CN106551947A - 一种治疗骨性关节炎的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗骨性关节炎的复方制剂及其制备方法，所属的复方制剂为腺苷蛋氨酸与美洛昔康加入药学上可接受的辅料制备成的肠溶胶囊剂。所述的复方制剂包括腺苷蛋氨酸、美洛昔康、微晶纤维素、乳糖、泊洛沙姆188、微粉硅胶，以上成分制粒，装肠溶胶囊而成。该复方制剂经药理实验证明其药效明确、疗效好、副作用小，值得在临床应用中推广。该复方制剂处方和工艺经过试验优选，质量稳定可靠，复方颗粒形态良好、流动性好、抗吸湿能力强、在胃肠道中溶解性好，且制剂制备工艺简单、操作方便，适合产业化生产。

Description

一种治疗骨性关节炎的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及含腺苷蛋氨酸和美洛昔康的一种治疗骨性关节炎的复方制剂的药效及其制备方法。

背景技术

骨关节炎(ostrthritis，OA)是一种与多种因素相关的，发生在多关节部位的退行性骨关节疾病，是一种复杂的慢性疾病，其病因、病理生理尚未完全阐明。骨性关节炎以关节软骨生化代谢异常，进行性变性和消失，关节边缘和软骨下骨质产生反应性变化，使得软骨组织产生变化，关节囊纤维增生，并最终导致关节疼痛和功能丧失为其病理特点。其主要临床表现以关节痛、关节僵硬为主，以后随病情的进展而出现关节骨性肥大，关节功能减退，直至残废或生活不能自理。多累及膝、髋、脊柱、指间等关节。在亚洲，平均每6个人当中就有1个患有关节炎，发病率之高，发病范围之广，令人防不胜防，给个人、家庭和社会带来了沉重负担。该病又多见于老年人，流行病学调查显示65岁以上人群中60%有明显的膝骨关节炎的影像学改变，随着世界老龄化人口的增加，其发病率也逐年上升。

国际上将骨性关节炎的药物治疗分为改善症状和改善病情两类。改善症状药物即非甾体抗炎镇痛药，对于骨性关节炎有确切的止痛效果，是治疗骨关节炎的常用药物。但非甾体抗炎镇痛药并不能阻止骨性关节炎最主要的病理进展，即受累关节软骨的进行性破坏，另外，对长期服用者的胃肠道、肝和肾脏的毒副作用也不容忽视。其中，美洛昔康作为非甾体抗炎药，对环氧化酶-2具有较高的选择性，对骨关节炎有确切快速的止痛效果，能明确改善骨性关节炎的症状，具有较好的抗炎镇痛作用。改变病情药物包括双瑞醋因和腺苷蛋氨酸等。既能抗炎止痛，又有延缓骨性关节炎发展的作用。其中腺苷蛋氨酸是存在于各种生物体内的天然物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯基通路作为合成牛磺酸，半胱氨酸及谷胱甘肽的前体。目前临床作为治疗肝病、骨关节炎等的药物。研究表明，其减轻疼痛的程度和改善关节功能障碍方面与非甾体抗炎镇痛药相当而不良反应更少。尤其是非甾体抗炎镇痛药抑制蛋白多糖的合成，而腺苷蛋氨酸能刺激体外培养的软骨细胞合成和分泌蛋白多糖，对于关节软骨的修复十分重要。两药联用可同时达到对症治疗和缓解病情进展的双重治疗目的。目前，国内外尚未有腺苷蛋氨酸与美洛昔康联合治疗骨性关节炎的实验报道。

发明人针对性的进行了腺苷蛋氨酸和美洛昔康联用治疗骨性关节炎的动物实验，验证了腺苷蛋氨酸和美洛昔康联用在治疗骨性关节炎上有协同作用，以美洛昔康对症效果好的优势弥补腺苷蛋氨酸对症起效慢的缺点，以腺苷蛋氨酸病因治疗的优势弥补美洛昔康对症治疗的劣势，二者同时用药效果明显大于二者分别使用效果加和。同时通过实验探究出腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康治疗骨性关节炎的最佳治疗剂量，为开发一种治疗骨性关节炎疗效好、副作用小的复方药物而提供了实验基础和理论依据。

目前，腺苷蛋氨酸的制剂主要包括粉针剂和口服肠溶片，美洛昔康的制剂主要包括胶囊剂、片剂、注射剂及栓剂。由于腺苷蛋氨酸分子中存在能与水分子中的极性烃基团结合的极性基团（如活性烃基等）而具有强的吸湿性，在储存中易受温度和湿度的影响，为其制剂的制备带来的困难，且因腺苷蛋氨酸生物利用率低，制剂剂型相对也有局限性。美洛昔康不溶于水，口服溶解性差，生物利用度低，故需要提高其在体内的溶解速度来达到提高药效的目的。

发明人通过大量的试验找到了能有效解决腺苷蛋氨酸颗粒吸湿性的抗吸湿剂，找到能最大限度提高美洛昔康体内溶出的赋形剂，复方制剂的药物组成处方及制备方法，通过采用本发明发现的治疗骨性关节炎的复方制剂的药物配比与制剂工艺，有效的解决了单一用药剂量大、疗效差、不良反应多等问题，为腺苷蛋氨酸临床用药增加了一种稳定、可靠的制剂。

发明内容

本发明的第一目的在于针对上诉现有技术的缺陷，提供一种作用平稳、疗效确定、副作用小的治疗骨性关节炎的复方药物，所述复方药物组成为腺苷蛋氨酸与美洛昔康。所述复方制剂的主药配比组成为美洛昔康∶腺苷蛋氨酸为1∶（100～200）（质量比）。

为证实上述复方药物组合优于单用上述两种药物的疗效，本发明针对性的进行了腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康治疗骨性关节炎的相关动物实验，验证了腺苷蛋氨酸和美洛昔康合用在治疗骨性关节炎上的协同作用，探究出腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康治疗骨性关节炎的最佳治疗剂量，为开发一种治疗骨性关节炎疗效好、副作用小的复方药物而提供了实验基础和理论依据。

本发明的有益效果为：本发明提供的一种治疗骨性关节炎的复方药物，其中美洛昔康作为非选择性环氧化酶抑制药，对环氧化酶-2具有较高的选择性，对骨关节炎有确切快速的止痛效果，作为非甾体抗炎药，能明确改善骨性关节炎的症状，具有较好的抗炎镇痛作用。腺苷蛋氨酸是存在于各种生物体内的天然物质，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯基通路作为合成牛磺酸，半胱氨酸及谷胱甘肽的前体，既能抗炎止痛，又有延缓骨性关节炎发展的作用。腺苷蛋氨酸和美洛昔康都能单独作为治疗骨性关节炎的有效药物，但美洛昔康不能阻止骨性关节炎受累关节软骨的进行性破坏，且长期大剂量服用有一定的胃肠道反应，而在治疗骨性关节炎上，腺苷蛋氨酸在减轻疼痛和改善关节功能障碍方面与美洛昔康效果类似，且没有美洛昔康治疗的不良反应，可长期使用，但其治疗骨性关节炎起效慢。本发明基于腺苷蛋氨酸和美洛昔康对治疗骨性关节炎都有较好的疗效，结合两种药物各自优缺点，降低剂量而减轻其副反应，优选出的复方药物在治疗骨性关节炎疾病上作用平稳、疗效好、副作用小、复方治疗效果明显优于单独使用美洛昔康或腺苷蛋氨酸。

以下通过实验数据说明本发明的有效效果。实验中所用到的药物为市售原料所制备。

1、受试药物对致痛小鼠的镇痛作用

1）对小鼠热板致痛反应的影响：

将雌性、体重18～22g的小白鼠置于恒温（55±0.5℃）热板上，以小鼠接触热板至出现舔后足的时间（s）即热板反应潜伏期作为痛阈指标。实验前筛选痛阈5～30s（已给药前测痛2次，间隔5min，取其平均值为基础痛阈）的小鼠70只，随机分为7组，分别为对照组(生理盐水0.1ml/10g）、杜冷丁组（50 mg·kg^-1·d^-1）、腺苷蛋氨酸组(205.5 mg·kg^-1·d^-1）、美洛昔康组（1.54 mg·kg^-1·d^-1）、复方低剂量组(腺苷蛋氨酸＋美洛昔康：82.2 mg·kg^-1·d^-1 ＋1.03 mg·kg^-1·d^-1）、复方中剂量组（腺苷蛋氨酸＋美洛昔康：123.3mg·kg^-1·d^-1 ＋1.03 mg·kg^-1·d^-1）、复方高剂量组（（腺苷蛋氨酸＋美洛昔康：164.4 mg·kg^-1·d^-1＋1.03mg·kg^-1·d^-1），各组均灌胃给药35d，分别测定给药后30、60、90、120、180、240min小鼠痛阈值，60s为截止时间，如超过60s，则按60s计。数据均采用x± s表示，采用SPSS17.0软件进行统计学分析。两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析。受试药对小鼠热板致痛反应的影响（x±s ，n=10）结果如表1所示。

表1

与正常组对照组比较，a∶P﹤0.05；与阳性对照组比较，b∶P﹤0.01；与腺苷蛋氨酸组比较，c∶P﹤0.01；与美洛昔康组比较，d∶P﹤0.05。

结果表明，与给药前和对照组比较，小鼠灌胃给药复方高、中、低三个剂量组与其给药前基础阈值比较均明显延长痛反应潜伏期；阳性对照组比较，方高、中、低三个剂量组能明显延长痛反应潜伏期，尤其是高剂量组。说明受试药物对于热刺激导致的疼痛具有良好的镇痛作用。

2）对醋酸引起的小鼠扭体反应的影响：

KM小鼠70只，雌雄各半，体重18～22g，禁食（不禁水）12h，随机分组（分组同热板法 ），各组均灌胃给药35d，最后一次给药后0.5h，每只小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.1ml/10g致使小鼠产生扭体反应，观察腹腔注射0.6%冰醋酸溶液后小鼠扭体反应潜伏期（min）及10min内小鼠扭体次数。两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析。受试药对小鼠扭体次数的影响（n=10，x±s）结果如表2所示。

表2

与正常组对照组比较，a∶P﹤0.01；与阳性对照组比较，b∶P﹤0.01；与腺苷蛋氨酸组比较，c∶P﹤0.01；与美洛昔康组比较，d∶P﹤0.01。

结果表明，与对照组比较，小鼠灌胃给药复方高、中、低三个剂量组均能降低冰醋酸所致的小鼠扭体次数，适当延长扭体反应潜伏期。说明受试药物对于化学刺激导致的疼痛具有良好的镇痛作用。

2、受试药物对骨性关节炎大鼠的治疗作用

1）实验分组、给药及模型的建立

清洁级健康Wistar大鼠70只，普通饲料喂养1W后，随机分为7组，分别为正常组、模型组、腺苷蛋氨酸组、美洛昔康组、低剂量腺苷蛋氨酸＋美洛昔康组（复方低剂量组）、中剂量腺苷蛋氨酸＋美洛昔康组（复方中剂量组）、高剂量腺苷蛋氨酸＋美洛昔康组（复方高剂量组），每组10只。基于腺苷蛋氨酸和美洛昔康的临床使用剂量，在低于临床剂量的条件下，腺苷蛋氨酸按一定梯度比例与美洛昔康配伍，采用按动物体表面积，将临床患者应用剂量转换为实验动物应用的剂量的方法给药。给药组分别给予腺苷蛋氨酸（102.83 mg·kg^-1·d^-1）、美洛昔康（0.77 mg·kg^-1·d^-1）、腺苷蛋氨酸＋美洛昔康（41.13 mg·kg^-1·d^-1 ＋0.52 mg·kg^-1·d^-1）、腺苷蛋氨酸＋美洛昔康（61.70 mg·kg^-1·d^-1 ＋0.52 mg·kg^-1·d^-1）、腺苷蛋氨酸＋美洛昔康（82.27 mg·kg^-1·d^-1＋0.52 mg·kg^-1·d^-1）灌胃，连续灌胃5周，正常组与模型组分别给予5%CMC—Na（20 mg·kg^-1 ）灌胃。大鼠灌胃给药21 d后，以3%戊巴比妥钠（100g·0.1 mL^-1）腹腔注射浅麻，分别以每关节量50 μL，左侧膝关节腔内注射碘乙酸钠（20 mg·mL^-1），连续15 d，建立大鼠膝骨关节炎模型，正常组大鼠注射等体积生理盐水。

2）对骨性关节炎大鼠平均关节炎指数的影响

于造模后的1，3，6，9，12，15 d采用关节炎评分法进行评分。评分标准如下：0分，无关节炎；1分，关节有红色斑点或轻度肿胀；2分，关节中度红肿；3分，关节重度红肿；4分，关节严重红肿且不能负重，最大评分为16分。每只动物的关节炎评价分数为四肢关节评价分数之和。该组所有大鼠关节炎评价分数的总和除以该组大鼠的只数，即为该组平均关节炎评价指数。数据均采用x ±s表示，采用SPSS17.0软件进行统计学分析。两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析。受试药物对骨性关节炎大鼠平均关节炎指数的影响n=10，x±s，结果见表3。

表3

与正常组对照组比较，a∶P﹤0.01；与模型组比较，b∶P﹤0.05；c∶P﹤0.01。

结果表明，与正常组比较，大鼠膝关节腔注射碘乙酸钠1d～6d，模型组与各给药组大鼠都出现了不同程度的红肿炎症反应，部分大鼠膝关节处有红色斑点。与模型组比较，大鼠膝关节腔注射碘乙酸钠9d，模型组大鼠膝关节肿胀度达高峰，且多数大鼠左后肢不能负重，炎症达到最大值，但无大鼠死亡情况；各给药组大鼠膝关节出现重度红肿，均能负重；大鼠膝关节腔注射碘乙酸钠12d～15d，模型组大鼠膝关节持续肿胀，各给药组大鼠关节炎症反应呈现消退现象。正常组则无任何异常变化。造模治疗15d中，与单一药物组比较，复方组对MAI值的影响无显著差异。说明受试药物能不同程度的减轻骨性关节炎大鼠的炎症症状，且高剂量组疗效较单一药物强。

3）对骨性关节炎大鼠血清和关节液中IL-1β、TNFα、NO的影响

末次给药后，大鼠摘眼球取血3 mL，置于10 mL离心管，37 ℃水浴30 min，于3000 r·min^-1离心15 min，分离血清，分装于EP管中，—20 ℃冰箱保存待测。解剖大鼠左侧膝关节，用1 mL生理盐水反复冲洗3次，收集关节液于EP管，3000 r·min^-1离心15 min，取上清液，—20℃冰箱保存待测。严格按照相应因子试剂盒说明书操作，ELISA法检测血清和关节液中IL-1β、TNFα的含量；硝酸还原酶法检测血清及关节液中NO的含量。数据均采用x±s表示，采用SPSS17.0软件进行统计学分析。两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析。受试药物对骨性关节炎大鼠血清和关节液中IL-1β、TNFα、NO的影响（n=10，x±s），结果见表4和表5。

表4

与正常组对照组比较，a∶P﹤0.01；与模型组比较，b∶P﹤0.05；c∶P﹤0.01；与腺苷蛋氨酸组比较，d∶P﹤0.05；与美洛昔康组比较，e∶P﹤0.05。

结果表明，与正常组比较，模型组血清和关节液中IL-1β、TNFα、NO的含量显著增高。与模型组比较，腺苷蛋氨酸、美洛昔康及不同剂量腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康灌胃给药能显著降低血清中IL-1β、TNFα、NO的含量。关节液中，腺苷蛋氨酸、美洛昔康及不同剂量腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康灌胃给药能显著降低其中NO含量，美洛昔康、复方高剂量组组能显著降低其中IL-1β、TNFα含量。与腺苷蛋氨酸组和美洛昔康组比较，血清中腺苷蛋氨酸组和复方低剂量组组降低各炎症细胞因子的作用相当且较弱，美洛昔康组和复方高剂量组组降低各炎症细胞因子的作用相当且较强，复方组随腺苷蛋氨酸剂量的增加抗炎作用增强，但关节液中其疗效相对表现不明显。说明受试药物能平衡调节骨性关节炎所致的各炎症细胞因子的变化，间接地从疾病本质及表观症状来治疗骨性关节炎。

4）受试药物对骨性关节炎大鼠软骨和滑膜组织病理学积分的影响

以造模部位为中心，取大鼠股骨远端及胫骨近端连同软骨下骨完整左膝关节，剔除关节周围软组织，4%多聚甲醛中固定24 h，脱钙、常规脱水、透明、浸钠、包埋。切片， HE染色，普通光学显微镜下观察膝关节软骨及滑膜组织形态学变化，按Mankin骨关节病组织学分类方法对关节软骨和滑膜进行评价计分。数据均采用x±s表示，采用SPSS17.0软件进行统计学分析。两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用One-way ANOVA分析。受试药物对骨性关节炎大鼠软骨和滑膜组织病理学积分的影响（n=5，x±s），结果见表6。

表6

与正常组对照组比较，a∶P﹤0.01；与模型组比较，b∶P﹤0.01；与腺苷蛋氨酸组比较，c∶P﹤0.05；与美洛昔康组比较，d∶P﹤0.05。

结果表明，NOR组：软骨表面平滑完整，四层结构清晰明显，细胞排列呈柱状，潮标线完整，滑膜细胞呈单层排列，间质无水肿，无炎细胞浸润。骨性关节炎组：软骨表层不完整，局部软骨细胞减少，出现簇集现象，潮线不完整，滑膜上皮重度增生、肥大，大量血管扩张、增生，组织炎性细胞浸润等显著病理学改变，膝关节软骨、滑膜病理积分显著升高。与模型组相比，各给药组均能在一定程度上改善骨性关节炎大鼠膝关节软骨、滑膜病理学改变。其中美洛昔康和复方高剂量组组治疗效果较为明显，关节软骨表面平滑，分层清楚，软骨细胞排列较整齐，无明显空隙窝，潮线尚完整，少量炎性细胞浸润，能显著降低关节软骨病变，抑制滑膜炎症。与腺苷蛋氨酸组和美洛昔康组比较，在剂量均低于单一药物剂量下，各复方组均能在一定程度上改善骨性关节炎大鼠膝关节软骨、滑膜组织病理学改变，且疗效均好于单一药物组。说明受试药物能从疾病本质上治疗骨性关节炎所致的软骨与滑膜的病变，有效的治疗骨性关节病。

上述实验显示腺苷蛋氨酸、美洛昔康腺及两者复方均能有效缓解化学刺激和热刺激引起的疼痛、亦能在一定程度上降低了骨性关节炎模型大鼠血清和关节液中IL-1β、TNFα、NO的水平，改善了关节软骨和滑膜的退行性病变，在两者剂量都降低的条件下，腺苷蛋氨酸与美洛昔康配伍也能明显抑制炎症因子生成，降低关节软骨的破坏，改善关节软骨、滑膜病生理病变进程，且治疗作用随腺苷蛋氨酸剂量增加而增强，复方高剂量组作用优于两者单用之和，表现出了二者作用上的协同作用。由此说明腺苷蛋氨酸和美洛昔康配伍的复方药物能有效治疗骨性关节炎疾病的症状，缓解病患的痛楚促进伤处的恢复，值得在临床应用推广。

本发明的第二目的在于提供一种治疗骨性关节炎的全新的复方制剂及其制备方法，所述复方制剂为腺苷蛋氨酸与美洛昔康加入药学上可接受的药用辅料制备而成的肠溶胶囊剂。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种治疗骨性关节炎的复方制剂，所述复方制剂的主药配比组成为美洛昔康∶腺苷蛋氨酸为1∶（100～200）（质量比），加入药学上可接受的辅料制成的肠溶胶囊剂。

本发明涉及复方制剂的优选技术方案为：所述的复方制剂中需要加入具有较强抗吸湿性能的赋形剂、增溶剂、粘合剂、助流剂。所述的抗吸湿剂选自微晶纤维素、β-环糊精、预胶化淀粉、乳糖、微粉硅胶；所述的增溶剂选自泊洛沙姆188、聚乙烯比咯烷酮k30、吐温80；润湿剂选自无水乙醇、98%乙醇、乙醇和3%PVP（无水乙醇溶解）。本项发明采用了测定不同处方颗粒的CRH、平衡吸湿量、吸湿速度等参数综合优选的方法，筛选出了具有一定抗吸湿性，成型性，流动性，适合于产业化生产的复方制剂处方。本发明的复方制剂的更优选技术方案为：上述优选所得复方制剂处方组成如下：

本发明的第三目的在于提供一种治疗骨性关节炎的复方制剂的制备方法，针对上述试验中所得处方组成，根据预实验结果，设定下述9个制备工艺条件，如法制备，对9个实验所得颗粒进行量化评定，最终选用最优的工艺条件。所述的复方制剂的制备方法包括以下步骤：

1）将腺苷蛋氨酸、淀粉、乳糖、微粉硅胶等分别过100目筛，根据处方量称取腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，过100目筛备用。

2）根据处方量称取美洛昔康、泊洛沙姆188两组分备用。

3）将步骤2）所得泊洛沙姆188溶解于适量98%乙醇，置于相应美洛昔康固体粉末中，充分搅拌，40 ℃蒸干乙醇，真空干燥器干燥，研磨，过100目筛备用。

4）将步骤3）所得美洛昔康混合物与步骤1）所得腺苷蛋氨酸混合粉按等量递加的方法混合均匀，过100目筛备用。

5）将步骤4）所得到的混合物用适量98%乙醇溶液制备软材，以一定目数尼龙网制粒，干燥器内减压干燥，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。

6）整粒后，根据处方量加入微粉硅胶混合均匀，装入肠溶胶囊，即得复方制剂。

本发明的有益效果为：在本发明的制备方法中，本发明通过添加适量的增溶剂，提高了美洛昔康在体内的溶解性；通过添加适量抗吸湿剂，抑制了腺苷蛋氨酸的强吸湿性。本发明通过对挥干乙醇的温度、搅拌速度、增溶剂用量的控制，从而严格的控制美洛昔康样品的制备，解决了美洛昔康在复方组成中溶解量低的问题。本发明通过大量的试验筛选抗吸湿剂的种类和用量，找到了适宜的抗吸湿剂及其与腺苷蛋氨酸最佳配比，从而严格控制了抗吸湿腺苷蛋氨酸样品的制备。通过对复方制剂制备方法的优化，制备出的复方颗粒形态良好、有较好的流动性、抗吸湿能力强、在胃肠道中溶解性好、有关物质较小可控、质量稳定。本发明所提供的含美洛昔康及腺苷蛋氨酸的治疗骨性关节炎的复方制剂的制备方法，工艺简单，操作方便，适合产业化生产。本发明制备的治疗骨性关节炎的复方制剂工艺控制简单、制备方法简单易行，所制备的复方制剂抗吸湿性强、稳定性好、药效好、疗效快、副作用小。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。实验中所用的试剂均为市售试剂。

本发明通过预实验结果筛选了9个实验方案，分别以流动性、成型性、粒径分布为指标，综合评价，对9个预选方案进行筛选，优选出复方制剂的最佳制备工艺。该9个方案的处方如下：

处方一：方案1、2、3均由以下处方组成，其中均以无水乙醇制软材，分别加入0.15%、0.3%、0.45%的微粉硅胶助流，分别以20、24、30目尼龙筛制粒。

处方二：方案4、5、6均由以下处方组成，其中均以98% 乙醇制软材，分别加入0.15%、0.3%、0.45%的微粉硅胶助流，分别以20、24、30目尼龙筛制粒。

处方三：方案7、8、9均由以下处方组成，其中均以3% PVP乙醇溶液为黏合剂制软材，分别加入0.15%、0.3%、0.45%的微粉硅胶助流，分别以20、24、30目尼龙筛制粒。

本发明根据以上方案其具体制备方法包括以下步骤：

1）将腺苷蛋氨酸、淀粉、乳糖、微粉硅胶等分别过100目筛，根据处方量称取腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，过100目筛备用。

2）根据处方量称取美洛昔康、泊洛沙姆188两组分备用。

3）将步骤2）所得泊洛沙姆188溶解于适量无水乙醇，置于相应美洛昔康固体粉末中，充分搅拌，40℃蒸干无水乙醇，真空干燥器干燥，研磨，过100目筛备用。

4）将步骤3）所得美洛昔康混合物与步骤1）所得腺苷蛋氨酸混合粉按等量递加的方法混合均匀，过100目筛备用。

5）再将步骤4）所得到的混合物用适量黏合剂制备软材，以尼龙网制粒，干燥器内减压干燥，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。

6）整粒后，根据处方量加入适量微粉硅胶混合均匀，装入肠溶胶囊，即得复方制剂。

9个实验方案指标测试结果：

1、颗粒流动性的比较：

流动性的测定：Carr’s流动性指数是目前粉体流动性评价中最常用的一种方法。它包括压缩度、休止角、铲角、均匀度等评价项目，根据Carr’s流动性指数表综合打分，计算出各物料流动性指数。其中累计得分在90～100之间的为流动性非常好；介于70～89之间的为流动性良好；60～69之间的普通；20～59之间的为流动性差；0～19之间的为流动性非常差。由Carr’s指数考察9个方案制备的颗粒的流动性如下：

以上试验结果表明：不同制备工艺所得到的颗粒Carr’s指数累计得分均在80-90之间，表明不同制备工艺制备的复方颗粒的均有良好的流动性，其中以方案2结果最好。

2、粒径和粒径分布的比较

粒径和粒径分布的测定，用孔径为850µm（20目），355µm（45目），250µm（60目），180µm（80目）和150µm（100目）工业筛筛析颗粒的分布，取3次平均值。将50g颗粒放置在标准筛的最上层，置振荡器上，以100Hz频率振动5min,分别取500～850µm之间，355～500µm之间，355～250µm之间，250～180µm之间，180～150µm之间和150µm以下的颗粒重量，计算不同大小颗粒的百分比。9个方案制备的颗粒的粒径分布结果如下：

以上试验结果表明：由粒径分布范围来看，各处方颗粒粒径均集中在355～850µm，分布良好，这与制粒用筛有关系，其中以方案1、2和3较好。

3、成型性的比较

成型率的测定：将制备好的颗粒称定重量，过筛。对能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒的称定质量。实验一至九制备的颗粒的成型性测定结果如下：

以上试验结果表明：方案1、2、3、5和8成型性均较好，其中以方案2最佳。

通过不同的制备工艺，以流动性、成型性、粒径分布为指标，综合评价本发明所述的制备工艺方法，优选出方案2为制备本发明的复方肠溶制剂的最佳方案。方案2具体内容是由处方一以98%乙醇制软材，24目尼龙筛制粒并整粒，添加0.15%的微粉硅胶助流，由该方案所制备的复方颗粒流动性好、成型性好、粒径分布均匀。本发明制备复方制剂的制备方法，工艺简单，操作方便，适合产业化生产。综上所述，本发明制备的治疗骨性关节炎的复方制剂工艺控制简单、制备方法简单易行，所制备的复方制剂抗吸湿性强、流动性好、稳定性好。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容的进一步说明，并不对本发明的内容构成限制，本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。

具体实施方式

实施例1：

制备一种治疗骨性关节炎的复方肠溶胶囊，主药包含腺苷蛋氨酸及美洛昔康，该复方制剂的处方组成为：

复方制剂的制备方法包括以下步骤：

1）将腺苷蛋氨酸、淀粉、乳糖、微粉硅胶等分别过100目筛，根据处方量称取腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，过100目筛备用。

2）根据处方量称取美洛昔康、泊洛沙姆188两组分备用。

3）将步骤2）所得泊洛沙姆188溶解于适量无水乙醇，置于相应美洛昔康固体粉末中，充分搅拌，40℃蒸干无水乙醇，真空干燥器干燥，研磨，过100目筛备用。

4）将步骤3）所得美洛昔康混合物与步骤1）所得腺苷蛋氨酸混合粉按等量递加的方法混合均匀，过100目筛备用。

5）将步骤4）所得到的混合物用适量98%乙醇溶液制备软材，以24目尼龙网制粒，干燥器内减压干燥，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。

6）20目筛整粒后，根据处方量加入微粉硅胶混合均匀，装入肠溶胶囊，即得复方肠溶胶囊剂。

实施例2：

制备一种治疗骨性关节炎的复方肠溶胶囊，主药包含腺苷蛋氨酸及美洛昔康，该复方制剂的处方组成为：

复方制剂的制备方法包括以下步骤：

1）将腺苷蛋氨酸、淀粉、乳糖、微粉硅胶等分别过100目筛，根据处方量称取腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，过100目筛备用。

2）根据处方量称取美洛昔康、泊洛沙姆188两组分备用。

3）将步骤2）所得泊洛沙姆188溶解于适量乙醇溶液，置于相应美洛昔康固体粉末中，充分搅拌，40℃蒸干乙醇，真空干燥器干燥，研磨，过100目筛备用。

4）将步骤3）所得美洛昔康混合物与步骤1）所得腺苷蛋氨酸混合粉按等量递加的方法混合均匀，过100目筛备用。

5）将步骤4）所得到的混合物用适量95%乙醇溶液制备软材，以24目尼龙网制粒，干燥器内减压干燥，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。

6）24目筛整粒后，根据处方量加入微粉硅胶混合均匀，装入肠溶胶囊，即得复方肠溶胶囊剂。

Claims (8)

1.一种治疗骨性关节炎的复方制剂及其制备方法，其特征在于所述复方制剂为腺苷蛋氨酸与美洛昔康加入药学上可接受的辅料制成的口服制剂。

2.根据权利要求1所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂，其特征在于所述复方制剂的主药美洛昔康与腺苷蛋氨酸重量比为1∶（100～200）。

3.根据权利要求1所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂，其特征在于所说的可接受的辅料包括赋形剂、增溶剂、助流剂和粘合剂，其中赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉中的一种或几种，增溶剂包括泊洛沙姆、聚维酮中的一种或几种，助流剂是指微粉硅胶，粘合剂包括乙醇溶液、聚维酮溶液中一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂，其特征在于所述复方制剂为肠溶胶囊制剂。

5.根据权利要求1、2或3所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂，所述复方制剂处方组成如下。

6.根据权利要求4所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：

（1）将处方量的腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖分别过筛，混合均匀，过筛备用；

（2）将处方量的美洛昔康和泊洛沙姆188分别过筛，备用；

（3）将步骤（2）所得泊洛沙姆188溶解于适量乙醇溶液，加入步骤2中美洛昔康固体粉末中，搅拌，蒸干乙醇，置于真空干燥器内干燥，粉碎，过筛备用；

（4）将步骤（3）所得混合物与步骤（1）所得腺苷蛋氨酸混合粉末按等量递加的方法混合均匀，过筛备用；

（5）将步骤（4）所得到的混合物用适量乙醇溶液制备软材，以尼龙网制粒，干燥器内适度干燥，制得的颗粒应含适量水分，少细粉，整齐无长条；

（6）步骤（5）所得颗粒经整粒后，加入处方量微粉硅胶混合均匀，装入肠溶胶囊，即得复方制剂。

7.根据权利要求6所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，是将泊洛沙姆188溶解于乙醇，再与美洛昔康固体粉末充分搅拌，蒸干乙醇，真空干燥。

8.根据权利要求6所述的一种治疗骨性关节炎的复方制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，是用乙醇溶液制软材，制粒，减压干燥。