WO2007015453A1 - ピリドンカルボン酸誘導体を含有するローション剤 - Google Patents

ピリドンカルボン酸誘導体を含有するローション剤 Download PDF

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a lotion preparation containing a pyridonecarboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical product or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, the present invention relates to a lotion preparation containing an antibacterial pyridone carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and effective for treating skin infections including acne and folliculitis.
  • the effect of topical therapy with antibacterial agents is largely influenced by the thickness of the stratum corneum at the lesion and the strength of penetration of the antibacterial agent into the stratum corneum, in addition to the antibacterial activity of drugs.
  • it is important for antibacterial preparations that the antibacterial agent is completely and uniformly dissolved, has a strong penetrating power, has excellent drug stability, and has a high affinity for the skin.
  • N-methylpyrrolidone is an international conference on harmonization of technical equivalences for registration of pharmaceuticals for human use (IH) that was revised in October 2002.
  • Pharmaceutical residual solvent guide In line (Q3C) it is specified as Class 2 that requires a limited amount, and it is desirable to avoid using it as much as possible (Non-patent Document 1). Also, avoidance is required from the viewpoint of safety.
  • Patent Document 1 JP 2002-356426 A
  • Non-Patent Document 1 PDE for N-Methylpyrrolidone (NMP) Q3C (M), Residual Solvents, ICH Harmonised Tripartite Guideline
  • the present invention is a lotion agent for the treatment of acne folliculitis
  • the antibacterial agent which is an active ingredient, quickly penetrates into the stratum corneum and exhibits excellent antibacterial effects.
  • Excellent stability of the active ingredient (2)
  • Safety such as N-methylpyrrolidone
  • the objective is to provide a formulation with excellent safety and antibacterial effects by designing a lotion preparation without adding problematic additives.
  • the lotion of the present invention contains a pyridonecarboxylic acid derivative having excellent antibacterial properties as an active ingredient, and is designed so that the active ingredient efficiently penetrates into the skin. Excellent therapeutic effect for diseases such as acne and folliculitis skin infections. In addition, there is little irritation to the application site that is effective and safe.
  • FIG. 1 shows the results of a pharmacological efficacy test.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of a preservation efficacy test.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic strength rubonic acids such as tartaric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and citrate. And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid
  • salts with organic strength rubonic acids such as tartaric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and citrate.
  • salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and amino acids such as lysine, arginine and ortin.
  • Trimethylamine Triethylamine, tributylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylbiveridine, ⁇ -methylmorpholine, jetylamine, dicyclohexylamine, pro-yne, dibenzylamine, ⁇ -benzyl- and salts with nitrogen-containing organic bases such as j8-phenethylamine, 1-ephenamine and ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine.
  • the content of the pyridonecarboxylic acid derivative according to the present invention and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the lotion of the present invention is not particularly limited as long as it exhibits a therapeutic effect. 0.01 to 20 weight 0/0 in the dosage, preferably contains from 1 to 5 by weight% 0.1.
  • the lower alcohol that can be used in the present invention is particularly an alcohol having Cl to 3
  • Nonlimiting examples include methanol, ethanol, propanol, and isopropanol. Ethanol and isopropanol are preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • the amount of the mixture is 1 to 20% by weight, preferably 5 to 10% by weight, based on the total amount of the lotion obtained by the present invention.
  • the polyhydric alcohol that can be used in the present invention is one having two or more hydroxyl groups in the molecule, and is not particularly limited as long as it is generally used for external preparations and cosmetics, but ethylene glycol or diethylene glycol. , Triethylene glycol, polyethylene glycolone, propylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, diglycerin, polyglycerin, sorbitol, xylitol, mannitol and the like. 1,3-butylene glycol is preferred. These can be used singly or in combination of two or more, and the blending amount is 1 to 30% by weight based on the total amount of the lotion obtained by the present invention.
  • the water-soluble polymer that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is generally used for external preparations and cosmetics.
  • examples thereof include cellulose derivatives such as hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, and hydroxypropylcellulose.
  • a cellulose derivative is preferable, and hydroxyethyl cellulose is more preferable.
  • the blending amount is 0.1 to 5% by weight, preferably 0.7 to 2% by weight, based on the total amount of the lotion obtained by the present invention. It is.
  • the pH adjuster that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it can adjust the pH to 9 to 12 and further has a buffering capacity.
  • Metal hydroxides such as potassium oxide and lithium hydroxide; monoethanolamine, monoisopropanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine and 2-amino-2 -Methyl-1,3-propanediol etc.
  • Hydroxy lower alkylamines such as sodium hydrogen carbonate, sodium citrate, sodium lactate, disodium hydrogen phosphate, sodium tartrate, and the like, preferably metal hydroxides and metal salts of weak acids.
  • potassium hydroxide and sodium hydrogen carbonate may be used alone or in combination of two or more, and the blending amount is 0.01 to 20% by weight, preferably 0.1 to 2% by weight, based on the total amount of the lotion obtained by the present invention. It is.
  • a stabilizer and the like can be further blended.
  • the stabilizer include ascorbic acid, sodium edetate, sodium thiosulfate, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium nitrite, sodium hydrogen sulfite, Photosensitizer No. 201 and the like.
  • the lotion of the present invention has a preservative effect even if no preservative is added, but a preservative can be added if necessary.
  • the dose and frequency of administration of the lotion of the present invention are appropriately selected according to the patient's age, body weight and symptoms, but usually the amount capable of exerting the drug effect is divided into several times once a day. It can be administered transdermally. 30-2000 mg per day may be administered transdermally several times.
  • the method for producing the solution lotion of the present invention is not particularly limited.
  • a predetermined amount of the pyridonecarboxylic acid derivative according to the present invention adjusted with an acid or alkali is used.
  • a gel base such as a water-soluble polymer is dissolved after being swollen in purified water, and a predetermined amount of an additive dissolved in purified water and / or a lower alcohol or a polyhydric alcohol.
  • the main agent phase and the additive phase can be mixed to obtain the intended lotion.
  • the main drug phase and the additive phase are mixed, an appropriate amount of the aqueous base component is added and mixed, and finally the total amount is adjusted with the remaining aqueous base component to obtain the desired lotion agent.
  • Example 1 Formulation (% by weight) Example 1
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Compound ⁇ 0.25 0.5 1 2 Hydroxyethyl cellulose 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
  • hydroxypropylcellulose was dissolved in an appropriate amount of purified water, then 10% potassium hydroxide solution, 1-cyclopropyl-8-methyl-7- [5-methyl -6- (Methylamino) -3-pyridyl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid (abbreviated as Compound A in the examples) was added and dissolved in this order. Furthermore, 1,3-butylene glycol, ethanol and sodium hydrogen carbonate were added and dissolved. Finally, the remaining amount of purified water was added to obtain the intended lotion.
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, the intended lotion was obtained according to the prescription ratios shown in Table 1.
  • the content of Compound A in the sample solution is shown in Table 1 as a percentage of the amount added during preparation. As is clear from Table 1, all the lotions are excellent in stability.
  • the lotion shown in each example was carried out using a mouse burn skin infection model by P. acnes. That is, under anesthesia, the back of the mouse was shaved with an electric clipper and a heated weight was pressed to create a burn. One hour later, under anesthesia, the bacterial solution was inoculated subcutaneously at the burned site to cause infection. Two hours after infection, the formulation was applied to the anesthetized mouse burn site.
  • mice 24 hours after infection, the mice were euthanized, the preparation on the surface of the skin burn site was wiped off, the skin burn site was collected, cut into small pieces, and homogenized with sterile physiological saline. This homogenizing solution was appropriately diluted and smeared on a GAM agar plate with a modified rabbit blood. After anaerobic culture at 37 ° C for 7 days, colonies were counted, and the number of viable bacteria in the skin (Log CFU / skin) was calculated. The results are shown in Figure 1. As is clear from FIG. 1, the antibacterial effect increases as the content of Compound A increases.
  • the dorsal skin of the rabbit was removed as a dosing site, and the dosing site was abraded skin with stratum corneum damaged by a needle with a syringe needle. Skin damage was performed before each dose.
  • the preparation (0.5 mL) was administered, covered with a lint cloth and fixed with a bandage, and a bandage was wrapped around a urethane plate. The next day, the preparation at the dosing site was removed and the skin condition was observed. Dosing after the second day was performed after observation of the skin condition. [0030]
  • the skin reaction was determined for each case on the skin condition about 1 hour after removal of the test substance for each determination day. The criteria for determination were the Draize criteria shown in Table 2 and Table 3. Obeyed o
  • Table 4 shows that the lotion of the present invention is not irritating.
  • Example 5 In the same manner as in Example 1, the intended lotion was obtained according to the prescription ratios shown in Table 5.
  • the lotion agents of Example 5 and Comparative Example 1 differ in that they contain ethanol.
  • the number of A. niger bacteria decreased in the lotion preparation containing ethanol (Example 5), but the lotion preparation (Comparative Example 1), which contained ethanol, had a significant decrease. The number of bacteria has not decreased. From this result, it can be seen that the lotion preparation according to the present invention is excellent in preservative effect which is resistant to contamination by fungi.

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Abstract

　優れた抗菌効果を発揮し、有効成分の安定性に優れ、且つ、安全性に課題のある添加剤を含まないローション剤を提供することを課題とする。 （ａ）１-シクロプロピル-８-メチル-７-［５-メチル-６-（メチルアミノ）-３-ピリジル］-４-オキソ-１，４-ジヒドロ-３-キノリンカルボン酸および／またはその医薬上許容される塩、（ｂ）低級アルコール、（ｃ）水溶性高分子、および（ｄ）多価アルコールとを含有し、製剤のｐＨが９～１２であるローション剤。

Description

明 細 書
ピリドンカルボン酸誘導体を含有するローション剤
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なピリドンカルボン酸誘導体あるいはその医薬上許容 される塩を含有するローション剤に関する。さらに詳しくは、抗菌作用を有するピリドン カルボン酸あるいはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ざ瘡および 毛包炎を含む皮膚感染症などの治療に有効なローション剤に関する。
背景技術
[0002] ざ瘡および毛包炎の発症は複数の要因による力 グラム陽性嫌気性細菌の一種で あるァクネ菌、ブドウ球菌等が毛包脂腺管内で増殖することが最大の要因である。 従来、ざ瘡および毛包炎の主な治療法としては、軽度から中等度ではナジフロキサ シン等の外用抗菌剤、中等度力も重度ではミノサイクリン、ロキシスロマイシン等の経 口抗菌剤が繁用されている。しかし、外用抗菌剤は効果が充分でなぐまた経口剤は 長期投与による副作用、耐性菌の増加が大きな問題となっている。
[0003] 通常、抗菌剤による外用療法の効果は、薬物の抗菌力に加え、病変部の角質層の 厚さおよび抗菌剤の角質内への浸透力の強弱に影響されるところが大きい。すなわ ち、抗菌製剤は、抗菌剤が完全に均一に溶解され、強力な浸透力を有し、薬剤の安 定性に優れ、皮膚への親和性が高 、ことが重要である。
[0004] 外用抗菌剤のみで完全に治癒することが難しい原因の一つとして、一般にァクネ菌
、ブドウ球菌といった皮膚常在菌は角質層の下部や毛包に繁殖するため、薬剤が角 質層の下部や毛包まで浸透しにくいことが挙げられる。
[0005] 有効成分が速やかに、かつ、皮膚内に深く浸透することを目的とする製剤として、ピ リドンカルボン酸誘導体、 N-メチルピロリドン、ォレイン酸およびプロピレングリコール からなる皮膚外用剤が提案されて!、る (特許文献 1)。
[0006] しかし、 N-メチルピロリドンは、 2002年 10月に改訂された日米欧医薬品規制調和 国際会 ¾ (Iし H： International し onference on Harmonization of Technical equireme nts for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)の医薬品の残留溶媒ガイド ライン (Q3C)において、配合量を制限する必要のあるクラス 2に指定されており、可 能な限り使用を避けることが望ましい (非特許文献 1)。また、安全性の面からも回避 が求められる。
特許文献 1：特開 2002-356426号公報
非特許文献 1 : PDE for N-Methylpyrrolidone(NMP) Q3C(M), Residual Solvents, ICH Harmonised Tripartite Guideline
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] したがって、本発明は、ざ瘡ゃ毛包炎等の治療を目的とするローション剤であって、
(1)有効成分である抗菌剤が速やかに角質層下部まで浸透して優れた抗菌効果を 発揮し、（2)有効成分の安定性に優れ、且つ（3) N-メチルピロリドンなどの安全性に 課題のある添加剤を加えな ヽローション剤を設計することにより、安全性および抗菌 効果に優れた製剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0008] かかる状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、特定のピリドンカルボン酸 誘導体、低級アルコール、水溶性高分子および多価アルコールを配合したローショ ン剤が、上記課題を充足することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明は、
(a) 1-シクロプロピル- 8-メチル -7- [5-メチル -6- (メチルァミノ） -3-ピリジル] -4-ォ キソ -1 , 4-ジヒドロ- 3-キノリンカルボン酸および/またはその医薬上許容される塩、
(b)低級アルコール、
(c)水溶性高分子、および
(d)多価アルコール
を含有し、 ρΗが 9〜 12であるローション剤である。
発明の効果
[0010] 本発明のローション剤は、抗菌性に優れたピリドンカルボン酸誘導体を有効成分と して配合し、有効成分が皮膚内に効率よく浸透していくように設計されているので、ざ 瘡、毛包炎等の皮膚感染症などの疾患に対して優れた治療効果を発揮する。また、 有効で安全性が高ぐ適用部位に殆ど刺激を与えない。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]薬理効力試験の結果を示す図である。
[図 2]保存効力試験の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明で用いることができる 1-シクロプロピル- 8-メチル -7-[5-メチル -6- (メチル ァミノ) - 3-ピリジル] -4-ォキソ -1, 4-ジヒドロ- 3-キノリンカルボン酸（以下、本発明に 係るピリドンカルボン酸誘導体と呼ぶ）の医薬上許容される塩としては、通常知られて V、るァミノ基などの塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性 基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸 との塩;酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびクェン酸などの有機力 ルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン 酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げ られる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属 との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ-ゥム 塩；並びにリジン、アルギニンおよびオル-チンなどのアミノ酸、トリメチルァミン、トリ ェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν-メチルビベリジ ン、 Ν-メチルモルホリン、ジェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、プロ力イン、ジべ ンジルァミン、 Ν-ベンジル- j8 -フエネチルァミン、 1-エフェナミン並びに Ν,Ν'-ジべ ンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
[0013] 本発明のローション剤における、本発明に係るピリドンカルボン酸誘導体および/ またはその医薬上許容される塩の含有量は、治療効果を発揮する量であれば特に 限定されないが、通常、ローション剤中に 0. 01〜20重量0 /0、好ましくは 0. 1〜5重 量％含有される。
[0014] 本発明で用いることができる低級アルコールは、 Cl〜3のアルコールであれば特に 限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールを挙げるこ とができる。エタノール、イソプロパノールが好ましぐ特にエタノールが好ましい。配 合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、 1〜20重量％、好ましくは 5〜 10重量％である。
[0015] 本発明で用いることができる多価アルコールは、分子内に水酸基を 2個以上有する ものであり、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されないが 、エチレングリコーノレ、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレング リコーノレ、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、へキシレングリコール、 1,3- ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、キシリトー ル、マンニット等が挙げられる。好ましくは、 1,3-ブチレングリコールである。これらを 1 種または 2種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得ら れるローション剤全量に対し、 1〜30重量％である。
[0016] 本発明で用いることができる水溶性高分子は、一般に外用製剤、化粧品に用いら れるものであれば特に限定されないが、ポリエチレングリコール 400、ポリエチレンダリ コール 4000、ポリエチレングリコール 20000、ポリエチレングリコール 4000000およびポ リエチレングリコール 600000等のポリオキシエチレン系高分子およびポリオキシェチ レンポリオキシプロピレン共重合体共重合系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエ チルアタリレートおよびポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、メチルセルロース、 疎水ィ匕ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシ プロピルセルロース等のセルロース誘導体が挙げられる。好ましくは、セルロース誘 導体であり、さらに好ましくはヒドロキシェチルセルロースである。これらを 1種または 2 種以上の組み合わせで用いることができ、その配合量は本発明により得られるローシ ヨン剤全量に対し、 0. 1〜5重量％、好ましくは、 0. 7〜2重量％である。
[0017] 本発明で用いることができる pH調製剤は、 pHを 9〜12に調整することができ、さら に緩衝能を有している化合物であれば特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水酸ィ匕物；モノエタノールァミン、モノイソ プロパノールァミン、ジエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリエタノールアミ ン、トリイソプロパノールァミンおよび 2-ァミノ- 2-メチル -1,3-プロパンジオールなど のヒドロキシ低級アルキルァミン;炭酸水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム、乳酸ナトリ ゥム、リン酸水素ニナトリウム、酒石酸ナトリウムなどの弱酸の金属塩などが挙げられ、 好ましくは、金属水酸化物および弱酸の金属塩であり、さらに好ましくは水酸ィ匕カリウ ムおよび炭酸水素ナトリウムである。これらを 1種または 2種以上の組み合わせで用い ることができ、その配合量は本発明により得られるローション剤全量に対し、 0. 01〜 20重量％、好ましくは、 0. 1〜2量％である。
[0018] 本発明の目的の範囲において、さらに安定化剤等を配合することができる。安定ィ匕 剤としてはァスコルビン酸、ェデト酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム 、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、感光素 201号等を 挙げることができる。また、本発明のローション剤は防腐剤を配合しなくても保存効果 を有するが、必要に応じて防腐剤を添加することもできる。
本発明のローション剤の投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状 に応じて適宜選択されるが、通常、薬効を発揮しうる量を 1日、 1回カゝら数回に分割し て経皮投与すればよぐ 1日 30〜2000mgを 1回力 数回、経皮投与すればよい。
[0019] 本発明の溶液性ローション剤の製造方法は特に限定されるものではないが、例え ば、所定量の本発明に係るピリドンカルボン酸誘導体を、酸若しくはアルカリにて調 整された所定量の精製水に溶解する (主薬相)。また、例えば水溶性高分子などのゲ ル基剤を精製水などに膨潤させた後に溶解し、所定量の添加剤を精製水に溶解さ せたものおよび/または低級アルコール若しくは多価アルコールなどの水性基剤成 分を添加して合一する（添加物相）。つぎに、主薬相と添加物相を混合して目的とす るローション剤とすることができる。または、主薬相と添加物相を混合して適量の水性 基剤成分を添加混合して、最後に残部の水性基剤成分で全量調整して目的とする ローション剤を得ることちでさる。
[0020] 以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例
[0021] [表 1] 処方（重量％) 実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 化合物 Λ 0.25 0.5 1 2 ヒドロキシェチルセルロース 1.2 1.2 1.2 1.2
1 ,3-ブチレングリコール 15 15 15 15 エタノール 5 5 5 5 水酸化カリウム 0.265 0.31 0.4 0.58 炭酸水素ナトリウム 0.5 0.5 0.5 0.5 安定化剤 適里 適里 適里 適里 精製水 残余 残余 残余 残余 ρΗ 10.9 10.9 10.9 10.9
イニシャル 微黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 黄色澄明 性状
40°C/75%RH 13週間 微黄色澄明 淡黄色澄明 淡黄色澄明 黄色澄明 安定性 40°C/75%RH 13週間 99.9% 100.2% 99.9% 99.5%
[0022] [実施例 1]
ローション剤の調製
表 1に示した処方割合に基づき、ヒドロキシプロピルセルロースを適量の精製水に 溶解させた後、ここに 10%水酸ィ匕カリウム溶液、 1-シクロプロピル- 8-メチル -7- [5- メチル -6- (メチルァミノ） - 3-ピリジル] -4-ォキソ -1, 4-ジヒドロ- 3-キノリンカルボン 酸 (実施例中では化合物 Aと略称する）の順に加えて溶解させた。さら〖こ 1,3-ブチレ ングリコール、エタノールおよび炭酸水素ナトリウムを加えて溶解させた。最後に精製 水の残量を加えて目的とするローション剤を得た。
[0023] [実施例 2〜実施例 4]
ローション剤の調製
実施例 1と同様にして、表 1に記載の処方割合にしたがって、 目的とするローション 剤を得た。
[0024] [試験例 1] pH試験
pHメーター（堀場製作所製)を用いて、各実施例のローション剤の pHを直接測定 した。
[0025] [試験例 2] 安定性試験 実施例 1 4のローション剤を容器に充てんした後に性状を目視観察した後、 40°C •相対湿度 75%の条件下に 13週間保管した。保管後のローション剤の性状を目視観 察し、またィ匕合物 Aの含量を測定した。
[0026] 化合物 A含量の測定方法は、化合物 A約 5 mgに対応する量の製剤を量り、うすめ たリン酸および内標準溶液を加えて、その一部を試料溶液とした。これを逆相高速液 体力ラムクロマトグラフ法 (検出波長：265 移動相；リン酸緩衝溶液 (pH=2.0)：ァセ トニトリル:水 =5:4: 12)で測定した。
試料溶液中の化合物 Aの含量を、製剤調製時添加量に対する割合として表 1に示 す。表 1から明らかなように、いずれのローション剤も安定性に優れている。
[0027] [試験例 3] 薬理効力試験
各実施例に示したローション剤を、 P.acnesによるマウス熱傷皮膚感染モデルを用い て実施した。すなわち，麻酔下にてマウス背部を電気バリカンで剃毛し、熱した分銅 を押し当て、熱傷を作製した。 1時間後、麻酔下にて菌液を熱傷部位の皮下に接種し 、感染を惹起した。感染 2時間後、製剤を麻酔下のマウス熱傷部位に塗布した。
[0028] 感染 24時間後、マウスを安楽死させたのち、皮膚熱傷部位表面の製剤を拭き取り、 皮膚熱傷部位を採取し、細切後、滅菌生理食塩液とともにホモジナイズした。このホ モジナイズ液を適宜希釈し、ゥサギ溶血液加変法 GAM寒天平板に塗沫した。 37°C 7日間嫌気培養後、コロニーを計数し、皮膚中生菌数 (Log CFU/skin)を算出した。 結果を図 1に示す。図 1から明らかなように、化合物 Aの含有量が高くなるにつれ、抗 菌効果も高くなる。
[0029] [試験例 4] 局所刺激試験
実施例 3で製造したローション剤を用いて、ゥサギ (Kbl:NZW,雌， 17週齢: 4例）を 用いた 7日間の累積刺激性試験を実施した。
すなわち、ゥサギの背部皮膚を除毛して投薬部位として、投薬部位を注射針で井 桁状に角質層を損傷させた擦過皮膚とした。なお、皮膚の損傷は毎回投薬前に行つ た。製剤 (0.5mL)を投与し、その上からリント布で覆い包帯で固定し、さらに、ウレタン 板をのせて包帯を巻いた。翌日、投薬部位の製剤を除去して、皮膚の状態を観察し た。 2日目以降の投薬は皮膚状態観察後に行った。 [0030] 皮膚反応の判定は、全例について各判定日ごとに、試験物質を除去して約 1時間 後の皮膚状態について行い、判定の基準は、表 2および表 3に示す Draizeの基準に 従った o
[0031] <紅斑と痂皮形成 >
[表 2]
Figure imgf000009_0001
[0032] <浮腫形成 >
[表 3]
Figure imgf000009_0002
[0033] 擦過皮膚につ!、て、各判定日における合計評点（紅斑と痂皮形成の評点と浮腫形 成の評点の合計)を適用箇所数で除した平均評点を求め、その推移について評価し た。
[0034] [表 4] 1 曰目 2 曰目 3 曰目 4 曰目 5 曰目 6 曰目 7 曰目 実施例 3 1 .0 1 .0 1 .0 0.5 0.8 0.5 0.3
表 4より、本発明のローション剤は刺激性がないことがわかる。
[0035] [実施例 5および比較例 1]
実施例 1と同様にして、表 5に記載の処方割合にしたがって、目的とするローション 剤を得た。実施例 5と比較例 1のローション剤は、エタノールを含有するか否かの点で 異なる。
[0036] [表 5]
Figure imgf000010_0001
[0037] [試験例 4] 保存効力試験
第 14改訂日本薬局方の参考情報：「保存効力試験」の項に準拠して試験した。す なわち概略のみを以下に記載すると、まず、指標菌 (A. niger)を寒天平板培地で培 養し、無菌的に採取して、滅菌生理食塩液に浮遊させて分散させた後、ガーゼでろ 過し、ろ液を接種菌液とした。続いて、各製剤に接種菌液を均等に混合した後、 24 °C条件下に一定期間保管した。接種菌液および 1週間後並びに 2週間後の製剤中 の菌数をカンテン平板混釈法により測定して、製剤への接種菌数および 1週間後並 びに 2週間後の製剤中の菌数を算出した。結果を図 2に示す。
図 2から明らかなように、エタノールを含有したローション剤（実施例 5)では A. niger の菌数が減少して 、るが、エタノールを含有して ヽな 、ローション剤（比較例 1)では 菌数が減少していない。この結果から、本発明に係るローション剤が、真菌による汚 染に強ぐ保存効力に優れていることが分力る。

Claims

請求の範囲
[1] (a) 1-シクロプロピル- 8-メチル -7- [5-メチル -6- (メチルァミノ） -3-ピリジル] -4-ォ キソ -1 , 4-ジヒドロ- 3-キノリンカルボン酸および/またはその医薬上許容される塩、
(b)低級アルコール、
(c)水溶性高分子、および
(d)多価アルコール
を含有し、 ρΗが 9〜 12であるローション剤。
[2] 前記低級アルコール (b)が、エタノールおよび Zまたはイソプロパノールである、請 求項 1に記載のローション剤。
[3] 前記水溶性高分子 (c)が、セルロース誘導体である、請求項 1に記載のローション剤
[4] 前記多価アルコール (d)が、 1,3-ブチレングリコールである、請求項 1に記載のロー シヨン剤。
[5] 前記セルロース誘導体力 ヒドロキシェチルセルロースである、請求項 3に記載の口 ーシヨン剤。
[6] 前記低級アルコール (b)が、エタノールおよび Zまたはイソプロパノールであり、 前記水溶性高分子 (c)が、セルロース誘導体である、
請求項 1に記載のローション剤。
[7] 前記低級アルコール (b)が、エタノールおよび Zまたはイソプロパノールであり、 前記多価アルコール (d)が、 1,3-ブチレングリコールである、
請求項 1に記載のローション剤。
[8] 前記水溶性高分子 (c)が、セルロース誘導体であり、
前記多価アルコール (d)が、 1,3-ブチレングリコールである、
請求項 1に記載のローション剤。
[9] 前記低級アルコール (b)が、エタノールおよび Zまたはイソプロパノールであり、 前記水溶性高分子 (c)が、セルロース誘導体であり、
前記多価アルコール (d)が、 1,3-ブチレングリコールである、
請求項 1に記載のローション剤。
[10] 前記セルロース誘導体力 ヒドロキシェチルセルロースである、請求項 6に記載の口 ーシヨン剤。
[11] 前記セルロース誘導体力 ヒドロキシェチルセルロースである、請求項 8に記載の口 ーシヨン剤。
[12] 前記セルロース誘導体力 ヒドロキシェチルセルロースである、請求項 9に記載の口 一シヨン剤。
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