KR20160116353A - 약학적 국부 조성물 - Google Patents

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크리스티나 타라고
벤자민 산토스
마뉴엘 라가
안토니오 구글리에따
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Abstract

본 발명은 0.2% 내지 5%의 데-플루오르퀴놀론 화합물을 포함하는 약학적으로 안정된 반고체 국부 조성물, 및 연고 또는 크림을 제조하기 위한 적합한 캐리어를 제공한다.

Description

약학적 국부 조성물{PHARMACEUTICAL TOPICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 데(des)-플루오로퀴놀론 화합물을 포함하는 국부 조성물에 관한 것이다.
지난 20년 동안 항균제에 있어서의 진보에도 불구하고, 일차 비복합성 피부 및 피부 구조 감염(농가진, 모낭염, 절종증, 좌창, 이차적으로 감염된 외상성 병변, 오버인펙트된(overinfected) 피부병, 및 이차적으로 감염된 화상)에 있어서 주요 병원체인, 다제 내성 그램 양성 유기체에 의해 야기되는 감염의 사례는 증가하고 있다. 최근에, 지역사회 획득 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염의 증가 및 MRSA에서의 플라스미드 매개 무피로신(mupirocin) 내성의 출현 또한 보고되고 있다. 오제노사신(oxenoxacin)은 일반 퀴놀론 내성 박테리아를 포함하는, 그램 양성 유기체에 대해 활성의 높은 수준을 나타내는 신규한 비불소계(non-fluorinated) 퀴놀론 화합물이다. 오제노사신은 작용의 그 이중 타겟 메커니즘 때문에, 일부 내성 돌연변이계에 대해 활성이다. 따라서, 오제노사신은 내성 그램 양성 박테리아에 대한 그 탁월한 활성 때문에 항생제 내성의 최근의 메커니즘을 우회하기 위한 양호한 항균제 후보이다.
오제노사신은 프로피오니박테리움 아크네스, 스타필로코커스 아우레우스, 메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA), 시프로플록사신 내성계를 포함하는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 감수성 스타필로코커스 에피더미디스(MSSE), 메티실린 내성 스타필로코커스 에피더미디스(MRSE), 스타필로코커스 파이오젠스, 그룹 G 스트렙토코시, 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니아, 베타-락타메이즈 양성 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 인플루엔자의 비피막형계, 베타-락타메이즈 양성 모락셀라 카타랄리스, 나이세리아 수막균, 레지오넬라 뉴모필라, 미코플라즈마 뉴모니아, 레이오넬라 뉴모필라, 미코박테리움 튜버큐로시스, 스트렙토코커스 아갈락티에 그룹 B, 나이세리아 고노로이애, 클라미디아 트라코마티스, 미코플라즈마 호미니스, 우레아플라즈마 우레아리티쿰 헬리코박터 파일로리, 박테로이데스 프라길리스, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 대장균(Escherichia coli), 퀴놀론-내성 대장균, 살로넬라균(Salmonella spp.), 시겔라균(Shigella spp.), 시프로플록사신 감수성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile), 및 리스테리아 모노사이토제니스와 같은, 다수의 병원체에 대해 활성이다.
오제노사신 (I)은 US6335447, 및 등가의 특허에서 처음으로 개시되었다. 그 화학명은 1-사이클로프로필-8-메틸-7-[5-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀리네카복실산이다. 그 화학적 포뮬라는 다음과 같다:
Figure pat00001
항균제의 국부 적용은 피부 및 피부 구조 감염, 성전염성질환 및 생식기 감염 및 국부 치료에 대한 감수성을 지닌 일부 전신감염의 치료를 위한 유용한 툴이다. 국부 항균 치료는 전신 치료에 비해 몇 가지 잠재적 이득을 가진다. 첫째로, 그것은 내성을 선택하는데 영향을 미칠 수 있는 거트 플로라(gut flora)의 불필요한 노출을 피할 수 있다. 둘째로, 국부 어플리케이션에서의 높은 국소 약물 농도 및 경미한 전신흡수는 다양한 돌연변이 내성을 제압하는 것으로 기대된다. 셋째로, 국부 적용은 부작용을 덜 야기하는 경향이 있다. 따라서, 오제노사신을 포함하는 일부 국부 화합물이 해당 기술분야에서 보고되어왔다.
JP2002356426A는 피부용 연고와 겔을 개시한다. 오제노사신 1%, N-메틸-2-피롤리돈 8%, 프로필렌 글리콜 14.9%, 올레산 0.9%, 디이소프로판올아민 2.3%, 폴리에틸렌 글리콜 400 20.2%, 폴리에틸렌 글리콜 4000 50.2% 및 물 3.2%를 포함한 연고가 실시예 2에서 보고된다.
JP2003226643A는 오제노사신, 사이클로덱스트린, 및 점성제(viscous agent)를 포함하는 수용액을 개시한다.
EP1731138A1은 약학적 조성물의 제조에 사용되도록 오제노사신을 포함하는 미세입자확산액체를 개시한다.
WO2007015453A1은 오제노사신을 포함하는 로션을 개시한다.
JP2007119456A는 약학적 조성물의 제조에 사용되도록 나노입자 및 오제노사신의 액상 과립을 포함하는 수성 현탁액을 개시한다. 점안액(Ophthalmic solution)이 바람직하게 언급된다.
특별히 안구 사용을 위한 오제노사신, 마그네슘 이온, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 혼합 사용은 Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled Release(2003), 86(1), 101-103에 개시되어 있다.
JP2002356426A JP2003226643A EP1731138A1 WO2007015453A1 JP2007119456A
반고체 국부 조성물은 더 나은 조작과 결과적인 환자 선호도 때문에 액체 조성물에 대한 유용한 대체물이다. 그러나, 해당 기술분야에 개시된 반고체 조성물에서 나타난 성분의 상당한 다양성에도 불구하고, 어떠한 정량적 안정성 연구도 그들에 이용가능하지 않다. 따라서, 설명된 항구적이고 지연된 약학적 안정성으로인해 미생물학적 활성 및 치료학적 활성이 보증되는, 활성 성분으로서 오제노사신을 포함하는 입증된 안정적 반고체 국부 조성물에 대한 요구가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 0.2% 내지 5%의 오제노사신의 조성물을 포함하는 약학적으로 안정된 반고체 국부 조성물, 및 연고 또는 크림을 제조하기 위한 적합한 캐리어에 관한 것이다. 바람직하게, 오제노사신의 양은 0.5%에서 2%까지이고, 더 바람직하게 1%이다. 본 발명에서 모든 백분율은 달리 언급되지 않는다면 중량 퍼센트로 표현된다.
본 발명에 따라, 적합한 캐리어가 백색 왁스, 백색의 부드러운 파라핀, 및 그 혼합물로부터 선택된 연고가 제공된다. 백색의 부드러운 파라핀이 바람직하다.
본 발명에 따라, 적합한 캐리어가 유화제, 계면활성제, 오일 성분, 저용융점 왁스, 물, 수분산성(water dispersible) 성분, 및 비포름알데히드 공여(donating) 방부제의 혼합물을 포함하는 크림(cream)이 제공된다.
따라서, 본 발명은 이하를 포함하는 크림을 제공한다.
a) 0.2-5%의 오제노사신, 및
b) 다음을 포함하는 적합한 캐리어:
b.1) 15-25%의 하나 이상의 유화제;
b.2) 10-20%의 하나 이상의 계면활성제;
b.3) 5-15%의 오일 성분;
b.4) 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 에스터, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 아미드, 실리콘 왁스, 및 그 혼합물로부터 선택된 1-10%의 하나 이상의 저용융점 왁스;
b.5) 물;
b.6) 폴리에틸렌 글리콜 400, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜-10 메틸글루코스 에테르, 에톡시디클리콜, 폴리에틸렌 글리콜-6 카프릴/카프르 글리세리드, 에틸렌 글리콜 모노뷰틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴/카푸르 글리세리드, 3-메톡시-3-메틸-1-뷰탄올, 디메틸 이소소르비드, 및 그 혼합물로부터 선택된 10-20%의 하나 이상의 수분산성 성분; 및
b.7) 0.01-1%의 하나 이상의 비포름알데히드 공여 방부제;
여기서 성분 b.5의 양은 조성물의 100 중량 퍼센트를 완성하기 위한 양이고 모든 백분율은 중량 퍼센트이고 조성물의 총 중량에 기반한다.
일실시예에 따라, 본 발명은 크림을 제공하고, 그 캐리어는 다음을 포함한다:
18 내지 22%의 성분 b.1;
13 내지 15%의 성분 b.2;
7 내지 9%의 성분 b.3;
3 내지 5%의 성분 b.4;
성분 b.5;
13 내지 17%의 성분 b.6;
0.05 내지 0.15%의 성분 b.7;
여기서 성분 b.5의 양은 조성물의 100 중량 퍼센트를 완성하기 위한 양이다.
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 크림을 제공하고, 여기서 그 캐리어는 다음을 포함한다:
20%의 성분 b.1;
14%의 성분 b.2;
8%의 성분 b.3;
4%의 성분 b.4;
성분 b.5;
15%의 성분 b.6;
0.1%의 성분 b.7;
여기서 성분 b.5의 양은 조성물의 100 중량 퍼센트를 완성하기 위한 양이다.
또 다른 실시예에 따라, 캐리어에서 물의 양은 30 내지 45 중량%이다.
*본 발명에서 유화제는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물, 및 수소화 레시틴, 및 그 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게 유화제는 PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물이다.
본 발명에서 계면활성제는 소르비탄 올리에이트 모노올레인/프로필렌 글리콜, 코코넛 오일로부터의 C8/C10 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 소이 레시틴, 에그 포스파티드(egg phosphatides), 모노글리세리드의 시트르산 에스터, 모노글리세리드의 락트산 에스터, 모노글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스터, 모노글리세리드의 숙신산 에스터, 슈크로스 지방산 에스터, 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 리놀레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 긴사슬지방산과 중간사슬지방산 둘 모두를 포함하는, 지방산의 폴리글리세롤 에스터, 및 혼합 지방산의 폴리글리세릴 에스터, 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 계면활성제는 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드이다.
본 발명에서 오일 성분은 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 지방 알코올에 기반한 게르베(Guerbet) 알코올, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 선형 C6-22 지방산 에스터, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 분지 C6-13 카복실산의 에스터, 2-에틸 헥산올을 갖는 선형 C6-22 지방산의 에스터, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 C3-38 알킬하이드록시카복실산의 에스터, 다가(polyhydric) 알코올 또는 게르베 알코올을 갖는 선형 또는 분지 지방산의 에스터, C6-10 지방산에 기반한 트리글리세리드, C6-18 지방산에 기반한 리퀴드 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드 혼합물, 벤조산을 갖는 C6-22 지방 알코올 또는 게르베 알코올의 에스터, 1 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알코올 또는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 2 내지 6개의 하드록실 그룹을 포함하는 폴리올을 갖는 C2-12 디카복실산의 에스터, 베지터블 오일, 분지 일차 알코올, 치환 사이클로헥산, 선형 및 분지 C6-22 지방 알코올 카보네이트, 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 지방 알코올에 기반한 게르베 카보네이트, 선형 또는 분지 C6-22 알코올을 갖는 벤조산의 에스터, 알킬 그룹 당 6 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지, 대칭 또는 비대칭 디알킬 에스터, 폴리올, 실리콘 오일, 및 지방족 하이드로카본 또는 나프텐 하이드로카본을 갖는 에폭시화 지방산 에스터의 링 오프닝 프로덕트(ring opening product), 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 오일 성분은 2-옥틸 도데카놀(Eutanol®G PH)과 같은, 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 지방 알코올에 기반한 게르베 알코올이다.
그들이 일차, 분지, 고분자량이기 때문에, 게르베 알코올은 저자극 잠재성을 가지고 극히 저온에서 액체이며, 휘발성이 낮고, 과지방제(superfatting agent)로 유용하며 좋은 윤활제이다.
본 발명에서 저용융점 왁스는 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 에스터, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 아미드, 실리콘 왁스 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 저용융점 왁스는 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올이다. 더 바람직하게, 스테아릴 알코올은 지방 알코올로부터 선택된다.
점조도 공여 특성(consistency giving characteristic) 때문에, 스테아릴 알코올은 편리한 점도 조정제로 작용한다.
본 발명에서 수분산성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 400, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜-10 메틸글루코스 에테르, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-6 카프릴/카프르 글리세리드, 에틸렌 글리콜 모노뷰틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴/카프르 글리세리드, 3-메톡시-3-메틸-1-뷰탄올, 디메틸 이소소르비드, 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 수분산성 성분은 프로필렌 글리콜이다.
본 발명에서 비포름알데히드 공여 방부제는 암모늄 벤조에이트, 암모늄 프로피오네이트, 벤지소티아졸리논, 벤조산, 벤조트리아졸, 벤질 알코올, 벤질파라벤, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 뷰틸 벤조에이트, 뷰틸파라벤, 칼슘 벤조에이트, 칼슘 파라벤, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 살리실에티트, 칼슘 소르베이트, 클로르헥시딘 디아세테이트, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 디하이드로클로라이드,클로로아세트아미드, 클로로뷰탄올, p-클로로-m-크레솔, 클로로펜, p-클로로페놀, 클로로페네신, 클로로티몰, 클로록시레놀, m-크레솔, o-크레솔, p-크레솔, 디하이드로아세트산, 디브로모프로파미딘 디이세티오네이트, 디메틸 옥사졸리딘, 디티오메틸벤자미드, 도미펜, 에틸 페룰레이트, 에틸파라벤, 페룰산, 글리옥살, 헥사미딘, 헥사미딘 디파라벤, 헥사미딘 파라벤, 4-하이드록시벤조산, 하이드록시메틸 디옥소아자바이사이클로옥탄, 요오도프로피닐 뷰틸카바메이트,이소뷰틸파라벤, 이소데실파라벤, 이소프로필 크레솔, 이소프로필파라벤, 이소프로필 소르베이트, 라우릴 디에틸렌디아미노글리신 HCl, 마그네슘 벤조에이트, 마그네슘 프로피오네이트, 메틸 클로로이소티아졸리논, 메틸파라벤, 옥틸이소티아졸리논, 판테닐 에틸 에테르 벤조에이트, 페네틸 알코올, 페놀, 페녹시에탄올, 페녹시에틸파라벤, 페녹시이소프로판올, 페닐 벤조에이트, 페닐파라벤, o-페닐페놀, 폴리메톡시 바이사이클릭 옥사졸리딘, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 뷰틸파라벤, 포타슘 에틸파라벤, 포타슘 메틸파라벤, 포타슘 파라벤, 포타슘 페녹사이드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 프로피온산, 프로필 벤조에이트, 프로필파라벤, 쿼터늄-8 (디메틸 설페이트로 4급화된 메틸 및 스테아릴 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 쿼터늄-14 (에탄아미늄, N,N,N-트리메틸-2-[(2-메틸-1-옥소-2-프로페닐)옥시]-, 메틸 설페이트, 호모폴리머), 쿼터늄-15 (에탄아미늄, N,N,N-트리메틸-2-[(2-메틸-1-옥소-2-프로페닐)옥시]-클로라이드, 2-프로펜아미드를 갖는 폴리머), 소듐 벤조에이트, 소듐 뷰틸파라벤, 소듐 p-클로로-m-크레솔, 소듐 디하이드로아세테이트, 소듐 에틸파라벤, 소듐 포르메이트, 소듐 하이드록시메탄 설포네이트, 소듐 하이드록시메틸글리시네이트, 소듐 이소뷰틸파라벤, 소듐 이소프로필파라벤, 소듐 라우릴 디에틸렌디아미노글리시네이트, 소듐 메틸파라벤, 소듐 파라벤, 소듐 페닐설포네이트, 소듐 페녹사이드, 소듐 o-페닐페네이트, 소듐 프로피오네이트, 소듐 프로필파라벤, 소듐 소르베이트, 소르브산, TEA-소르베이트(트리에탄올아민 소르베이트), 티안톨(2,7-디메틸-티안트렌), 트리클로카반, 트리클로산, 및 운데사일레노일 PEG5 파라벤(운데사일렌산 및 PEG5 파라벤의 에스터), 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 비포름알데히드 공여 방부제는 벤조산이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 또는 동물에 있어서 피부 감염 및 피부 구조 감염의 치료 또는 예방에서의 본 발명의 조성물의 사용이다. 따라서, 본 발명은 피부 감염 및 피부 구조 감염의 치료 및 예방에서 본 발명의 연고 및 크림의 사용을 제공하고, 그러한 피부 및 피부 구조 감염의 비제한적인 실시예로는 농가진, 모낭염, 절종증, 좌창, 이차적으로 감염된 외상성 병변, 오버인펙트된(overinfected) 피부병, 및 이차적으로 감염된 화상이 있고, 이러한 피부 및 피부 구조 감염은 메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA), 시프로플록사신 내성계를 포함하는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 감수성 스타필로코커스 에피더미디스(MSSE), 메티실린 내성 스타필로코커스 에피더미스(MRSE), 스트렙토코커스 파이오젠스, 및 그룹 G 스트렙토코시에 의해 야기된다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 또는 동물에서의 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 및 예방에서 신규한 조성물의 사용이다. 따라서, 본 발명은 스트렙토코커스 아갈락티에 그룹 B, 나이세리아 고노로이애, 클라미디아 트라코마티스, 미코플라즈마 호미니스, 및 우레아플라즈마 우레아리티쿰에 의해 야기되는 것과 같은 그러한, 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 또는 예방에서 본 발명의 연고 및 크림의 사용을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 또는 동물에서 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거(eradication)에서 새로운 조성물의 사용이다. 따라서, 본 발명은 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거에서 본 발명의 연고 및 크림의 사용을 제공하고, 그 감염은 메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA), 시프로플록사신 내성계를 포함하는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니아, 베타 락타메이즈 양성 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 인플루엔자의 비피막형계, 베타 락타메이즈 양성 모락셀라 카타랄리스, 나이세리아 수막균, 레지오넬라 뉴모필라, 미코플라즈마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 및 미코박테리움 튜버큐로시스에 의해 야기된다.
본 발명의 조성물은 직접 적용에 의해 영향받는 곳에 대해 사용되거나 피부 또는 생식기 영역을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 또한 조성물은 투여에 의해 비강에 대해, 바람직하게 비인두에 대해, 전(anterior) 비인두에 대해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 피부 및 피부 구조 감염, 성전염성질환 및 생식기 감염의 치료에 사용될 수 있고, 비인두 감염의 제거에서의 무증상성 비강내 보균자에서 그러한 감염이 통상의 국부 항생제에 대해 내성일 때 사용될 수 있으며, 그러한 항생제로는 무피로신, 후시딕산, 레타파물린, 및 퀴놀론 조성물, 즉, 나디플록사신이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 요구가 있는 인간 또는 동물에서 피부 및 피부 구조 감염을 치료하거나 예방하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 요구가 있는 인간 또는 동물에서 성전염성질환 및 생식기 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 말명의 또 다른 목적은 본 발명의 조성물을 투여하는 것에 의해 요구가 있는 인간 또는 동물에서 무증상성 비강내 보균자에 있어서 비인두 감염의 제거를 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 따르는 조성물은 오제노사신의 피부 흡수가 경미하기 때문에, 임상적으로 중요한 피부 또는 전신 관련 이상반응 없이 효과적으로 안전하게 사용될 수 있다.
기재 및 청구항에 걸쳐 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 성분, 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 부가적인 목적, 이득 및 특징은 기재의 검토 상에서 해당 기술분야의 당업자에게 명백해질 것이고 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다음의 실시예는 설명의 방법에 의해 제공되고, 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: 1%의 오제노사신을 포함하는 연고
a) 100g 조성물
Figure pat00002
b) 제조
백색의 부드러운 파라핀(99 파트)은 저속교반(앵커(anchor)교반) 및 고속교반, 그리고 가열 및 냉각 시스템을 구비한, 배치(batch) 제조를 위한 충분한 용량의 반응장치에서 70-75℃에 동질(homogeneity)로 용해된다. 그 파라핀은 50-55℃에서 냉각된다. 오제노사신(1 파트)이 부가되고 교반에 의해 파라핀에 분산된다. 최종 분산은 25-30℃로 냉각된다. 동질의, 옐로우 페일(yellow pale), 오일리 라이크 베이스(oily-like base) 연고가 획득된다.
c) 안정성
부드러운 파라핀 캐리어의 비활성(inert) 특징은 연고가 적어도 18개월 동안 안정적으로 저장될 수 있다는 것을 보장한다.
실시예 2: 1%의 오제노사신을 포함하는 크림
a) 100g 조성물
Figure pat00003
b) 제조
1. 프로필렌 글리콜(15 파트) 및 물(37.9 파트)이 충분한 용량의 반고체 반응장치에 부가된다.
2. 혼합물이 저속교반 하에서 70-75℃에 가열된다.
3. Tefose®63(20 파트), Labrafil®M 1944 CS(14 파트), Lanette®18(4 파트), 및 벤조산(0.1 파트)의 혼합물이 저속 교반 하에서 충분한 용량의 글래스/알루미늄 비커에서 70-75℃에 용해된다.
4. 단계 3의 최종 혼합물(유기상)이 반고체 반응장치에 부가된다. 혼합물이 5분 동안 앵커교반으로 저속에서 그리고 하이시어믹서(high shear mixer)로 고속에서 교반된다.
5. Eutanol®G PH(8 파트) 및 오제노사신(1 파트)의 혼합물이 충분한 교반기로 제공된 충분한 용량의 글래스 비커에 부가된다. 혼합물이 교반하에서 50-55℃에 가열된다.
6. 단계 5의 현탁액이 단계 4의 에멀전(emulsion)에 부가되고 20분 동안 앵커교반으로 저속에서 그리고 하이시어믹서로 고속에서 교반된다.
7. 결과 크림의 온도는 가열을 중단하는 것에 의해 25-30℃로 낮춰진다. 벌크(bulk) 동질성이 확인된다.
8. 최종 크림이 자동화 시스템을 사용하는 것에 의해 고밀도 폴리에틸렌 캡을 구비한 알루미늄 20mL 튜브로 패킹된다.
c) 안정성
표 1-12는 일부 개발 배치로 수행된 안정성 연구를 요약한다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
실시예 3: 1%의 오제노사신을 포함하는 연고의 항균 활성
a) 실험 절차
항균 활성은 실시예 1의 연고의 국부 투여 후에 쥐에서의 스타필로코커스 아우레우스(ATCC 6538)에 의해 감염된 피부 상처를 포함하는 감염의 모델(model)에서 측정된다.
치료의 시작에서 22-27g의 체중을 갖는 CD-1 수컷 쥐(45마리의 동물)는 표준 실험 조건(온도 22±1℃ 및 상대 습도 65±10%; 12-시간 낮(오전 7:00에서 오후 7:00까지)/12-시간 밤 주기)에서 보관된다.
봉합사(suture thread)를 감염시키기 위해서, 그들은 앞서 분광계에 의해 조정된 108CFU/mL의 농도에 S. 아우레우스의 하룻밤 배양액에서 30분 동안 잠겨진다. 실이 제거되고 여과지 상에 건조되도록 방치된다. 두 개의 1cm 길이가 각 봉합사로부터 절단되고 각 길이는 0.2% 이스트 추출물의 1mL와 함께 튜브에서 와동(vortex)된다. 희석은 이들 배약액으로 구성되고 봉합사 상의 농도를 알기 위해 듀플리케이팅(duplicate) 되어 병렬로 CLED 아가(Cystine-Lactose-Electrolyte-Deficient agar)로 이동된다. 봉합사의 나머지는 사용 시까지 냉장고에 보관된다.
*실험 시작 하루 전에, 동물은 면도되고 통상의 탈모 크림으로 털이 제거된다.
쥐는 15마리의 동물을 포함하는 세 개의 그룹으로 무작위로 배치된다. 그룹은 표 13에 따라, 블라인드(blind) 치료를 허용하도록 코드화된다.
Figure pat00016
제 1일(day 1)에, 실험의 시작에서, 동물은 이소플루란(isoflurane)으로 마취된다. 감염은 정해진 농도에서 S. 아우레우스의 접종물로 앞서 감염된, 실크 봉합사로 꿰어진 바늘로 유도된다. 펑쳐(puncture)는 견갑대의 높이에서 피부를 피어싱하고 1cm 아래에서 종료(exit)하도록 만들어진다.
매듭이 피하 위치에서 이동하지 않는다는 것을 보장하기 위해 실의 각 단에서 지어진다. 그때, 표면 절개가 피부밑근육층(panniculus carnosus)에 닿지 않게, 두 매듭 사이에 스칼펠로 만들어진다.
다양한 치료제가 감염 1시간 및 8시간 후에 적용된다. 치료제는 감염된 영역에 국부적으로 적용된다. 모든 적용은 30초 미만 동안 감염된 영역을 마사지하는 것에 의해 이루어진다. 치료제는 4일 동안 더 지속되고 12-시간 간격으로 적용된다.
*적용 볼륨은 0.1mL/animal이다. 플라세보는 연고로서 분석 항목(test item)의 조제시에 사용된 매개체를 받아들였다. 치료제는 적용 이전에 코드화된다.
동물은 무게가 측정되고, 분석과 관련된 임상 신호는 매일 기록된다.
제 6일(day 6)에, 적용 16시간 이후에, 모든 동물은 경추 탈골에 의해 희생된다. 1×2cm이고 상처가 포함된, 피부의 영역이 제거되고 무게가 측정된다. 이 샘플은 생리 식염수의 5mL에서 동질화된다. 이 용액(0.1mL) 및 최초 5-mL 용액의 세 개의 1:10 연속적인 희석은 병렬로 CLED 아가 + 50 mM MgCl2를 갖는 플레이트(plate) 상에 배치된다. 무피로신 그룹에서, 50 mM MgCl2는 2% 활성탄과 함께 배치된다. 아가 플레이트의 두 개의 유형은 플라세보 그룹을 위해 사용된다.
활성탄(2%)이 2% 무피로신 연고로 치료된 동물의 피부 샘플에서 무피로신의 캐리오버(carryover)를 피하도록 사용되는 동안, MgCl2는 플레이트 상의 항균 활동을 막기 위한 퀴놀론 킬레이트화합물로서 작용하도록 CLED 아가에 부가된다.
동질화된 샘플은 카운트(count)가 반복되어야만 하는 경우에, 최종 카운트가 완료될 때까지 냉장고에 보관된다.
b) 결과
CLED 아가 + 2% 활성탄 상의 값
플라세보 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 6.53 ± 0.218 (mean ± SEM)의 값이 카운트에서 획득된다. 성장이 모든 플레이트에서 발견된다.
2% 무피로신 연고 그룹에서, Log(CFU/g skin)는 4.92 ± 0.236이다. 성장이 모든 플레이트에서 발견된다. 통계적으로 중요한 차이(스튜던트 t 검정(Student t test), p<0.01)가 무피로신과 플라세보 사이에 발견된다.
2% 무피로신 연고에 대한 치료율은 플라세보 그룹과 비교할 때 24%이다.
CLED 아가 ＋ 50 mM MgCl 2 상의 값
플라세보 그룹에서, Log (CFU/g skin)에 대한 6.32 ± 0.264(mean ± SEM)의 값이 카운트에서 획득된다. 성장은 모든 플레이트에서 발견된다.
1% 오제노사신 연고 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 값은 3.56 ± 0.248이다. 성장이 15개의 플레이트 중 13개의 플레이트에서 발견된다. 통계적으로 중요한 차이(스튜던트 t 검정, p<0.01)가 오제노사신과 플라세보 사이에 발견된다.
1% 오제노사신 연고에 대한 치료율은 플라세보 그룹과 비교할 때 44%이다.
c) 결론
오제노사신 1%를 포함하는 연고의 5일 동안(5-day)의 투여는 무피로신 2%를 포함하는 연고로 획득된 것보다 쥐에서 스타필로코커스 아우레우스에 의한 감염의 실험 모델에서의 세균 성장에서 통계적으로 중요한 그리고 더 높은 감소를 야기한다. 아무런 이상 국소 효과도 치료제의 적용 이후에 발견되지 않는다.
실시예 4: 1%의 오제노사신을 포함하는 크림의 항균 활성
a) 실험 절차
실시예 2의 크림의 항균 활성은 실시예 3a와 유사하게 측정된다. 차이는 표 14에서 나타나는, 약학적 형태에 관련된다.
Figure pat00017
b) 결과
CLED 아가 ＋ 2% 활성탄 상의 값
플라세보 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 6.80 ± 0.145(mean ± SEM)의 값이 카운트에서 획득된다. 성장이 모든 플레이트에서 발견된다.
2% 무피로신 연고 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 값은 5.01 ± 0.218이다.
성장이 모든 플레이트에서 발견된다. 통계적으로 중요한 차이(스튜던트 t 검정, p<0.01)가 무피로신과 플라세보 사이에 발견된다.
2% 무피로신 연고에 대한 치료율은 플라세보 그룹과 비교할 때 26%이다.
CLED 아가 + 50 mM MgCl 2 상의 값
플라세보 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 6.67 ± 0.171(mean ± SEM)의 값이 카운트에서 획득된다. 성장이 모든 플레이트에서 발견된다.
1% 오제노사신 크림 그룹에서, Log(CFU/g skin)에 대한 값은 3.10 ± 0.154이다. 성장이 15개의 플레이트 중 13개의 플레이트에서 발견된다. 통계적으로 중요한 차이(스튜던트 t 검정, p<0.01)가 오제노사신과 플라세보 사이에 발견된다.
1% 오제노사신에 대한 치료율은 플라세보 그룹과 비교할 때 54%이다.
c) 결론
오제노사신 1%를 포함하는 크림의 5일 동안의 투여는 무피로신 2%를 포함하는 연고로 획득된 것보다 쥐에서 스타필로코커스 아우레우스에 의한 감염의 실험 모델에서 세균 성장에서의 통계적으로 중요한 그리고 더 높은 감소를 유도한다. 어떠한 국부 부작용도 치료의 적용 후에 발견되지 않았다.
실시예 5: 2%의 오제노사신을 포함하는 크림
100g 조성물
Figure pat00018
제조 과정은 실시예 2에 관한 바와 같다. 안정성 결과는 실시예 2에 관해 획득된 것과 유사하다.
실시예 6: 오제노사신 2% 크림 포뮬레이션의 상(phase)Ⅰ임상 시도
목적
일차 목적은 플라즈마 오제노사신 농도로부터 유도된 약동학적 파라미터를 분석하는 것에 의해 오제노사신 2% 크림의 반복된 국부 적용에 이어서 전신 흡수를 평가하는 것이다.
이차 목적은 오제노사신 2% 크림의 반복된 국부 적용 이후의 안전성 및 내약성을 측정하는 것이다.
방법론
이것은 다중 투여(multiple-dose) 임상시험, 이중 맹검(double blind) 임상시험, 무작위 임상시험, 플라세보 조절 임상시험 및 투웨이 크로스오버(2-way crossover) 임상시험이다. 18세 내지 60세인 20명의 건강한 카프카스 남자 지원자가 포함된다. 투여의 1회량은 0.5g 오제노사신 2% 크림/90cm2이다. 각 피실험자는 무작위 코드에 따라 각 주기에 6일 동안 매일 0.5g 오제노사신 2% 크림의 3회 적용 및 제 7일에 0.5g 오제노사신 2%크림의 1회 단일 적용을 받거나, 또는 6일 동안 플라세보 크림의 3회 적용 및 제 7일에 플라세보 크림의 1회 단일 적용을 받는다.
플라즈마 오제노사신 농도 측정용 혈액 샘플이 제 1일에 제 1 적용 및 제 2 적용 이전에, 제 2일에 제 2 적용 이전에, 제 3 일 및 제 4 일에 제 1 적용 및 제 3 적용 이전에, 제 5 일 및 제 6 일에 각 적용 이전에, 제 7 일에 적용 이전에, 그리고 제 7 일 이후에 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72 시간에 수집된다.
결과
7일 동안 매일 3회 오제노사신(2% 크림)의 10mg의 반복된 국부 적용 이후에, 모든 플라즈마 오제노사신 농도 또한 정량의 한계 미만이다. 그러므로, 어떠한 전신 흡수도 발견되지 않는다.
오제노사신 2% 크림의 반복된 국부 적용 이후에, 예비 결과는 양호한 내약성 프로파일을 나타낸다. 가장 통상적으로 기록된 이상 반응은 적용 부위 소양증(pruritus), 및 홍반(erythema)이다. 어떠한 심각한 이상 반응도 보고되지 않는다. 모든 이상 반응은 강도(intensity)에서 가볍거나 또는 중간으로 분류된다.
오제노사신 2% 크림은 매우 내성이 있으며 피부 흡수는 경미하다고 결론지을 수 있다.
발명의 실시예:
1. 0.2 내지 5%의 오제노사신의 조성물을 포함하는 약학적으로 안정된 반고체 국부 조성물, 및 연고 또는 크림을 제조하기 위한 적합한 캐리어.
2. 실시예 1 또는 실시예 2를 따르는 조성물, 여기서 오제노사신의 양은 0.5%에서 2%까지이다.
3. 실시예 2를 따르는 조성물, 여기서 오제노사신의 양은 1%이다.
4. 0.2 내지 5%의 오제노사신을 포함하는, 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나를 따르는 조성물을 포함하는 연고, 여기서 적합한 캐리어는 백색 왁스, 백색의 부드러운 파라핀, 및 그 혼합물로부터 선택된다.
5. 실시예 4를 따르는 연고, 여기서 적합한 캐리어는 백색의 부드러운 파라핀이다.
6. 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나를 따르는 조성물을 포함하는 크림, 여기서 적합한 캐리어는 유화제, 계면활성제, 오일 성분, 저용융점 왁스, 물, 수분산성 성분, 및 비포름알데히드 공여 방부제의 혼합을 포함한다.
7. 실시예 6을 따르는 크림, 여기서 캐리어는 크림을 다음의 비율로 포함한다:
유화제, 15-25%;
계면활성제, 10-20%;
오일 성분, 5-15%;
저용융점 왁스, 1-10%;
물, 30-45%;
수분산성 성분, 10-20%; 및
비포름알데히드 공여 방부제, 0.01-1%.
8. 제 7항을 따르는 크림, 여기서 그 캐리어는 크림을 다음의 비율로 포함한다:
유화제, 18-22%;
계면활성제, 13-15%;
오일 성분, 7-9%;
저용융점 왁스, 3-5%;
물, 35-40%;
수분산성 성분, 13-17%; 및
비포름알데히드 공여 방부제, 0.05-0.15%.
9. 실시예 8을 따르는 크림, 여기서 캐리어는 크림을 다음 비율로 포함한다:
유화제, 20%;
계면활성제, 14%;
오일 성분, 8%;
저용융점 왁스, 4%;
물, 37.9%;
수분산성 성분, 15%; 및
비포름알데히드 공여 방부제, 0.1%.
10. 실시예 6 내지 실시예 9 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 유화제는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물, 및 수소화 레시틴, 및 그 혼합물로부터 선택된다.
11. 실시예 10을 따르는 크림, 여기서 유화제는 PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물이다.
12. 실시예 6 내지 실시예 11 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 계면활성제는 소르비탄 올리에이트 모노올레인/프로필렌 글리콜, 코코넛 오일로부터의 C8/C10 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 소이 레시틴, 에그 포스파티드, 모노글리세리드의 시트르산 에스터, 모노글리세리드의 락트산 에스터, 모노글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스터, 모노글리세리드의 숙신산 에스터, 슈크로스 지방산 에스터, 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 리놀레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 긴사슬지방산과 중간사슬지방산 둘 모두를 포함하는, 지방산의 폴리글리세롤 에스터, 및 혼합 지방산의 폴리글리세릴 에스터, 및 그 혼합물로부터 선택된다.
13. 실시예 12를 따르는 크림 여기서 계면활성제는 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드이다.
14. 실시예 6 내지 실시예 13 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 오일 성분은 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 지방 알코올에 기반한 게르베 알코올, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 선형 C6-22 지방산의 에스터, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 분지 C6-13 카복실산의 에스터, 2-에틸 헥산올을 갖는 선형 C6-22 지방산의 에스터, 선형 또는 분지 C6-22 지방 알코올을 갖는 C3-38 알킬하이드록시카복실산의 에스터, 다가(polyhydric) 알코올 또는 게르베 알코올을 갖는 선형 또는 분지 지방산의 에스터, C6-10 지방산에 기반한 트리글리세리드, C6-18 지방산에 기반한 리퀴드 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드 혼합물, 벤조산을 갖는 C6-22 지방 알코올 또는 게르베 알코올의 에스터, 1 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알코올 또는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 2 내지 6개의 하드록실 그룹을 포함하는 폴리올을 갖는 C2-12 디카복실산의 에스터, 베지터블 오일, 분지 일차 알코올, 치환 사이클로헥산, 선형 및 분지 C6-22 지방 알코올 카보네이트, 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 지방 알코올에 기반한 게르베 카보네이트, 선형 또는 분지 C6-22 알코올을 갖는 벤조산의 에스터, 알킬 그룹 당 6 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지, 대칭 또는 비대칭 디알킬 에스터, 폴리올, 실리콘 오일, 및 지방족 하이드로카본 또는 나프텐 하이드로카본을 갖는 에폭시화 지방산 에스터의 링 오프닝 프로덕트, 및 그 혼합물로부터 선택된다.
15. 실시예 14를 따르는 크림 여기서 오일 성분은 게르베 알코올 2-옥틸 도데카놀이다.
16. 실시예 6 내지 실시예 15 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 저용융점 왁스는 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 에스터, 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산 아미드, 실리콘 왁스 및 그 혼합물로부터 선택된다.
*17. 실시예 16을 따르는 크림, 여기서 저용융점 왁스는 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올이다.
18. 실시예 17을 따르는 크림, 여기서 스테아릴 알코올은 지방 알코올로부터 선택된다.
19. 실시예 6 내지 실시예 18 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 수분산성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 400, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜-10 메틸글루코스 에테르, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-6 카프릴/카프르 글리세리드, 에틸렌 글리콜 모노뷰틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴/카프르 글리세리드, 3-메톡시-3-메틸-1-뷰탄올, 디메틸 이소소르비드, 및 그 혼합물로부터 선택된다.
20. 실시예 19를 따르는 크림, 수분산성 성분은 프로필렌 글리콜이다.
21. 실시예 6 내지 실시예 20 중 어느 하나를 따르는 크림, 여기서 비포름알데히드 공여 방부제는 암모늄 벤조에이트, 암모늄 프로피오네이트, 벤지소티아졸리논, 벤조산, 벤조트리아졸, 벤질 알코올, 벤질파라벤, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 뷰틸 벤조에이트, 뷰틸파라벤, 칼슘 벤조에이트, 칼슘 파라벤, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 살리실에티트, 칼슘 소르베이트, 클로르헥시딘 디아세테이트, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 디하이드로클로라이드,클로로아세트아미드, 클로로뷰탄올, p-클로로-m-크레솔, 클로로펜, p-클로로페놀, 클로로페네신, 클로로티몰, 클로록시레놀, m-크레솔, o-크레솔, p-크레솔, 디하이드로아세트산, 디브로모프로파미딘 디이세티오네이트, 디메틸 옥사졸리딘, 디티오메틸벤자미드, 도미펜, 에틸 페룰레이트, 에틸파라벤, 페룰산, 글리옥살, 헥사미딘, 헥사미딘 디파라벤, 헥사미딘 파라벤, 4-하이드록시벤조산, 하이드록시메틸 디옥소아자바이사이클로옥탄, 요오도프로피닐 뷰틸카바메이트,이소뷰틸파라벤, 이소데실파라벤, 이소프로필 크레솔, 이소프로필파라벤, 이소프로필 소르베이트, 라우릴 디에틸렌디아미노글리신 HCl, 마그네슘 벤조에이트, 마그네슘 프로피오네이트, 메틸-클로로이소티아졸리논, 메틸파라벤, 옥틸이소티아졸리논, 판테닐 에틸 에테르 벤조에이트, 페네틸 알코올, 페놀, 페녹시에탄올, 페녹시에틸파라벤, 페녹시이소프로판올, 페닐 벤조에이트, 페닐파라벤, o-페닐페놀, 폴리메톡시 바이사이클릭 옥사졸리딘, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 뷰틸파라벤, 포타슘 에틸파라벤, 포타슘 메틸파라벤, 포타슘 파라벤, 포타슘 페녹사이드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 프로피온산, 프로필 벤조에이트, 프로필파라벤, 쿼터늄-8 (디메틸 설페이트로 4급화된 메틸 및 스테아릴 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 쿼터늄-14 (에탄아미늄, N,N,N-트리메틸-2-[(2-메틸-1-옥소-2-프로페닐)옥시]-, 메틸 설페이트, 호모폴리머), 쿼터늄-15 (에탄아미늄, N,N,N-트리메틸-2-[(2-메틸-1-옥소-2-프로페닐)옥시]-클로라이드, 2-프로펜아미드를 갖는 폴리머), 소듐 벤조에이트, 소듐 뷰틸파라벤, 소듐 p-클로로-m-크레솔, 소듐 디하이드로아세테이트, 소듐 에틸파라벤, 소듐 포르메이트, 소듐 하이드록시메탄 설포네이트, 소듐 하이드록시메틸글리시네이트, 소듐 이소뷰틸파라벤, 소듐 이소프로필파라벤, 소듐 라우릴 디에틸렌디아미노글리시네이트, 소듐 메틸파라벤, 소듐 파라벤, 소듐 페닐설포네이트, 소듐 페녹사이드, 소듐 o-페닐페네이트, 소듐 프로피오네이트, 소듐 프로필파라벤, 소듐 소르베이트, 소르브산, TEA-소르베이트(트리에탄올아민 소르베이트), 티안톨(2,7-디메틸-티안트렌), 트리클로카반, 트리클로산, 및 운데사일레노일 PEG5 파라벤(운데사일렌산 및 PEG5 파라벤의 에스터), 및 그 혼합물로부터 선택된다.
22. 실시예 21을 따르는 크림 여기서 비포름알데히드 공여 방부제는 벤조산이다.
23. 인간 또는 동물에서의 피부감염 및 피부구조감염의 치료 및 예방에서 실시예 1 내지 3 중 어느 하나를 따르는 조성물의 사용.
24. 인간 또는 동물에서의 피부감염 및 피부구조감염의 치료 및 예방에서 실시예 4 및 실시예 5 중 어느 하나를 따르는 연고의 사용.
25. 인간 또는 동물에서의 피부감염 및 피부구조감염의 치료 및 예방에서 실시예 6 내지 실시예 22 중 어느 하나를 따르는 크림의 사용.
26. 실시예 23 내지 실시예 25 중 어느 하나의 사용 여기서 피부감염 및 피부구조감염은 농가진, 모낭염, 절종증, 좌창, 이차적으로 감염된 외상성 병변, 오버인펙트된(overinfected) 피부병, 및 이차적으로 감염된 화상이고, 이러한 피부감염 및 피부구조감염은 메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA), 시프로플록사신 내성계를 포함하는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 감수성 스타필로코커스 에피더미스(MSSE), 메티실린 내성 스타필로코커스 에피더미디스(MRSE), 스트렙토코커스 파이오젠스, 및 그룹 G 스트렙토코시에 의해 야기된다.
27. 인간 또는 동물에서의 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 및 예방에서 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나를 따르는 조성물의 사용.
28. 인간 또는 동물에서의 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 및 예방에서 실시예 4 및 실시예 5 중 어느 하나를 따르는 연고의 사용.
29. 인간 또는 동물에서의 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 및 예방에서 실시예 6 내지 실시예 22 중 어느 하나를 따르는 크림의 사용.
30. 실시예 27 내지 실시예 29 중 어느 하나의 사용, 성전염성질환 및 생식기감염은 스트렙토코커스 아갈락티에 그룹 B, 나이세리아 고노로이애, 클라미디아 트라코마티스, 미코플라즈마 호미니스, 및 우레아플라즈마 우레아리티쿰에 의해 야기된다.
31. 인간 또는 동물에서의 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거에서 실시예 1 내지 실시예 3 중 어느 하나를 따르는 조성물의 사용.
32. 인간 또는 동물에서의 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거에서 실시예 4 및 실시예 5 중 어느 하나를 따르는 연고의 사용.
33. 인간 또는 동물에서의 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거에서 실시예 6 내지 실시예 22 중 어느 하나를 따르는 크림의 사용.
34. 실시예 31 내지 실시예 33 중 어느 하나의 사용 여기서 비인두 감염은 메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA), 시프로플록사신 내성계를 포함하는 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니아, 베타 락타메이즈 양성 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 인플루엔자의 비피막형계, 베타 락타메이즈 양성 모락셀라 카타랄리스, 나이세리아 수막균, 레지오넬라 뉴모필라, 미코플라즈마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 및 미코박테리움 튜버큐로시스에 의해 야기된다.

Claims (11)

  1. a) 오제노사신의 0.2-5%, 및
    b)
    b.1) 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물, 및 수소화 레시틴, 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 15-25%의 하나 이상의 유화제;
    b.2) 소르비탄 올리에이트 모노올레인/프로필렌 글리콜, 코코넛 오일로부터의 C8/C10 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 소이 레시틴, 에그 포스파티드, 모노글리세리드의 시트르산 에스터, 모노글리세리드의 락트산 에스터, 모노글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스터, 모노글리세리드의 숙신산 에스터, 슈크로스 지방산 에스터, 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 리놀레산의 폴리글리콜화 글리세리드, 지방산의 폴리글리세롤 에스터, 및 혼합 지방산의 폴리글리세릴 에스터, 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 10-20%의 하나 이상의 계면활성제;
    b.3) 게르베 알코올 중 2-옥틸 도데카놀인 5-15%의 오일 성분;
    b.4) 8 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 1-10%의 용융점 왁스;
    b.5) 물;
    b.6) 폴리에틸렌 글리콜 400, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜-10 메틸글루코스 에테르, 에톡시디글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-6 카프릴/카프르 글리세리드, 에틸렌 글리콜 모노뷰틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴/카프르 글리세리드, 3-메톡시-3-메틸-1-뷰탄올, 디메틸 이소소르비드, 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 10-20%의 하나 이상의 수분산성 성분; 및
    b.7) 0.01-1%의 비포름알데히드로 구성된 공여 방부제;를 포함하는 캐리어를 포함하고,
    성분 b.5의 양은 100 중량 퍼센트를 완성하는 양이고 모든 백분율은 중량 퍼센트이며 상기 조성물의 총 중량에 기반하는 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 유화제는 PEG6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 및 PEG32 스테아레이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 계면활성제는 올레산의 폴리글리콜화 글리세리드인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 용융점 왁스는 스테아릴 알코올인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 수분산성 성분은 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 공여 방부제는 벤조산인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 캐리어는:
    18 내지 22%의 성분 b.1;
    13 내지 15%의 성분 b.2;
    7 내지 9%의 성분 b.3;
    3 내지 5%의 성분 b.4;
    성분 b.5;
    13 내지 17%의 성분 b.6;
    0.05 내지 0.15%의 성분 b.7;을 포함하고,
    상기 성분 b.5의 양은 100 중량 퍼센트를 완성하는 양인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 캐리어는:
    20%의 성분 b.1;
    14%의 성분 b.2;
    8%의 성분 b.3;
    4%의 성분 b.4;
    성분 b.5;
    15%의 성분 b.6;
    0.1%의 성분 b.7;을 포함하며;
    상기 성분 b.5의 양은 100 중량 퍼센트를 완성하는 양인 것을 특징으로 하는 안정적인 국부 크림 조성물.
  9. 인간 또는 동물에서 피부감염 및 피부구조감염의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 안정적인 국부 크림 조성물.
  10. 인간 또는 동물에서 성전염성질환 및 생식기감염의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 안정적인 국부 크림 조성물.
  11. 인간 또는 동물에서의 무증상성 비강내 보균자에서의 비인두 감염의 제거에서의 사용을 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 안정적인 국부 크림 조성물.
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