TWI504418B - 包含奧澤沙星之醫藥局部組成物及其用途 - Google Patents

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Description

包含奧澤沙星之醫藥局部組成物及其用途
本發明係關於一種局部組成物，其包含脫氟喹啉酮化合物。
儘管在最近20年中抗微生物治療取得了進展，但由多重抗藥性革蘭氏陽性(Gram-positive)生物體造成之感染的發生率卻日益增加，該等革蘭氏陽性生物體為原發性無併發症之皮膚及皮膚結構感染(膿皰病、毛囊炎、癤病、痤瘡、繼發感染之外傷性損傷、過度感染之皮膚病及繼發感染之灼傷)中的主要病原體。最近，已報導了社區獲得型抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)感染之增加以及同樣在MRSA中質體介導之莫匹羅星(mupirocin)抗性的出現。奧澤沙星(Ozenoxacin)為一種新穎的未經氟化之喹啉酮化合物，其已對革蘭氏陽性生物體(包括常見抗喹啉酮性細菌)顯示高度活性。奧澤沙星由於其雙重靶向作用機制而對某些抗性突變株具有活性。因而，奧澤沙星由於其針對抗性革蘭氏陽性細菌之活性較大而成為規避當前抗抗生素性機制的良好抗細菌劑候選物。
奧澤沙星對大量病原體具有活性，該等病原體諸如痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes )；金黃色葡萄球菌；二甲氣苯青黴素敏感型(methicillin-susceptible)金黃色葡萄球菌(MSSA)；抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)，包括抗環丙沙星性(ciprofloxacin-resistant) 菌株；二甲氧苯青黴素敏感型表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )(MSSE)；抗二甲氧苯青黴素性表皮葡萄球菌(MRSE)；釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )；G群鏈球菌(Group GStreptococci )；抗青黴素性肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )；β-內醯胺酶陽性流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )；流感嗜血桿菌之非典型菌株；β-內醯胺酶陽性卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis )；腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides )：嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila )；肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae )；嗜肺性退伍軍人桿菌；結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )；B群無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )；淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae )；沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis )；人型黴漿菌(Mycoplasma hominis )；解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )；幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )；脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis )；產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )；大腸桿菌(Escherichia coli )；抗喹啉酮性大腸桿菌；沙門氏菌(Salmonella spp. )；志賀氏桿菌(Shigella spp. )；環丙沙星敏感型綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )；難養芽胞梭菌(Clostridium difficile )；及單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )。
奧澤沙星(I)首次揭示於US6335447及等效專利中。其化學名稱為1-環丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基胺基)-3-吡啶基]-4-側氧基-1,4-二氫-3-喹啉甲酸。其化學式為：
局部施用抗微生物劑為一種治療皮膚及皮膚結構感染、性傳播疾病及生殖道感染以及一些對局部治療敏感之全身感染的有用渠道。與全身治療相比，局部抗微生物治療具有若干潛在優勢。第一，其可避免腸道菌群(gut flora)之不必要暴露(該暴露可能會賦予對抗性之選擇性)。第二，可預期局部施用中之高局部藥物濃度及可忽略不計之全身吸收將會克服許多突變抗性。第三，與全身治療相比，局部施用引起副作用之可能性較小。因此，在此項技術中已報導了一些包含奧澤沙星之局部組成物。
JP2002356426A揭示了用於皮膚之軟膏及凝膠。在實施例2中報導了一種包含以下項之軟膏：奧澤沙星1%；N-甲基-2-吡咯啶酮8%；丙二醇14.9%；油酸0.9%；二異丙醇胺2.3%；聚乙二醇400 20.2%；聚乙二醇4000 50.2%；及水3.2%。
JP2003226643A揭示了包含奧澤沙星、環糊精及黏性劑之水性溶液。
EP1731138A1揭示了包含奧澤沙星之細顆粒分散液，其係用於製造醫藥組成物。
WO2007015453A1揭示了包含奧澤沙星之洗劑。
JP2007119456A揭示了含有奧澤沙星之奈米粒子及溶解顆粒的水性懸浮液，其係用於製造醫藥組成物。較佳的是提及眼用溶液。
組合使用奧澤沙星、鎂離子與羥丙基-β-環糊精(專供眼用)係揭示於Yamakawa,T.等人，Journal of Controlled Release(2003),86(1),101-103中。
半固體局部組成物為液體組成物之有用替代物，此係由於其便於操作且因而受到患者的偏好。然而，儘管在此項技術中揭示了半固體組成物中所存在之各種各樣組分，但不存在關於其之定量穩定性研究。因而，需經驗證的穩定半固體局部組成物，其包含奧澤沙星作為活性成分，其中由於經證明之持久及長期醫藥穩定性而使微生物活性及治療活性有保證。
因此，本發明之目標係關於一種穩定半固體醫藥局部組成物，其包含介於該組成物之0.2%至5%之間的奧澤沙星，及適於製造軟膏或乳膏之載劑。奧澤沙星之量較佳為0.5%至2%，且更佳為1%。在本發明中，除非另作說明，否則所有百分比均以重量百分比表示。
根據本發明，提供一種軟膏，其中合適載劑係選自白蠟、白色軟石蠟及其混合物。白色軟石蠟較佳。
根據本發明，提供一種乳膏，其中合適載劑包含乳化劑、界面活性劑、油組分、低熔點蠟、水、水可分散性組 分及非甲醛供體防腐劑之混合物。
因此，本發明提供一種乳膏，其中該載劑包括呈以下比例之以下各項：乳化劑，15-25%；界面活性劑，10-20%；油組分，5-15%；低熔點蠟，1-10%；水，30-45%；水可分散性組分，10-20%；及非甲醛供體防腐劑，0.01-1%。
因此，本發明提供一種乳膏，其中該載劑較佳包括以下比例之以下各項：乳化劑，18-22%；界面活性劑，13-15%；油組分，7-9%；低熔點蠟，3-5%；水，35-40%；水可分散性組分，13-17%；及非甲醛供體防腐劑，0.05-0.15%。
因此，本發明提供一種乳膏，其中該載劑更佳包括以下比例之以下各項：乳化劑，20%；界面活性劑，14%；油組分，8%； 低熔點蠟，4%；水，37.9%；水可分散性組分，15%；及非甲醛供體防腐劑，0.1%。
在本發明中，乳化劑係選自乙二醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物；及氫化卵磷脂；及其混合物，乳化劑較佳為PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物。
在本發明中，界面活性劑係選自脫水山梨糖醇油酸酯、單油酸甘油酯/丙二醇、得自椰子油之C8 /C10 脂肪酸單甘油酯及C8 /C10 脂肪酸二甘油酯、大豆卵磷脂、卵磷脂(egg phosphatide)、檸檬酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、丁二酸單甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇化油酸甘油酯、聚乙二醇化亞麻油酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯(包括長鏈及中鏈脂肪酸酯)，及聚混合脂肪酸甘油酯，及其混合物。界面活性劑較佳為聚乙二醇化油酸甘油酯。
在本發明中，油組分係選自基於含有8至10個碳原子之脂肪醇的吉布特醇(Guerbet alcohol)；直鏈C6-22 脂肪酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；支鏈C6-13 羧酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；直鏈C6-22 脂肪酸與2-乙基己醇之酯；C3-38 烷基羥基羧酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；直鏈或支鏈脂肪酸與多元醇或吉布特醇之酯；基於C6-10 脂肪酸之三酸甘油酯；基於C6-18 脂肪酸之液體單酸甘油酯、二酸甘油酯與三酸甘油酯的混合物；C6-22 脂肪醇或吉布特醇與苯甲酸之酯；C2-12 二羧酸與含有1至22個碳原子之直鏈或支鏈醇或含有2至10個碳原子及2至6個羥基之多元醇的酯；植物油；支鏈一級醇；經取代之環己烷；直鏈及支鏈C6-22 脂肪醇碳酸酯；基於含有8至10個碳原子之脂肪醇的吉布特碳酸酯；苯甲酸與直鏈或支鏈C6-22 醇之酯；每個烷基含有6至22個碳原子的直鏈或支鏈、對稱或不對稱之二烷基醚；環氧化脂肪酸酯與多元醇之開環產物；矽酮油；及脂族烴或環烷烴；及其混合物。油組分較佳為基於含有8至10個碳原子之脂肪醇的吉布特醇，諸如2-辛基十二醇(EutanolG PH)。
由於吉布特醇為一級醇、具支鏈且具高分子量，因此其具有低刺激性，在極低溫度下為液體，揮發性較低，適用作富脂劑(superfatting agent)且為良好潤滑劑。
在本發明中，低熔點蠟係選自具有8至30個碳原子之脂肪酸、具有8至30個碳原子之脂肪醇、具有8至30個碳原子之脂肪酸酯、具有8至30個碳原子之脂肪酸醯胺、矽酮蠟及其混合物。低熔點蠟較佳為具有8至30個碳原子之脂肪醇。硬脂醇更佳係選自脂肪醇。
由於硬脂醇賦予稠度之特徵，因此其充當適宜之黏度調節劑。
在本發明中，水可分散性組分係選自聚乙二醇400、己二醇、丙二醇、聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚、乙氧基二乙二醇、聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯、乙二醇單丁醚、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、二甲基異山梨醇及其混合物。水可分散性組分較佳為丙二醇。
在本發明中，非甲醛供體防腐劑係選自苯甲酸銨、丙酸銨、苯并異噻唑啉酮、苯甲酸、苯并三唑、苯甲醇、對羥基苯甲酸苯甲酯、5-溴基-5-硝基-1,3-二烷、2-溴基-2-硝基丙烷-1,3-二醇、苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈣、對羥基苯甲酸鈣、丙酸鈣、柳酸鈣、山梨酸鈣、氯己定二乙酸鹽(chlorhexidine diacetate)、氯己定二葡糖酸鹽、氯己定二鹽酸鹽、氯乙醯胺、氯丁醇、對氯間甲酚、苄氯酚(chlorophene)、對氯苯酚、氯苯甘醚(chlorophenesin)、氯代瑞香酚(chlorothymol)、氯二甲苯酚、間甲酚、鄰甲酚、對甲酚、脫氫乙酸、二溴丙脒二羥乙磺酸鹽、二甲基唑啶、二硫基甲基苯甲醯胺、杜滅芬(domiphen)、阿魏酸乙酯、對羥基苯甲酸乙酯、阿魏酸、乙二醛、己脒、己脒二對羥基苯甲酸鹽、己脒對羥基苯甲酸鹽、4-羥基苯甲酸、羥甲基二側氧基氮雜雙環辛烷、丁基胺基甲酸碘代丙炔酯、對羥基苯甲酸異丁基酯、對羥基苯甲酸異癸酯、異丙基甲酚、對羥基苯甲酸異丙酯、山梨酸異丙酯、月桂基二伸乙基二胺基甘胺酸鹽酸鹽、苯甲酸鎂、丙酸鎂、甲基氯異噻唑啉酮、對羥基苯甲酸甲酯、辛基異噻唑啉酮、泛醇基乙基醚苯甲酸酯、苯乙醇、苯酚、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸苯氧基乙酯、苯氧基異丙醇、苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸苯酯、鄰苯基苯酚、聚甲氧基二環唑啶、苯甲酸鉀、丁基對羥基苯甲酸鉀、乙基對羥基苯甲酸鉀、甲基對羥基苯甲酸鉀、對羥基苯甲酸鉀、苯酚鉀、丙酸鉀、丙基對羥基苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽-8(經硫酸二甲酯四級銨化之二甲基胺基乙基甲基丙烯酸甲酯及二甲基胺基乙基甲基丙烯酸硬脂醯酯)、四級銨鹽-14(N,N,N-三甲基-2-[(2-甲基-1-側氧基-2-丙烯基)氧基]-乙銨、硫酸甲酯之均聚物)、四級銨鹽-15(N,N,N-三甲基-2-[(2-甲基-1-側氧基-2-丙烯基)氧基]-氯乙銨與2-丙烯醯胺之聚合物)、苯甲酸鈉、丁基對羥基苯甲酸鈉、對氯間甲酚鈉鹽、脫氫乙酸鈉、乙基對羥基苯甲酸鈉、甲酸鈉、羥基甲烷磺酸鈉、羥甲基甘胺酸鈉、異丁基對羥基苯甲酸鈉、異丙基對羥基苯甲酸鈉、月桂基二伸乙基二胺基甘胺酸鈉、甲基對羥基苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸鈉、苯基磺酸鈉、苯酚鈉、鄰苯基苯酚鈉、丙酸鈉、丙基對羥基苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸、山梨酸TEA鹽(三乙醇胺山梨酸鹽)、二甲噻蒽(2,7-二甲基-噻蒽)、三氯卡班(triclocarban)、三氯生(triclosan)及十一烯醯基PEG5對羥基苯甲酸酯(十一烯酸與PEG5對羥基苯甲酸酯之酯)，及其混合物。非甲醛供體防腐劑較佳為苯甲酸。
本發明之另一目標為本發明之組成物用於治療或預防人類或動物之皮膚及皮膚結構感染的用途。因此，本發明提供本發明之軟膏及乳膏用於治療或預防皮膚及皮膚結構感染的用途，該等皮膚及皮膚結構感染之非限定性實例為膿皰病、毛囊炎、癤病、痤瘡、繼發感染之外傷性損傷、過度感染之皮膚病及繼發感染之灼傷，以及由二甲氧苯青黴素敏感型金黃色葡萄球菌(MSSA)、抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)(包括抗環丙沙星性菌株)、二甲氧苯青黴素敏感型表皮葡萄球菌(MSSE)、抗二甲氧苯青黴素性表皮葡萄球菌(MRSE)、釀膿鏈球菌及G群鏈球菌導致的彼等皮膚及皮膚結構感染。
本發明之另一目標為新型組成物用於治療或預防人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染的用途。因此，本發明提供本發明之軟膏及乳膏用於治療或預防性傳播疾病及生殖道感染(諸如由B群無乳鏈球菌、淋病雙球菌、沙眼披衣菌、人型黴漿菌及解脲支原體導致之彼等疾病及感染)的用途。
本發明之另一目標為新型組成物用於根除人類或動物中之無症狀鼻部帶菌者(asymptomatic nasal carrier)之鼻咽感染的用途。因此，本發明提供本發明之軟膏及乳膏用於根除無症狀鼻部帶菌者之鼻咽感染的用途，該等感染係由二甲氧苯青黴素敏感型金黃色葡萄球菌(MSSA)、抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)(包括抗環丙沙星性菌株)、抗青黴素性肺炎鏈球菌、β-內醯胺酶陽性流感嗜血桿菌、流感嗜血桿菌之非典型菌株、β-內醯胺酶陽性卡他莫拉氏菌、腦膜炎雙球菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、嗜肺性退伍軍人桿菌及結核分枝桿菌造成。
本發明之組成物可藉由直接塗覆來用於受影響之皮膚或生殖區或用於保護皮膚或生殖區。此外，該等組成物可藉由向鼻腔、較佳向鼻咽、尤其向前鼻咽投藥來使用。
此外，本發明之組成物可用於治療皮膚及皮膚結構感染、性傳播疾病及生殖道感染，以及用於根除無症狀鼻部帶菌者之鼻咽感染，其中該等感染對常用局部抗生素具有抗性，該等常用局部抗生素為莫匹羅星、梭鏈孢酸(fusidic acid)、瑞他帕林(retapamulin)及喹啉酮化合物(亦即，那氟沙星(nadifloxacin))。
本發明之另一目標為提供藉由投予本發明之組成物來治療或預防有需要之人類或動物之皮膚及皮膚結構感染的新穎方法。
本發明之另一目標為提供藉由投予本發明之組成物來治療或預防有需要之人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染的新穎方法。
本發明之另一目標為提供藉由投予本發明之組成物來根除有需要之人類或動物中的無症狀鼻部帶菌者之鼻咽感染的新穎方法。
本發明之組成物可有效且安全地使用而無臨床上顯著之與皮膚或全身有關之不良事件，此係由於皮膚對奧澤沙星之吸收可忽略不計。
貫穿本說明書及申請專利範圍，詞「包含」及該詞之變化形式均不意欲排除其他技術特徵、添加劑、組分或步驟。本發明之其他目標、優勢及特徵應為熟習此項技術者在研究了本說明書之後所顯而易見，或可藉由實施本發明來得知。以下實施例係為了說明而提供，但不意欲限制本發明。
實施例 實施例1： 含1%奧澤沙星之軟膏
a)100g組成物
b)製造
在70℃至75℃下，在具有足以進行分批製造之容量且裝備有低速攪拌器(錨式攪拌器)及高速攪拌器以及加熱與冷卻系統的反應器中使白色軟石蠟(99份)熔融至均勻。在50℃至55℃下冷卻石蠟。添加奧澤沙星(1份)且藉由攪拌分散至石蠟中。使最終分散物冷卻至25℃至30℃。獲得均勻淺黃色油狀基質軟膏。藉由使用自動系統將最終之軟膏封裝在20mL鋁管中。
c)穩定性
軟石蠟載劑之惰性性質保證軟膏可穩定地儲存至少18個月。
實施例2： 含1%奧澤沙星之乳膏
a)100g組成物
b)製造
1.向具有足夠容量之半固體反應器中添加丙二醇(15份)及水(37.9份)。
2.在70℃至75℃下，在低速攪拌下加熱該混合物。
3.在70℃至75℃下，在具有足夠容量之玻璃/鋁製燒杯中，在低速攪拌下熔融63(20份)、M 1944 CS(14份)、18(4份)與苯甲酸(0.1份)之混合物。
4.向半固體反應器中添加步驟3之最終混合物(有機相)。用錨式攪拌器以低速攪拌混合物且用高剪切混合器以高速攪拌，歷時5分鐘。
5.向具有足夠容量且具備適當攪拌器之玻璃燒杯中添加G PH(8份)與奧澤沙星(1份)之混合物。在50℃至55℃下，在攪拌下加熱該混合物。
6.向步驟4之乳液中添加步驟5之懸浮液，且用錨式攪拌器以低速攪拌，並用高剪切混合器以高速攪拌，歷時20分鐘。
7.藉由停止加熱使所得乳膏之溫度下降至25℃至30℃。檢查批次均勻性。
8.藉由使用自動系統將最終之乳膏封裝在具有高密度聚乙烯蓋之20mL鋁管中。
c)穩定性
表1至表12匯總以一些研究批次執行之穩定性研究結果。
實施例3： 含1%奧澤沙星之軟膏的抗細菌活性
a)實驗程序
在由經金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)感染之小鼠皮膚創口組成的感染模型中，在局部投予實施例1之軟膏之後，評估抗細菌活性。
在處理開始時，以標準實驗室條件(溫度為22±1℃，且相對濕度為65±10%；12小時光照(7:00am至7:00pm)/12小時黑暗循環)圈養體重為22-27g之CD-1雄性小鼠(45隻動物)。
為了感染縫合線，使其浸入預先藉由分光光度術調節之濃度為108 CFU/mL的金黃色葡萄球菌隔夜培養液(one-night broth)中，歷時30分鐘。
除去該等線且置於濾紙上乾燥。自各縫合線剪下兩個1cm段，且使各段在具有1mL 0.2%酵母萃取物之管中渦旋。製得此等培養液之稀釋液，並以一式兩份且並行地轉移至胱胺酸-乳糖-電解質-缺乏(CLED)瓊脂，以便得出縫合線上之濃度。將其餘縫合線保持在冰箱中直至使用。
在開始實驗前一天，將該等動物刮毛並用市售脫毛乳膏脫毛。
將小鼠任意地分成三組，每組由15隻動物組成。對該等組編號以根據表13進行盲處理(blind treatment)。
在第1天，在開始實驗時，用異氟烷麻醉動物。用穿有預先以確定濃度之金黃色葡萄球菌接種物感染之絲縫合線的針誘發感染。進行穿刺，以便僅在肩帶高度處刺穿皮膚且在約1cm以下退出。
在線之各末端繫結，以保證其不會自其皮下位置移動。接著，用解剖刀在兩個結之間劃出一淺表切口，但未達及肌纖膜(panniculus carnosus )。
在感染之後1小時及8小時，施加不同的處理。向受影響區域局部施加處理。所有施加均藉由按摩受感染區域不少於30秒來進行。處理持續4天以上，且以12小時之間隔施加。
施加體積為每隻動物0.1mL。接受安慰劑，其為在將測試項調配為軟膏時所使用之媒劑。在施加處理之前對該等處理進行編號。
每天將動物稱重，且記錄與測試相關之任何臨床徵兆。
在第6天，在施加之後約16小時，用頸椎脫位術處死所有動物。除去約1×2cm且包括創口之皮膚區且稱重。使此樣本在5mL生理鹽水中均勻化。此溶液(0.1mL)及初始5mL溶液之3份1:10連續稀釋液並行放置在具有CLED瓊脂+50mM MgCl2 之板上。在莫匹羅星組中，以2%活性炭替換50mM MgCl2 。將兩種瓊脂板用於安慰劑組。
向CLED瓊脂中添加MgCl2 以充當喹啉酮螯合劑，以便抑制板上之抗生素的活性，同時使用活性炭(2%)來避免經2%莫匹羅星軟膏處理之動物皮膚樣本中留存莫匹羅星。
將經均勻化之樣本保持在冰箱中直至完成最終之計數，以防止須要重複計數。
b)結果
在CLED瓊脂+2%活性炭上之值
在安慰劑組中，在計數中獲得的Log(CFU/g皮膚)之值為6.53±0.218(平均值±SEM)。在所有板中觀察到生長。
在2%莫匹羅星軟膏組中，Log(CFU/g皮膚)之值為4.92±0.236。在所有板中觀察到生長。在莫匹羅星與安慰劑之間觀察到統計上顯著之差異(學生t檢定(Student t test)，p<0.01)。
與安慰劑組相比，2%莫匹羅星軟膏之治癒率為24%。
在CLED瓊脂+50mM MgCl2 上之值
在安慰劑組中，在計數中獲得的Log(CFU/g皮膚)之值為6.32±0.264(平均值±SEM)。在所有板中觀察到生長。
在1%奧澤沙星軟膏組中，Log(CFU/g皮膚)之值為3.56±0.248。在15個板中之13板中觀察到生長。在奧澤沙星與安慰劑之間觀察到統計上顯著之差異(學生t檢定，p<0.01)。
與安慰劑組相比，1%奧澤沙星軟膏之治癒率為44%。
c)結論
在受金黃色葡萄球菌感染之小鼠實驗模型中，與用含莫匹羅星2%之軟膏所獲得之結果相比，投予含奧澤沙星1%之軟膏5天使得細菌生長在統計上具顯著性且有較大降低。在施加處理之後，未觀察到不良局部效應。
實施例4： 含1%奧澤沙星之乳膏的抗細菌活性
a)實驗程序
類似於實施例3a來評估實施例2之乳膏的抗細菌活性。僅有之差異在於醫藥形式，其示於表14中。
b)結果
在CLED瓊脂+2%活性炭上之值
在安慰劑組中，在計數中獲得的Log(CFU/g皮膚)之值為6.80±0.145(平均值±SEM)。在所有板中觀察到生長。
在2%莫匹羅星軟膏組中，Log(CFU/g皮膚)之值為5.01±0.218。在所有板中觀察到生長。在莫匹羅星與安慰劑之間觀察到統計上顯著之差異(學生t檢定，p<0.01)。
在觀測結果中，與安慰劑組相比，2%莫匹羅星軟膏之治癒率為26%。
在CLED瓊脂+50mM MgCl2 上之值
在安慰劑組中，在計數中獲得的Log(CFU/g皮膚)之值為6.67±0.171(平均值±SEM)。在所有板中觀察到生長。
在1%奧澤沙星乳膏組中，Log(CFU/g皮膚)之值為3.10±0.154。在15個板中之13個板中觀察到生長。在奧澤沙星與安慰劑之間觀察到統計上顯著之差異(學生t檢定，p<0.01)。
與安慰劑組相比，1%奧澤沙星乳膏之治癒率為54%。
c)結論
在受金黃色葡萄球菌感染之小鼠實驗模型中，與用含莫匹羅星2%之軟膏獲得之結果相比，投予含奧澤沙星1%之乳膏5天使得細菌生長在統計上具顯著性且有較大降低。在施加處理之後，未觀察到不良局部效應。
本發明之具體實例：
1.一種穩定半固體醫藥局部組成物，其包含介於該組成物之0.2%至5%之間的奧澤沙星，及適於製造軟膏或乳膏之載劑。
2.如具體實例1或2之組成物，其中奧澤沙星之量為0.5%至2%。
3.如具體實例2之組成物，其中奧澤沙星之量為1%。
4.一種軟膏，其包含如具體實例1至3中任一項之組成物，其中該合適載劑係選自白蠟、白色軟石蠟及其混合物。
5.如具體實例4之軟膏，其中該合適載劑為白色軟石蠟。
6.一種乳膏，其包含如具體實例1至3中任一項之組成物，其中該合適載劑包含乳化劑、界面活性劑、油組分、低熔點蠟、水、水可分散性組分及非甲醛供體防腐劑之混合物。
7.如具體實例6之乳膏，其中該載劑包括佔該乳膏以下比例之以下各項：乳化劑，15-25%；界面活性劑，10-20%；油組分，5-15%；低熔點蠟，1-10%；水，30-45%；水可分散性組分，10-20%；及非甲醛供體防腐劑，0.01-1%。
8.如申請專利範圍第7項之乳膏，其中該載劑包括佔該乳膏以下比例之以下各項：乳化劑，18-22%；界面活性劑，13-15%；油組分，7-9%；低熔點蠟，3-5%；水，35-40%；水可分散性組分，13-17%；及非甲醛供體防腐劑，0.05-0.15%。
9.如具體實例8之乳膏，其中該載劑包括佔該乳膏以下比例之以下各項：乳化劑，20%；界面活性劑，14%；油組分，8%；低熔點蠟，4%；水，37.9%；水可分散性組分，15%；及非甲醛供體防腐劑，0.1%。
10.如具體實例6至9中任一項之乳膏，其中該等乳化劑係選自乙二醇單硬脂酸酯；脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物；及氫化卵磷脂；及其混合物。
11.如具體實例10之乳膏，其中該等乳化劑為PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物。
12.如具體實例6至11中任一項之乳膏，其中該等界面活性劑係選自脫水山梨糖醇油酸酯、單油酸甘油酯/丙二醇、得自椰子油之C8 /C10 脂肪酸單甘油酯及C8 /C10 脂肪酸二甘油酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、檸檬酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、丁二酸單甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇化油酸甘油酯、聚乙二醇化亞麻油酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯(包括長鏈及中鏈脂肪酸酯)，及聚混合脂肪酸甘油酯，及其混合物。
13.如具體實例12之乳膏，其中該等界面活性劑為聚乙二醇化油酸甘油酯。
14.如具體實例6至13中任一項之乳膏，其中該等油組分係選自基於含有8至10個碳原子之脂肪醇的吉布特醇；直鏈C6-22 脂肪酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；支鏈C6-13 羧酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；直鏈C6-22 脂肪酸與2-乙基己醇之酯；C3-38 烷基羥基羧酸與直鏈或支鏈C6-22 脂肪醇之酯；直鏈或支鏈脂肪酸與多元醇或吉布特醇之酯；基於C6-10 脂肪酸之三酸甘油酯；基於C6-18 脂肪酸之液體單酸甘油酯、二酸甘油酯與三酸甘油酯的混合物；C6-22 脂肪醇或吉布特醇與苯甲酸之酯；C2-12 二羧酸與含有1至22個碳原子之直鏈或支鏈醇或含有2至10個碳原子及2至6個羥基之多元醇的酯；植物油；支鏈一級醇；經取代之環己烷；直鏈及支鏈C6-22 脂肪醇碳酸酯；基於含有8至10個碳原子之脂肪醇的吉布特碳酸酯；苯甲酸與直鏈或支鏈C6-22 醇之酯；每個烷基含有6至22個碳原子的直鏈或支鏈、對稱或不對稱之二烷基醚；環氧化脂肪酸酯與多元醇之開環產物；矽酮油；及脂族烴或環烷烴；及其混合物。
15.如具體實例14之乳膏，其中該油組分為吉布特醇2-辛基十二醇。
16.如具體實例6至15中任一項之乳膏，其中該等低熔點蠟係選自具有8至30個碳原子之脂肪酸、具有8至30個碳原子之脂肪醇、具有8至30個碳原子之脂肪酸酯、具有8至30個碳原子之脂肪酸醯胺、矽酮蠟，及其混合物。
17.如具體實例16之乳膏，其中低熔點蠟為具有8至30個碳原子之脂肪醇。
18.如具體實例17之乳膏，其中硬脂醇係選自脂肪醇。
19.如具體實例6至18中任一項之乳膏，其中該等水可分散性組分係選自聚乙二醇400、己二醇、丙二醇、聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚、乙氧基二乙二醇、聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯、乙二醇單丁醚、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、二甲基異山梨醇，及其混合物。
20.如具體實例19之乳膏，其中該水可分散性組分為丙二醇。
21.如具體實例6至20中任一項之乳膏，其中該等非甲醛供體防腐劑係選自苯甲酸銨、丙酸銨、苯并異噻唑啉酮、苯甲酸、苯并三唑、苯甲醇、對羥基苯甲酸苯甲酯、5-溴基-5-硝基-1,3-二烷、2-溴基-2-硝基丙烷-1,3-二醇、苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸鈣、對羥基苯甲酸鈣、丙酸鈣、柳酸鈣、山梨酸鈣、氯己定二乙酸鹽、氯己定二葡糖酸鹽、氯己定二鹽酸鹽、氯乙醯胺、氯丁醇、對氯間甲酚、苄氯酚、對氯苯酚、氯苯甘醚、氯代瑞香酚、氯二甲苯酚、間甲酚、鄰甲酚、對甲酚、脫氫乙酸、二溴丙脒二羥乙磺酸鹽、二甲基唑啶、二硫基甲基苯甲醯胺、杜滅芬、阿魏酸乙酯、對羥基苯甲酸乙酯、阿魏酸、乙二醛、己脒、己脒二對羥基苯甲酸鹽、己脒對羥基苯甲酸鹽、4-羥基苯甲酸、羥甲基二側氧基氮雜雙環辛烷、丁基胺基甲酸碘代丙炔酯、對羥基苯甲酸異丁基酯、對羥基苯甲酸異癸酯、異丙基甲酚、對羥基苯甲酸異丙酯、山梨酸異丙酯、月桂基二伸乙基二胺基甘胺酸鹽酸鹽、苯甲酸鎂、丙酸鎂、甲基氯異噻唑啉酮、對羥基苯甲酸甲酯、辛基異噻唑啉酮、泛醇基乙基醚苯甲酸酯、苯乙醇、苯酚、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸苯氧基乙酯、苯氧基異丙醇、苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸苯酯、鄰苯基苯酚、聚甲氧基二環唑啶、苯甲酸鉀、丁基對羥基苯甲酸鉀、乙基對羥基苯甲酸鉀、甲基對羥基苯甲酸鉀、對羥基苯甲酸鉀、苯酚鉀、丙酸鉀、丙基對羥基苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽-8(經硫酸二甲酯四級銨化之二甲基胺基乙基甲基丙烯酸甲酯及二甲基胺基乙基甲基丙烯酸硬脂醯酯)、四級銨鹽-14(N,N,N-三甲基-2-[(2-甲基-1-側氧基-2-丙烯基)氧基]-乙銨、硫酸甲酯之均聚物)、四級銨鹽-15(N,N,N-三甲基-2-[(2-甲基-1-側氧基-2-丙烯基)氧基]-氯乙銨與2-丙烯醯胺之聚合物)、苯甲酸鈉、丁基對羥基苯甲酸鈉、對氯間甲酚鈉鹽、脫氫乙酸鈉、乙基對羥基苯甲酸鈉、甲酸鈉、羥基甲烷磺酸鈉、羥甲基甘胺酸鈉、異丁基對羥基苯甲酸鈉、異丙基對羥基苯甲酸鈉、月桂基二伸乙基二胺基甘胺酸鈉、甲基對羥基苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸鈉、苯基磺酸鈉、苯酚鈉、鄰苯基苯酚鈉、丙酸鈉、丙基對羥基苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸、山梨酸TEA鹽(三乙醇胺山梨酸鹽)、二甲噻蒽(2,7-二甲基-噻蒽)、三氯卡班、三氯生及十一烯醯基PEG5對羥基苯甲酸酯(十一烯酸與PEG5對羥基苯甲酸酯之酯)，及其混合物。
22.如具體實例21之乳膏，其中該非甲醛供體防腐劑為苯甲酸。
23.一種如具體實例1至3中任一項之組成物的用途，其係用於治療或預防人類或動物之皮膚及皮膚結構感染。
24.一種如具體實例4及5中任一項之軟膏的用途，其係用於治療或預防人類或動物之皮膚及皮膚結構感染。
25.一種如具體實例6至22中任一項之乳膏的用途，其係用於治療或預防人類或動物之皮膚及皮膚結構感染。
26.如具體實例23至25中任一項之用途，其中皮膚及皮膚結構感染為膿皰病、毛囊炎、癤病、痤瘡、繼發感染之外傷性損傷、過度感染之皮膚病及繼發感染之灼傷，以及由以下引起之彼等皮膚及皮膚結構感染；二甲氧苯青黴素敏感型金黃色葡萄球菌(MSSA)；抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)，包括抗環丙沙星性菌株；二甲氧苯青黴素敏感型表皮葡萄球菌(MSSE)；抗二甲氧苯青黴素性表皮葡萄球菌(MRSE)；釀膿鏈球菌；及G群鏈球菌。
27.一種如具體實例1至3中任一項之組成物的用途，其係用於治療或預防人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染。
28.一種如具體實例4及5中任一項之軟膏的用途，其係用於治療或預防人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染。
29.一種如具體實例6至22中任一項之乳膏的用途，其係用於治療或預防人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染。
30.如具體實例27至29中任一項之用途，其中該等性傳播疾病及生殖道感染係由B群無乳鏈球菌、淋病雙球菌、沙眼披衣菌、人型黴漿菌及解脲支原體造成。
31.一種如具體實例1至3中任一項之組成物的用途，其係用於根除人類或動物中之無症狀鼻部帶菌者的鼻咽感染。
32.一種如具體實例4及5中任一項之軟膏的用途，其係用於根除人類或動物中之無症狀鼻部帶菌者的鼻咽感染。
33.一種如具體實例6至22中任一項之乳膏的用途，其係用於根除人類或動物中之無症狀鼻部帶菌者的鼻咽感染。
34.如具體實例31至33中任一項之用途，其中該等鼻咽感染係由以下造成：二甲氧苯青黴素敏感型金黃色葡萄球菌(MSSA)；抗二甲氧苯青黴素性金黃色葡萄球菌(MRSA)，包括抗環丙沙星性菌株；抗青黴素性肺炎鏈球菌；β-內醯胺酶陽性流感嗜血桿菌；流感嗜血桿菌之非典型菌株；β-內醯胺酶陽性卡他莫拉氏菌；腦膜炎雙球菌；嗜肺性退伍軍人桿菌；肺炎黴漿菌；嗜肺性退伍軍人桿菌；及結核分枝桿菌。

Claims (25)

  1. 一種穩定局部乳膏組成物，其包含a)0.2至5%的奧澤沙星(ozenoxacin)，及b)適合的載劑，其包含：b.1)15-25%之一或多種乳化劑，其係選自：乙二醇單硬脂酸酯，脫水山梨糖醇三硬脂酸酯，PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物，及氫化卵磷脂(lecithin)，及其混合物；b.2)10-20%之一或多種界面活性劑，其係選自：脫水山梨糖醇油酸酯單油酸甘油酯/丙二醇(sorbitan oleate monoolein/propylene glycol)、得自椰子油之C8 /C10 脂肪酸單甘油酯及C8 /C10 脂肪酸二甘油酯、大豆卵磷脂、卵磷脂(egg phosphatide)、檸檬酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、丁二酸單甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇化(polyglycolyzed)油酸甘油酯、聚乙二醇化亞麻油酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯(polyglycerol esters of fatty acids)、及聚混合脂肪酸甘油酯(polyglyceryl esters of mixed fatty acids)，及其混合物；b.3)5-15%之油組分，其為吉布特醇(Guerbet alcohol)2-辛基十二醇；b.4)1-10%之一或多種低熔點蠟，其係選自具有8至30個碳原子之脂肪醇及其混合物；b.5)水；b.6)10-20%之一或多種水可分散性組分，其係選自： 聚乙二醇400、己二醇、丙二醇、聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚、乙氧基二乙二醇、聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯、乙二醇單丁醚、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、二甲基異山梨醇(isosorbide)及其混合物；及b.7)0.01-1%之一或多種非甲醛供體防腐劑；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量，且所有百分比為重量百分比並且是基於組成物的總重量。
  2. 如申請專利範圍第1項之穩定局部乳膏組成物，其中該乳化劑為PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG32硬脂酸酯之混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之穩定局部乳膏組成物，其中該界面活性劑為聚乙二醇化油酸甘油酯。
  4. 如申請專利範圍第2項之穩定局部乳膏組成物，其中該界面活性劑為聚乙二醇化油酸甘油酯。
  5. 如申請專利範圍第1項之穩定局部乳膏組成物，其中該低熔點蠟為硬脂醇。
  6. 如申請專利範圍第2項之穩定局部乳膏組成物，其中該低熔點蠟為硬脂醇。
  7. 如申請專利範圍第3項之穩定局部乳膏組成物，其中該低熔點蠟為硬脂醇。
  8. 如申請專利範圍第4項之穩定局部乳膏組成物，其中該低熔點蠟為硬脂醇。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其中該水可分散性組分為丙二醇。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其中該非甲醛供體防腐劑為苯甲酸。
  11. 如申請專利範圍第9項之穩定局部乳膏組成物，其中該非甲醛供體防腐劑為苯甲酸。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：18-22%的組分b.1；13-15%的組分b.2；7-9%的組分b.3；3-5%的組分b.4；組分b.5；13-17%的組分b.6；0.05-0.15%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  13. 如申請專利範圍第9項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：18-22%的組分b.1；13-15%的組分b.2；7-9%的組分b.3；3-5%的組分b.4；組分b.5；13-17%的組分b.6；0.05-0.15%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  14. 如申請專利範圍第10項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：18-22%的組分b.1；13-15%的組分b.2；7-9%的組分b.3；3-5%的組分b.4；組分b.5；13-17%的組分b.6；0.05-0.15%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  15. 如申請專利範圍第11項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：18-22%的組分b.1；13-15%的組分b.2；7-9%的組分b.3；3-5%的組分b.4；組分b.5；13-17%的組分b.6；0.05-0.15%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  16. 如申請專利範圍第12項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：20%的組分b.1；14%的組分b.2； 8%的組分b.3；4%的組分b.4；組分b.5；15%的組分b.6；0.1%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  17. 如申請專利範圍第13項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：20%的組分b.1；14%的組分b.2；8%的組分b.3；4%的組分b.4；組分b.5；15%的組分b.6；0.1%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  18. 如申請專利範圍第14項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：20%的組分b.1；14%的組分b.2；8%的組分b.3；4%的組分b.4；組分b.5；15%的組分b.6； 0.1%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  19. 如申請專利範圍第15項之穩定局部乳膏組成物，其中該載劑包含：20%的組分b.1；14%的組分b.2；8%的組分b.3；4%的組分b.4；組分b.5；15%的組分b.6；0.1%的組分b.7；其中組分b.5的量是補足100重量百分比的量。
  20. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其用於治療或預防人類或動物之皮膚及皮膚結構感染。
  21. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其用於治療或預防人類或動物之性傳播疾病及生殖道感染。
  22. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之穩定局部乳膏組成物，其用於根除人類或動物中之無症狀鼻部帶菌者(asymptomatic nasal carrier)的鼻咽感染。
  23. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之穩定局部乳膏組成物的用途，其係用於製備用於治療或預防有需要的個體中之皮膚及皮膚結構感染的醫藥品。
  24. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之穩定局部乳膏組成物的用途，其係用於製備用於治療或預防有需要的個體中之性傳播疾病及生殖道感染的醫藥品。
  25. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之穩定局部乳膏組成物的用途，其係用於製備用於在有需要的個體中根除無症狀鼻部帶菌者的鼻咽感染的醫藥品。
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