CN102186460B

CN102186460B - 药物局部组合物

Info

Publication number: CN102186460B
Application number: CN2009801408602A
Authority: CN
Inventors: C·特拉戈; B·桑托斯; M·拉加; A·古格列塔
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2029-10-16
Also published as: TW201018497A; WO2010043717A3; RU2478367C2; KR20160025034A; HK1161552A1; ES2437967T3; CA2738384C; CA2822167C; PH12014502425A1; AU2009305360B2; KR20110071086A; EP2177208A1; MX2011004052A; BRPI0920355B1; US20140187578A1; JP2014088456A; US9180200B2; US20160243104A1; US20160030338A1; EP2344130A2

Abstract

本发明提供药用稳定的半固体局部组合物，包含0.2至5％脱-氟喹诺酮化合物，和制备软膏剂或霜剂的适宜载体。

Description

药物局部组合物

本发明涉及包含脱-氟喹诺酮化合物的局部组合物。

尽管抗微生物治疗在过去20年中有所进展，由多药抗性革兰氏阳性有机体引起的感染发生率一直在增加，所述有机体是初级非并发性皮肤和皮肤结构感染(脓疱病，毛囊炎，疖病，痤疮，继发感染性创伤性损伤，过感染性皮肤病(overinfected dermatoses)，和继发感染性烧伤)中的主要病原体。最近，已报告人群-获得性甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)感染的增加以及MRSA中质粒-介导的莫匹罗星抗性的出现。奥泽沙星(ozenoxacin)是新的非氟化喹诺酮化合物，其已显示对抗革兰氏阳性有机体，包括普通喹诺酮-抗性细菌的高水平活性。由于其双重靶向作用机理，奥泽沙星对某些抗性的突变型菌株具有活性。因此，由于其针对抗性革兰氏阳性细菌的高活性，奥泽沙星是绕开对抗生素的现有抗性机理的良好抗菌剂候选者。

奥泽沙星对大量病原体具有活性，比如疮疱棒杆菌(Propionibacteriumaches)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)包括环丙沙星-抗性菌株，甲氧西林-易感性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)(MSSE)，甲氧西林-抗性的表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)(MRSE)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，组G链球菌，青霉素-抗性的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，β-内酰胺酶阳性流感杆菌(Haemophilus influenzae)，无法分型的流感杆菌(Haemophilus influenzae)菌株，β-内酰胺酶阳性粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitides)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，肺炎枝原体(Mycoplasmapneumoniae)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)组B，淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)，砂眼立克次氏体(Chlamydiatrachomatis)，人型枝原体(Mycoplasma hominis)，解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)胃螺杆菌(Helicobacter pylori)，脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，喹诺酮-抗性的大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)，沙门氏菌属(Salmonella spp.)，志贺氏杆菌属(Shigella spp.)，环丙沙星-易感性绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)，艰难梭菌(Clostridiumdifficile)，和单核细胞增生杆菌(Listeria monocytogenes)。

奥泽沙星(I)首次公开于US6335447，和同等专利。其化学名称为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4--二氢-3-喹啉羧酸。其化学式为：

奥泽沙星(I)

抗微生物剂的局部施用是治疗皮肤和皮肤结构感染、性传播性疾病和生殖道感染以及对局部治疗敏感的某些全身性感染的有用手段。局部抗微生物剂疗法与全身性治疗相比具有几种潜在优势。首先，其能够避免不必要的可以产生抗性选择的肠菌丛暴露。其次，期望的是局部施用中的高局部药物浓度和可忽视的全身性吸收应该压倒许多突变抗性。第三，局部施用与全身性疗法相比导致副作用的可能性更小。相应地，本领域已报告某些包含奥泽沙星的局部组合物。

JP2002356426A公开用于皮肤的软膏剂和凝胶。实施例2中报告了软膏剂，包含奥泽沙星1％，N-甲基-2-吡咯烷酮8％，丙二醇14.9％，油酸0.9％，二异丙醇胺2.3％，聚乙二醇40020.2％，聚乙二醇400050.2％，和水3.2％。

JP2003226643A公开水溶液，其包含奥泽沙星，环糊精，和增粘试剂。

EP1731138A1公开包含奥泽沙星的细颗粒分散液，其用于制备药物组合物。

WO2007015453A1公开包含奥泽沙星的洗剂。

JP2007119456A公开含有奥泽沙星的纳米粒子和溶液颗粒的含水悬浮液，其用于制备药物组合物。优选提及眼用溶液。

专用于眼部使用的奥泽沙星、镁离子和羟基丙基-β-环糊精的组合使用公开于Yamakawa，T.等人，Journal of Controlled Release(2003)，86(1)，101-103。

半固体局部组合物是液态组合物的有用替代品，原因是其更佳的操作性和作为结果的患者偏好。然而，尽管本领域公开的半固体组合物中存在的成分具有高度多样性，并不存在对它们的定量稳定性研究。因此，需要经证明的稳定半固体局部组合物，其包含作为活性成分的奥泽沙星，其中微生物学和治疗活性因为所展示耐久且延长的药物稳定性得以保证。

相应地，本发明目的涉及药用稳定的半固体局部组合物，其包含0.2至5％的奥泽沙星组合物，和制备软膏剂或霜剂的适宜载体。优选，奥泽沙星的量0.5％至2％，和更优选1％。在本发明中，全部百分比为重量百分比，除非另有指定。

根据本发明，提供软膏剂，其中适宜载体选自白蜡，白软石蜡，及其混合物。优选白软石蜡。

根据本发明，提供霜剂，其中适宜载体包含乳化剂，表面活性剂，油组分，低熔点蜡，水，水可分散的组分，和非供甲醛类防腐剂的混合物。

相应地，本发明提供霜剂，包含

a)0.2-5％奥泽沙星，和

b)适宜载体，包含：

b.1)15-25％一种或多种乳化剂；

b.2)10-20％一种或多种表面活性剂；

b.3)5-15％油组分；

b.4)1-10％一种或多种低熔点蜡，其选自具有8至30个碳原子的脂肪酸，具有8至30个碳原子的脂肪醇，具有8至30个碳原子的脂肪酸酯，具有8至30个碳原子的脂肪酸酰胺，有机硅蜡，及其混合物；

b.5)水；

b.6)10-20％一种或多种水可分散的组分，选自聚乙二醇400，己二醇，丙二醇，聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物；和

b.7)0.01-1％一种或多种非供甲醛类防腐剂；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的组合物的量而全部百分比是重量百分比和基于组合物的总重量。

根据一实施方式，本发明提供霜剂，其中载体包含：

18至22％组分b.1；

13至15％组分b.2；

7至9％组分b.3；

3至5％组分b.4；

组分b.5；

13至17％组分b.6；

0.05至0.15％组分b.7；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的组合物的量。

根据又一实施方式，本发明提供霜剂，其中载体包含：

20％组分b.1；

14％组分b.2；

8％组分b.3；

4％组分b.4；

组分b.5；

15％组分b.6；

0.1％组分b.7；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的组合物的量。

根据又一实施方式，载体中的水量为30至45％重量。

在本发明中，乳化剂选自乙二醇一硬脂酸酯，三硬脂山梨坦，PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物，和氢化卵磷脂，及其混合物，优选乳化剂是PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物。

在本发明中，表面活性剂选自油酸山梨坦甘油单油酸酯/丙二醇，来自椰子油的C₈/C₁₀脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，大豆卵磷脂，卵磷脂(eggphosphatides)，甘油单酯枸橼酸酯，甘油单酯乳酸酯，甘油单酯二乙酰基酒石酸酯，甘油单酯丁二酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇化的油酸甘油酯，聚乙二醇化的亚油酸甘油酯，包括长链和中链脂肪酸的脂肪酸聚甘油酯，和混合脂肪酸的聚甘油酯，及其混合物。优选，表面活性剂聚乙二醇化的油酸甘油酯。

在本发明中，油组分选自基于含有8至10个碳原子的脂肪醇的Guerbet醇，线性C_6-22脂肪酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，支化的C6-13羧酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，线性C_6-22脂肪酸与2-乙基己醇的酯，C_3-38烷基羟基羧酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，线性或支化的脂肪酸与多羟基醇或Guerbet醇的酯，基于C_6-10脂肪酸的甘油三酯，基于C_6-18脂肪酸的液体甘油一、二和三酯混合物，C_6-22脂肪醇或Guerbet醇与苯甲酸的酯，C_2-12二羧酸与线性或支化的含有1至22个碳原子的醇或含有2至10个碳原子和2至6个羟基的多元醇的酯，植物油，支化的伯醇，取代的环己烷，线性和支化的C_6-22脂肪醇碳酸酯，基于含有8至10个碳原子的脂肪醇的Guerbet碳酸酯，苯甲酸与线性或支化的C_6-22醇的酯，线性或支化的、对称或不对称的每烷基含有6至22个碳原子的二烷基醚，环氧化脂肪酸酯与多元醇的开环产物，硅油，和脂族或环烷烃，及其混合物。优选，油组分是基于含有8至10个碳原子的脂肪醇的Guerbet醇，比如2-辛基十二碳醇(

G PH)。

因为它们是伯醇、支化的并且具有高分子量，Guerbet醇具有低刺激效果，在极低温度下是液体，挥发性低，所以可用作富脂剂和良好的润滑剂。

在本发明中，低熔点蜡选自具有8至30个碳原子的脂肪酸，具有8至30个碳原子的脂肪醇，具有8至30个碳原子的脂肪酸酯，具有8至30个碳原子的脂肪酸酰胺，有机硅蜡，及其混合物。优选，低熔点蜡是具有8至30个碳原子的脂肪醇。更优选，脂肪醇选自硬脂醇。

由于其提供粘稠性的特征，硬脂醇充当方便的粘度调节剂。

在本发明中，水可分散的组分选自聚乙二醇400，己二醇，丙二醇，聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物。优选，水可分散的组分是丙二醇。

在本发明中，非供甲醛类防腐剂选自苯甲酸铵，丙酸铵，苯并异噻唑啉酮，苯甲酸，苯并三唑，苯甲醇，羟苯苄酯，5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，苯甲酸丁酯，羟苯丁酯，苯甲酸钙，对羟苯甲酸钙，丙酸钙，水杨酸钙，山梨酸钙，氯己定二乙酸盐，氯己定二葡糖酸盐，氯己定二盐酸盐，氯乙酰胺，三氯叔丁醇，对-氯-间-甲酚，苄氯酚，对-氯苯酚，氯苯甘醚，氯麝酚，氯二甲酚，间-甲酚，邻-甲酚，对-甲酚，脱氢乙酸，依西双溴丙脒，二甲基噁唑烷，亚二硫基(二苯甲酰甲胺)，杜米芬，阿魏酸乙酯，羟苯乙酯，阿魏酸，乙二醛，己脒定，己脒定二羟苯甲酸盐，己脒定对羟苯甲酸酯，4-羟基苯甲酸，羟基甲基二氧代氮杂二环辛烷，碘丙炔醇丁基氨甲酸酯，羟苯异丁酯，羟苯异癸酯，异丙基甲酚，羟苯异丙酯，山梨酸异丙酯，二亚乙基二氨基甘氨酸月桂酯HCl，苯甲酸镁，丙酸酯镁，甲基-氯异噻唑啉酮，羟苯甲酯，辛基异噻唑啉酮，泛醇基乙基醚苯甲酸酯，苯乙醇，苯酚，苯氧乙醇，羟苯苯氧乙酯，苯氧基异丙醇，苯甲酸苯酯，羟苯苯酯，邻-苯基苯酚，聚甲氧基双环噁唑烷，苯甲酸钾，羟苯丁酯钾，羟苯乙酯钾，羟苯甲酯钾，对羟苯甲酸酯钾，苯酚钾，丙酸钾，羟苯丙酯钾，山梨酸钾，丙酸，苯甲酸丙酯，羟苯丙酯，季铵盐-8(用硫酸二甲酯季铵化的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸的甲基酯和硬脂基酯)，季铵盐-14(乙铵，N，N，N-三甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氧基]-，甲基硫酸酯，均聚物)，季铵盐-15(乙铵，N，N，N-三甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氧基]-氯化物，与2-丙烯酰胺的聚合物)，苯甲酸钠，羟苯丁酯钠，对氯间甲酚钠，脱氢乙酸钠，羟苯乙酯钠，甲酸钠，羟基甲磺酸钠，羟基甲基甘氨酸钠，羟苯异丁酯钠，羟苯异丙酯钠，二亚乙基二氨基甘氨酸月桂酯钠，羟苯甲酯钠，对羟苯甲酸酯钠，苯基磺酸钠，苯酚钠，邻-苯基苯酚钠，丙酸钠，羟苯丙酯钠，山梨酸钠，山梨酸，TEA-山梨酸盐(山梨酸三乙醇胺盐)，二甲硫蒽(2，7-二甲基-噻蒽)，三氯卡班，三氯生，和十一碳烯酰基PEG5对羟苯甲酸酯(十一烯酸和PEG5对羟苯甲酸酯的酯)，及其混合物。优选，非供甲醛类防腐剂是苯甲酸。

本发明又一目的是本发明组合物在治疗或预防人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染的用途。相应地，本发明提供本发明的软膏剂和霜剂在治疗或预防皮肤和皮肤结构感染中的用途，所述皮肤和皮肤结构感染的非限制性实例是脓疱病，毛囊炎，疖病，痤疮，继发感染性创伤性损伤，过感染性皮肤病，和继发感染性烧伤，和由甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)引起的那些皮肤和皮肤结构感染，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)包括环丙沙星-抗性菌株，甲氧西林-易感性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(MSSE)，甲氧西林-抗性的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(MRSE)，酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)，和组G链球菌。

本发明又一目的是新的组合物在治疗或预防人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染的用途。相应地，本发明提供本发明的软膏剂和霜剂在治疗或预防性传播性疾病和生殖道感染中的用途，比如由无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)组B，淋病奈瑟氏菌(奈瑟氏菌属(Neisseria)gonorrhoeae)，砂眼立克次氏体(Chlamydia trachomatis)，人型枝原体(Mycoplasma hominis)，和解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)引起的那些。

本发明的又一目的是新的组合物在根除人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染的用途。相应地，本发明提供本发明软膏剂和霜剂在根除无症状鼻载体中的鼻咽感染中的用途，所述感染由下述引起：甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)，包括环丙沙星-抗性菌株，青霉素-抗性的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，β-内酰胺酶阳性流感杆菌(Haemophilusinfiuenzae)，无法分型的流感杆菌(Haemophilus infiuenzae)菌株，β-内酰胺酶阳性粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitides)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，肺炎枝原体(Mycoplasma pneumoniae)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。

本发明组合物可以通过直接施用至受影响的或待保护的皮肤或生殖区来使用。组合物也可以通过给药至鼻腔优选至鼻咽尤其是前鼻咽来使用。

在所述感染抵抗普通局部抗生素的情况下，本发明组合物也可以用于治疗皮肤和皮肤结构感染，性传播性疾病和生殖道感染，和用于根除无症状鼻载体中的鼻咽感染，所述普通局部抗生素是莫匹罗星，夫西地酸，瑞他莫林，和喹诺酮化合物，也即那氟沙星。

本发明的又一目的是提供通过给予本发明组合物来治疗或预防在有需要的人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染的新方法。

本发明的又一目的是提供通过给予本发明组合物来治疗或预防在有需要的人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染的新方法。

本发明的又一目的是提供通过给予本发明组合物来根除有需要的人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染的新方法。

根据本发明的组合物能够有效且安全地使用而不造成临床上显著的有关皮肤病学或全身性的不良事件，原因是奥泽沙星的皮肤吸收是可忽视的。

在整个说明书和权利要求中，措辞″包含″及其变化，比如″包括″，不期望排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。在通晓说明书后，本发明的其它目的、优势和特征将对本领域技术人员来说是明显的，或者可以通过实施本发明而知晓。以示例方式提供下述实施例，而并非意在限制本发明。

实施例

实施例1：软膏剂，含有1％奥泽沙星

a)100g组合物

奥泽沙星	1g
		白软石蜡	99g

b)制备

于70-75℃在用于批料制备的适当容量的反应器中，将白软石蜡(99份)熔化至均匀，反应器配有低速搅拌(固定搅拌)和高速搅拌装置，和加热和冷却的系统。于50-55℃冷却石蜡。将奥泽沙星(1份)加入并通过搅拌分散至石蜡中。将最终分散液冷却至25-30℃。获得均质，淡黄色，油状基质软膏剂。通过用自动系统将最终软膏剂包装在铝质20mL管中。

c)稳定性

软石蜡载体的惰性性质保证软膏剂能够稳定地储存至少18个月。

实施例2：霜剂，含有1％奥泽沙星

a)100g组合物

b)制备

1.将丙二醇(15份)和水(37.9份)加入至适当容量的半固体反应器。

2.于70-75℃在慢速搅拌下，加热混合物。

3.于70-75℃在低速搅拌下，在适当容量的玻璃/铝质烧杯中，熔化63(20份)，

M 1944 CS(14份)，

18(4份)，和苯甲酸(0.1份)的混合物。

4.将步骤3的最终混合物(有机相)加入至半固体反应器。在低速用固定搅拌装置而在高速用高剪切搅拌器将混合物搅拌5分钟。

5.将

G PH(8份)和奥泽沙星(1份)的混合物加入至配有适当搅拌器的适当容量的玻璃烧杯。于50-55℃在搅拌下加热混合物。

6.将步骤5的悬浮液加入至步骤4的乳液并在低速用固定搅拌装置而在高速用高剪切搅拌器搅拌20分钟。

7.通过停止加热使所得霜剂的温度下降至25-30℃。检查散剂均匀性。

8.通过使用自动系统将最终霜剂包装入带高密度聚乙烯盖的铝质20mL管中。

c)稳定性

表1-12概括用某些开发批料进行的稳定性研究。

表1

(1)相对湿度；(2)未检测

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

实施例3：含有1％奥泽沙星的软膏剂的抗菌活性

a)实验程序

用感染模型在局部给药实施例1的软膏剂之后评价抗菌活性，该模型由小鼠中被金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)感染的皮肤创伤构成。

在治疗开始时将体重22-27g的CD-1雄性小鼠(45只动物)养育在标准实验室条件(温度22±1℃和相对湿度65±10％；12-小时光照(7:00am至7:00pm)/12-小时黑暗循环)下。

为了感染缝合线，将其浸没在浓度10⁸CFU/mL的金黄色葡萄球菌一夜肉汤中30分钟，预先通过分光光度法调节浓度。

移出线并在滤纸上干燥。自各缝合线切下两段1cm长度段，将各长度段在含1mL的0.2％酵母提取物的管中进行涡流搅拌。稀释这些肉汤并重复地和平行地转移至胱氨酸-乳糖-缺电解质的(CLED)琼脂以便确定缝合线上的浓度。将缝合线残余部分保持在冷藏器中直至使用。

在开始实验之前的那天，为动物剃毛并用商业脱毛霜剂脱毛。

将小鼠随机分配为三个由15只动物组成的组。将各组编号以使得可以根据表13进行盲治疗。

表13

在第1天，在实验开始时，用异氟烷麻醉动物。用穿有预先以确定浓度感染金黄色葡萄球菌接种物的丝缝线的针来诱导感染。进行穿刺，以使得仅在肩带骨高度穿入皮肤和在大约1cm之下穿出。

在线的各端打结以确保其不从其皮下位置移开。然后，用解剖刀在两个结之间进行表面切开，并不接触肉膜。

在感染之后1和8小时施用不同的治疗剂。将处理剂局部施用至受影响的区域。通过按摩感染区域不小于30秒来完成全部施用。治疗再持续四天，以12-小时的间隔施用。

施用体积为0.1mL/动物。安慰剂接受配制作为软膏剂的试验项目中所用的媒介物。在其施用之前将处理剂编号。

每日进行动物称量并记录涉及试验的任意临床现象。

在第6天，在施用之后大约16小时，通过子宫颈脱位处死全部动物。除下大约1x2cm且包括创伤的皮肤面积，称量。将该样品在5mL生理学盐水中匀化。将该溶液(0.1mL)和初始5-mL溶液的三份1∶10连续稀释液平行置于含CLED琼脂+50mM MgCl₂的板上。在莫匹罗星组中，用2％活性炭替换50mM MgCl₂。两种类型的琼脂板都用于安慰剂组。

将MgCl₂加入至CLED琼脂以充当喹诺酮螯合剂，从而抑制板上抗生素的活性，而用活性炭(2％)来避免莫匹罗星遗留在经2％莫匹罗星软膏剂处理的动物皮肤样品中。

将匀化的样品保持在冷藏器中直至完成最终计数，以备不得不重复计数之需。

b)结果

CLED琼脂+2％活性炭上的值

在安慰剂组中，在计数中获得的Log(CFU/g皮肤)值为6.53±0.218(平均值±SEM)。在全部板中观察到生长。

在2％莫匹罗星软膏剂中，Log(CFU/g皮肤)值为4.92±0.236。在全部板中观察到生长。观察到在莫匹罗星与安慰剂之间的统计学显著差异(Student t检验，p＜0.01)。

2％莫匹罗星软膏剂与安慰剂组相比的治愈率为24％。

CLED琼脂+50mM MgCl₂上的值

在安慰剂组中，在计数中获得的Log(CFU/g皮肤)值为6.32±0.264(平均值±SEM)。在全部板中观察到生长。

在1％奥泽沙星软膏剂组中，Log(CFU/g皮肤)的值为3.56±0.248。在15个板中的13中观察到生长。观察到在奥泽沙星与安慰剂之间的统计学显著差异(Student t检验，p＜0.01)。

1％奥泽沙星软膏剂与安慰剂组相比的治愈率为44％。

c)结论

相比用含有莫匹罗星2％的软膏剂所获得的结果，给药5天含有奥泽沙星1％的软膏剂诱导统计学显著且较高地减少被金黄色葡萄球菌感染的小鼠实验模型中的细菌生长。在施用治疗剂之后未观察到不利局部效果。

实施例4：含有1％奥泽沙星的霜剂的抗菌活性

a)实验程序

与实施例3a类似地评价实施例2霜剂的抗菌活性。差异仅在于示于表14的药物形式。

表14

b)结果

CLED琼脂+2％活性炭上的值

在安慰剂组中，在计数中获得的Log(CFU/g皮肤)值为6.80±0.145(平均值±SEM)。在全部板中观察到生长。

在2％莫匹罗星软膏剂组中，Log(CFU/g皮肤)的值为5.01±0.218。在全部板中观察到生长。在莫匹罗星与安慰剂之间观察到统计学显著差异(Student t检验，p＜0.01)。

在观察中，2％莫匹罗星软膏剂的治愈率与安慰剂组相比为26％。

CLED琼脂+50mM MgCl₂上的值

在安慰剂组中，在计数中获得的Log(CFU/g皮肤)值为6.67±0.171(平均值±SEM)。在全部板中观察到生长。

在1％奥泽沙星霜剂组中，Log(CFU/g皮肤)的值为3.10±0.154。15个板中的13个中观察到生长。在奥泽沙星与安慰剂之间观察到统计学显著差异(Student t检验，p＜0.01)。

1％奥泽沙星霜剂的治愈率与安慰剂组相比为54％。

c)结论

相比用含有莫匹罗星2％的软膏剂所获得的结果，给药5天含有奥泽沙星1％的霜剂诱导统计学显著且较高地减少被金黄色葡萄球菌感染的小鼠实验模型中的细菌生长。在施用治疗之后未观察到不利局部效果。

实施例5：含有2％奥泽沙星的霜剂

100g组合物

制备过程如实施例2。稳定性结果类似实施例2所得到的那些。

实施例6：奥泽沙星2％霜剂配制剂的阶段I临床试验。

目标

主要目标是通过分析推演自奥泽沙星血浆浓度的药代动力学参数来评价重复局部施用奥泽沙星2％霜剂之后的全身性吸收。

次要目标是评价在重复局部施用奥泽沙星2％霜剂之后的安全性和耐受性。

方法

该方法是多次计量给药的、双盲的、随机化的、安慰剂对照式的和2-向交叉的临床试验。招募20名18至60岁的健康白人男性志愿者。给药剂量为0.5g奥泽沙星2％霜剂/90cm²。各受试者在各时间段根据随机化编号接受每天3次的0.5g奥泽沙星2％霜剂施用，持续6天，而在第7天接受1次单次0.5g奥泽沙星2％霜剂施用，或者接受3次安慰剂霜剂施用，持续6天，而在第7天接受1次单次安慰剂霜剂施用。

在第1天第1次和第2次施用之前，在第2天第2次施用之前，在第3天和第4天的第1次和第3次施用之前，在第5天和第6天的各施用之前，在第7天的施用之前，并且在第7天施用之后0.5，1，2，4，8，12，24，48和72小时收集血液样品用于奥泽沙星血浆浓度测量。

结果

在持续七天每日重复局部施用三次10mg奥泽沙星(2％霜剂)之后，全部奥泽沙星血浆浓度也都在定量极限以下。因此，未观察到全身性吸收。

在重复局部施用奥泽沙星2％霜剂之后，初步结果显示良好耐受性特征。记录的最普遍的不良事件是施用位点的瘙痒症和红斑。未报告严重不良事件。全部不良事件的等级都定为轻微或适中的强度。

所能做出的结论是：奥泽沙星2％霜剂耐受良好且可忽视其皮肤吸收。

本发明的实施方式：

1.药用稳定的半固体局部组合物，包含0.2至5％的奥泽沙星组合物，和制备软膏剂或霜剂的适宜载体。

2.根据实施方式1或2的组合物，其中奥泽沙星的量是0.5％至2％。

3.根据实施方式2的组合物，其中奥泽沙星的量是1％。

4.包含根据实施方式1至3中任一项的组合物的软膏剂，包含0.2至5％奥泽沙星其中所述适宜载体选自白蜡，白软石蜡，及其混合物。

5.根据实施方式4的软膏剂，其中所述适宜载体是白软石蜡。

6.包含根据实施方式1至3中任一项的组合物的霜剂，其中所述适宜载体包含乳化剂，表面活性剂，油组分，低熔点蜡，水，水可分散的组分，和非供甲醛类防腐剂的混合物。

7.根据实施方式6的霜剂，其中所述载体包括霜剂的下述比例：

乳化剂，15-25％；

表面活性剂，10-20％；

油组分，5-15％；

低熔点蜡，1-10％；

水，30-45％；

水可分散的组分，10-20％；和

非供甲醛类防腐剂，0.01-1％。

8.根据权利要求7的霜剂，其中所述载体包括霜剂的下述比例：

乳化剂，18-22％；

表面活性剂，13-15％；

油组分，7-9％；

低熔点蜡，3-5％；

水，35-40％；

水可分散的组分，13-17％；和

非供甲醛类防腐剂，0.05-0.15％。

9.根据实施方式8的霜剂，其中所述载体包括霜剂的下述比例：

乳化剂，20％；

表面活性剂，14％；

油组分，8％；

低熔点蜡，4％；

水，37.9％；

水可分散的组分，15％；和

非供甲醛类防腐剂，0.1％。

10.根据实施方式6至9中任一项的霜剂，其中所述乳化剂选自乙二醇一硬脂酸酯，三硬脂山梨坦，PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物，和氢化卵磷脂，及其混合物。

11.根据实施方式10的霜剂，其中所述乳化剂是PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物。

12.根据实施方式6至11中任一项的霜剂，其中所述表面活性剂选自油酸山梨坦甘油单油酸酯/丙二醇，来自椰子油的C₈/C₁₀脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，大豆卵磷脂，卵磷脂，甘油单酯的枸橼酸酯，甘油单酯乳酸酯，甘油单酯二乙酰基酒石酸酯，甘油单酯丁二酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇化的油酸甘油酯，聚乙二醇化的亚油酸甘油酯，包括长链和中链脂肪酸的脂肪酸聚甘油酯，和混合脂肪酸的聚甘油酯，及其混合物。

13.根据实施方式12的霜剂，其中所述表面活性剂是聚乙二醇化的油酸甘油酯。

14.根据实施方式6至13中任一项的霜剂，其中所述油组分选自基于含有8至10个碳原子的脂肪醇的Guerbet醇，线性C_6-22脂肪酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，支化的C_6-13羧酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，线性C_6-22脂肪酸与2-乙基己醇的酯，C_3-38烷基羟基羧酸与线性或支化的C_6-22脂肪醇的酯，线性或支化的脂肪酸与多羟基醇或Guerbet醇的酯，基于C_6-10脂肪酸的甘油三酯，基于C_6-18脂肪酸的液体甘油一、二和三酯混合物，C_6-22脂肪醇或Guerbet醇与苯甲酸的酯，C_2-12二羧酸与线性或支化的含有1至22个碳原子的醇或含有2至10个碳原子和2至6个羟基的多元醇的酯，植物油，支化的伯醇，取代的环己烷，线性和支化的C_6-22脂肪醇碳酸酯，基于含有8至10个碳原子的脂肪醇的Guerbet碳酸酯，苯甲酸与线性或支化的C_6-22醇的酯，线性或支化的、对称或不对称的每烷基含有6至22个碳原子的二烷基醚，环氧化脂肪酸酯与多元醇的开环产物，硅油，和脂族或环烷烃，及其混合物。

15.根据实施方式14的霜剂，其中所述油组分是Guerbet醇，即2-辛基十二碳醇。

16.根据实施方式6至15中任一项的霜剂，其中所述低熔点蜡选自具有8至30个碳原子的脂肪酸，具有8至30个碳原子的脂肪醇，具有8至30个碳原子的脂肪酸酯，具有8至30个碳原子的脂肪酸酰胺，有机硅蜡，及其混合物。

17.根据实施方式16的霜剂，其中低熔点蜡是具有8至30个碳原子的脂肪醇。

18.根据实施方式17的霜剂，其中脂肪醇选自硬脂醇。

19.根据实施方式6至18中任一项的霜剂，其中所述水可分散的组分选自聚乙二醇400，己二醇，丙二醇，聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物。

20.根据实施方式19的霜剂，其中所述水可分散的组分是丙二醇。

21.根据实施方式6至20中任一项的霜剂，其中所述非供甲醛类防腐剂选自苯甲酸铵，丙酸铵，苯并异噻唑啉酮，苯甲酸，苯并三唑，苯甲醇，羟苯苄酯，5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，苯甲酸丁酯，羟苯丁酯，苯甲酸钙，对羟苯甲酸钙，丙酸钙，水杨酸钙，山梨酸钙，氯己定二乙酸盐，氯己定二葡糖酸盐，氯己定二盐酸盐，氯乙酰胺，三氯叔丁醇，对-氯-间-甲酚，苄氯酚，对-氯苯酚，氯苯甘醚，氯麝酚，氯二甲酚，间-甲酚，邻-甲酚，对-甲酚，脱氢乙酸，依西双溴丙脒，二甲基噁唑烷，亚二硫基(二苯甲酰甲胺)，杜米芬，阿魏酸乙酯，羟苯乙酯，阿魏酸，乙二醛，己脒定，己脒定二羟苯甲酸盐，己脒定对羟苯甲酸酯，4-羟基苯甲酸，羟基甲基二氧代氮杂二环辛烷，碘丙炔醇丁基氨甲酸酯，羟苯异丁酯，羟苯异癸酯，异丙基甲酚，羟苯异丙酯，山梨酸异丙酯，二亚乙基二氨基甘氨酸月桂酯HCl，苯甲酸镁，丙酸酯镁，甲基-氯异噻唑啉酮，羟苯甲酯，辛基异噻唑啉酮，泛醇基乙基醚苯甲酸酯，苯乙醇，苯酚，苯氧乙醇，羟苯苯氧乙酯，苯氧基异丙醇，苯甲酸苯酯，羟苯苯酯，邻-苯基苯酚，聚甲氧基双环噁唑烷，苯甲酸钾，羟苯丁酯钾，羟苯乙酯钾，羟苯甲酯钾，对羟苯甲酸酯钾，苯酚钾，丙酸钾，羟苯丙酯钾，山梨酸钾，丙酸，苯甲酸丙酯，羟苯丙酯，季铵盐-8(用硫酸二甲酯季铵化的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的甲基酯和硬脂基酯)，季铵盐-14(乙铵，N，N，N-三甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氧基]-，甲基硫酸酯，均聚物)，季铵盐-15(乙铵，N，N，N-三甲基-2-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氧基]-氯化物，与2-丙烯酰胺的聚合物)，苯甲酸钠，羟苯丁酯钠，对氯间甲酚钠，脱氢乙酸钠，羟苯乙酯钠，甲酸钠，羟基甲磺酸钠，羟基甲基甘氨酸钠，羟苯异丁酯钠，羟苯异丙酯钠，二亚乙基二氨基甘氨酸月桂酯钠，羟苯甲酯钠，对羟苯甲酸酯钠，苯基磺酸钠，苯酚钠，邻-苯基苯酚钠，丙酸钠，羟苯丙酯钠，山梨酸钠，山梨酸，TEA-山梨酸盐(山梨酸三乙醇胺盐)，二甲硫蒽(2，7-二甲基-噻蒽)，三氯卡班，三氯生，和十一碳烯酰基PEG5对羟苯甲酸酯(十一烯酸和PEG5对羟苯甲酸酯的酯)，及其混合物。

22.根据实施方式21的霜剂，其中所述非供甲醛类防腐剂是苯甲酸。

23.根据实施方式1至3中任一项的组合物在治疗或预防人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染中的用途。

24.根据实施方式4和5中任一项的软膏剂在治疗或预防人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染的用途。

25.根据实施方式6至22中任一项的霜剂在治疗或预防人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染中的用途。

26.实施方式23至25中任一项的用途，其中皮肤和皮肤结构感染是脓疱病，毛囊炎，疖病，痤疮，继发感染性创伤性损伤，过感染性皮肤病，和继发感染性烧伤，和由下述引起的那些皮肤和皮肤结构感染：甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)包括环丙沙星-抗性菌株，甲氧西林-易感性表皮葡萄球菌(MSSE)，甲氧西林-抗性的表皮葡萄球菌(MRSE)，酿脓链球菌，和组G链球菌。

27.根据实施方式1至3中任一项的组合物在治疗或预防人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染中的用途。

28.根据实施方式4和5中任一项的软膏剂在治疗或预防人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染中的用途。

29.根据实施方式6至22中任一项的霜剂在治疗或预防人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染中的用途。

30.实施方式27至29中任一项的用途，其中所述性传播性疾病和生殖道感染是由下述引起的：无乳链球菌组B，淋病奈瑟氏菌，砂眼立克次氏体，人型枝原体，和解脲尿枝原体。

31.根据实施方式1至3中任一项的组合物在根除人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染中的用途。

32.根据实施方式4和5中任一项的软膏剂在根除人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染中的用途。

33.根据实施方式6至22中任一项的霜剂在根除人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染中的用途。

34.实施方式31至33中任一项的用途，其中所述鼻咽感染是由下述引起的：甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，甲氧西林-抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)包括环丙沙星-抗性菌株，青霉素-抗性的肺炎链球菌，β-内酰胺酶阳性流感杆菌，无法分型的流感杆菌菌株，β-内酰胺酶阳性粘膜炎莫拉氏菌，脑膜炎奈瑟氏菌，侵肺军团菌，肺炎枝原体，侵肺军团菌，和结核分枝杆菌。

Claims

1.稳定的局部霜剂组合物，包含：

a)0.2-5%奥泽沙星，和

b)适宜载体，由下述构成：

b.1)15-25%一种或多种乳化剂，选自乙二醇一硬脂酸酯，三硬脂山梨坦，PEG6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物，和氢化卵磷脂，及其混合物；

b.2)10-20%一种或多种表面活性剂，选自油酸山梨坦，甘油单油酸酯/丙二醇，来自椰子油的C₈/C₁₀脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，大豆卵磷脂，卵磷脂，甘油单酯枸橼酸酯，甘油单酯乳酸酯，甘油单酯二乙酰基酒石酸酯，甘油单酯丁二酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇化的油酸甘油酯，聚乙二醇化的亚油酸甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯，和混合脂肪酸的聚甘油酯，及其混合物；

b.3)5-15%油组分，其是Guerbet醇2-辛基十二碳醇；

b.4)1-10%一种或多种低熔点蜡，选自具有8至30个碳原子的脂肪醇及其混合物；

b.5)水；

b.6)10-20%一种或多种水可分散的组分，选自聚乙二醇400，己二醇，丙二醇，聚丙二醇-10甲基葡萄糖醚，乙氧基二甘醇，聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，乙二醇一丁基醚，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，二甲基异山梨醇，及其混合物；和

b.7)0.01-1%一种或多种非供甲醛类防腐剂；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的量并且全部百分比是重量百分比且基于组合物的总重量。

2.根据权利要求1的稳定的局部霜剂组合物，其中所述乳化剂是PEG6硬脂酸酯，乙二醇硬脂酸酯和PEG32硬脂酸酯的混合物。

3.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物，其中所述表面活性剂是聚乙二醇化的油酸甘油酯。

4.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物，其中所述低熔点蜡是硬脂醇。

5.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物，其中所述水可分散的组分是丙二醇。

6.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物，其中所述非供甲醛类防腐剂是苯甲酸。

7.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物，其中所述载体包含：

18至22%组分b.1；

13至15%组分b.2；

7至9%组分b.3；

3至5%组分b.4；

组分b.5；

13至17%组分b.6；

0.05至0.15%组分b.7；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的量。

8.根据权利要求7的稳定的局部霜剂组合物，其中所述载体包含：

20%组分b.1；

14%组分b.2；

8%组分b.3；

4%组分b.4；

组分b.5；

15%组分b.6；

0.1%组分b.7；

其中组分b.5的量是完成100重量百分比的量。

9.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防人类或动物中的皮肤和皮肤结构感染。

10.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防人类或动物中的性传播性疾病和生殖道感染。

11.根据权利要求1或2的稳定的局部霜剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于根除人类或动物中的无症状鼻载体中的鼻咽感染。

12.稳定的局部软膏剂组合物，其由下述组成：

a)基于组合物总重量，0.2-5%重量的奥泽沙星和

b)选自白蜡、白软石蜡及其混合物的适宜载体。

13.根据权利要求12的稳定的局部软膏剂组合物，其中所述适宜载体是白软石蜡。

14.根据权利要求12或13的稳定的局部软膏剂组合物，其含有0.5至2%重量的奥泽沙星。

15.根据权利要求14的稳定的局部软膏剂组合物，其含有1%重量的奥泽沙星。

16.根据权利要求12或13的稳定的局部软膏剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防皮肤和皮肤结构感染。

17.根据权利要求12或13的稳定的局部软膏剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防性传播性疾病和生殖道感染。

18.根据权利要求12或13的稳定的局部软膏剂组合物用于制备药物的用途，所述药物用于根除无症状鼻载体中的鼻咽感染。