ES2437967T3 - Composiciones farmacéuticas tópicas - Google Patents

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ES2437967T3
ES2437967T3 ES09736946.6T ES09736946T ES2437967T3 ES 2437967 T3 ES2437967 T3 ES 2437967T3 ES 09736946 T ES09736946 T ES 09736946T ES 2437967 T3 ES2437967 T3 ES 2437967T3
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Benjamin Santos
Manuel Raga
Antonio Guglietta
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Abstract

Composicion en forma de crema tOpica estable, que comprende: a) 0,2-5% de ozenoxacina, y b) un portador que comprende: b.1) 15.25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato,triestearato de sorbitan, una mezda de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos. b.2) 10-20% de uno o mas surfactantes elegidos entre: oleato de sorbitan, monoolein/ propilen glicol, C8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coca, lecitinade soja, fosfatidos de hue', isteres de acido duko de rivanegliciridos, isteres deacido lactico de monoglice'ridos, esteres de acido diacetil tartarico de monogliceridos,esteres de acido succinico de monogliceridos, esteres de acido grasos de sacarosa,gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acidolinoldico, poligticeroi esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos grasos , ymezclas de los mismos. b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-oct11 dodecanol; b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusión elegidas entre alcoholesgrasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos; b.5) agua; b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entrepolietilen glicol 400, hexilen glicol, propilen glicol, eter de polipropilen glicol-10 methglucosa, etoxi diglicol, glicerido caprilico/caprico de polietilen glicol-6, eter de etilenglicol monobutil, gliceridos caprilicos/capricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil-1-butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y b.7) 0,01-1% de uno o mas conservantes no dadores de forma ldehido.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS TOPICAS
5 Lapresente invencion se refiere a composiciones topicas que comprenden un cornpuesto de des-fluoroquinolona.
Pese a los avances en la terapia antimicrobiana en los ultimos 20 anos, ha ido aumentando la incidencia de las infecciones causadas por organismos Grampositivos resistentes a muchos farmacos, que son los principales pat6genos en las
10 infecciones primarias no complicadas de la piel y de la estructura de la piel (impetigo, foliculitis, forunculosis, acne, lesiones traumaticas con infecciones secundarias, dermatosis sobreinfectadas y quemaduras con infecciones secundarias). Recientemente, se ha informado de un incremento de las infecciones por Staphylococcus aureus, resistentes a la meticilina (MRSA), adquiridos en comunidad y
15 dela emergencia de resistencia a la mupirocina mediada por plasmidos, tambien en MRSA. La ozenoxacina es un nuevo compuesto de quinolona no fluorinado que ha mostrado un elevado nivel de actividad contra los organismos Gram-positivos, inclusive las bacterias comunes resistentes a las quinolonas. La ozenoxacina, debido a su mecanismo de accien de objetivo dual actaa contra algunas cepas mutantes
20 resistentes. Por consiguiente, la ozenoxacina es un buen agente antibacteriano para sortear los mecanismos actuales de resistencia a los antibioticos, debido a su gran actividad contra bacterias Gram-positivas resistentes.
La ozenoxacina es activa contra un gran flamer° de patogenos, como por ejemplo el Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus 25 susceptibles a la meticilina (MSSA), Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), inclusive cepas resistentes a la ciprofloxacina, Staphylococcus epidermidis (MSSE) susceptibles a la meticilina, Staphylococcus epidermidis (MRSE) resistentes a la meticilina, Streptococcus pyogenes, Streptococci Grupo G, Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Haemophilus influenzae, Beta-lactamasa
agalactiae grupo B, Neisserfa gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Escherfchia coil, Escherichia coil resistente a la quinolona, Salmonella
5 spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, susceptible a la ciprofloxacina, Clostridium difficile, y Usteria monocytogenes.
La ozenoxacina (I) se dio a conocer por vez primera en US6335447, y patentes equivalentes. Su nombre qufmico es acid° carboxflico 1-ciclopropil-8-met11-7[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolina: Su formula qufmica
cO2K 10 es:
Ozenoxacina (I)
La aplicacion topica de agentes antimicrobianos es una herramienta itil para la terapia de infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, las patologfas de transmisiOn sexual y las infecciones del tract° urinario, asf como algunas infecciones
15 sisternicas susceptibles de tratamiento t6pico. La terapia antimicrobiana tOpica presenta varias ventajas potenciales, comparada con la terapia sistemica. En primer lugar, puede evitar una exposicion innecesaria de la flora intestinal, que puede ejercer selecciOn por resistencia. En segundo lugar, es de esperar que la elevada concentracion local de firmaco en la aplicaciOn topica y la minima absorcion sisternica
20 superen muchas resistencias mutacionales. En tercer lugar, es menos probable que las aplicaciones topicas causen los efectos secundarios que se producen en las terapias sistemicas. Por lo tanto, van apareciendo en el estado de la tecnica algunas composiciones que contienen ozenoxacina.
La patente JP2002356426A presenta ung0entos y geles para la piel. En el 25 ejemplo 2, se presenta un ung(lento que contiene ozenoxacina 1%, N-metil-2
pirrolidona 8%, propilen glicol 14,9%, acid° oleico 0,9%, diisopropanolamina 2,3%, polietilen glicol 400 20,2%, polietilen glicol 4000 50,2%, y agua 3,2%.
La patente JP2003226643A presenta soluciones acuosas que contienen 5 ozenoxacina, ciclodextrina y un agente viscoso.
La patente EP1731138A1 presenta liquido en dispersion de particulas finas que contiene ozenoxacina, y se utiliza en la fabricacion de composiciones farmathuticas.
La patente W02007015453A1 presenta lociones que contienen 10 ozenoxacina.
La patente JP2007119456A presenta suspensiones acuosas que contienen nanoparticulas y granulos en solucion de ozenoxacina que se utilizan en la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Se mencionan de preferencia soluciones oftalmicas.
Un uso combinado de ozenoxacina, iones de magnesio e hidroxipropyl — 0 15 cidodextrina, especialmente para uso oftalmico, se describe en Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled Release (2003), 86(1), 101-113.
Las composiciones topicas semisolidas son alternativas utiles a composiciones lIquidas, debido a su mejor manipulacion y preferencias par parte del paciente. No obstante, en lugar de la gran diversidad de componentes presentes en las
20 composiciones semisolidas presentadas en el estado de la tecnica, no existe ningtin estudio de estabilidad cuantitativa al respecto. Por consiguiente, se necesitan composiciones t6picas semisOlidas de probada estabilidad, que contengan ozenoxacina como ingrediente activo, donde las actividades microbiologicas y terapeuticas ester% garantizadas debido a una estabilidad farmaceutica prolongada y
25 duradera demostrada.
Por consiguiente, uno de los objetos de la presente invencion se refiere a connposiciones topicas semisolidas farmaceuticamente estables, que contienen entre 0,2 y 5% de la composicion de ozenoxacina, y un portador adecuado para fabricar una
crema. De preferencia, la cantidad de ozenoxacina oscila entre 0,5% y 2% y, mas preferentemente es de 1%. En la presente invencion, todos los porcentajes se expresan en porcentaje enpeso a no ser que se especifiqueotra cosa.
5 Porconsiguiente, la presente invencion presenta una crema que contiene
a) 0,2-5% de ozenoxacina, y
b) un portador adecuado que comprende:
b.1) 15-25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato, triestearato de sorbitan, una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 10 estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos.
b.2) 10-20% de uno o ma's surfactantes elegidos entre oleato de sorbitan, monoolein propilen glicot, C.8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coco, lecitina de soja, fosfatidos de huevo, esteres de acid° citrico de monogliceridos, esteres de acid° lactic° de monogliceridos, esteres de acid° diacetil tartaric° de 15 monogliceridos, esteres de acid° succinico de monogliceridos, esteres de acid° grasos de sacarosa, gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acid° linoleico, poliglicerol esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos
grasos , y mezclas de los mismos.
b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-octil dodecanol;
20 b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusion elegidas entre alcoholes grasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos;
b.5) agua;
b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entre polietilen glicol 400, hexilen ghco, propilen glicol, eter de polipropilen meth 25 glucosa, etoxi diglicol, gliceridos caprilicosicapricos de polietilen glicol-6, eter de etilen glicol monobutil, gliceridos caprilicos icapricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil
1-butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y
b.7) 0,01-1% de uno o mas conservantes no dadores de formaldehido,
donde la cantidad de componente b.5 es una cantidad para completar 100% en peso y todos los porcentajes son porcentajes en peso y se basan en el peso total de la 5 composicion.
Segtin una realizacion, la presente invencion presenta una crema donde el portador comprende:
18 a 22% del componente b.1; 13 a 15% del coniponente b.2; 10 7a 9% del componente b.3;
3 a 5% del componente b.4; componente b.5; 13 a 17% del componente b.6; 0,05 a 0,15% del componente b.7;
15 donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento en peso de la corn posicion.. Seem otra realizacion, la presente invencion presenta una crema donde el portador cornprende: 20% del componente b.1; 20 14% del componente b.2;
8% del componente b.3;
4% del componente b.4;
componente b.5; 15% del componente b.6;
0,1% del componente b.7;
donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento en peso de la composicion.
Segtinotra realizacion, la cantidad de agua en el portador es de 30 a 45% en peso.
En la presente invencion, los emulsionantes se eligen entre etilenglicol monoestearato, triestearato de sorbitan, una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearatos, y tecitina hidrogenada, y mezcias de los mismos. De
10 preferencia, los emulsionantes son una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato.
En la presente invencion, los surfactantes se eligen entre oleato de sorbitan, monoolein / propilen glicol, Cs/Cm mono-y digliceridos de acidos grasos de ace ite de coca, lecitina de soja, fostatidos de huevo, esteres de acid° citrico de
15 monogliceridos, esteres de acid° lactic° de monogliceridos, esteres de acid° diacetil tartaric° de monogliceridos, esteres de acid° succinico de monogliceridos, esteres de acid° grasos de sacarosa, gliceridos poliglicolizados de Scidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acid° linoldico, poliglicerol esteres de acidos grasos incluyendo acidos grasos tanto de cadena tarp como de cadena mediana y poligliceril esteres de
20 acidos grasos, y mezclas de los mismos. De preferencia los surfactantes son gliceridos de acidos oleicos poliglicolizados.
En la presente invencion, el componente oleo es el alcohol Guerbet 2-oct11 dodecanol (Eutanol° G PH).
Debido a que son primarios, ramificados y de elevado peso molecular, los 25 alcoholes Guerbet tienen un potencial de irritacion reducido, son liquidos a
temperaturas extremadamente baias, y tem una vatatdad baSa. Debi& a etto resultan tithes como agentes sobreengrasantes y son buenos lubricantes.
En la presente invencion, las ceras de bajo punto de fusi6n se eligen entre alcoholes grasos que tiene de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de ell°. Mas preferentemente, el alcohol estearil se selecciona entre alcoholes grasos.
Habidacuenta de sus caracteristicas de conferir consistencia, el alcohol estearil actua como un regulador de viscosidad adecuado.
En la presente invencion, los componentes dispersables en agua se eligen entre polietilen glicol 400, hexilen glicol, propilen glicol, eter de polipropilen glicol-10 metil glucosa, etoxi diglicol, glioarido caprilico caprico de polietilen glicol-6, etilen
10 glicol monobutil eter, gliceridos caprilicos / capricos de polietilen glicol-8, 3— metoxi — 3 —metil — 1 -butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el componente dispersable en agua es glicol propilen.
En la presente invenciOn, los conservantes no dadores de formaldehido se eligen entre benzoato de amonio, propionato de amonio, benzisotiazolinona, acido 15 benzoico, benzotriazoles, alcohol bencilico, bencilparabeno, 5— bromo— 5—nitro -1,3 — dioxano, 2—bromo-2 nitropropano-1,3 diol, butil benzoato, butilparabeno, benzoato dick°, parabeno calcico, propionato calcico, salicilato calcico, sorbato calcico, diacetato clorhexidina, digluconato clorhexidina, dihidrocloruro clorhexidina„ cloroacetamida, cloorobutanoi, p—cloro—m—cresol, clorofeno, p-clorofenol,
20 clorofenesina, clorotimol, cloroxilenol, m-cresol, o-cresol, p-cresol, acid° dehidroacetico, diisetionato de dibromopropamidina, dimetil oxazolidina, ditiometilbenzamida, domifeno, etil ferulato, etil parabeno, acido ferulico, glioxal, hexamidina, hexamidina diparabeno, hexamidina parabeno, acido 4-hidroxibenz6ico, hidroximetil dioxoazabiciclooctano, iodopropinil butil carbamato, isobutil parabeno,
25 isodecil parabeno, isopropil cresoles, isopropil parabeno, isopropil sorbato, lauril dietilendiaminoglicina HCI, benzoato de magnesio, propionato de magnesio, metilcloroisotiazolinona, metil parabeno, octilisotiazolinona, pantenil etil eter benzoato, fenetil alcohol, fenol, fenoxi etanol, fenoxi etil parabeno, fenoxi isopropanol, fenil
benzoato, fenil parabeno, o-fenilfenol, oxzolidina polimetoxi biciclica, benzoato 30 potasico, butil parabeno potasico, etil parabeno potasico, metil parabeno potasico,
parabeno potasico, fenoxido potasico, propionato potasico, propil parabeno potasico, sorbato potasico, acido propionico, propil benzoato, propil parabeno, cuaternio-8 (metil y estearii dimetil aminoetil metacrilato cuatemizado con dimetil sulfato), 5 cuaternio-14 (etanaminio, N,N,N-trimetil-2—[(2—metil-1-oxo-2—propenil)oxij-, metil sulfato, homopolimero), cuatemio-15 (etanaminio, N,N,N—trimetil-2—[(2—metil-1— oxo-2—propenil)oxi]-cloruro, polimero con 2—propenamida), benzoato sodico, butil parabeno sodico, p-cloro—m—cresol sOdico, dehidro acetato sodico, etil parabeno sodico, format()soda),hidroximetanosulfonato serdico, hidroximetil glicinato sodico, 10 isobutil parabeno sodico, isopropil parabeno sodico, lauril dietilen diamino glicinato sodico, metil parabeno sOdico, parabeno sOdico, fenil sulfonato sedico, fenoxido sodico, o—fenilfenato sodico, propionato sodico, propil parabeno sodico, sorbato
sodico, acido sorbico, sorbato TEA (sorbato de trietanol amina), tiantol (2,7—dimetil— tinterno), tridocarbano, triclosano y undecilenoil parabeno PEGS (ester de acid° 15 undecilenico y PEGS parabeno), y mezclas de los mismos. De preferencia, el conservante no dador de formaldehido es el acido benzoico.
Otro de los objetos de la presente invencion es el uso de las composiciones de la presente invencion en el tratamiento o prevencion de infecciones cutaneas y de la estructura de la piel en seres humanos o animales. Por consiguiente, la presente 20 invencion ofrece el uso de cremas en el tratamiento o prevencion de infecciones cutaneas y de la estructura de la piel, y como ejemplos no limitativos de dichas infecciones cutaneas y de la estructura de la piel se pueden mencionar los siguientes: impetigo, foliculitis, forunculosis, acne, lesiones traumaticas con lesiones secundarias, dermatosis sobreinfectadas y quemaduras con infecciones secundarias y aquellas
25 infecciones de la piel y de la estructura de la piel causadas por Staphylococcus aureus susceptibles a la meticilina (MSSA), Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), inclusive cepas resistentes a la ciprofloxacina, Staphylococcus epidermidis (MSSE) susceptibles a la meticilina, Staphylococcus epidermidis resistentes a la
meticilina (MRSE),Streptococcuspyogenes y Streptococci GrupoG.
Otro de los objetos de la presente invencion es el uso de nuevas
composiciones en el tratamiento o prevenciOn de patologias de transmision sexual y
de las infecciones del tracto genital en humanos o animates. Por consiguiente, la
5 presente invencion presenta el uso de cremas de la presente invencion en el tratamiento o prevencion de patologias de transmision sexual y de las infecciones del tract° genital, como las causadas por Streptococcus agalactiae grupo B, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum.
Otro de los objetos de la presente invencion es el uso de nuevas
10 composiciones en la erradicaciOn de infecciones naso faringeas en portadores nasales asintomaticos en humanos o animates. Por consiguiente, la presente invencion presenta el uso de cremas de la presente invencion en la erradicaci6n de infecciones naso faringeas en portadores nasales asintomaticos, infecciones que han sido causadas por Staphylococcus aureus susceptibles a la meticilina (MSSA), Staphylococcus aureus
15 resistentes la meticilina (MRSA), inclusive cepas resistentes a la ciprofloxacina, Streptococcus pneumoniae, resistentes a la penicilina, Haemophilus influenzae positivos Beta-lactamasa , cepas no tipificables de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis positivos Beta-lactamasa, Neisseria meningitides, Legionella pneumophila,
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila y Mycobacterium tuberculosis.
20 Lascomposiciones de la presente invencion se pueden utilizar mediante
aplicaciOn directa a la zona afectada o para proteger la piel del area genital. Las composiciones tambien se pueden utilizar mediante administracion en la cavidad nasal, de preferente la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior.
Las composiciones de la presente invencion tambien se pueden utilizar en
25 el tratamiento de infecciones de la piel y de estructuras de la piel, patologias de transmision sexual e infecciones del tracto genital, asi como en la erradicaci6n de infecciones naso faringeas en portadores nasales asintomaticos, cuando dichas infecciones son resistentes a los antibioticos topicos usuales, como mupirocina, acid° fusidico, retapamulina y compuestos de quinolonas, es dear nadifioxacina.
Otro de los objetos de la presente invencion consiste en ofrecer las composiciones de la invencion para su uso en metodos para el tratamiento o prevencionde infeccionesde la piel y de estructuras de la piel en humanos o animates
5 necesitados, administrando las composiciones de la presente invencion.
Otro de los objetos de la presente invenci6n consiste en ofrecer las composiciones de la invencion para su uso en metodos para el tratamiento o prevencion de patologias de transmisiOn sexual y de infecciones del tracto genital en seres humanos o animates necesitados, administrando las composiciones de la
10 presente invencion.
Otros de los objetos de la presente invencion consiste en ofrecer las composiciones de la invencion para su uso en metodos para la erradicacion de infecciones nasofaringeas en portadores nasales asintomaticos en seres humanos o animates necesitados, administrando las composiciones de la presente invencion.
15 Lascomposiciones segtin la invenci6n se pueden utilizar de forma efectiva y segura sin que se produzcan efectos negativos sistemicos o dermatologicos de importancia clinica, ya que la absorciOn cutanea de ozenoxacina es despreciable.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones, la palabra "comprenden / contienen" asi coma variantes de la palabra "que comprende" no pretenden excluir 20 otras caracteristicas tecnicas, aditivos, componentes o etapas. Los ejemplos siguientes
se ofrecen a modo de ilustracion y no pretenden limitar la presente invencion.
DEMPLOS
Ejemplo 1: UngOento que contiene 1% de ozenoxacina (ejemplo de referenda)
25 a) 100g composiciOn
Ozenoxacina
999
Parafina blanda blanca
b) Fabricacion
Se fundio parafina blanda blanca (99 panes) hasta la homogeneidad a 70752 C en un reactor de capacidad adecuada para la fabricacion de totes, equipado con 5 una agitadora de baja velocidad (ancla de agitaciOn) y una agitadora de alta velocidad, y un sistema de calentamiento y enfriamiento. La parafina se enfrio a 50-552C. Se arladio ozenoxacina (1 parte) y se disperses en la parafina agitando. La dispersion final se enfrio a 25-302C. Se obtuvo un ungiiento de base aceitoso, amarillo palido, homogeneo. El ungOento final se envaso en tubos de a(uminio de 25 ml, utilizando un
10 sistema automatic°.
c) Estabilidad
La naturaleza inerte del portador de parafina blanda garantiza que el ungiiento se pueda almacenar de forma estable durante 18 meses por lo menos.
15 Ejemplo2: Crema que contiene 1% de ozenoxacina
a) 100g cornposiciOn 1 g (1 %)
Ozenoxacina
20 0(20%)
Estearatoyslim(estearatoPEG6yestearatoPEG32 (Tefoset63)
149(14%)
Olioilmacrogol-6-glioiridos (LabrafillM1944CS)
8g (8%)
*
2-oct11 dodecanol (Eutanoll'GPH)
ANNINNIIIIIII
Estearilalcohol (Lanettet18)
159(15%)
Propilen glicol _
,
b) Fabricacion
1. Seariadio propilen glicol (15 partes) y agua (37,9 panes) a un reactor 20 semisolid° de capacidad adecuada.
2.
Lamezcla se calent6 a 70-752C con agitaciOn de poca velocidad.
3.
Sefundio a 70/752C en un vaso de cristal/aluminio de capacidad adecuada con agitacion a velocidad lenta, una mezcla de Tefose• 63 (20 panes), Labrafil• M 1944 CS (14 partes),LanettO18(4 panes) y acid° benzoico (0,1 panes).
S 4. Seafiadio al reactor semisolid° la mezcla final de la etapa 3 (fase organica). La mezcla se agit6 a poca velocidad con un ancla de agitacion y a gran velocidad con un mezclador de alto cizallamiento, durante 5 minutos.
5. Seafiadia a un vaso de cristal de capacidad adecuada, equipado con un
agitador adecuado una mezcla de Eutanol• G PH (8 panes) y ozenoxacina (1 parte). La 10 mezcla se calento, agitando, a 50-552C.
6. Lasuspension de la etapa 5 se afiadio a la emulsion de la etapa 4 y se agito a
poca velocidad con el ancla y a gran velocidad con un mezclador de alto cizallamiento durante 20 minutos.
7. La temperatura de la crema resultante se dejo bajar a 25-302C parando el 15 calentamiento. Se comprobO la homogeneidad a grand.
8. La crema final se envas6 en unos tubos de aluminio de 20 mL con tapa de polietileno de alta densidad utilizando un sistema automatic°.
c) Estabilidad
Las tablas 1-12 resumen los estudios de estabilidad realizados con algunos lotes de 20 desarrollo.
labia 1
Tama?lo del lote: 600 g Condiclones experlmentales 25 I 2QC/60% v5% RH (1)
Ensayo ingrediente activo (%; media) •
Ensayos productos degradac ion (%) Ensayo acido benzoic() (%; media) Tamak, particula (0 90, micras)
Tabla 2
Tamafi o del t ote; 600 g Condi ci ones experi mental es 30 ± 22C / 65%± 5% RH Aspect° Ensayo i ngredi ente acti vo (%; medi a ) Ensayo i mpurez as ( %) I mpurazas desconoci das I mpurezas total es .Ensayos pr oductos degradaci on ( %) .111.10M...1 Ensayo aci d° benzoi co ( %; medi a) Taman() parti cul a ( D 90, rni cr as) Vi scos i dad (*cPs) pH
— 1 , I ni ci a l Conform 100.91 n.d. n.d. i d. 102.14 4M 300408 3.97 , T = 6 rneses Conforma, 1 00.96 ltd. n.d. ltd. 1 08.75 5.46 304312 3.89 '
5
Tabla 3
Tamafio del Iota: 600 g
Condi ciones experimental es 40 t 2li C/
i nici al t=1 mes t=3 mesas t=6 mesas
Aspect°
Confor ma Conform 1 Conforma Conforma
Ensayo i ngrediente activo (%; medi a)
i 100.91 99.14 1 00.85 99.73
Ensayo i mpurezas
I mpurezes desconoci das n.d. n.d. n.d. n.d.
( %)
_ l mpurezas total es n.d. n.d. n.d. , n.d.
Ensayos pr oductos degradaci on ( %)
n.d. n.d. n.d. n.d.
,
Ensayo acid° benzoic°
%; medi a) 102. 14 100. 1 2 102.65 108.75
Taman° particula ( D 90, micras)
4 44 5.30 5.97 9.84
Viscosi dad ( cPs)
300406 360031 280969 398719
pH
3.97 3.91 4. 1 0 3.89
5
Tabla 4
TernaPl a del I ota: 600 g Condi ciones experi mental es 25± 2 C / 6096± 5%RH
I nici al T= 6 mesas •
Aspecto
Conforma Conforma
Ensayo ingr ediente activo (%; medi a)
101 .33 100.81
i mpurezas desconocldas
n.d. n.d.
Ens ayo i mpurezas ( %)
I mpurezas totates n.d. n.d.
Eri sayos productos degradaci dn
) n.d. n.d.
'Ensayo acid° benzoi co ( %; medi a)
103.85 1 09.0
. . . Tame° part icul a ( D 90, mi c as)
4.18 3.88
Vi scosi dad ( cPs)
498375 395062
pH
4.04 4.18
Tabla S
,
Tame° del i ota: 600 8
Condi ciones experi mental es 30 ± 22C/ 65% ± 5% 111-1
l ni ci al 7: 6 mesas
Aspect°
Confor ma Conforma
,
Ens ayo i ngrediente acti vo (%; media)
1 01 .33 1 00.41
I mpurezas dasconoci das
n.d. n.d.
Ensayo i mpurezas ( %)
i mpurezas totai es n.d. i n.d.
Ensayos productos degradaci On ( %)
n.d. n.d.
,
,
Ensayo acid° benzoi c° ( %; medi a)
103.85 1 10.03
Tamati o par t(cula ( 0 90, mi cr as)
4. 18 5.01
,
Vi scosi dad ( cPs)
498375 498156
pH
4.04 4.22
5
Tabla6
Tame° del I ota: 600 g
Condi ciones experi mentel es 40 ± 2±C/
I ni ci al t=1 mes t : 3 mesas t = 6 mesas
75%± 5% RH
Aspect°
Conforma Conforma Conforma Conforma
Ensayo i ngrediente activo (%; medi a)
101.33 99.82 1 01 .22 i 100.56
.Ensayo i mpurezas
I mpurazas n.d. n.d. n.d. n.d.
desconoci des
(%)
i mpur ezas total es
n.d. n.d. n.d. n.d.
,
Ensayos productos degradaci On
%) n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensayo acid° benzoi c° ( %; medi a)
1 03.85 103.22 10747 1 1 1 .47
-Taman() particul a ( D 90, mi cras )
4. 18 4.93 6.0 7.86
' Vi scosIdad (cPs)
498375 555500 , 324719 , 506062
pH
4.04 3.93 3.93 4.08
labia 7
, Tame°del tote:8KR Condicionesexperimentales 25t 2eCi
!nide'
t=3mes t=6meses t=12meses
•60%t 5% RH
,
Conforma Conforma Conforma Conforma
• Aspecto
102.16 103.38 101 .79 99.98
Ensayo ingredienteactiyo (%;media) Impurezas
n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensayo impurezas
desconocidas
(%)
Impurozastotales n.d. n.d. n.d. n.d.
n.d. n.d. n.d. n.d.
EnsayosproductosdegradaciOn (%) ' 100.59 100.20 103.71 102.54
Ensayoacid°benzoic° (%;media)
5.85 6.02 3.64 2.89
Tamatiopartkula (090,micras) • -• 400231 320094 384188
Viscosidad (cPs)
,
4.18 4.42 4.21 4.05
pH
5 Tabla8
t
h•
Tema&del Iota:8kg
t?A3 t=6 t=12
Condiciones experimentaies 30
inicial
mesas
mesas Mesas
t2tC/65%t 5%RH
h.
Conforma Conforma Conforma Conforma
Conforma
, Aspect°
Ensayo ingredienteactiyo
102.16 101.67 103.12 102.92 98.98
(%;media)
insayo
I mpurezas desconaci das n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
i mpurezas
(%)
I mpurezas n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
total es
_
Ensayos productos degradacion
n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
(%)
,
1
Ensayo acid° benzoi co
1 00.59 99.70 101 .38 105.21 103.26
( %; medi a)
,
Tarnafl o parti cul a ( 0 90, mkt as)
5.85 5.5 5.03 3.88 3. 79
Viscosidad ( Os)
400234 350875 224031 ... 334219 338812
I'M
4. 1 8 3.95 4.05 3.95 . 4.04
Tabla 9
........
,
Tamafio del l ate: 8 kg
t=1 t = 3 t = 6
Condi ci ones experi mental es 40±
I nici al mes MGM mesas
22C/ 75%± 5%RH
4010M1.•
Aspecto
Conforma Conforma Conforma Conforma '
•Ensay6 i ngrediente activo (%; media)
1 02. 16 1 00. 17 102.89 1 02.43 .
...
Ensayo i mpurezas
I mpurazas n.d. n.d. n.d. n.d.
desconocidas
(%)
_ l mpurezas totaies , n.d. n.d. n.d. n.d.
,
Ensayos productos degr adaci On (16)
n.d. n.d. n.d. n.d.
Ensayo aci d° benzoic°. (96; medi a)
' 1 00.59 - 103.35 , 1 02.28 103.21
Tamati o partfcul a (f) 90, mi cras)
5.85 8.27 5.98 3.56
Visco.si dad ( cPs)
I4 00234 439250 308437 328562
pH
4. 1 8 3.97 1 3.99 3.83
Tabla 10
_
Tamatio del t ote: 8 kg Condi ci ones experi mental es 25 t VC/ 6096± 5% RH
I ni ci al t=3 mes t = 6 mesas t = 12 mesas
Aspecto Eniayo ingrediente activo (%; medi a)
Conforma 99.70 Confor ma . 1 02.59 Conforma . 100.45 Conforma 99.30
Ensayo i mpurezas
I mpurezes desconoci das n.d. n.d. n.d. n.d.
( %) i mpurezas totales Ensayos productos degradaci on ( 96) , Ensayo aci d° benzol co (%; rnedl a) ....--Tame° particul a ( 0 90, mi cias) Vi scosi dad ( ops)
, n.d. n.d 102.72 4.68 30931 2 . , -.., n.d. n.d. 101 . 1 4 5.96 264656 ' n.d. n.d. 103.71 2.97 247500 n.d. n.d 1 03.06 2.41 317875
,
pH 1 4.30 4.3$ 3.89 4,29
Tabla 11
Tamafio del lots: 8 kg
Condi ci ones expari montel es
. t = 1 t = 3 t = 6 t = 12
30± 22C / 65% ± 5%RH
Mi d& MOS MOMS mesas 1 mesas -
Aspect°
Conforma Conforma Conforma Conforma Conforma
. Ensayo i ngrediente activo
99.70 loom 102. 37 100.90 99.54
(%; medi a)
. ..1111w=+1
Ensayo
I mpurezas n. . n.d. n.d. n.d. n.d.
desconocidas
i mpurezas
I mpurezas total es
n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
-
,
Ensayas productos
n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
degradaci on
(%)
Ensayo acid° benzoi c°
102.72 102.0 102. 1 1 104. 1 1 103.78
(%; medi a)
Tamafi o partIcula ( D 90, rni cras)
498 8.46 5. 30 4.61 4.02
ViscosI dad (cPs)
309312 ' 321250 267843 304437 340750
pH
...... 4.30 3.98 4. 10 3. 89 4.02
Tabla 12
Tattlafi0 del I ota: 8 kg
t=3 t=6
t=1
Condiciones experimentales 40 t
Inicial
meses 29C/ 75% 5%RH
mes mesas
Conforma Conforma
ConfOrma Conforma
Aspecto
p. A 102.94 101.58
99.70 100.66
Ensayo ingrediente activo (%;media)
impurozas n.d. n.d.
Ensayo impurezas n.d. n.d. desconocidas (%)
p. n.d.
n.cI.
n.d.
n.d.
Impurezas totales
n.d.
n.d.
n.d.
EnsayosproductosdegradaciOn (%)
104.75 I
103.09
102.98
102.72
Ensayoacid°benzoico (%;media)
•
4.82 3.86
6.67
4.68
Tamatioparticula (090,micras) 303625
310844
309312 400937 Viscosidad (cPs)
4.02 r 3.86
3.97
4.30
pH -*A
Ejemplo 3: Actividad antibacteriana del ungiiento que contiene 1% de ozenoxacina (ejemplo de referenda)
a) Procedimiento experimental
5 Laactividad antibacteriana se evaluo en un modelo de infeccion que
consiste en una infeccion cutanea en condiciones de laboratorio standard (temperatura 22 ± 1st C y una humedad relativa de 65 ± 10%; ciclo de 12 horas de luz (de 7:00 a 19 horas)/12 horas de oscuridad.
Con el fin de infectar )os bibs de sutura, se sumergieron durante 30 10 minutos en un caldo de una noche de S. aureus a una concentracidn de 108 CFU/mL, ajustada previamente por espectrofotometria.
Los hilos se quitaron y se dejaron secar sobre papel de fiftro. Se cortaron dos longitudes de 1 cm de cada No de sutura y rada una de as longitudes se removio en un tubo con 1 mL de extract° de levadura at 0,2%. Se hicieron diluciones de estos 15 caldos y se transfirieron, en duplicado y en paralelo a Cistina-Lactosa-Electrolito- Deficiente (CLED) agar con el fin de averiguar la concentracion en los hilos de sutura. El
resto del hilo de sutura se guardo en un frigorifico hasta su utilizaciOn.
El dia antes de que comenzara el experimento, los animates fueron afeitados y depilados con una crema depiladora existente en el comercio.
20 Losratones se asignaron aleatoriamente a tres grupos formados por 15 animates. Los grupos se codificaron para permitir un tratamiento ciego, segtin la tabla 13-
Tabla 13
CodIgo
Forma
Tratami ento
ConcentraciOn
#
Grupo
1
A Placebo Ungilento
2
B , Mupirocina 2% , UngOento
,
3
' C Ozenoxaci na 1% Unguent°
El dia 1, al comienzo del experimento, los animates fueron anestesiados
con isoflurano. La infeccion fue inducida con una aguja enhebrada con hit° de sutura
de seda, previamente infectado con un inoculo de S. aureus, de una concentracion
5 determinada. Se hizo una puncion de forma que solo atravesara la piel a la altura de la cintura escapular y saliera aproximadamente 1 cm por debajo.
Se hicieron nudos a cada extremo del hilo para asegurarse de que no se movia de la posici6n subcutanea. Entonces, se hizo una incision superficial con un escalpelo entre ambos nudos, sin alcanzar el panniculus carnosus.
10 Losdistintos tratamientos se aplicaron una y ocho horas despues de la infeccion. Los tratamientos se aplicaron tOpicamente en la zona afectada. Todas las aplicaciones se hicieron masajeando zona infectada durante no menos de 30 segundos. Los tratamientos continuaron durante cuatro dias mas y se aplicaron a intervalos de 12 horas.
15 Elvolumen de aplicacion fue de 0,1 mt./animal. El placebo se recibie como vehiculo utilizado en la formulacion del test de prueba como unguent°. Los tratamientos se codificaran antes de su aptication.
Los animates fueron pesados y se anotaron cada dia los posibles signos clinicos relacionados con el test.
20 Eldia 6, aproximadamente 16 horas despues de la aplicaciOn, todos los animates fueron sacrificados por dislocacian cervical. Se quite) y pes6 una zona de la piel, aproximadamente 1x2 cm que incluia la herida. Se homogenizo esta muestra en 5 ml de salino fisiologico. Esta solucion (0,1 mL) y las tres diluciones consecutivas 1:10 de la solucion inicial 5-mL se colocaron en paralelo sobre placas con CLED agar + 50
25 mMMgC12. En el grupo mupirocina, los 50 mM MgC12 se sustituyeron por carbon vegetal activado 2%. Los dos tipos de placas agar se utilizaron para el grupo placebo.
Se afiadio MgCl2 al CLED agar para que actuara como quelante de quinolona con el fin de inhibir la actividad del antibiotic° sobre la placa, mientras que
el carbon vegetal activado (2%) se utilize) para evitar el arrastre de mupirocina en las muestras de pie) de animales tratados con ungilento de mupirocina 2%.
Las muestras homogenizadas se guardaron en un congelador hasta realizar 5 los recuentos finales, en el caso de que se tuvieran que repetir los recuentos.
b) Resultados
Valores sobre CLED agar + carbon vegetal activado 2%.
En el grupo placebo, se obtuvieron en los recuentos valores de 6,53 ± 0,218 (media ± SEM) por Log(CFU/g de pie)). Se observe) crecimiento en todas las placas.
10 Enel grupo de unguent° de mupirocina 2%, los valores para Log(CFU/g de pie)) fueron 4,92 ± 0,236. Se observe) crecimiento en todas las placas. Se observaron diferencias estadisticamente significativas (Test Student t, p < 0,01) entre mupirocina y placebo.
El porcentaje de cura para el unguent° de mupirocina 2% fue de 24% 15 comparado con el grupo placebo.
Valores sobre CLED agar +50 mM MgC12
En el grupo placebo, se obtuvieron en los recuentos valores de 6,32 ± 0,264 (media ± SEM) para Log (CFU/g de pie!). Se observe) crecimiento en todas las placas.
En el grupo de ungiiento de ozenoxacina 1%, los valores para Log (CFU/g
20 depiel) fueron 3,56 ± 0,248. Se observo crecimiento en 13 de 15 placas. Se observaron diferencias estadisticamente stignigticativas (Test Student t, p< 0,011 entre ozenoxacina y placebo.
El porcentaje de cura para el unguent° de ozenoxacina 1% fue de 44% comparado con el grupo placebo.
25 c) Conclusion
Una administracion durante 5 dias del unguent° que contenia ozenoxacina 1% indujo un decrecimiento mas elevado y estadisticamente significativo de crecimiento bacteriano en el modelo experimental de una infeccion por
5 Staphylococcus aureus en ratones, que el obtenido con un unguent° que contenia mupirocina 2%. No se observaron efectos locales adversos tras la aplicacion del t rata m ie nto.
Ejemplo 4: Actividad antibacteriana de la crema que contenia 1% de ozenoxacina
a) Procedimiento experimental
Laactividad antibacteriana de la crema del ejemplo 2 se evaluo de forma analoga at Ejemplo 3a. Las (micas diferencias se refieren a las forrnas farmaceuticas, que se muestran en la Tabia 14.
Tabla 14
Cbdigo
Tratami ento
Concentraci on Forma
#
Grupo
I
A Placebo . Creme
,
2
B Mupiroci na 2% UngUento
,
3
C Ozenoxecina 1% Creme
,
15 b) Resultados
Valores sobre CLED agar + carbon vegetal activado 2%.
En el grupo placebo, se obtuvieron en los recuentos valores de 6,80 ± 0,145 (media ± SEM) para Log(CFU/g de piel). Se observ6 crecimiento en todas las placas.
En el grupo de ungliento de mupirocina 2%, los valores para Log(CFWg de
20 piel) fueron 5,01 ± 0,218. Se obsenro crecimiento en todas las placas. Se observaron diferencias estadisticamente significativas (Test Student t, p <0,01) entre mupirocina y placebo.
El porcentaje de cura para el unguent° de mupirocina 2% fue de 26% comparado con el grupo placebo.
Valores sobre CLED agar + 50 mM MgC12
5 Enel grupo placebo, se obtuvieron en los recuentos valores de 6,67 ± 0,171 (media ± SEM) para Log (CFU/g de piel). Se observo crecimiento en todas las placas.
En el grupo de ungiiento ozenoxacina 1%, los valores para Log (CFU/g de piel) fueron 3,10 ± 0,154. Se observ6 crecimiento en 13 de 15 placas. Se observaron diferencias estadisticamente significativas (Test Student t, p< 0,01) entre ozenoxacina
10 yplacebo.
El porcentaje de cura para el ungUento de ozenoxacina 1% fue de 54% comparado conelgrupoplacebo.
c) Conclusiones
Una administracion durante 5 dias de la crema que contenia ozenoxacina
15 1% indujo un decrecimiento mas elevado y estadisticamente significativo de crecimiento bacteriano en el model° experimental de una infeccion por Staphylococcus aureus en ratones, que el obtenido con un unguent° que contenia mupirocina 2%. No se observaron efectos locales adversos tras la aplicacion del tratamiento.
20 Ejemplo 5: Crema que contenia 2% de ozenoxacina
Cornposicion 100
29 (2%)
Ozenoxacina
20 a (20%)
PEG6 estearato y glIcol estearato y PEG32 esiearato (Tefose•63)
1
Olsonmacrogo1-6-gliceridos (Labrafil*M1944CS) 149(14%) 2-octil dodecanol (Eutanol•GPH)
89(8%)
,
4 g (4%)
Estearil alcohol (Lanette.18)
159(15%) '
Propilen gl iOal ..Acidobenzoico
0.1 9 (0.1%)
•Agua purlifcada 36.9 9 (36.9%)
El proceso de fabricacion es como el del Ejemplo 2. Los resultados de estabilidad fueron similares a los obtenidos para el Ejempio 2.
Ejemplo 6: Fase I Prueba clinica de formulaciOn de crema ozenoxacina 2%
5 Ob'etivos
El objetivo principal fue evaluar la absorcion sistemica tras repetidas aplicaciones topicas de crema de ozenoxacina 2%, mediante e analisis de los parametros farmacocineticos derivados de concentraciones de ozenoxacina en plasma.
Los objetivos secundarios consistieron en evaluar la seguridad y la tolerabilidad tras repetidas aplicaciones topicas de crema 2% de ozenoxacina.
Metodologia
Se trata de una prueba clinica de doble arrastre, placebo controlada, aleatorizada, doble ciego, de dosis multiples. Se incluyen 20 voluntarios caucasianos, sanos, de edades comprendidas entre 18 y 60 anos. La dosis de administracion fue de
15 0,5 g de crema 2% de ozenoxacinai 90 am Cada sujeto recibio 3 aplicaciones de 0,5 g de crema 2% de ozenoxacina cada dia, durante 6 dias y 1 sola aplicacion de 0,5 g de crema 2% de ozenoxacina el 72 dia o 3 aplicaciones de crema placebo durante 6 dias y 1 sola aplicacion de crema placebo el 72 dia en cada periodo segan un cadigo de aleatorizacion.
20 Serecogieron muestras de sangre para las medidas de concentracion de ozenoxacina en plasma antes de la primera y la segunda aplicacion el dila 1, antes de las segundas aplicaciones el dia 2, antes de la primera y de la tercera aplicacion el dia 3 y el dia 4, antes de cada aplicacion los dias 5 y 6, antes de la aplicacion el dia 7, y a las 0.5,1, 2, 4, 8, 12, 24,48 y72 horas tras la aplicacion del dia 7.
25 Resultados
Tras una repetida aplicacion tOpica de 10 mg de ozenoxacina (crema 2%), tres veces al dia durante siete dias, todas las concentraciones de ozenoxacina en
plasma eran tambien inferiores al limite de cuantificacion. Por consiguiente no se observe) absorciem sistemica.
Tras repetidas aplicaciones tOpicas de crema 2% de ozenoxacina, los
5 resuftados preliminares mostraron un buen perfil de tolerabilidad. Los eventos advessos ma's registrados fueron prurito en la zona de aplicacion y eritema. No se informo de ningtin evento adverso serio. Todos los eventos adversos se clasificaron como de intensidad suave o moderada.
Se puede concluir que la crema 2% de ozenoxacina es bien tolerada y la 10 absorciem dermal insignificante.
15
20

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composicion en forma de crema tOpica estable, que comprende:
    a) 0,2-5% de ozenoxacina, y
    5 b) un portador que comprende:
    b.1) 15.25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato, triestearato de sorbitan, una mezda de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos.
    b.2) 10-20% de uno o mas surfactantes elegidos entre: oleato de sorbitan, monoolein
    10 /propilen glicol, C8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coca, lecitina de soja, fosfatidos de hue', isteres de acido duko de rivanegliciridos, isteres de acid° lactico de monoglice'ridos, esteres de acido diacetil tartarico de monogliceridos, esteres de acid° succinico de monogliceridos, esteres de acid° grasos de sacarosa, gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acid°
    15 linoldico, poligticeroi esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos grasos , y mezclas de los mismos.
    b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-oct11 dodecanol;
    b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusion elegidas entre alcoholes grasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos;
    20 b.5) agua;
    b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entre polietilen glicol 400, hexilen glicol, propilen glicol, eter de polipropilen glicol-10 meth glucosa, etoxi diglicol, glicerido caprilico/caprico de polietilen glicol-6, eter de etilen glicol monobutil, gliceridos caprilicos/capricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil
    25 1-butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y
    b.7) 0,01-1% de uno o mas conservantes no dadores de forma ldehido,
    donde la cantidad de componente b.5 es una cantidad para completar 100% en peso y todos los porcentajes son purcentajes en peso y se trasan en ei peso total de la composiciOn.
    5 2.Composicion en forma de crema topica estable, seem la reivindicaciOn 1, donde el emulsionante es una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato.
  2. 3. Composicion en forma de crema topica estable, segun las
    reivindicaciones 1 6 2, donde los surfactantes son gliceridos poliglicolizados de acidos 10 oleicos.
  3. 4.
    Composicion en forma de crema topica estable, segtin cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cera de bajo punto de fusion es estearil alcohol.
  4. 5.
    Composicion en forma de crema topica estable, seem cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el componente dispersable en agua es propilen glicol.
    15 6.Composicion en forma de crema topica estable, segan cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el consemante no dador de formaldehido es acid° benzoico.
  5. 7. Composicion en forma de crema topica estable, seg6n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el portador comprende:
    20 18a 22% del corn ponente b.1;
    13 a 15% del corn ponente b.2;
    7 a 9% del componente b.3;
    3 a 5% del componente b.4;
    componente b.5;
    25 13a 17% del componente b.6;
    -280,05 a 0,15% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento
    en peso.
    5 8.Composicion en forma de crema topica estable, seein la reivindicacion 7, donde el portador comprende:
    20% del cornponente b.1;
    14% del componente b.2; 8% del componente b.3;
    10 4%del componente b.4; cornponente b.5; 15% del cornponente b.6; 0,1% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento
    15 en peso.
  6. 9. Composicion en forma de crema tOpica estable, seem cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se utiliza en el tratamiento o prevencion de infecciones cutaneas o de la estructura de la piel en seres humanos o animates.
  7. 10. Composicion en forma de crema topica estable, segan cualquiera de las
    20 reivindicaciones 1 a 8, que se utiliza en el tratamiento o prevencian de patologias de transmision sexual e infecciones del tract° genital en seres humanos o animates.
  8. 11. Composicion en forma de crema tOpica estable, seein cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 8, que se utitiza en la erradicacion de infecc-iones naso faringeas en portadores nasales asintornaticos en seres humanos o animales.
    25
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