JP7347915B2 - 抗菌剤 - Google Patents
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Description
従来、化膿性炎症を伴うざ瘡の主な治療法としては、軽度から中等度ではナジフロキサシン等の外用抗菌剤、中等度から重度ではミノサイクリン、ロキシスロマイシン等の経口抗菌剤が繁用されている。
外用抗菌剤に関して、新たな医薬品として、化合物Aを有効成分として含有する製剤の開発も行われている(例えば、特許文献1、特許文献2を参照)。
(1)化合物A及び/又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、プロピオニバクテリウム属の細菌に対して増殖抑制作用を有することを特徴とする医薬組成物(以下、「本発明組成物」という)。
(2)プロピオニバクテリウム属の細菌が、キノロン系抗生物質に対して感受性を有する菌株である、上記1に記載の本発明組成物。
(3)プロピオニバクテリウム属の細菌が、プロピオニバクテリウム・アクネスである、上記1又は2に記載の本発明組成物。
(4)プロピオニバクテリウム属の細菌への感染により生じる疾患の治療及び/又は予防に用いることを特徴とする、上記1~3のいずれかに記載の本発明組成物。
(5)プロピオニバクテリウム属の細菌への感染により生じる疾患が、プロピオニバクテリウム・アクネスに感染することにより生じる、化膿性炎症を伴うざ瘡である、上記4に記載の医薬組成物。
(6)化膿性炎症を伴うざ瘡が、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡又は集簇性ざ瘡である、上記5に記載の本発明組成物。
また、化合物Aは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジア及び薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有している。
静菌作用とは、細菌の増殖を抑制する作用を意味し、細菌を死滅させる殺菌作用とは明確に区別される。
殺菌作用とは、一定濃度以上の薬剤を被験菌に作用させることで、一定時間後に接種時の生菌数を1/1000以下に減少させる作用を意味する。
1)試験物質
本試験では、以下の抗菌薬を試験物質として用いた。
・化合物A(力価:99.7%)
・ナジフロキサシン(力価:99.9%)
・レボフロキサシン(力価:96.8%)
2)使用菌株
2012年~2013年に尋常性ざ瘡患者より分離したプロピオニバクテリウム・アクネスを用いた。
使用菌株に対する各試験物質の最小発育阻止濃度(Minimum inhibitory concentration:MIC)(μg/mL)は、以下の通りであり、各試験物質に対して感受性を有することを確認した。
なお、MICの測定は、Clinical and Laboratory Standards Instituteの推奨する微量液体希釈法に準じて行った。
・化合物A(0.03)
・ナジフロキサシン(0.125)
・レボフロキサシン(0.5)
3)培地の調製
(1)ヘミン溶液
Heminを1N・水酸化ナトリウム水溶液に0.1g/2mLで溶解し、精製水を加えて全量を20mLとし、オートクレーブ(121℃、15分間)した。
(2)Vitamin K1 stock solution
Vitamin K1(0.984g/mL)をエタノールに0.2mL/20mLで溶解し、vitamin K1 stock solutionとした。
(3)メナジオン溶液
Vitamin K1 stock solutionを滅菌精製水で1mL/9mLに希釈したものをメナジオン溶液とした。
(4)5%LHB添加Brucella broth
Brucella brothを精製水に28g/Lで溶解し、1mLのヘミン溶液及び1mLのメナジオン溶液を加えてオートクレーブ(121℃、15分間)した。適温に冷却後、馬溶血液を50mL加えた。なお、使用する前には、4時間以上、嫌気条件下で予備還元した。
(5)GAM broth
GAMブイヨンを精製水で59g/Lで溶解し、オートクレーブ(121℃、15分間)した。なお、GAM brothは菌液調製に使用する前に、4時間以上、嫌気条件下で予備還元した。
4)試験薬液の調製
各試験物質を適量の0.1N・水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、滅菌精製水で希釈して、40×MICの濃度の試験薬液の原液を調製した。
その後、フィルター濾過し、5%LHB添加brucella brothで10倍希釈し、試験薬液を調製した。
5)試験菌液の調製
アネロコロンビアウサギ血液寒天培地を用いて2~5日間、35℃、嫌気条件下で前培養した菌株を滅菌生理食塩液2mLに0.5 McFarland(約1.5×108CFU/mL)となるように懸濁した後、1mLをGAM broth 4mLに加え、試験菌液(約3×107CFU/mL)を調製した。その後、3時間、35℃、嫌気条件下で培養した。
6)測定プレートの調製、菌の播種及び培養
試験薬液を15mLチューブに4.50mLずつ分注した。なお、薬物無処置群については、5%LHB添加brucella brothを用いた。
各チューブに試験菌液を500μLずつ添加した(初発菌濃度:約3×106CFU/mL)。
2時間、35℃、嫌気条件下で静置培養した。
菌懸濁液中に存在する試験物質を除去するため、各チューブをよく懸濁し、1.6mLを2mLチューブに分注し、遠心分離した(10000rpm、1分間、室温)。
上清を約1.55mL取り、残余を1.55mLの生理食塩水で再懸濁し、遠心分離した(10000rpm、1分間、室温)。
上清を約1.55mL取り、残余を1.55mLの5%LHB添加brucella brothで再懸濁し、遠心分離した(10000rpm、1分間、室温)。
上清を約1.55mL取り、残余を1.55mLの5%LHB添加brucella brothで再懸濁した。
96ウェルプレートに再懸濁液を200μLずつ添加した。
測定時間(試験物質除去後、0時間、1時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間)まで35℃、嫌気条件下で静置培養した。
7)生菌数の定量
各ウェルから100μL取り、滅菌生理食塩液900μLと混合し、101倍~107倍の10倍希釈系列を作製した。希釈した菌液25μLをアネロコロンビアウサギ血液寒天培地の半面に滴下し、コンラージ塗抹した。寒天培地は、35℃で3~5日間、嫌気培養後、発育したコロニー数を測定し生菌数を求めた。
生菌数のカウントは、Clinical Microbiology Procedures Handbook 3rd ed.(ASM、2010 update)に準じ、寒天培地でおおよそ300コロニーとなる倍率と、それ以上の希釈倍率のコロニー数をカウントすることにより行った。
8)結果
評価した試験物質の中で、化合物Aのみが、プロピオニバクテリウム・アクネスに対して明らかなPAEを有しており、増殖抑制作用を有することが確認された。
Claims (3)
- 1-シクロプロピル-8-メチル-7-[5-メチル-6-(メチルアミノ)-3-ピリジル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸及び/又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物であって、
プロピオニバクテリウム・アクネスに対してPAE(Post antibiotic effect)を発揮すること、及び、プロピオニバクテリウム・アクネスと接触させた後、除去されることを特徴とする、医薬組成物。 - 化膿性炎症を伴うざ瘡に塗布された後、除去されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化膿性炎症を伴うざ瘡が、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡又は集簇性ざ瘡である、請求項2に記載の医薬組成物。
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Title |
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JOURNAL OF MEDICAL MICROBIOLOGY,2016年8月,Vol.65,p.745-750 |
臨床医薬,2015年,Vol.31,p.155-171 |
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