JP2002356426A - ピリドンカルボン酸系化合物を含有する皮膚外用剤 - Google Patents
ピリドンカルボン酸系化合物を含有する皮膚外用剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ピリドンカルボン酸系化合物を有効成分として
配合し、皮膚に塗布することにより、局所作用を目的と
する有効成分が皮膚内に速やかに、深く浸透して伝染性
膿痂疹および尋常性座瘡を含む表在性皮膚感染症などの
疾患に優れた治療効果を発揮し、加えて、適用部位への
刺激が少ない皮膚外用剤を提供すること。 【解決手段】ピリドンカルボン酸系化合物、ピロリドン
誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および多価
アルコールを配合する皮膚外用剤。
配合し、皮膚に塗布することにより、局所作用を目的と
する有効成分が皮膚内に速やかに、深く浸透して伝染性
膿痂疹および尋常性座瘡を含む表在性皮膚感染症などの
疾患に優れた治療効果を発揮し、加えて、適用部位への
刺激が少ない皮膚外用剤を提供すること。 【解決手段】ピリドンカルボン酸系化合物、ピロリドン
誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および多価
アルコールを配合する皮膚外用剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピリドンカルボン酸系
化合物を含有し、伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含む
表在性皮膚感染症などに治療効果を発揮する皮膚外用剤
に関する。
化合物を含有し、伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含む
表在性皮膚感染症などに治療効果を発揮する皮膚外用剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚の表面は、皮膚角質層と呼ばれ、体
外からの異物の侵入を防御し、体内からの体液などの漏
出を防ぐための障壁としての生理機能を有する。そのた
め、外用製剤に常用されてきた基剤中に単に有効成分を
配合しただけでは、十分な経皮吸収性は得られず、従来
の外用製剤においては、有効成分の皮膚透過性が大きな
問題となっている。
外からの異物の侵入を防御し、体内からの体液などの漏
出を防ぐための障壁としての生理機能を有する。そのた
め、外用製剤に常用されてきた基剤中に単に有効成分を
配合しただけでは、十分な経皮吸収性は得られず、従来
の外用製剤においては、有効成分の皮膚透過性が大きな
問題となっている。
【０００３】通常、抗菌剤による外用療法の効果は、薬
物の抗菌力に加え、病変部の角質層の厚さおよび抗菌剤
の角質内への浸透力の強弱に影響されるところが大き
い。すなわち、抗菌製剤は、抗菌剤が完全に均一に溶解
され、強力な浸透力を有し、薬剤の安定性に優れ、皮膚
への親和性が高いことが重要である。
物の抗菌力に加え、病変部の角質層の厚さおよび抗菌剤
の角質内への浸透力の強弱に影響されるところが大き
い。すなわち、抗菌製剤は、抗菌剤が完全に均一に溶解
され、強力な浸透力を有し、薬剤の安定性に優れ、皮膚
への親和性が高いことが重要である。
【０００４】たとえば、尋常性座瘡の治療法としては、
各種抗菌剤をクリーム、軟膏、液剤などの形態で患部に
塗布する外用療法が繁用されているが、完全に治癒する
ことは難しい。この原因の一つとして、一般的にブドウ
球菌、アクネ菌といった皮膚常在菌が、皮膚の最外層部
を覆っている角質層の内部に繁殖するため、抗菌剤を含
有する通常の組成物では、皮膚に浸透しにくいことが挙
げられる。これまで治療薬としてはエリスロマイシン、
クリンダマイシン、テトラサイクリンなどの抗生物質が
用いられてきたが、長期投与による副作用、耐性菌の増
加が大きな問題となっている。さらに、特開平２−２７
５８２０号公報には、６，７−ジヒドロ−９−フルオロ
−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリ
ジン−２−カルボン酸を有効成分とし、さらにヒドロキ
シ低級アルキルアミンを含有する外用抗菌剤が記載され
ている。加えて、実施例には、ピリドンカルボン酸、イ
ソプロパノール、プロピレングリコール、トリ（β−オ
キシエチル）アミン、水酸化ナトリウムおよび精製水か
らなる皮膚外用剤が開示されている。しかしながら、こ
れらは、皮膚刺激性、皮膚透過性および／または治療に
要する期間などの点において十分でない。
各種抗菌剤をクリーム、軟膏、液剤などの形態で患部に
塗布する外用療法が繁用されているが、完全に治癒する
ことは難しい。この原因の一つとして、一般的にブドウ
球菌、アクネ菌といった皮膚常在菌が、皮膚の最外層部
を覆っている角質層の内部に繁殖するため、抗菌剤を含
有する通常の組成物では、皮膚に浸透しにくいことが挙
げられる。これまで治療薬としてはエリスロマイシン、
クリンダマイシン、テトラサイクリンなどの抗生物質が
用いられてきたが、長期投与による副作用、耐性菌の増
加が大きな問題となっている。さらに、特開平２−２７
５８２０号公報には、６，７−ジヒドロ−９−フルオロ
−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリ
ジン−２−カルボン酸を有効成分とし、さらにヒドロキ
シ低級アルキルアミンを含有する外用抗菌剤が記載され
ている。加えて、実施例には、ピリドンカルボン酸、イ
ソプロパノール、プロピレングリコール、トリ（β−オ
キシエチル）アミン、水酸化ナトリウムおよび精製水か
らなる皮膚外用剤が開示されている。しかしながら、こ
れらは、皮膚刺激性、皮膚透過性および／または治療に
要する期間などの点において十分でない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】皮膚外用剤の調製にお
いて、局所作用を目的とする有効成分が速やかに、か
つ、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、適用部
位への刺激が少ない製剤が強く求められていた。
いて、局所作用を目的とする有効成分が速やかに、か
つ、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、適用部
位への刺激が少ない製剤が強く求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】かかる状況下、本発明者
らは、鋭意研究を行った結果、ピリドンカルボン酸系化
合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カル
ボン酸および多価アルコールを配合する皮膚外用剤を見
出し、本発明を完成するに至った。
らは、鋭意研究を行った結果、ピリドンカルボン酸系化
合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カル
ボン酸および多価アルコールを配合する皮膚外用剤を見
出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、ピリドンカルボン酸
系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布すること
により、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速や
かに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含
む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発揮
し、加えて、適用部位への刺激が少ない皮膚外用剤を提
供するものである。さらに、上記組成に塩基を加えるこ
とで、より優れた皮膚外用剤を得ることもできる。ま
た、国際公開WO99/51588に記載されたキノロンカルボン
酸誘導体またはその塩、とりわけ、１−シクロプロピル
−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミ
ノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸（以下、化合物Ａとする）
は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジ
アおよび薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペ
クトルと強い抗菌活性を有する化合物であり、この化合
物を含む本発明皮膚外用剤は、極めて有効で安全性が高
く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、疾患の治療期間
を短縮できることを見出した。以下に本発明について詳
細に説明する。尚、比率は、全て重量比で示す。
系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布すること
により、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速や
かに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を含
む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発揮
し、加えて、適用部位への刺激が少ない皮膚外用剤を提
供するものである。さらに、上記組成に塩基を加えるこ
とで、より優れた皮膚外用剤を得ることもできる。ま
た、国際公開WO99/51588に記載されたキノロンカルボン
酸誘導体またはその塩、とりわけ、１−シクロプロピル
−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミ
ノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸（以下、化合物Ａとする）
は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジ
アおよび薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペ
クトルと強い抗菌活性を有する化合物であり、この化合
物を含む本発明皮膚外用剤は、極めて有効で安全性が高
く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、疾患の治療期間
を短縮できることを見出した。以下に本発明について詳
細に説明する。尚、比率は、全て重量比で示す。
【０００８】本発明に用いるピリドンカルボン酸系化合
物としては、特に限定されないが、キノロン薬（ライフ
サイエンス社、1991年）、医薬品要覧第５版（薬業時報
社、1992年）および同第５版追補（薬業時報社、1994
年）、月刊ミクス第29巻、第３号、通巻376号）（ミク
ス社、2001年）などに記載された抗菌力を有するピリド
ンカルボン酸系化合物が挙げられ、具体的には、ノルフ
ロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、
塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、
シタフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、エノキサ
シン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、塩酸ロメフ
ロキサシン、塩酸グレパフロキサシン、オラムフロキサ
シン、カデロフロキサシン、プルリフロキサシン、メシ
ル酸トロバフロキサシン、エセノフロキサシン、塩酸ク
リナフロキサシン、エセノフロキサシン、メシル酸アラ
トロフロキサシン、塩酸ファンドフロキサシン、イルロ
キサシン、ジェミフロキサシン、１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカ
ルボン酸、メシル酸１−シクロプロピル−８−ジフルオ
ロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸・一水
和物、ＳＳ−７３２、ＳＳ−７３４、ＫＲＱ−１００１
８、Ａ−９９０５８．Ｌ、Ｔ−３８１１、Ｔ−３８１１
メタンスルホン酸塩、ＷＱ−２７４３、ＷＱ−３０３４
およびＹ−６８８などの二環式ピリドンカルボン酸系化
合物並びにパズフロキサシン、メシル酸パズフロキサシ
ン、オフロキサシン、ナジフロキサシンなどの三環式ピ
リドンカルボン酸系化合物が挙げられる。
物としては、特に限定されないが、キノロン薬（ライフ
サイエンス社、1991年）、医薬品要覧第５版（薬業時報
社、1992年）および同第５版追補（薬業時報社、1994
年）、月刊ミクス第29巻、第３号、通巻376号）（ミク
ス社、2001年）などに記載された抗菌力を有するピリド
ンカルボン酸系化合物が挙げられ、具体的には、ノルフ
ロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、
塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、
シタフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、エノキサ
シン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、塩酸ロメフ
ロキサシン、塩酸グレパフロキサシン、オラムフロキサ
シン、カデロフロキサシン、プルリフロキサシン、メシ
ル酸トロバフロキサシン、エセノフロキサシン、塩酸ク
リナフロキサシン、エセノフロキサシン、メシル酸アラ
トロフロキサシン、塩酸ファンドフロキサシン、イルロ
キサシン、ジェミフロキサシン、１−シクロプロピル−
８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカ
ルボン酸、メシル酸１−シクロプロピル−８−ジフルオ
ロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸・一水
和物、ＳＳ−７３２、ＳＳ−７３４、ＫＲＱ−１００１
８、Ａ−９９０５８．Ｌ、Ｔ−３８１１、Ｔ−３８１１
メタンスルホン酸塩、ＷＱ−２７４３、ＷＱ−３０３４
およびＹ−６８８などの二環式ピリドンカルボン酸系化
合物並びにパズフロキサシン、メシル酸パズフロキサシ
ン、オフロキサシン、ナジフロキサシンなどの三環式ピ
リドンカルボン酸系化合物が挙げられる。
【０００９】さらに、以下の一般式［１］
【化２】 「式中、Ｒ１は、水素原子を；Ｒ２は、置換されていて
もよいシクロアルキル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基また
はニトロ基を；Ｒ ４は、置換されていてもよいアルキル
またはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアミ
ノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい
ピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれ
ぞれ示す。」で表されるキノロンカルボン酸またはその
塩が挙げられる。
もよいシクロアルキル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基また
はニトロ基を；Ｒ ４は、置換されていてもよいアルキル
またはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアミ
ノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい
ピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれ
ぞれ示す。」で表されるキノロンカルボン酸またはその
塩が挙げられる。
【００１０】一般式［１］の式中において、シクロアル
キル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アルキ
ル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
およびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アル
キル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキ
シなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルコキシ基を；
アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペン
チルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルチ
オ基を；アルケニル基とは、ビニルおよびアリルなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6アルケニル基を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を、それぞれ意味する。
キル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アルキ
ル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
およびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アル
キル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-
プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキ
シなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルコキシ基を；
アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペン
チルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルチ
オ基を；アルケニル基とは、ビニルおよびアリルなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6アルケニル基を；ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を、それぞれ意味する。
【００１１】また、Ｒ2におけるシクロアルキル基；Ｒ3
におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ
基；Ｒ4におけるアルキル基またはアルコキシ基の置換
基並びにＺのピリジル基における置換基であるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオまたはアミノ基のさらなる置換基として、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基
（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノな
どの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基で置換され
たアミノ基）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基
（フェニル、ナフチルなど）、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基が
挙げられる。
におけるアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ
基；Ｒ4におけるアルキル基またはアルコキシ基の置換
基並びにＺのピリジル基における置換基であるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオまたはアミノ基のさらなる置換基として、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基
（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノな
どの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基で置換され
たアミノ基）、アルキル基、アルコキシ基、アリール基
（フェニル、ナフチルなど）、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基が
挙げられる。
【００１２】一般式［１］おいて、Ｒ１が水素原子；Ｒ
２がシクロアルキル基；Ｒ３が水素原子；Ｒ４がアルキ
ル基；Ｚがアルキルアミノ基で置換されたピリジン−３
−イル基であるキノロンカルボン酸が好ましく、具体的
には、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メ
チル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸が挙
げられる。また、本発明に用いられるピリドンカルボン
酸系化合物は、その塩を含み、その使用量は、特に限定
されないが、通常、皮膚外用剤中に0.01％〜20％、好ま
しくは、0.8〜5％であればよい。
２がシクロアルキル基；Ｒ３が水素原子；Ｒ４がアルキ
ル基；Ｚがアルキルアミノ基で置換されたピリジン−３
−イル基であるキノロンカルボン酸が好ましく、具体的
には、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メ
チル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸が挙
げられる。また、本発明に用いられるピリドンカルボン
酸系化合物は、その塩を含み、その使用量は、特に限定
されないが、通常、皮膚外用剤中に0.01％〜20％、好ま
しくは、0.8〜5％であればよい。
【００１３】本発明で使用されるピリドンカルボン酸系
化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの
塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸
などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また、酸
性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよび
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；並びにリジン、アルギニンおよびオルニチンな
どのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミン並びにＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられ
る。
化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの
塩基性基またはヒドロキシル基もしくはカルボキシル基
などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸
などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が、また、酸
性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよび
カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；並びにリジン、アルギニンおよびオルニチンな
どのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミン並びにＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられ
る。
【００１４】本発明の皮膚外用剤に用いられる炭素数９
〜２２の脂肪族カルボン酸としては、たとえば、ペラル
ゴン酸、３−ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラ
ウリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、リシノール酸などの炭素数９〜２２の
脂肪族カルボン酸、好ましくは、炭素数９〜１８の脂肪
族カルボン酸さらに好ましくは、オレイン酸が挙げら
れ、これらを単独または二種以上併用してもよい。ま
た、本発明に用いられる炭素数９〜２２の脂肪族カルボ
ン酸の使用量は、特に限定されないが、皮膚外用剤中に
0.01％〜10％であればよく、好ましくは、0.5〜5％であ
ればよい。
〜２２の脂肪族カルボン酸としては、たとえば、ペラル
ゴン酸、３−ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラ
ウリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、リシノール酸などの炭素数９〜２２の
脂肪族カルボン酸、好ましくは、炭素数９〜１８の脂肪
族カルボン酸さらに好ましくは、オレイン酸が挙げら
れ、これらを単独または二種以上併用してもよい。ま
た、本発明に用いられる炭素数９〜２２の脂肪族カルボ
ン酸の使用量は、特に限定されないが、皮膚外用剤中に
0.01％〜10％であればよく、好ましくは、0.5〜5％であ
ればよい。
【００１５】本発明の皮膚外用剤に用いられるピロリド
ン誘導体としては、たとえば、２−ピロリドン；５−メ
チル−２−ピロリドン；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−
２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンおよび
Ｎ−ラウリル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキルピロ
リドンが挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドンが挙げられ、これらを単独または二種以上併用し
てもよい。また、本発明に用いられるピロリドン誘導体
の使用量は、特に限定されないが、たとえば、皮膚外用
剤中に0.1％〜50％であればよく、好ましくは、4〜30％
であればよい。
ン誘導体としては、たとえば、２−ピロリドン；５−メ
チル−２−ピロリドン；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−ヘキシル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−
２−ピロリドン、Ｎ−ドデシル−２−ピロリドンおよび
Ｎ−ラウリル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキルピロ
リドンが挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドンが挙げられ、これらを単独または二種以上併用し
てもよい。また、本発明に用いられるピロリドン誘導体
の使用量は、特に限定されないが、たとえば、皮膚外用
剤中に0.1％〜50％であればよく、好ましくは、4〜30％
であればよい。
【００１６】本発明に用いられる多価アルコールとして
は、たとえば、エチレングリコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリメチ
レングリコール、１,２−ブチレングリコール、１,３−
ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、テ
トラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、
ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テト
ラエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、テトラグリセリン、ポリグリセリンなどが挙げれら
れ、好ましくは、プロピレングリコール、グリセリンお
よびポリエチレングリコール400が挙げられ、これらの
多価アルコールは、それぞれ単独で使用してもよく、ま
た、二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本
発明に用いられる多価アルコールの使用量は、特に限定
されないが、たとえば、皮膚外用剤中に1〜50％、好ま
しくは、4〜30％であればよい。上記中、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール400およびグリセリ
ンについては、本発明皮膚外用剤に使用した場合、皮膚
刺激抑制剤としての効果も有する。
は、たとえば、エチレングリコール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリメチ
レングリコール、１,２−ブチレングリコール、１,３−
ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、テ
トラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、
ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テト
ラエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、テトラグリセリン、ポリグリセリンなどが挙げれら
れ、好ましくは、プロピレングリコール、グリセリンお
よびポリエチレングリコール400が挙げられ、これらの
多価アルコールは、それぞれ単独で使用してもよく、ま
た、二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本
発明に用いられる多価アルコールの使用量は、特に限定
されないが、たとえば、皮膚外用剤中に1〜50％、好ま
しくは、4〜30％であればよい。上記中、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール400およびグリセリ
ンについては、本発明皮膚外用剤に使用した場合、皮膚
刺激抑制剤としての効果も有する。
【００１７】本発明の皮膚外用剤は、ピリドンカルボン
酸系化合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪
族カルボン酸および多価アルコールに加え、さらに、塩
基を使用することが好ましい。本発明で使用される塩基
としては、ｐＨを調整する作用を有している化合物であ
れば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水
酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノール
アミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ンおよび２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジ
オールなどのヒドロキシ低級アルキルアミンなどが挙げ
られ、好ましくは、ヒドロキシ低級アルキルアミンが挙
げられる。さらに、好ましくは、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンお
よびトリエタノールアミンが挙げられ、よりさらに好ま
しくは、ジイソプロパノールアミンが挙げられる。これ
らの塩基は、それぞれ、単独で使用してもよく、また、
二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これら
の皮膚外用剤に配合される塩基の使用量は、特に限定さ
れないが、より具体的には、たとえば、皮膚外用剤中に
0.01〜20％、さらに好ましくは、1〜5％であればよい。
また、本発明の皮膚外用剤が塩基により調整される場
合、好ましい皮膚外用剤のｐＨは9.5〜11である。
酸系化合物、ピロリドン誘導体、炭素数９〜２２の脂肪
族カルボン酸および多価アルコールに加え、さらに、塩
基を使用することが好ましい。本発明で使用される塩基
としては、ｐＨを調整する作用を有している化合物であ
れば特に限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの金属水
酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノール
アミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミ
ンおよび２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジ
オールなどのヒドロキシ低級アルキルアミンなどが挙げ
られ、好ましくは、ヒドロキシ低級アルキルアミンが挙
げられる。さらに、好ましくは、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンお
よびトリエタノールアミンが挙げられ、よりさらに好ま
しくは、ジイソプロパノールアミンが挙げられる。これ
らの塩基は、それぞれ、単独で使用してもよく、また、
二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これら
の皮膚外用剤に配合される塩基の使用量は、特に限定さ
れないが、より具体的には、たとえば、皮膚外用剤中に
0.01〜20％、さらに好ましくは、1〜5％であればよい。
また、本発明の皮膚外用剤が塩基により調整される場
合、好ましい皮膚外用剤のｐＨは9.5〜11である。
【００１８】本発明の皮膚外用剤は、さらに、水溶性高
分子を使用することができる。本発明の皮膚外用剤で使
用される水溶性高分子としては、たとえば、ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドンおよびカルボキシビニルポリマー（カーボポー
ル）などのビニル系高分子；ポリエチレングリコール40
0、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコ
ール20000、ポリエチレングリコール4000000およびポリ
エチレングリコール600000などのポリオキシエチレン系
高分子；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重
合体共重合系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ
エチルアクリレートおよびポリアクリルアミドなどのア
クリル系高分子；ポリエチレンイミン、カチオンポリマ
ー、メチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース並びにヒド
ロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましく
は、カルボキシビニルポリマーが挙げられ、これらの水
溶性高分子は、それぞれ、単独で使用してもよく、ま
た、二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本
発明に用いられる水溶性高分子の使用量は、特に限定さ
れないが、たとえば、皮膚外用剤中に0.1〜５％、好ま
しくは、0.7〜2％であればよい。
分子を使用することができる。本発明の皮膚外用剤で使
用される水溶性高分子としては、たとえば、ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピ
ロリドンおよびカルボキシビニルポリマー（カーボポー
ル）などのビニル系高分子；ポリエチレングリコール40
0、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコ
ール20000、ポリエチレングリコール4000000およびポリ
エチレングリコール600000などのポリオキシエチレン系
高分子；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重
合体共重合系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ
エチルアクリレートおよびポリアクリルアミドなどのア
クリル系高分子；ポリエチレンイミン、カチオンポリマ
ー、メチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース並びにヒド
ロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましく
は、カルボキシビニルポリマーが挙げられ、これらの水
溶性高分子は、それぞれ、単独で使用してもよく、ま
た、二種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本
発明に用いられる水溶性高分子の使用量は、特に限定さ
れないが、たとえば、皮膚外用剤中に0.1〜５％、好ま
しくは、0.7〜2％であればよい。
【００１９】本発明の皮膚外用剤は、構成成分を適宜混
合し、そのまま用いてもよいが、使用感や適用のしやす
さなどを考慮し、軟膏製剤、ゲル製剤、クリーム製剤、
ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤などに使用される
医薬上許容される基剤、賦形剤、担体および希釈剤など
の製剤助剤中に混合して使用すればよく、たとえば、軟
膏製剤、ゲル製剤およびローション製剤として使用する
ことが好ましい。投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、
経皮製剤が薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に
分割して経皮投与すればよく、たとえば、薬剤が化合物
Ａの場合、１日30〜2000mgを１回から数回、経皮投与す
ればよい。
合し、そのまま用いてもよいが、使用感や適用のしやす
さなどを考慮し、軟膏製剤、ゲル製剤、クリーム製剤、
ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤などに使用される
医薬上許容される基剤、賦形剤、担体および希釈剤など
の製剤助剤中に混合して使用すればよく、たとえば、軟
膏製剤、ゲル製剤およびローション製剤として使用する
ことが好ましい。投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、
経皮製剤が薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に
分割して経皮投与すればよく、たとえば、薬剤が化合物
Ａの場合、１日30〜2000mgを１回から数回、経皮投与す
ればよい。
【００２０】
【発明の実施の形態】以下、実施例および参考例を挙げ
て本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これら
の実施例に限定するものではない。
て本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これら
の実施例に限定するものではない。
【実施例】 化合物Ａ：１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチル アミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカル ボン酸 実施例１ 重量（g） １ 化合物Ａ 0.30 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 2.40 ３ プロピレングリコール 4.50 ４ オレイン酸 0.24 ５ ジイソプロパノールアミン 0.60 ６ 疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.60 （サンジェロース60L） ７ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 ８ 精製水 20.00 ９ 精製水 1.09 上記３、２、５、４、８、１を加えた後、７を加えなが
ら撹拌および約65℃の加温を繰り返し、さらに９を加
え、撹拌し、pH10.22の溶液を得た。得られた溶液に６
を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
ら撹拌および約65℃の加温を繰り返し、さらに９を加
え、撹拌し、pH10.22の溶液を得た。得られた溶液に６
を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
【００２１】 実施例２ 重量（g） １ 化合物Ａ 0.10 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 0.80 ３ プロピレングリコール 1.49 ４ オレイン酸 0.09 ５ ジイソプロパノールアミン 0.23 ６ ポリエチレングリコール400 2.02 ７ ポリエチレングリコール4000 5.02 ８ 1mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 ９ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 １０ 精製水 0.32 上記２、３、４、５を順に加え、撹拌した。得られた混
合物に１を加え、70〜80℃で加温後、８および９を加え
ながら加温および撹拌を繰り返し、ｐＨを10.79に調整
した。さらに、６および７を加え、70〜80℃で加温し、
撹拌した。一晩放置後、１０を加え、再び70〜80℃で加
温溶解後、撹拌し、室温に戻し、軟膏製剤を得た。
合物に１を加え、70〜80℃で加温後、８および９を加え
ながら加温および撹拌を繰り返し、ｐＨを10.79に調整
した。さらに、６および７を加え、70〜80℃で加温し、
撹拌した。一晩放置後、１０を加え、再び70〜80℃で加
温溶解後、撹拌し、室温に戻し、軟膏製剤を得た。
【００２２】 実施例３ 重量（g） １ 化合物Ａ 3.0 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 24.0 ３ プロピレングリコール 45.0 ４ オレイン酸 2.4 ５ ジイソプロパノールアミン 6.0 ６ カルボキシビニルポリマー 3.0 （カーボポール９４０） ７ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 ８ 精製水 200.0 ９ 精製水 6.1 上記３、２、４、８、１を順に加え、撹拌後、６を加
え、撹拌した。つぎに、５を加えた後、７を加えながら
撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌し、pH10.3
6のゲル製剤を得た。
え、撹拌した。つぎに、５を加えた後、７を加えながら
撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌し、pH10.3
6のゲル製剤を得た。
【００２３】 実施例４ 重量（g） １ 化合物Ａ 0.20 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 1.61 ３ プロピレングリコール 3.01 ４ オレイン酸 0.18 ５ ジイソプロパノールアミン 0.81 ６ カルボキシビニルポリマー 0.20 （カーボポール９４０） ７ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 ８ 精製水 13.03 ９ 精製水 0.27 上記２、３、４、８、５を順に加え、撹拌した。ついで
６を加え、撹拌後、１を加え、撹拌した。さらに７を加
えながら撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌
し、pH10.34のゲル製剤を得た。
６を加え、撹拌後、１を加え、撹拌した。さらに７を加
えながら撹拌し、pHを調整し、さらに９を加えて攪拌
し、pH10.34のゲル製剤を得た。
【００２４】 実施例５ 重量（g） １ 化合物Ａ 1.02 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 8.00 ３ プロピレングリコール 15.04 ４ オレイン酸 0.81 ５ ジイソプロパノールアミン 3.01 ６ カルボキシビニルポリマー 1.03 （カーボポールウルトレッツ１０） ７ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 3.93 ８ 精製水 64.23 ９ 精製水 3.18 上記８および６を加え、撹拌し、７を加え、撹拌し、1
を加え、撹拌した。得られた混合物に別に調整した２、
３、４、５の混合溶媒を数回に分けて撹拌しながら加え
た。得られた混合物に９を加え、撹拌後、一晩放置し、
pH10.04のゲル製剤を得た。
を加え、撹拌した。得られた混合物に別に調整した２、
３、４、５の混合溶媒を数回に分けて撹拌しながら加え
た。得られた混合物に９を加え、撹拌後、一晩放置し、
pH10.04のゲル製剤を得た。
【００２５】 上記２、３、４、１の順に加え、撹拌し、７を加え、撹
拌後、８を加え撹拌した。つぎに５および６を加え、撹
拌を繰り返し、pH10.17のゲル製剤を得た。
拌後、８を加え撹拌した。つぎに５および６を加え、撹
拌を繰り返し、pH10.17のゲル製剤を得た。
【００２６】 上記２、４、３の順に加え、撹拌後、９を加え、撹拌し
た。ついで５および６を加え、撹拌し、１を加え、撹拌
した。さらに７を加え、撹拌後、８を加えながら撹拌お
よび約60℃の加温を繰り返し、pHを調整し、pH10.28の
ゲル製剤を得た。
た。ついで５および６を加え、撹拌し、１を加え、撹拌
した。さらに７を加え、撹拌後、８を加えながら撹拌お
よび約60℃の加温を繰り返し、pHを調整し、pH10.28の
ゲル製剤を得た。
【００２７】 上記２、４、３を順に加え、撹拌後、５を加え、撹拌し
た。ついで７を加え、撹拌し、１を加え、撹拌した。さ
らに、６を加えながら撹拌することによりpHを調整し、
pH10.38のゲル製剤を得た。
た。ついで７を加え、撹拌し、１を加え、撹拌した。さ
らに、６を加えながら撹拌することによりpHを調整し、
pH10.38のゲル製剤を得た。
【００２８】 上記２、３、４、５を順に加え、撹拌し、ついで、７を
加え、撹拌した。得られた混合物に１を加え撹拌し、約
60℃で加温する。さらに、６を加えながら加温および撹
拌を繰り返し、pHを調整し、pH10.29のローション製剤
を得た。
加え、撹拌した。得られた混合物に１を加え撹拌し、約
60℃で加温する。さらに、６を加えながら加温および撹
拌を繰り返し、pHを調整し、pH10.29のローション製剤
を得た。
【００２９】 上記１、５を順に加え、撹拌後、３を加え、撹拌した。
ついで、２を加え、撹拌し、７を加え、撹拌後、４を加
え、撹拌した。ついで６を加えながら撹拌および約65℃
の加温を繰り返し、８を加えた。さらに６を加え、撹拌
し、pHを調整し、pH10.18のゲル製剤を得た。
ついで、２を加え、撹拌し、７を加え、撹拌後、４を加
え、撹拌した。ついで６を加えながら撹拌および約65℃
の加温を繰り返し、８を加えた。さらに６を加え、撹拌
し、pHを調整し、pH10.18のゲル製剤を得た。
【００３０】 参考例２ 重量（g） １ 化合物Ａ 0.1 ２ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 1.5 ３ プロピレングリコール 1.5 ４ ジイソプロパノールアミン 0.2 ５ 疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.15 （サンジェロース60Ｌ） ６ 5mol/l水酸化ナトリウム水溶液 適量 ７ 精製水 6.5 ８ 精製水 0.01 上記１、３、２、４、７を順に加え、撹拌後、約75℃に
加温した。つぎに、６を加えながら加温および撹拌を繰
り返し、８を加え、撹拌し、pHを10.07に調整した。つ
ぎに５を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
加温した。つぎに、６を加えながら加温および撹拌を繰
り返し、８を加え、撹拌し、pHを10.07に調整した。つ
ぎに５を加え、撹拌し、ゲル製剤を得た。
【００３１】上記で得られたまたは試験例記載の方法で
製造した製剤について、以下の試験を行った。 試験例１（溶解性試験） 下記、表１の組成からなる溶液に1重量部の化合物Ａを
添加する。得られた懸濁液に、5mol/l 水酸化ナトリウ
ム水溶液により調製した化合物Ａのモル数に対して0.13
8重量部、0.055重量部、0.028重量部、0.000重量部水酸
化ナトリウムを含む溶液を加えた。これを３種類の溶媒
［Ａ］（Ｎ−メチル−2−ピロリドン、イソプロパノー
ル、精製水）のそれぞれについて調製した。得られた12
種類の溶液にさらに化合物Ａが溶け残る充分量を添加し
た後、加温とともに激しく攪拌し、懸濁液を得た。
製造した製剤について、以下の試験を行った。 試験例１（溶解性試験） 下記、表１の組成からなる溶液に1重量部の化合物Ａを
添加する。得られた懸濁液に、5mol/l 水酸化ナトリウ
ム水溶液により調製した化合物Ａのモル数に対して0.13
8重量部、0.055重量部、0.028重量部、0.000重量部水酸
化ナトリウムを含む溶液を加えた。これを３種類の溶媒
［Ａ］（Ｎ−メチル−2−ピロリドン、イソプロパノー
ル、精製水）のそれぞれについて調製した。得られた12
種類の溶液にさらに化合物Ａが溶け残る充分量を添加し
た後、加温とともに激しく攪拌し、懸濁液を得た。
【００３２】
【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−− 成分 重量部（％） −−−−−−−−−−−−−−−−−− プロピレングリコール 15 オレイン酸 0.8 ジイソプロパノールアミン 3 溶媒［Ａ］ 8 精製水 73.2 −−−−−−−−−−−−−−−−−− 「表中、溶媒［Ａ］は、Ｎ−メチル−2−ピロリドン、
イソプロパノール、精製水から選択される溶媒を意味す
る。」
イソプロパノール、精製水から選択される溶媒を意味す
る。」
【００３３】室温にて4日間放置後、未溶解の化合物Ａ
を遠心分離し、上澄のpHおよび化合物Ａの濃度（溶解
度）を測定した。結果を表２に示す。
を遠心分離し、上澄のpHおよび化合物Ａの濃度（溶解
度）を測定した。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 溶媒［Ａ］ pH 溶解度 (μg/ml) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｎ-メチル-2-ピロリドン 10.19 9047 10.03 5337 9.97 4378 9.94 3799 イソプロパノール 10.25 8115 10.04 4490 9.97 3538 9.93 2966 精製水 10.46 7497 10.29 3504 10.19 2593 10.11 1977 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３５】溶媒［Ａ］を含むそれぞれの組成物溶液の
化合物Ａの溶解度とpHのプロットより近似曲線を求め、
その曲線より外挿し、pH10.30における溶解度を求め
た。その結果、薬剤溶解濃度は、溶媒［Ａ］がＮ−メチ
ル−2−ピロリドン（本出願記載の組成物）では12913μ
g/mL、イソプロパノールでは、9680μg/mL、精製水では
3931μg/mLであった。この結果より、Ｎ−メチル−2−
ピロリドンを用いた本出願記載の組成物では、同一pHに
おいて薬剤の濃度を高く設定でき、有効成分の効率よい
皮膚透過を行わせることができる。
化合物Ａの溶解度とpHのプロットより近似曲線を求め、
その曲線より外挿し、pH10.30における溶解度を求め
た。その結果、薬剤溶解濃度は、溶媒［Ａ］がＮ−メチ
ル−2−ピロリドン（本出願記載の組成物）では12913μ
g/mL、イソプロパノールでは、9680μg/mL、精製水では
3931μg/mLであった。この結果より、Ｎ−メチル−2−
ピロリドンを用いた本出願記載の組成物では、同一pHに
おいて薬剤の濃度を高く設定でき、有効成分の効率よい
皮膚透過を行わせることができる。
【００３６】試験例２（In vitro皮膚透過性試験） 雄性ＩＣＲ系マウスを頚椎脱臼後、電気バリカンおよび
電気シェーバーでマウス背部皮膚表面を剃毛した。剃毛
した部分を剥離し、皮膚内側の脂肪分を除去後、生理食
塩水に浸し、一晩冷蔵で保存した。ポリエチレングリコ
ール400とリン酸塩緩衝液を1：1で混合した溶液を煮沸
処理にて脱気した後、フランツ型拡散セルのレシーバー
側に加え、余分な水分を除いた上記皮膚をセルに装着し
た。ドナー側に被験製剤を各々0.5mLずつ載せ、レシー
バー溶液を37℃に保った。ドナー側は、アルミ箔および
フィルム（パラフィルム：アメリカン・ナショナル・カ
ン製）で覆い、レシーバー溶液を24時間後に採取し、各
々の薬物量を測定した。結果を表３に示す。
電気シェーバーでマウス背部皮膚表面を剃毛した。剃毛
した部分を剥離し、皮膚内側の脂肪分を除去後、生理食
塩水に浸し、一晩冷蔵で保存した。ポリエチレングリコ
ール400とリン酸塩緩衝液を1：1で混合した溶液を煮沸
処理にて脱気した後、フランツ型拡散セルのレシーバー
側に加え、余分な水分を除いた上記皮膚をセルに装着し
た。ドナー側に被験製剤を各々0.5mLずつ載せ、レシー
バー溶液を37℃に保った。ドナー側は、アルミ箔および
フィルム（パラフィルム：アメリカン・ナショナル・カ
ン製）で覆い、レシーバー溶液を24時間後に採取し、各
々の薬物量を測定した。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】 −−−−−−−−−−−−−−−−− 被験製剤 累積透過量(μg/cm2) −−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例１ 363 実施例３ 830 実施例６ 705 実施例８ 317 参考例１ 173 参考例２ 45 −−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３８】試験例３（抗菌力比較試験） 雄性ＩＣＲ系マウスを用い、麻酔後電気シェーバーにて
背部の毛を剃毛した。100℃に加熱した分銅（φ20mm）
を剃毛背部皮膚へ当て、熱傷瘡を作成し、1時間後、熱
傷瘡の皮下にS.aureus SA 113の菌液0.2ml（1.0×107CF
U／マウス）またはP.acnes JCM6425の菌液0.2ml（5.0×
106CFU／マウス）を接種した。菌液接種2時間後に各試
験製剤（実施例３製剤、ナジフロキサシン1％クリーム
（市販品）、クリンダマイシン1％ゲル（市販品）、ゲ
ンタマイシン0.1％クリーム（市販品）10mgを熱傷瘡に
塗布した。菌液接種24時間後に試験製剤を除去し、熱傷
瘡の部分を剥離し、滅菌生理食塩液中でホモジネートし
た。得られたホモジネート溶液を滅菌生理食塩液で希釈
後、50mM塩化マグネシウムを含むミューラー・ヒントン
寒天培地で広げ、37℃で24時間培養後のコロニー数を測
定した。菌液接種24時間後の皮膚あたりのコロニー形成
数単位の対数値（ＬｏｇＣＦＵ／ヒフ）を表４および表
５に示す。
背部の毛を剃毛した。100℃に加熱した分銅（φ20mm）
を剃毛背部皮膚へ当て、熱傷瘡を作成し、1時間後、熱
傷瘡の皮下にS.aureus SA 113の菌液0.2ml（1.0×107CF
U／マウス）またはP.acnes JCM6425の菌液0.2ml（5.0×
106CFU／マウス）を接種した。菌液接種2時間後に各試
験製剤（実施例３製剤、ナジフロキサシン1％クリーム
（市販品）、クリンダマイシン1％ゲル（市販品）、ゲ
ンタマイシン0.1％クリーム（市販品）10mgを熱傷瘡に
塗布した。菌液接種24時間後に試験製剤を除去し、熱傷
瘡の部分を剥離し、滅菌生理食塩液中でホモジネートし
た。得られたホモジネート溶液を滅菌生理食塩液で希釈
後、50mM塩化マグネシウムを含むミューラー・ヒントン
寒天培地で広げ、37℃で24時間培養後のコロニー数を測
定した。菌液接種24時間後の皮膚あたりのコロニー形成
数単位の対数値（ＬｏｇＣＦＵ／ヒフ）を表４および表
５に示す。
【００３９】
【表４】 菌液接種２時間後に試験薬剤を塗布した群のコロニー数（S.aureus SA 113） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験薬剤名 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− コントロール 7.32 実施例３ 5.77 ナジフロキサシン 6.26 クリンダマイシン 5.74 ゲンタマイシン 6.84 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４０】
【表５】 菌液接種２時間後に試験薬剤を塗布した群のコロニー数（P.acnes JCM 6425） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験薬剤名 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− コントロール 6.96 実施例３ 4.70 ナジフロキサシン 6.10 クリンダマイシン 5.60 ゲンタマイシン 6.01 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− この結果より、本発明皮膚外用剤は、市販薬剤と比較し
ても顕著に生菌数の減少が認められ、極めて良好な治療
効果を有することが示された。
ても顕著に生菌数の減少が認められ、極めて良好な治療
効果を有することが示された。
【００４１】
【発明の効果】本発明皮膚外用剤は、ピリドンカルボン
酸系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布するこ
とにより、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速
やかに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を
含む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発
揮し、加えて、適用部位に殆んど刺激を与えない皮膚外
用剤である。また、本発明皮膚外用剤は、有効で安全性
が高く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、さらに疾患
の治療期間を短縮することができる。
酸系化合物を有効成分として配合し、皮膚に塗布するこ
とにより、局所作用を目的とする有効成分が皮膚内に速
やかに、深く浸透して伝染性膿痂疹および尋常性座瘡を
含む表在性皮膚感染症などの疾患に優れた治療効果を発
揮し、加えて、適用部位に殆んど刺激を与えない皮膚外
用剤である。また、本発明皮膚外用剤は、有効で安全性
が高く、薬剤耐性菌に対しても効果を示し、さらに疾患
の治療期間を短縮することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (72)発明者 山川 哲規 富山県富山市清水町四丁目３番13号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC14 DD12 EE01 4C076 AA06 AA09 AA12 AA16 BB31 DD38 DD41 DD59 FF02 FF04 4C086 AA01 BC29 MA03 MA05 MA07 MA08 MA09 MA17 MA28 MA32 MA63 NA10 ZA90
Claims (7)
- 【請求項１】ピリドンカルボン酸系化合物、ピロリドン
誘導体、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および多価
アルコールを含有することを特徴とする皮膚外用剤。 - 【請求項２】ピロリドン誘導体が、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドンである請求項１記載の皮膚外用剤。 - 【請求項３】炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸が、オ
レイン酸である請求項１または２記載の皮膚外用剤。 - 【請求項４】多価アルコールが、プロピレングリコール
である請求項１〜３記載の皮膚外用剤。 - 【請求項５】ピリドンカルボン酸系化合物が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、水素原子を；Ｒ２は、置換されていて
もよいシクロアルキル基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシも
しくはアルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基また
はニトロ基を；Ｒ ４は、置換されていてもよいアルキル
またはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアミ
ノ基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい
ピリジン−４−イルまたはピリジン−３−イル基をそれ
ぞれ示す。」で表されるキノロンカルボン酸またはその
塩である請求項１〜４記載の皮膚外用剤。 - 【請求項６】ピリドンカルボン酸系化合物が、１−シク
ロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メ
チルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸またはその塩である
請求項１〜５記載の皮膚外用剤。 - 【請求項７】塩基および／または水溶性高分子を含有す
る請求項１〜６記載の皮膚外用剤。
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|---|---|---|---|
| JP2001086688 | 2001-03-26 | ||
| JP2001-86688 | 2001-03-26 | ||
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| JP2002356426A true JP2002356426A (ja) | 2002-12-13 |
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ID=26612002
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005528323A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-09-22 | ダーマトレンズ， インコーポレイテッド | 老化に関連した皮膚状態を治療する方法および局所処方物 |
| WO2007015453A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Maruho Co., Ltd. | ピリドンカルボン酸誘導体を含有するローション剤 |
| JP2007514032A (ja) * | 2003-12-15 | 2007-05-31 | アクゾ ノーベル ナムローゼ フェンノートシャップ | 会合性水溶性セルロースエーテル |
| EP2177208A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Ferrer Internacional, S.A. | Pharmaceutical topical compositions |
| EP2177214A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Ferrer Internacional, S.A. | Solid Oral Dosage Forms and Uses |
| EP2177209A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Ferrer Internacional, S.A. | Intravenous solutions and uses |
| WO2011124249A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Ferrer Internacional S.A. | 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid salts |
| JP2015166387A (ja) * | 2015-06-08 | 2015-09-24 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩 |
| WO2016129657A1 (ja) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | マルホ株式会社 | ピリドンカルボン酸系誘導体を含有する外用剤 |
| JP2017200911A (ja) * | 2016-04-28 | 2017-11-09 | マルホ株式会社 | 抗菌剤 |
| WO2018101443A1 (ja) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | マルホ株式会社 | 医療用皮膚外用剤 |
-
2002
- 2002-03-22 JP JP2002079895A patent/JP4293755B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP2005528323A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-09-22 | ダーマトレンズ， インコーポレイテッド | 老化に関連した皮膚状態を治療する方法および局所処方物 |
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| US10022363B2 (en) | 2008-10-17 | 2018-07-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Pharmaceutical topical compositions |
| WO2010043717A3 (en) * | 2008-10-17 | 2010-07-29 | Ferrer Internacional S.A. | Pharmaceutical topical compositions |
| EP2570117A1 (en) | 2008-10-17 | 2013-03-20 | Ferrer Internacional, S.A. | Pharmaceutical topical compositions |
| EP2177209A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Ferrer Internacional, S.A. | Intravenous solutions and uses |
| KR101682256B1 (ko) * | 2008-10-17 | 2016-12-02 | 페레르 인터내쇼날 에스.에이. | 약학적 국부 조성물 |
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| WO2016129657A1 (ja) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | マルホ株式会社 | ピリドンカルボン酸系誘導体を含有する外用剤 |
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