JP2005528323A - 老化に関連した皮膚状態を治療する方法および局所処方物 - Google Patents

Abstract

内因性および外因性の老化の皮膚科学的症状を軽減する組成物および方法が提供されている。美容的に活性な塩基を含有する局所処方物（ここで、該処方物は、皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にする）は、老化に関連した皮膚状態（例えば、皺、乾燥した皮膚、加齢斑点、日光損傷（特に、紫外線が誘発した酸化ストレス）、シミ、色素沈着過剰の皮膚、加齢斑点、皮膚厚さの増大、皮膚弾力性およびコラーゲン含量の喪失、乾燥した皮膚、黒子および黒皮症）を予防または処置するために、皮膚に塗布される。この美容的に活性な塩基は、無機塩基（例えば、無機水酸化物、無機酸化物、または弱酸の金属塩）または有機塩基（特に、窒素性塩基（これは、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アミド、オキシム、ニトリル、芳香族または非芳香族窒素含有複素環、尿素およびそれらの混合物から選択され得る））のいずれかである。

Description

本願は、老化による皮膚の徴候（内因性の老化に関連した皮膚の変化または損傷だけでなく、外部要因（例えば、日光、放射線、大気汚染、風、冷気、暑さ、湿気、化学物質および喫煙）により引き起こされる変化または損傷）を改善する組成物および方法に関する。

ヒトの皮膚は、構造的に複雑で比較的に厚い膜であり、これは、２種の主要な成分、すなわち、外部表皮およびその下にある真皮（これは、皮下脂肪または脂肪組織の上に位置している）から構成される。

表皮は、４層の異なる層、すなわち、角質層、顆粒層、有棘層および基底層から成る。手の平および足底の皮膚だけは、通常、角質層と顆粒層との間に、透明層と呼ばれる追加ゾーンが１つある。

真皮は、主に、コラーゲン、弾性繊維、グリコサミノグリカンおよびプロテオグリカンから構成され、これには、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸およびコンドロイチン硫酸（これは、正式には、ムコ多糖として知られている）が挙げられる。線維芽細胞（真皮の主な細胞）は、コラーゲン、弾性繊維、プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンを合成する。コラーゲンは、真皮の乾燥重量の約７７％を構成し、弾性繊維は、約２％を占め、そしてグリコサミノグリカンは、約０．２％を構成する。コラーゲンは、真皮に引っ張り強度を与え、また、弾性繊維は、真皮に弾力を与える。グリコサミノグリカンは、水を結合して、コラーゲンと弾性繊維との間で、ゼラチン状の塊を形成し、これは、皮膚の動作中に、真皮に対する潤滑剤および衝撃吸収剤として作用する。

皮膚の老化は、表皮付随物を有するものの、主に、皮膚および皮下の変化を含み、（ａ）内因性老化のように内部要因単独により、また、（ｂ）外因性老化のように外部要因により、引き起こされる。内因性老化はまた、自然老化または経時的老化として知られており、また、外因性老化は、しばしば、光老化と呼ばれている。「光損傷」は、長期にわたる日光露出により引き起こされる皮膚の損傷を意味している。これらの用語は、以下で説明され得る。

皮膚の内因性老化は、上腕および腹部の日光に晒されない皮膚において、生理機能および能力が衰えることが原因の、固有の変性プロセスである。このような老化プロセスには、定性的および定量的な皮膚の変化が挙げられ得、真皮におけるコラーゲンおよび弾性繊維、ならびにプロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンの、合成の減少または欠如が含まれる。内因性老化の徴候には、皮膚が段々と薄くなること、皮膚ラインおよび細かい皺が深くなること、光沢のない皮膚表面、ならびに皮膚の弾性および反跳性の喪失が挙げられる。生物の内因性老化は、逆戻りさせることも防止することもできないものの、このような老化プロセスに関連した皮膚徴候の改変および改善は、局所管理により、達成できる。

皮膚の外因性老化は、外部要因（これには、日光、放射線、大気汚染、風、冷気、湿気、暑さおよび化学物質が挙げられる）により引き起こされる別個のプロセスである。

皮膚の光老化は、日光に長期的に晒されたことにより引き起こされる破壊的な皮膚の変化として、定義され得る。手の表裏における光老化の徴候には、コラーゲンおよび弾性繊維の変化および変性が原因の粗く深くなった皺；弾性および反跳性の顕著な喪失；なめし革のような皮膚表面および皮膚外傷（異常な色素沈着を伴う）および加齢斑点数の増加、色素沈着斑点、シミおよび小結節が挙げられる。組織学的には、エラスチンおよびコラーゲン組織の質および量は、変わる。組織内での正常なエラスチンは、日光弾力線維症として特徴付けられる異常なエラスチンで置き換えられ、正常なコラーゲン繊維は、少なくなる。

皮膚の光損傷は、日光損傷とも呼ばれるが、日光の紫外線に長期的に晒すことにより引き起こされる皮膚の損傷として定義され得、腫瘍性外傷の発生と関連している。光損傷により引き起こされる皮膚の障害には、前癌状態の外傷、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫および悪性黒色腫が挙げられる。ヒトのインタクトな皮膚は、多くの天然物質および化学物質に対する有効な障壁（バリア）である。

多くの化粧剤および医薬品は、経口投与または全身投与に薬理学的に有効であるが、皮膚に局所的に塗布したときには、ずっと有効性が低いか全く有効ではあり得ない。従って、当該技術分野において、老化に関連した皮膚病を治療する新しく有効なレジメンが引き続いて必要とされている。本発明は、種々の老化に関連した皮膚病を治療する新規な方法および局所処方物を提供することにより、当該技術分野におけるこれらの必要性および他の必要性を検討し、これらの皮膚病には、皺、加齢斑点、日光損傷（特に、紫外線が誘発した酸化ストレス）、シミ、色素沈着過剰の皮膚、加齢斑点、皮膚厚さの増大、皮膚弾力性およびコラーゲン含量の喪失、乾燥した皮膚、黒子、および黒皮症が挙げられる。治療は、美容的に活性な塩基の局所投与（老化に関連した皮膚病を治療する驚くほどに効果的であるが簡単な手段）により、もたらされる。出願人の知見のうちで最良のものである、本明細書に開示される美容的に受容可能な塩基の使用は、当該技術分野で示唆されておらず、当該技術分野における予想外の著しい進歩を示す。

それゆえ、本発明の主要な目的は、老化に関連した皮膚病を治療する新規方法を提供することにより、当該技術分野における上述の要求を検討することにある。

本発明の他の目的は、このような方法を提供することであって、ここで、老化に関連した皮膚病は、個体の皮膚に、美容的に受容可能な塩基を含有する処方物を局所投与することにより、治療される。

本発明のさらに他の目的は、このような方法を提供することであって、ここで、その美容的に受容可能な塩基は、皮膚表面にて、約８．０〜１３．０の範囲内のｐＨを与えるのに有効な濃度で、存在している。

本発明のさらに他の目的は、このような方法を提供することであって、ここで、その美容的に受容可能な塩基は、無機塩基（例えば、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の無機塩基、またはそれらの混合物）である。

本発明のさらなる目的は、このような方法を提供することであって、ここで、その美容的に受容可能な塩基は、有機塩基（特に、窒素性塩基）である。

本発明のなおさらなる目的は、前述の方法を実行する局所処方物を提供することであって、該処方物は、美容的な活性剤を含有し、該活性剤は、美容的に受容可能な塩基から本質的に成り、該塩基は、該処方物を塗布する皮膚領域のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度で存在している。本発明の追加目的は、このような処方物を提供することであって、ここで、該処方物は、さらに、少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤および／または少なくとも１種の美容的に受容可能な担体を含有する。

本発明のそれ以上の目的、利点および新規特徴は、以下の記載で示されており、また、一部は、以下の説明により当業者に明らかになるか、または本発明を実施することにより、習得され得る。

（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義および術語：）
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定に処方の種類、処方の成分、製造方法などに限定されず、このようなものは、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の実施態様を記述する目的のためのみであり、限定するとは解釈されないことも理解できるはずである。

本明細書および添付の請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目すべきである。それゆえ、例えば、「美容的に活性な塩基」とは、単一のこのような塩基だけでなく、２種またはそれ以上の美容的に活性な塩基の混合物を意味し、「ビヒクル」または「担体」との言及は、単一のビヒクルまたは単一の担体だけでなく、２種またはそれ以上のビヒクルまたは担体の混合物を意味するなど。

本発明を記述し請求する際に、以下の術語は、以下で述べた定義に従って、使用される。

本明細書中で使用する「処置する」および「処置」との用語は、皮膚の内因性および／または外因性の老化プロセスにより生じる皮膚に関連した状態をなくすか、その重篤度を軽減することを意味する。老化に関連した皮膚病を「処置する」本発明の方法は、その用語を本明細書中で使用するとき、病気に冒された個体における老化に関連した皮膚病の処置だけでなく、老化に関連した皮膚病の予防も意味する。

「老化に関連した皮膚状態」との用語は、内因性老化および／または外因性老化に関連しているか、それにより引き起こされるか、それにより冒される任意の皮膚の状態または障害に関する。本発明の方法および処方物を使用して治療され得る老化に関連した皮膚状態には、皺、加齢斑点、日光損傷（特に、紫外線が誘発した酸化ストレス）、斑点、色素沈着過剰の皮膚、加齢斑点、皮膚厚さの増大、皮膚弾力性およびコラーゲン含量の喪失、乾燥した皮膚、黒子、および黒皮症が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「美容的に有効な」とは、皮膚の表面に塗布したとき、その皮膚の生物学的機能化に有益な影響を与える医薬特性または薬剤様特性を有する非毒性薬剤を意味する。

「美容的に活性な薬剤」および「美容的に活性な塩基」は、本明細書中にて交換可能に使用され、美容的に有効な塩基性化合物または組成物を意味し、これは、ヒトの患者に局所投与したとき、上で定義した老化に関連した皮膚病の１種またはそれ以上を治療するのに有効である。また、これらの化合物の誘導体および類似物、または所望の効果（すなわち、老化に関連した皮膚病の治療）も誘発することが具体的に言及された種類の化合物も、含まれる。

例えば、「美容的に受容可能な担体」または「美容的に受容可能な誘導体」の詳述にあるような「美容的に受容可能な」とは、生物学的またはそれ以外で有害ではない化合物を意味し、すなわち、その化合物は、何らかの有害な生物学的効果を引き起こさないかそれが含まれる化粧品処方物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、本発明の化粧品処方物に取り込まれ得、そして患者に局所投与され得る。「薬学的に受容可能な」との用語は、類似の様式で使用され、有害な生物学的効果を引き起こさないかその処方物の他の成分との望ましくない相互作用を引き起こすことなく、本明細書中の医薬品処方物（すなわち、１種またはそれ以上の薬理活性剤を含有する化粧品処方物）に取り込まれ得る化合物または組成物をいう。

「塩基」との用語は、その伝統的な意味で使用され、すなわち、水に溶解して水酸化物イオンを生じる物質である。この水は、典型的には、水性流体であり、皮膚表面にある自然水分であり得る。同様に、使用される任意の液体または半固体処方物は、好ましくは、水性であるか、または閉塞物質のオーバー層と併用される。任意の塩基は、その化合物が水性流体の存在下にて遊離の水酸化物イオンを与えるという条件で、使用され得る。塩基は、直接的または間接的のいずれかで、遊離の水酸化物イオンを提供でき、それゆえ、また、「水酸化物放出剤」とも呼ぶことができる。遊離の水酸イオンを直接的に与える水酸化物放出剤は、典型的には、水酸基を含有し、溶液に水酸化物イオンを直接的に放出する（例えば、アルカリ金属水酸化物）。遊離の水酸化物イオンを間接的に与える水酸化物放出剤は、典型的には、水性環境で化学的に作用する化合物であり、その反応は、水酸化物イオン（例えば、金属炭酸塩またはアミン）を生じる。

本明細書中で使用する「活性剤」との用語は、局所的に投与したとき、所望の有益な効果を誘発する化学物質または化合物を意味し、これには、医薬品として治療上および／または予防上で有効な薬剤（「薬理活性剤」）だけでなく、美容的に有効な薬剤（「美容的に活性な薬剤」）が挙げられる。また、これらの化合物の誘導体および類似物、または所望の効果も誘発することが具体的に言及された種類の化合物も、含まれる。局所薬理活性剤は、必要に応じて、本発明の化粧品処方物に取り込まれる。活性剤の「有効」量とは、非毒性であるが所望の有益な効果を与えるのに十分な活性剤の量を意味する。さらに具体的には、「治療有効」量、「予防有効」量または「美容有効」量とは、非毒性であるが所望の治療効果、予防効果または美容効果を与えるのに十分な有益剤の量を意味する。

「局所投与」との用語は、その通常の意味で、皮膚に処方物を局所塗布することを意味するように使用される。

本明細書中で使用する「担体」または「ビヒクル」とは、局所塗布した組成物に取り込むのが適当な担体物質をいう。本明細書中で有用な担体およびビヒクルには、当該技術分野で公知の任意のこのような物質が挙げられ、これらは、非毒性であり、それが含有される処方物の他の成分と有害な様式で相互作用しない。

「水性」との用語は、水を含有する処方物、または皮膚または粘膜組織に塗布すると水を含有するようになる処方物をいう。

本明細書中で分子構造および式を記述する際に、「式を有する」または「構造を有する」との語句は、限定するものとは解釈されず、「含有する」との用語が通例使用されるのに同じ様式で、使用される。

本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、分枝または非分枝の飽和炭化水素基（これは、典型的には、必須ではないが、１個〜約２４個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなどだけでなく、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）をいう。一般に、この場合もやはり、必須ではないが、本明細書中のアルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。「低級アルキル」との用語は、１個〜６個の炭素原子、好ましくは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「置換アルキル」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルをいい、また、「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」との用語は、少なくとも１個の炭素原子をヘテロ原子で置き換えたアルキルをいう。特に明記しない限り、「アルキル」および「低級アルキル」との用語は、直鎖、分枝、環状、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有のアルキルまたは低級アルキルを含む。

本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、分枝または非分枝の炭化水素基（これは、典型的には、必須ではないが、２個〜約２４個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含有する）、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニルなどを言う。一般に、この場合も必須ではないが、本明細書中のアルケニル基は、２個〜約１２個の炭素原子を含有する。「低級アルケニル」との用語は、２個〜６個の炭素原子、好ましくは、２個〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。「置換アルケニル」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルケニルをいい、また、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素原子をヘテロ原子で置き換えたアルケニルをいう。

本明細書中で使用する「アリール」との用語は、特に明記しない限り、単一芳香環または複数芳香環（これらは、共に縮合され、共有結合されるか、共通の基（例えば、メチレン部分またはエチレン部分）に結合される）を含有する芳香族置換基をいう。この共通の連結基はまた、ベンゾフェノンにあるようなカルボニル、ジフェニルエーテルにあるような酸素、またはジフェニルアミンにあるような窒素原子であり得る。好ましいアリール基は、１個の芳香環を含有し、「単環式」アリールと呼ばれている。「置換アリール」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール部分をいい、また、「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の炭素原子をヘテロ原子で置き換えたアリールを意味する。

「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基」にあるような「ヘテロ原子含有」との用語は、１個またはそれ以上の炭素原子を炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、イオウ、リンまたはケイ素）で置き換えた分子または分子断片をいう。同様に、「ヘテロアルキル」との用語は、ヘテロ原子を含有するアルキル置換基をいい、また、「複素環」との用語は、ヘテロ原子を含有する環状置換基を意味し、「ヘテロアリール」との用語は、ヘテロ原子を含有するアリール置換基を意いうなど。「ヘテロ原子含有」との用語が、ヘテロ原子含有可能な基のリストの前に現れるとき、その用語は、その基の各メンバーに当てはまると解釈される。すなわち、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニルおよびアルキニル」との語句は、「ヘテロ原子含有アルキル、ヘテロ原子含有アルケニルおよびヘテロ原子アルキニル」と解釈すべきである。

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アリール」などにあるような「置換」とは、上述の定義の一部で暗示されているように、そのアルキル、アルケニル、アリールまたは他の部分において、炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子が、官能基である１個またはそれ以上の置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で置き換えられていることを意味する。

「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」などの用語は、特に明記しない限り、非置換、置換、ヘテロ原子含有、および置換ヘテロ原子含有のこのような置換基を含むと解釈される。

（ＩＩ．局所処方物）
任意の美容的に活性な塩基は、老化に関連した皮膚病を治療する方法で使用するために、クリーム、ローション、溶液、スプレー、ゲル、軟膏、ペーストなどを製造するために、皮膚表面のｐＨ領域を、約８．０〜１３．０の範囲、好ましくは、約８．０〜１１．５の範囲、さらに好ましくは、約８．５〜１１．５の範囲、そして最も好ましくは約８．５〜１０．５の範囲のｐＨをもたらすのに十分な濃度で使用され得るか、および／またはリポソーム、ミセルおよび／または微小球体を含有するように調製され得る。

（Ａ．美容的に活性な塩基）
本明細書中で記述した発明によれば、合成または天然に生じる適当な塩基は、２つの群に分類され得る：すなわち、（Ｉ）水酸化物放出剤および（ＩＩ）窒素性有機塩基。

（無機塩基）
代表的な無機塩基には、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の金属塩基、およびそれらの混合物がある。好ましい無機塩基には、その水溶液が高いｐＨを有しかつ製薬添加剤または化粧品添加剤または食品添加剤として受容可能なものがある。このような好ましい無機塩基の例には、以下で列挙するものが挙げられる。これらの塩基の一部は、水和物の形態で確認され、「塩基」と呼ぶとき、その水和形態および非水和形態の両方を含むように意図されることが解釈される。

^１ 「Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ：Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ」で列挙されている。

^２ 「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ」で列挙されている。

^３ ＦＤＡの食物添加物のデータベースで列挙されている。

（無機水酸化物）
無機水酸化物には、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい無機水酸化物には、水酸化アンモニウム；一価アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；二価アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）；およびそれらの組合せが挙げられる。

本発明の組成物およびシステムに含有される無機水酸化物の量は、典型的には、局所塗布される処方物の約０．３〜７．０重量％、好ましくは、０．５〜４．０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜３．０重量％、最も好ましくは、０．７５〜２．０重量％に相当する。

この無機塩基で中和できるかそれと反応できる化学化合物（すなわち、酸性不活性成分）を含有する処方物およびシステムについては、無機水酸化物の量は、好ましくは、（１）任意のこのような化合物（すなわち、「酸性種」）を中和するのに必要な量＋（２）その処方物またはシステムの約０．３〜７．０重量％、好ましくは、０．５〜４．０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜３．０重量％、最も好ましくは、約０．７５〜２．０重量％の合計である。一例として、酸付加塩については、この塩基は、好ましくは、その塩を中和するのにちょうど十分な量＋追加量（すなわち、約０．３〜７．０重量％、好ましくは、０．５〜４．０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜３．０重量％、最も好ましくは、約０．７５〜２．０重量％）で、存在している。酸性化合物の中性の遊離塩基または塩基性塩の形態の塩基性化合物は、通常、塩基により影響を受けず、それゆえ、これらの化合物について、（１）における量は、通常、酸性である不活性成分を中和するのに必要な量である。送達システム（すなわち、皮膚に塗布される「パッチ」）については、前記割合は、その処方物の成分と、接着剤、ゲルまたは液体レザバとの全量に対して、示される。

（無機酸化物）
無機酸化物には、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどが挙げられる。

本発明の組成物およびシステムに含有される無機酸化物の量は、無機水酸化物について上で示した数値よりも実質的に高くされ得、２０重量％程度、ある場合には、２５重量％程度またはそれ以上であり得るが、一般に、約２〜２０重量％の範囲であり得る。これらの量は、任意の塩基中和可能種の存在を考慮して、調節され得る。

（弱酸の無機塩）
弱酸の無機塩には、リン酸アンモニウム（二塩基性）；弱酸のアルカリ金属塩（例えば、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム（三塩基性）、リン酸ナトリウム（二塩基性）、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム（二塩基性）、リン酸カリウム（三塩基性））；弱酸のアルカリ土類金属塩（例えば、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム）など、およびそれらの組合せが挙げられる。

弱酸の好ましい無機塩基には、リン酸アンモニウム（二塩基性）および弱酸のアルカリ金属塩が挙げられる。

本発明の組成物およびシステムに含有される弱酸の任意の無機塩の量は、無機水酸化物について上で示した数値よりも実質的に高くされ得、２０重量％程度、ある場合には、２５重量％程度またはそれ以上であり得るが、一般に、約２〜２０重量％の範囲であり得る。これらの量は、任意の塩基中和可能種の存在を考慮して、調節され得る。

（有機塩基）
本発明で使用するのに適当な有機塩基には、アミノ基、アミド基、オキシム基、シアノ基、芳香族または非芳香族窒素含有複素環、尿素基、およびそれらの組合せを有する窒素性化合物がある。さらに具体的には、適当な有機塩基の例には、窒素性塩基があり、これには、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アミド、オキシム、ニトリル、芳香族および非芳香族の窒素含有複素環、尿素およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有塩基については、向上剤の量は、典型的には、局所塗布される処方物の約０．５〜４．０重量％、好ましくは、約０．５〜３．０重量％、さらに好ましくは、約０．７５〜２．０重量％に相当する。これらの量は、任意の塩基中和可能種の存在を考慮して、調節され得る。もし望ましいなら、特定の塩基の強度に依存して、それより多い量の窒素性塩基が使用され得る。

好ましい有機塩基は、その水溶液が高いｐＨまたは高いｐＫａ（さらに好ましくは、ｐＫａ＞９）を有するものであって、食品または医薬品添加剤として受容可能なものである。このような好ましい有機塩基の例には、以下で列挙したものがある。

有機塩基 水溶液のｐＨ（濃度）
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール^１
１０．８（０．１ｍ）
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール^１
１１．３（０．１ｍ）
ジエタノールアミン^１ １１．０（０．１Ｎ）
トリエタノールアミン^１ １０．５（０．１Ｎ）
ブチルアミン^２ ｐＫａ＝１０．５６
ジメチルアミン^２ 強塩基、ｐＫａ＝１０．７３
シクロヘキシルアミン^２ 強塩基、ｐＫａ＝１０．６４
エチレンジアミン^２ 強塩基、ｐＫａ＝１０．７１
イソペンチルアミン^２ ｐＫａ＝１０．６
モノエタノールアミン^２ １２．１（２５％）、１２．０５（０．１Ｎ）、ｐＫａ＝９．４
フェネチルアミン^２ 強塩基、ｐＫａ＝９．８３
ピペリジン^２ 強塩基、ｐＫａ＝１１．１２
ピロリジン^２ 強塩基、ｐＫａ＝１１．２７
トリメチルアミン^２ 強塩基、ｐＫａ＝９．８１
^１「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ」で列挙されている。

^２ＦＤＡ’ｓ ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅで列挙されている。

適当な窒素性塩基は、以下のいずれか１種または組合せを含有し得る：
第一級アミノ（−ＮＨ_２）基；
モノ置換（第二級）アミノ基−ＮＨＲであって、ここで、Ｒは、ヒドロカルビル、一般に、アルキルまたはアリールのいずれか（例えば、低級アルキルまたはフェニル）であり、そして１個またはそれ以上の非ヒドロカルビル置換基（例えば、１個〜３個のハロ基、水酸基、チオール基または低級アルコキシ基）で置換され得る（このような−ＮＨＲ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、クロロエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどが挙げられる）；
二置換（第三級）アミノ基−ＮＲ^ａＲ^ｂであって、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、同一または異なり得、Ｒについて上で定義したとおりである（適当な−ＮＲ^ａＲ^ｂには、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルヘキシルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、エチルシクロプロピルアミノ、エチルクロロエチルアミノ、メチルベンジルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルトルイルアミノ、メチル−ｐ−クロロフェニルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノなどが挙げられる）；
アミド−（ＣＯ）−ＮＲ^ｃＲ^ｄであって、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一または異なり、水素またはＲのいずれかであり、ここで、Ｒは、上で定義したとおりである（これには、例えば、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの一方は、Ｈであり、そして他方は、メチル、ブチル、ベンジルなどであるアミドが挙げられる）。

シアノ（−ＣＮ）；
芳香族窒素含有複素環、典型的には、５員または６員の単環式置換基または二環式縮合または結合した５員または６員環（例えば、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、インダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなど）；および
非芳香族窒素含有複素環、典型的には、４員〜６員環（これには、ラクタムおよびイミドが含まれる）（例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、Ｎ−フェニル−β−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム、ε−カプロラクタム、アセトイミド、フタルイミド、スクシンイミドなどが挙げられる）
第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンは、一般に、分子構造ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３に含まれるように分類され得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリール、および単環式アリール置換アルキルから選択され、そのいずれも、Ｈを除いて、少なくとも１個の非水素置換基（例えば、ハロゲン化物または追加アミン部分−ＮＲ^１Ｒ^２）で置換され得るが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１個は、Ｈ以外である。このようなアミンの例には、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、トリブタノールアミン、Ｎ−ドデシルエタノールアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、モノラウロイルリシン、ジパルミトイルリシン、ドデシルアミン、ステアリルアミン、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン、ＰＥＧ−２オレアミン、ＰＥＧ−５オレアミン、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート、ビス（２−ヒドロキシエチル）オレイルアミン、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

代表的な第一級アミンには、２−アミノエタノール、２−アミノヘプタン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ｎ−アミルアミン、ベンジルアミン、１，４−ブタンジアミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、メチルアミン、α−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、プロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられる。

代表的な第二級アミンには、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、クロロエチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどのような基を含有する化合物が挙げられる。代表的な第二級アミンには、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびジメチルアミンが挙げられる。

代表的な第三級アミンには、ジブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルクロロエチルアミノ、エチルシクロプロピルアミノ、メチルヘキシルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルベンジルアミノ、メチル−ｐ−クロロフェニルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルトルイルアミノなどのような基を含有する化合物が挙げられる。代表的な第三級アミンには、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンが挙げられる。

アミドは、当業者が認めるように、分子構造Ｒ^４−（ＣＯ）−ＮＲ^５Ｒ^６を有し、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、一般的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリールおよび単環式アリール置換アルキルから選択され、それらのいずれも、Ｈを除いて、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３のアミン化合物に関して示される場合、少なくとも１個の非水素置換基で置換され得る。本明細書中で適当なアミドの例には、ヘキサメチレンアセトアミド、ヘキサメチレンオクタミド、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカアミド、トルアミド、ジメチル−ｍ−トルアミド、ジエチル−ｍ−トルアミド、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中の美容薬学的に（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）活性な塩基として適当な窒素含有複素環には、例として、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−プロピル−３−ドデシルピロリジン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エチレンチオ尿素、ヒダントイン、オキサリル尿素、イミダゾリジリル尿素、Ｎ−オクタデシルモルホリン、ドデシルピリジニウム、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシルホモピペリジン、およびそれらの組合せが挙げられる。

本明細書中の全ての美容薬学的に活性な塩基（有機塩および無機塩の両方を含めて）について、任意の特定の塩基の最適な量は、その塩基の強度または弱度、この塩基の分子量、および他の因子に依存する。当業者は、ある処方物が、その処方物の塗布に続いて、約８．０〜１３．０の範囲、好ましくは、約８．０〜１１．５の範囲、さらに好ましくは、約８．５〜１１．５の範囲、最も好ましくは、約８．５〜１０．５の範囲の皮膚表面のｐＨを生じるのに有効であることを保証することにより、任意の特定の塩基の最適な量を容易に決定し得る。これは、順に、皮膚に対する損傷の可能性がなくなるか少なくとも実質的に最小としつつ、治療の程度を最大にすることを保証する。

Ｂ．処方の種類
本発明の医薬品処方物は、薬学的に受容可能な局所担体および活性剤（これは、本質的に、美容薬学的に活性な塩基から成る）を含む。

この処方物中の成分の特定の組合せは、大部分、化学的適合性により決定される。すなわち、各成分は、この局所医薬品処方物中にて、治療有効性を少なくするか毒性効果または他の有害な効果の可能性を高めるような様式で互いに反応するか相互作用することなく、この塩基と共存しなければならない。それゆえ、例えば、強力な無機塩基（例えば、水酸化カリウム）と酸（例えば、コウジ酸）との直接的な接触は、このような化合物が有害な様式で互いに反応し得るので、避けるべきである。しかしながら、化合物のこのような反応性対でさえ、例えば、その活性剤が、リポソーム、ミセル、微小球体または類似の構造内に含有される場合、有効な局所処方で配合され得、その結果、それは、皮膚に浸透した後に、また、この塩基が十分に消散して活性剤との著しい反応を回避した後に、放出される。

この処方は、体表面に塗布するのに適当な任意の様式（例えば、クリーム、ローション、溶液、ゲル、軟膏、ペースト、硬膏、塗布剤、生体接着剤など）であり得るか、および／またはリポソーム、ミセルおよび／または微小球体を含有するように調製され得る。この塩基が無機塩基（例えば、水酸化物放出剤）である処方物については、水が存在していることが好ましい（必須ではないが）。それゆえ、このような処方物は、水性であり得る（すなわち、水を含有し得る）か、非水性であり得、必要に応じて、体表面に塗布したときおよびその後に体表面から蒸発する水分がその処方物内で維持されるように、閉塞性上層と併用され得る。

本発明の処方は、必要に応じて、薬学的に受容可能な粘度向上剤および／または塗膜形成剤を含有し得る。粘度向上剤は、この処方が塗布部位を超えて拡がるのを阻止するために、その粘度を高める。Ｂａｌｓａｍ Ｆｉｒ（Ｏｒｅｇｏｎ）は、薬学的に受容可能な粘度向上剤の一例である。

塗膜形成剤は、乾燥したとき、塗布部位の上で保護膜を形成する。この膜は、この活性成分の除去を阻止し、それが治療部位と接触し続けるようにする。本発明で使用するのに適当な塗膜形成剤の一例には、Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｃｏｌｌｏｄｉｏｎ，ＵＳＰがある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）の１５３０ページで記述されているように、コロジオンは、ピロキシリン（ニトロセルロース）を含有するエチルエーテル／エタノール溶液であり、これらは、蒸発して、ピロキシリンの膜を残す。塗膜形成剤は、さらに、担体として作用し得る。乾燥して塗膜を形成する溶液は、時には、塗布剤と呼ばれている。

上で述べたように、本発明の局所処方は、多種多様な形態のいずれかをとり得、例えば、クリーム、ローション、溶液、スプレー、ゲル、軟膏、ペーストなどが挙げられるか、および／またはリポソーム、ミセルおよび／または微小球体を含有するように、調製され得る。

クリームは、医薬品処方物および化粧品処方物の技術分野で周知であるように、粘稠な液体または半固形乳濁液（水中油型または油中水型のいずれか）である。クリームの基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含む。この油相（これはまた、「内」相とも呼ばれる）は、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）から構成される。この水相は、通常、必須ではないが、この油相の容量を超え、一般に、湿潤剤を含有する。そのクリーム処方物中の乳化剤は、一般に、非毒性でアニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。

化粧品剤の送達に好ましいローションは、摩擦なしで皮膚表面に塗布される調製物であり、典型的には、液体または半固形調製物であり、ここで、固体粒子は、この活性剤を含めて、水またはアルコール基剤中にて存在している。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、好ましくは、本発明の目的のために、水中油型の液体油性乳濁液を含有する。ローションは、多くの液状組成物を塗布し易いので、本明細書中において大きな身体面積を治療するのに好ましい処方物である。一般に、ローション中の不溶性物質を細かく分割する必要がある。ローションは、典型的には、良好な分散を生じる懸濁剤だけでなく、この活性剤を局在化して皮膚と接触して保持するのに有用な化合物（例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）を含有する。

溶液は、溶解した物質の分子が溶媒の分子の間で分散するように、１種またはそれ以上の化学物質（溶質）を液体に溶解することにより調製された均一な混合物である。この溶液は、その溶質を緩衝するか安定化するか維持するために、他の美容薬学的に受容可能な化学物質を含有し得る。溶液を調製する際に使用される溶媒の一般的な例は、エタノール、水、プロピレングリコールまたは任意の他の美容薬学的に受容可能なビヒクルである。

もちろん周知であるように、ゲルは、半固形物の懸濁型の系である。単一相のゲルは、有機高分子を含有し、これらは、その担体液体の全体にわたって、実質的に均一に分布されており、この担体液体は、典型的には、水性であるが、また、好ましくは、アルコールを含有し、必要に応じて、オイルを含有する。好ましい「有機高分子」（すなわち、ゲル化剤）には、架橋したアクリル酸重合体、例えば、重合体の「カーボマー」族（例えば、カルボキシポリアルキレン）があり、これは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)の商標で、商業的に入手し得る。また、親水性重合体（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびポリビニルアルコール）；セルロース重合体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロース）；ゴム（例えば、トラガカントゴムおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンも好ましい。均一なゲルを調製するためには、分散剤（例えば、アルコールまたはグリセリン）を加えることができるか、このゲル化剤は、倍散、機械的混合または攪拌またはそれらの組合せにより、分散できる。

軟膏（これもまた、当該技術分野で周知である）は、半固形調製物であり、これは、典型的には、ワセリンまたは他の石油誘導体をベースにしている。使用する特定の軟膏基剤は、当業者が認めるように、多数の所望の特性（例えば、皮膚軟化性）を与えるものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定であり、非刺激性かつ非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）の１３９９〜１４０４ページで説明されているように、軟膏基剤は、４つの種類に分類され得る：油性基剤；乳化性基剤、乳濁液基剤および水溶性基剤。油性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤（これはまた、吸収性軟膏基剤としても知られている）は、殆どまたは全く水を含有せず、例えば、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。乳濁液軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳濁液または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳濁液のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製され、詳しい情報については、再度、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照。

ペーストは、その活性成分が適当な基剤に懸濁された半固形投薬形態である。その基剤の性質に依存して、ペーストは、脂肪ペーストと、単一相の水性ゲルから製造されるものとに分割される。脂肪ペースト中の基剤は、一般に、ワセリンまたは親水性ワセリンなどである。単一相の水性ゲルから製造されるペーストは、一般に、基剤として、カルボキシメチルセルロースなどを取り込む。

処方物はまた、リポソーム、ミセルおよび微小球体から調製され得る。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有する極めて微細な小胞であり、本発明の文脈では、その老化防止処方物の１種またはそれ以上の成分をカプセル化する。本明細書中のリポソーム製剤は、カチオン性（正に荷電した）製剤、アニオン性（負に荷電した）製剤および中性製剤が挙げられる。カチオン性リポソームは、容易に入手できる。例えば、Ｎ［１−２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）リポソームは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ(登録商標)（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）の商品名で入手できる。同様に、アニオン性リポソームおよび中性リポソームもまた、例えば、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から容易に入手できるか、または容易に入手できる物質を使用して、簡単に調製できる。このような物質には、特に、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）およびジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）が挙げられる。これらの物質はまた、適当な割合で、ＤＯＴＭＡと混合できる。これらの物質を使用してリポソームを製造する方法は、当該技術分野で周知である。

ミセルは、その疎水性炭化水素鎖が球の中心に向かって配向されてコアを形成しつつ、それらの極性ヘッド基が外部球形シェルを形成するように配置された界面活性剤分子から構成されるとして、当該技術分野で公知である。ミセルは、それが自然に生じるように十分に高い濃度で界面活性剤を含有する水溶液にて、形成される。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤には、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、ポリオキシル−８−ドデシルエーテル、ポリオキシル−１２−ドデシルエーテル、ノノキシノール１０およびノノキシノール３０が挙げられるが、これらに限定されない。

同様に、本発明の処方物には、微小球体が組み込まれ得る。リポソームおよびミセルのように、微小球体は、事実上、本発明の処方物の１種またはそれ以上の成分をカプセル化する。それらは、一般に、必須ではないが、脂質（好ましくは、荷電脂質（例えば、リン脂質））から形成される。脂質微小球体の調製は、当該技術分野で周知であり、関連した教本および文献で記述されている。

（Ｃ．添加剤）
この局所処方物には、当業者に公知の種々の添加剤が含有され得る。例えば、ある種の処方成分を可溶化するには、溶媒（比較的に少量のアルコールを含めて）が使用され得る。本明細書中の美容薬学的に活性な塩基は、皮膚に浸透し、実際には、皮膚浸透向上剤として記述されているものの、弱塩基を使うか、特に重症の皮膚病には、その処方物に浸透向上剤を追加して含有させることが望まれ得る。適当な向上剤の例には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（これは、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として、市販されている）およびジエチレングリコールモノメチルエーテル；界面活性剤（例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（２０、４０、６０、８０）およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号））；アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなど）；ポリエチレングリコールおよびそのエステル（例えば、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照））；アミドおよび他の窒素性化合物（例えば、尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン）；テルペン；アルカノン；および有機酸（特に、クエン酸およびコハク酸）が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｚｏｎｅ（登録商標）およびスルホキシド（例えば、ＤＭＳＯおよびＣ_１０ＭＳＯ）もまた、使用され得るが、それ程好ましくはない。

最も好ましい向上剤には、親油性共向上剤があり、これは、典型的には、「可塑化」向上剤と呼ばれ、すなわち、約１５０〜１０００の範囲の分子量、約１重量％未満、好ましくは、約０．５重量％未満、最も好ましくは、約０．２重量％未満の水溶解度を有する向上剤である。可塑化向上剤のヒルデブランド溶解度パラメータσは、約２．５〜約１０の範囲、好ましくは、約５〜約１０の範囲である。好ましい親油性向上剤は、脂肪エステル、脂肪アルコールおよび脂肪エーテルである。特定の最も好ましい脂肪酸エステルの例には、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリセロールジラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、ｎ−デカン酸イソプロピルおよびミリスチン酸オクチルドデシルが挙げられる。脂肪アルコールには、例えば、ステアリルアルコールおよびオレイルアルコールが挙げられるのに対して、脂肪エーテルには、ジオールまたはトリオール（好ましくは、Ｃ_２〜Ｃ_４アルカンジオールまたはトリオール）を１個または２個の脂肪エーテル置換基で置換した化合物が挙げられる。

さらなる浸透向上剤は、局所薬剤送達の当業者に公知であるか、および／または関連した教本および文献で記述されている。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９５）を参照。

本発明の組成物では、上で確認したものに加えて、種々の他の添加剤が含有され得る。これらには、酸化防止剤、収斂薬、芳香剤、防腐剤、皮膚軟化薬、顔料、染料、湿潤剤、噴霧剤および日焼け止め剤だけでなく、それが存在していると、美容上、医薬上、またはそれ以外で望ましい他の種類の物質が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の処方物に含有させる任意の添加剤の典型的な例は、以下のとおりである：防腐剤（例えば、ソルビン酸塩）；溶媒（例えば、イソプロパノールおよびプロピレングリコール）；収斂薬（例えば、メントールおよびエタノール）；皮膚軟化薬（例えば、ポリアルキレンメチルグルコシド）；湿潤剤（例えば、グリセリン）；乳化剤（例えば、グリセロールステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ポリグリセリル−３ヒドロキシラウリルエーテルおよびポリソルベート６０）；ソルビトールおよび他のポリヒドロキシアルコール（例えば、ポリエチレングリコール）；日焼け止め剤（例えば、メトキシルケイ皮酸オクチル（これは、Ｐａｒｓｏｌ ＭＣＸとして市販されている）およびブチルメトキシベンゾイルメタン（これは、Ｐａｒｓｏｌ １７８９の商品名で、市販されている））；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ_１−トコフェロール、ζ_２−トコフェロール、η−トコフェロールおよびレチノール（ビタミンＡ））；精油、セラミド、必須脂肪酸、鉱油、植物油（例えば、大豆油、パーム油、シアバターの液体画分、ヒマワリ油）、動物油（例えば、パーヒドロスクアレン）、合成油、シリコーン油またはワックス（例えば、シクロメチコンおよびジメチコン）、フッ素化油（一般に、パーフルオロポリエーテル）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール）およびワックス（例えば、蜜蝋、カルバナ蝋およびパラフィン蝋）；皮膚感調節剤；および増粘剤および構造剤（例えば、膨潤粘土および架橋したカルボキシポリアルキレン（これは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ(登録商標)の商標で市販で入手され得る）。

他の添加剤には、有益な薬剤（例えば、皮膚（特に、角質層にある皮膚上層）の状態を調整してその水分の減少を遅らせることにより柔軟に保つかおよび／または皮膚を保護する物質が挙げられる。このようなコンディショナーおよび保湿剤には、例として、ピロリジンカルボン酸およびアミノ酸；有機抗菌薬（例えば、２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）および安息香酸）；抗炎症薬（例えば、アセチルサリチル酸およびグリチルレチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ））；抗脂漏剤（例えば、レチノイン酸）；血管拡張薬（例えば、ニコチン酸）；メラミン形成の阻害剤（例えば、コウジ酸）；およびそれらの混合物が挙げられる。他に有利なものとしては、美容的に活性な塩基に加えて、美容薬学的活性剤が挙げられる。このような追加の美容薬学的活性剤には、例えば、α−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、重合体ヒドロキシ酸、加湿剤、コラーゲン、海洋抽出物、および酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ_１−トコフェロール、ζ_２−トコフェロール、η−トコフェロールおよびレチノール（ビタミンＡ））、および／または美容的に受容可能な塩、エステル、アミド、またはそれらの他の誘導体が挙げられる。好ましいトコフェロール化合物は、α−トコフェロールである。追加の美容剤には、例えば、Ｇｒｏｓｓら、ＷＯ ９４／０００９８およびＧｒｏｓｓら、ＷＯ ９４／００１０９（これらは、両方共、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ ＡＧに譲渡された）で記述されているように、皮膚組織での酸素供給を改善できるものが挙げられる。日焼け止め剤もまた、含有され得る。

他の実施態様は、本発明の処方物での治療を促進する種々の非発癌性で非刺激性の治癒物質を包含し得る。このような治癒物質には、栄養物、ミネラル、ビタミン、電解質、酵素、薬草、植物抽出物、腺エキスまたは動物抽出物、または皮膚傷害の治癒を促進するために処方に加えられ得る安全な治療薬が挙げられ得る。

これらの種々の添加剤の量は、化粧品分野で通常使用される量であり、例えば、その局所処方物の全重量の約０．０１重量％〜約２０重量％の範囲である。

本発明の処方物はまた、通常の添加剤（例えば、乳白剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、界面活性剤など）を含有し得る。保存時の損傷を防止するために、すなわち、酵母菌およびカビのような微生物の成長を阻止するために、他の薬剤（例えば、抗菌剤）も加えられ得る。適当な抗菌剤は、典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

これらの処方物はまた、投与される化学実体またはその組成物の他の成分から生じる皮膚刺激または皮膚損傷の可能性をなくすかできるだけ少なくする刺激軽減添加剤を含有し得る。適当な刺激軽減添加剤には、例えば、以下が挙げられる：α−トコフェロール；モノアミン酸化酵素阻害剤（特に、フェニルアルコール（例えば、２−フェニル−１−エタノール））；グリセリン；サリチレート；アスコルベート；イオノフォア（例えば、モネンシン）；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；カプサイシン；およびクロロキン。この刺激軽減添加剤は、もし存在するなら、刺激または皮膚損傷を軽減するのに有効な濃度で、この組成物に取り込まれ得、これは、典型的には、その処方物の約２０重量％以下、典型的には、約５重量％以下に相当する。

本発明の処方物はまた、局所投与に適当な薬理活性剤の治療有効量を含有し得る。このような薬剤には、非対称層状凝集体が挙げられ、これには、リン脂質および酸素装填フルオロカーボンまたはフルオロカーボン化合物の混合物から成り、例えば、国際特許公報第ＷＯ９４／０００９８号および第ＷＯ９４／００１０９号で記述されているように、皮膚組織における酸素供給を改善できる。

本発明の処方物に取り込まれ得、それゆえ、その美容的に活性な塩基と共に局所的に塗布され得る適当な薬理活性剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：色素性または非色素性加齢斑点、角化症および皺を改善または根絶する薬剤；抗菌薬；抗細菌薬；鎮痒薬；抗乾燥薬；抗炎症薬；局所麻酔薬および鎮痛薬；コルチコステロイド；レチノイド；ビタミン；ホルモン；および代謝拮抗薬。

局所薬理活性剤の一部の例には、アシクロビル、アンホテリシン、クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ニスタチン、ネオマイシン、カナマイシン、フェニトイン、パラ−アミノ安息香酸エステル、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン（ｏｘｙｂｅｎｚｏｎｅ）、ジオキシベンゾン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、硫化セレン、亜鉛ピリチオン、ジフェンヒドラミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、クロタミトン、ヒドロキノンおよびそのモノメチルおよびベンジルエーテル、ナプロキセン、イブプロフェン、クロモリン、レチノール、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、コールタール、グリセオフルビン、エストラジオール、ヒドロコルチゾン、２１−酢酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、ミノキシジル、ジピリダモール、ジフェニルヒダントイン、過酸化ベンゾイルおよび５−フルオロウラシルが挙げられる。

薬理学的に受容可能な担体は、本発明の化粧品処方物に取り込まれ得、そして当該技術分野で通常使用される任意の担体であり得る。それらの例には、水、低級アルコール、高級アルコール、多価アルコール、単糖類、二糖類、多糖類、炭化水素油、油脂、ワックス、脂肪酸、シリコーン油、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、シリコーン界面活性剤、およびこのような担体の水ベース混合物および乳濁液ベース混合物が挙げられる。

（ＩＩＩ．投与）
この活性剤を送達する方法は、変えられ得るが、必ず、老化に関連した皮膚状態（例えば、内因性老化および／または外因性老化に関連した、それにより引き起こされるまたはそれにより発症する任意の皮膚の状態または障害）を発症する傾向にあるか発症した皮膚の領域に、本発明の処方物を塗布することを包含する。この老化に関連した皮膚状態には、例えば、皺、加齢斑点、日光損傷（特に、紫外線が誘発した酸化ストレス）、シミ、色素沈着過剰の皮膚、加齢斑点、皮膚厚さの増大、皮膚弾力性およびコラーゲン含量の喪失、乾燥した皮膚、黒子、および黒皮症が含まれ得る。

患部表面には、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、ペーストなどが薄く塗られ、穏やかに擦られ得る。同様にして、溶液が塗布され得るが、これは、さらに典型的には、ドロッパー、スワッブ（ｓｗａｂ）などを使って塗布され、患部に注意深く塗布される。

その塗布レジメンは、容易に決定され得る多数の要因（例えば、その状態の重症度および初期治療に対する応答性）に依存しているが、通常、継続したベースで、１日１回またはそれ以上の塗布を包含する。当業者は、投与する処方物の最適な量、投与方法および反復速度を容易に決定し得る。一般に、本発明の処方物は、毎週１回または２回から毎日１回または２回の範囲で、塗布される。

本発明は、それらの特定の好ましい実施態様に関連して記述されているものの、前述の記載は、例示であると解釈され、本発明の範囲を限定するものではないことが理解できるはずである。他の局面、利点および改良は、本発明が属する当業者に明らかとなる。さらに、本発明を実施するには、特に明記しない限り、当該技術分野の範囲内である化粧品処方物の通常の技術を使用する。このような技術は、文献で詳細に説明されている。

（実施例１）
インビトロ角質溶解研究を実行して、グリコール酸および塩基が角質層からタンパク質を除去する性能を比較した。成人の足のベンチ（ｃａｌｌｕｓ）を集め、粉砕し、５０〜８０メッシュの間の一部を使用した。蒸留水中にて、グリコール酸および水酸化ナトリウム溶液（濃度＝０．０５Ｍ）を調製した。粉砕したベンチ粉末１０ｍｇを試験管に入れた。このベンチに、試験化学物質４ｍｌを加え、その試験管を振盪機に入れ、そして水浴中にて、３７℃で、所定インキュベーション時間にわたってインキュベートした。このインキュベーション時間は、１０分間、４０分間、２時間、４時間、６時間および２４時間であった。各塩基の６個の試料を、前記インキュベーション時間の各々で、全体で、各６回試験した。

各インキュベーション時間の終わりに、この試験管を振盪機から取り外し、遠心分離した。その溶液を除去し、そして濾過し、次いで、ＢｉｏＲａｄ（登録商標）タンパク質アッセイキットを使用して、溶液中のタンパク質を決定した。その結果を、以下の表１および図１で示す。

（表１）
（異なる塩基およびインキュベーション時間を使用して放出されたタンパク質の量）

これらの結果は、同じ濃度のグリコール酸および水対照と比較したとき、どの時点でも、０．０５Ｍ ＮａＯＨ溶液がより多くのタンパク質を放出したことを示している。しかしながら、グリコール酸は、水と比較して、統計的な差を示さなかった。水酸化ナトリウム溶液では、６時間および２４時間で放出されたタンパク質の量は、１０分間、４０分間、２時間および４時間で放出された量よりも著しく高かった。

（実施例２）
次いで、実施例１の手順を繰り返して、角質層からのタンパク質の除去に関して、多数の異なる塩基（無機および有機塩基を含めて）について、グリコール酸の性能を比較した。それらの結果を、表２（１０分間のインキュベーション時間について）および図２で示す。

（表２）
（異なる塩基を使用して放出されたタンパク質の量（インキュベーション時間＝１０分間））

これらの結果は、グリコール酸、同じ濃度で試験した他の塩基および水対照と比較したとき、０．０５Ｍ ＮａＯＨ溶液がより多くのタンパク質を放出したことを示した。しかしながら、グリコール酸および他の塩基は、水と比較して、統計的な差がなかった。

（実施例３）
次いで、４０分間のインキュベーション時間を使用して、別の塩基（それらの全ては、表３で列挙している（濃度＝０．００５％および０．０１％））を使って、実施例１の手順を繰り返した。それらの結果を、以下の表３および図３で示す。

（表３）
（異なる塩基を使用して放出されたタンパク質の量（インキュベーション時間＝４０分間））

これらの結果は、表３で列挙した塩基の溶液が、０．００５％および０．０１％の濃度で、ほぼ同じ量のタンパク質を放出したことを示した。放出されたタンパク質の量は、それより高い濃度の塩基では、実施例１および２で得られたデータと比較したとき、非常に少なかった。

（実施例４）
以下のようにして、３０％ドデシルアミンを含有するクリーム組成物を処方する。ドデシルアミン（３０グラム）を、プロピレングリコール（１５ｍｌ）に溶解する。そのように調製した溶液を、安定したクリームが得られるまで、親水性軟膏（５５グラム）と混合する。

（実施例５）
以下のようにして、２５％Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミドを含有するクリーム組成物を処方する。Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド（２５グラム）を、プロピレングリコール（１５ｍｌ）に溶解する。そのように調製した溶液を、安定したクリームが得られるまで、親水性軟膏（５５グラム）と混合する。

（実施例６）
以下のようにして、ｏ／ｗ型乳濁液で５％ステアリルアミンを含有する溶液組成物を処方する。ステアリルアミン（５グラム）を、プロピレングリコール（１０ｍｌ）に溶解する。次いで、その溶液を、親水性軟膏、ＵＳＰ等級（８５グラム）と混合し、そして均一な稠度が得られるまで、その混合を継続する。

（実施例７）
以下のようにして、ｏ／ｗ型乳濁液で１０％イソプロパノールアミンを含有するクリーム組成物を処方する。イソプロパノールアミン（１０グラム）を、プロピレングリコール（２０ｍｌ）に溶解する。次いで、その溶液を、親水性軟膏、ＵＳＰ等級（７０グラム）と混合し、そして均一な稠度が得られるまで、その混合を継続する。

（実施例８）
以下のようにして、２５％１−エチル−２−ピロリドンを含有するクリーム組成物を処方する。１−エチル−２−ピロリドン（２５グラム）を、プロピレングリコール（５ｍｌ）に溶解する。そのように調製した溶液を、安定したクリームが得られるまで、親水性軟膏（７０グラム）と混合する。

（実施例９）
加齢斑点、黒皮症、黒子および他の色素沈着した皮膚斑点用の治療組成物（これは、溶液形態で、５％ヒドロキノンおよび８％Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミンを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびプロピレングリコール（７ｍｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン（８グラム）、ヒドロキノン（５グラム）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（０．５グラム）を溶解する。

（実施例１０）
抗炎症薬として使用する治療組成物（これは、溶液形態で、０．５％ヒドロコルチゾンおよび１０％Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミンを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（１０ｍｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン（１０グラム）、ヒドロコルチゾン（０．５グラム）を溶解する。

（実施例１１）
加齢斑点、角化症、黒皮症、黒子および他の色素沈着した皮膚斑点用の治療組成物（これは、溶液形態で、５％ヒドロキノンおよび８％Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミドを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（７ｍｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミド（８グラム）、ヒドロキノン（５グラム）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（０．５グラム）を溶解する。

（実施例１２）
抗炎症薬として使用する治療組成物（これは、溶液形態で、１％ヒドロコルチゾンおよび８％Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミドを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびプロピレングリコール（７ｍｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド（８グラム）およびヒドロコルチゾン（１グラム）を溶解する。

（実施例１３）
加齢斑点、角化症、黒皮症、黒子および他の色素沈着した皮膚斑点用の治療組成物（これは、溶液形態で、２％コウジ酸および１０％Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミンを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（１０ｍｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン（１０グラム）、コウジ酸（２グラム）を溶解する。

（実施例１４）
５％ジメチルパラアミノ安息香酸オクチル、３％ジオキシベンゾンおよび２％ヘキサメチレンオクタミドを含有する日焼け止め組成物は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（７５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（１５ｍｌ）の混合物に、ジメチルパラアミノ安息香酸オクチル（５グラム）、ジオキシベンゾン（３グラム）およびヘキサメチレンオクタミド（２グラム）を溶解する。

（実施例１５）
乾燥した皮膚または剥けた皮膚を改善する治療組成物（これは、５％モノラウロイルリジンを含有する）を、以下のように処方し得る。モノラウウロイルリジン（５ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そのように得た溶液を、そして均一な稠度が得られるまで攪拌しつつ、親水性軟膏、ＵＳＰ（７５グラム）と混合する。

（実施例１６）
抗炎症薬として使用する治療組成物（これは、溶液形態で、０．５％ヒドロコルチゾンおよび２％リン酸カリウム（二塩基性）を含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（８０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびプロピレングリコール（５ｍｌ）の混合物に、リン酸カリウム（二塩基性）（２グラム）およびヒドロコルチゾン（０．５グラム）を溶解する。

（実施例１７）
抗炎症薬として使用する治療組成物（これは、溶液形態で、０．５％ヒドロコルチゾンおよび２％リン酸ナトリウム（三塩基性）を含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（８０ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびプロピレングリコール（５ｍｌ）の混合物に、リン酸ナトリウム（二塩基性）（２グラム）およびヒドロコルチゾン（０．５グラム）を溶解する。

（実施例１８）
加齢斑点、角化症、黒皮症、黒子および他の色素沈着した皮膚斑点用の治療組成物（これは、溶液形態で、３％ヒドロキノンおよび５％クエン酸カリウムを含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（８０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（１０ｍｌ）の混合物に、クエン酸カリウム（５グラム）、ヒドロキノン（３グラム）を溶解する。

（実施例１９）
治療組成物（これは、溶液形態で、５％ヒドロキノンおよび８％リン酸アンモニウム（二塩基性）を含有する）は、以下のようにして、処方され得る。透明な溶液が得られるまで攪拌しつつ、エタノール（８０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびプロピレングリコール（１０ｍｌ）の混合物に、リン酸アンモニウム（二塩基性）（８グラム）およびヒドロキノン（５グラム）を溶解する。

（実施例２０）
以下のようにして、ｏ／ｗ型乳濁液で１０％イソプロパノールアミンおよび１％ヒドロコルチゾンを含有するクリーム組成物を調製する。イソプロパノールアミン（１０グラム）およびヒドロコルチゾン（１グラム）を、プロピレングリコール（２０ｍｌ）に溶解する。次いで、その溶液を、親水性軟膏、ＵＳＰ等級（７０グラム）と混合し、そして均一な稠度が得られるまで、その混合を継続する。

（実施例２１）
以下のようにして、１５％Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミドおよび２％ヒドロキノンを含有するクリーム組成物を調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド（１５グラム）およびヒドロキノン（２グラム）を、プロピレングリコール（５ｍｌ）に溶解する。そのように調製した溶液を、安定したクリームが得られるまで、親水性軟膏（８０グラム）と混合する。

（実施例２２）
以下のようにして、ｏ／ｗ型乳濁液で１０％ヘキサメチレンパルミチドを含有する溶液組成物を処方する。ヘキサメチレンパルミチド（１０グラム）を、プロピレングリコール（１０ｍｌ）に溶解する。次いで、その溶液を、親水性軟膏、ＵＳＰ等級（８０グラム）と混合し、そして均一な稠度が得られるまで、その混合を継続する。

（実施例２３）
実施例４〜２２の塩基含有組成物または関連した組成物（「組成物」）が皮膚老化の症状を軽減または改善するのに治療上有効であるかどうかを決定するために、患者および対照被験体（集合的に、「参加者」）を研究に含め、この場合、これらの組成物を、６〜１２ヶ月の期間にわたって、参加者の顔および手に、１日２回、局所投与する。最適なバイオアベイラビリティーを得るために、これらの組成物を、５〜３０％、好ましくは、８〜２０％の間の活性剤を含有するように、処方する。この研究の持続時間にわたって、これらの参加者には、日光に肌を晒さないように指示するか、もし、それが不可能なら、日光保護因子が１５以上の日焼け止め製品を使用するように指示する。

研究に参加する前に、各参加者には、顔または手に化粧または隠蔽物を施すことなく、この研究に現れることを要請する。この研究の開始時点で、参加者の皮膚の質を検査し、記録する。考慮する皮膚の特性には、肌目（すなわち、滑らか、粗い）、半透明性（光沢あり、艶なし）および手触り（軟らかい、粗い）がある。この検査に加えて、各参加者の写真を４枚撮る：顔の各側面を１枚ずつ、および各手の裏を１枚ずつ。これらの写真を撮るために、同じ光源で、２フィートの距離をおいて、各参加者の顔および手を撮影する。顔の写真については、カメラは、各頬の前面の位置で垂直に向ける。手の写真については、カメラは、各手の裏の真ん中で垂直に向ける。

この研究の持続時間にわたって、参加者には、追跡調査をして写真を撮るために、１ヶ月ごとに、診療所に戻って研究を行う。参加者には、毎月の写真撮影に現れるとき、引き続いて、顔および手に化粧も隠蔽物も施さないように指示する。検査中では、皮膚が局所塩基にどの程度応答したか（すなわち、皮膚が滑らかになったか、光沢を帯びたか、または軟らかくなったか、または皮膚に刺激があるかどうか）を調べるために、参加者の皮膚の質を検査する。参加者が、塗布した局所組成物からの刺激の症状を示したなら、それを記録し、次の月には、それより低い濃度の同じ組成物を投与する。もし、参加者がその低い濃度の組成物で刺激の症状を示し続けたなら、その患者には、刺激が認められなくなるまで、異なる組成物を投与する。全ての参加者には、刺激がひどくなったなら、直ちに診療所に知らせて組成物の使用を中止するように指示する。ひどい刺激は、主観的な決定因子であるが、常に、著しい不快感を引き起こす刺激が関与している。ひどい刺激の例には、１０日以上の期間にわたって中断することなく続く目に見える発赤、痒み、乾燥および皮膚薄片化が挙げられ得る。

前述のことに加えて、参加者の顔および手の裏の皮膚の外観を、前月の写真と比較する。以下の老化徴候が改善されたか悪化したか同じままかを記録する：皮膚ライン、細かい皺、粗い皺、加齢斑点、色素沈着斑点、褐色斑点、シミ、痣および小結節。

（実施例２４）
実施例４〜２２の塩基を高濃度（５０％以上）〜全強度（１００％）で含有する組成物または関連組成物（組成物）は、診療所での処置または治療に使用し得る。これらの組成物を、ゴム手袋を使用して、皮膚科医または訓練を受けた専門家が患者の皮膚に局所的に塗布し、指または綿球で穏やかにマッサージする。このマッサージの時間は、その組成物の強度および組成物に対する患者の皮膚の感受性に依存しているが、通常、１〜数分である。マッサージ後、患者の皮膚を水で穏やかにリンスする。

最適な効果を得るために、この診療所での処置は、２〜３週間ごとに繰り返すべきである。最初の塗布の前に、先に実施例で記述したように、患者の皮膚の写真を撮り、各来診前または各第二または第三の来診前に、撮影を繰り返す。３〜５回の来診で、改善が見られるはずである；しかしながら、一部の患者では、８〜１２回の来診が必要であり得る。

望ましいなら、この塩基含有組成物の治療効果を高めるために、本明細書中で述べた診療所での処置に、先の実施例で述べた自宅での治療レジメンが組み合わされ得る。この処置では、患者は、来診と来診の間に、実施例２３で述べた低用量組成物を塗布する。

図１は、実施例１で記述されているように、０．０５Ｍの水酸化ナトリウムでインキュベートしたときの角質層からのタンパク質のインビトロ放出を、グリコール酸溶液中でインキュベートしたときに観察されたものと比較しているグラフである。実施例１で説明したように、この実験は、２４時間の期間にわたる定期的な評価を含んだ。 図２は、実施例２で記述したように、グリコール酸および０．０５Ｍの異なる塩基溶液中で１０分間インキュベートしたときの角質層からのタンパク質のインビトロ放出を図示しているグラフである。 図３は、実施例３で記述したように、４０分間のインキュベート時間で、異なる塩基溶液（０．００５重量％および０．０１０重量％）中でインキュベートしたときの角質層からのタンパク質のインビトロ放出を図示しているグラフである。

Claims (85)

1. 老化に関連した皮膚状態を処置する方法であって、個体の皮膚に、該皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基、少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤および少なくとも１種の美容的に受容可能な担体から本質的になる処方物を局所塗布する工程を包含する、方法。
2. 前記ｐＨが、約８．０〜１１．５の範囲である、請求項１に記載の方法。
3. 前記ｐＨが、約８．５〜１１．５の範囲である、請求項２に記載の方法。
4. 前記ｐＨが、約８．５〜１０．５の範囲である、請求項３に記載の方法。
5. 前記処方物が、水性である、請求項１に記載の方法。
6. 前記水性処方物が、クリーム、ゲル、ローションおよびペーストからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 前記水性処方物が、クリームである、請求項６に記載の方法。
8. 前記水性処方物が、ゲルである、請求項６に記載の方法。
9. 前記水性処方物が、ローションである、請求項６に記載の方法。
10. 前記水性処方物が、ペーストである、請求項６に記載の方法。
11. 前記美容的に受容可能な塩基が、無機塩基である、請求項１に記載の方法。
12. 前記無機塩基が、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の金属塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記無機塩基が、無機水酸化物である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記無機水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記無機塩基が、無機酸化物である、請求項１２に記載の方法。
18. 前記無機塩基が、弱酸の金属塩である、請求項１２に記載の方法。
19. 前記美容的に受容可能な塩基が、窒素性塩基である、請求項１に記載の方法。
20. 前記美容的に受容可能な塩基が、有機塩基である、請求項１に記載の方法。
21. 前記有機塩基が、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アミド、オキシム、ニトリル、窒素含有複素環および尿素から選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記有機塩基が、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記有機塩基が、構造ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリールおよび単環式アリール置換アルキルから選択され、それらのいずれかが、Ｈを除いて、少なくとも１個の非水素置換基で置換され得るが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１個が、Ｈ以外である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記少なくとも１個の非水素置換基が、式−ＮＲ^１Ｒ^２のアミン官能性およびハロゲン化物から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が、先に定義したとおりである、請求項２２に記載の方法。
25. 前記有機塩基が、２−アミノエタノール、２−アミノヘプタン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ｎ−アミルアミン、ベンジルアミン、１，４−ブタンジアミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、メチルアミン、α−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、プロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記有機塩基が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、トリブタノールアミン、Ｎ−ドデシルエタノールアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、モノラウロイルリシン、ジパルミトイルリシン、ドデシルアミン、ステアリルアミン、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン、ＰＥＧ−２オレアミン、ＰＥＧ−５オレアミン、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート、ビス（２−ヒドロキシエチル）オレイルアミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
27. 前記有機塩基が、アミドである、請求項２２に記載の方法。
28. 前記アミドが、構造Ｒ^４−（ＣＯ）−ＮＲ^５Ｒ^６を有し、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリールおよび単環式アリール置換アルキルから選択され、それらのいずれかが、Ｈを除いて、少なくとも１個の非水素置換基で置換され得る、請求項２７に記載の方法。
29. 前記アミドが、ヘキサメチレンアセトアミド、ヘキサメチレンオクタミド、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミド、トルアミド、ジメチル−ｍ−トルアミド、ジエチル−ｍ−トルアミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記有機塩基が、窒素含有複素環である、請求項２１に記載の方法。
31. 前記窒素含有複素環が、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−プロピル−３−ドデシルピロリジン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エチレンチオ尿素、ヒダントイン、オキサリル尿素、イミダゾリジリル尿素、Ｎ−オクタデシルモルホリン、ドデシルピリジニウム、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシルホモピペリジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記処方物が、長期間にわたって定期的に塗布される、請求項１に記載の方法。
33. 前記処方物が、ほぼ週に２回塗布される、請求項１に記載の方法。
34. 前記処方物が、毎日１回塗布される、請求項１に記載の方法。
35. 前記処方物が、毎日２回塗布される、請求項１に記載の方法。
36. 前記処方物が、必要に応じて塗布される、請求項１に記載の方法。
37. 前記長期間が、少なくとも３ヶ月間である、請求項３２に記載の方法。
38. 前記長期間が、少なくとも４ヶ月間である、請求項３７に記載の方法。
39. 前記処方物が、加齢斑点の存在を少なくするように塗布される、請求項１に記載の方法。
40. 前記加齢斑点が、色素性である、請求項３７に記載の方法。
41. 前記処方物が、皮膚厚さの実質的な増大を引き起こすように塗布される、請求項１に記載の方法。
42. 前記処方物が、皺の感知できる減少を引き起こすように塗布される、請求項１に記載の方法。
43. 前記処方物が、皮膚ラインの感知できる減少を引き起こすように塗布される、請求項１に記載の方法。
44. 前記処方物が、光老化した皮膚に塗布される、請求項１に記載の方法。
45. 前記処方物が、光損傷した皮膚に塗布される、請求項１に記載の方法。
46. 前記処方物が、内因的に老化した皮膚に塗布される、請求項１に記載の方法。
47. 前記処方物が、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、コラーゲンおよび弾性繊維からなる群から選択される皮膚成分の合成を刺激するように塗布される、請求項１に記載の方法。
48. 個体の皮膚表面の限局領域内に存在している凹凸の出現を少なくする方法であって、該皮膚表面に、少なくとも該限局領域内で、該限局領域内の該皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基、少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤および少なくとも１種の美容的に受容可能な担体から本質的になる処方物を局所塗布する工程を包含する、方法。
49. 前記ｐＨが、約８．０〜１１．５の範囲である、請求項４８に記載の処方物。
50. 前記ｐＨが、約８．５〜１１．５の範囲である、請求項４９に記載の処方物。
51. 前記ｐＨが、約８．５〜１０．５の範囲である、請求項５０に記載の処方物。
52. 老化に関連した皮膚状態を処置するおよび／または皮膚の凹凸の出現を少なくするための局所処方物であって、該処方物を塗布する皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基、少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤、および少なくとも１種の美容的に受容可能な担体から本質的に成る、処方物。
53. 前記ｐＨが、約８．０〜１１．５の範囲である、請求項５２に記載の処方物。
54. 前記ｐＨが、約８．５〜１１．５の範囲である、請求項５３に記載の処方物。
55. 前記ｐＨが、約８．５〜１０．５の範囲である、請求項５４に記載の処方物。
56. 前記少なくとも１種の担体が、水性である、請求項５２に記載の処方物。
57. クリーム、ゲル、ローションおよびペーストからなる群から選択される、請求項５６に記載の処方物。
58. クリームの形態である、請求項５７に記載の処方物。
59. ゲルの形態である、請求項５７に記載の処方物。
60. ローションの形態である、請求項５７に記載の処方物。
61. ペーストの形態である、請求項５７に記載の処方物。
62. 前記美容的に受容可能な塩基が、無機塩基である、請求項５２に記載の処方物。
63. 前記無機塩基が、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の金属塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６２に記載の処方物。
64. 前記無機塩基が、無機水酸化物である、請求項６３に記載の処方物。
65. 前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６４に記載の処方物。
66. 前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６５に記載の処方物。
67. 前記無機水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項６６に記載の処方物。
68. 前記無機塩基が、無機酸化物である、請求項６３に記載の処方物。
69. 前記無機塩基が、弱酸の金属塩である、請求項６３に記載の処方物。
70. 前記美容的に受容可能な塩基が、窒素性塩基である、請求項５２に記載の処方物。
71. 前記美容的に受容可能な塩基が、有機塩基である、請求項５２に記載の処方物。
72. 前記有機塩基が、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アミド、オキシム、ニトリル、窒素含有複素環および尿素からなる群から選択される、請求項７１に記載の処方物。
73. 前記有機塩基が、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミンである、請求項７２に記載の処方物。
74. 前記有機塩基が、構造ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリールおよび単環式アリール置換アルキルから選択され、それらのいずれかが、Ｈを除いて、少なくとも１個の非水素置換基で置換され得るが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１個が、Ｈ以外である、請求項７３に記載の処方物。
75. 前記少なくとも１個の非水素置換基が、式−ＮＲ^１Ｒ^２のアミン官能性およびハロゲン化物から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が、先に定義したとおりである、請求項７４に記載の方法。
76. 前記有機塩基が、２−アミノエタノール、２−アミノヘプタン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ｎ−アミルアミン、ベンジルアミン、１，４−ブタンジアミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、メチルアミン、α−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、プロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
77. 前記有機塩基が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ジブタノールアミン、トリブタノールアミン、Ｎ−ドデシルエタノールアミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ドデシル）エタノールアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ドデシルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ドデシルアミン、ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、モノラウロイルリシン、ジパルミトイルリシン、ドデシルアミン、ステアリルアミン、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン、ＰＥＧ−２オレアミン、ＰＥＧ−５オレアミン、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオネート、ビス（２−ヒドロキシエチル）オレイルアミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７３に記載の処方物。
78. 前記有機塩基が、アミドである、請求項７２に記載の処方物。
79. 前記アミドが、構造Ｒ^４−（ＣＯ）−ＮＲ^５Ｒ^６を有し、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル置換アルキル、単環式アリールおよび単環式アリール置換アルキルから選択され、それらのいずれかが、Ｈを除いて、少なくとも１個の非水素置換基で置換され得る、請求項７８に記載の処方物。
80. 前記アミドが、ヘキサメチレンアセトアミド、ヘキサメチレンオクタミド、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミド、トルアミド、ジメチル−ｍ−トルアミド、ジエチル−ｍ−トルアミド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７９に記載の処方物。
81. 前記有機塩基が、窒素含有複素環である、請求項７２に記載の処方物。
82. 前記窒素含有複素環が、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−プロピル−３−ドデシルピロリジン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エチレンチオ尿素、ヒダントイン、オキサリル尿素、イミダゾリジリル尿素、Ｎ−オクタデシルモルホリン、ドデシルピリジニウム、Ｎ−ドデシルピロリジン、Ｎ−ドデシルピペリジン、Ｎ−ドデシルホモピペリジン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８１に記載の処方物。
83. 老化に関連した皮膚状態を処置するおよび／または皮膚の凹凸の出現を少なくするための局所処方物であって、該処方物は、以下から本質的に成る：
    該処方物を塗布する皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基；
    少なくとも１種の薬理活性剤であって、該薬理活性剤は、局所薬剤送達に適当であり、そして該老化に関連した皮膚状態を処置するおよび／または該皮膚の凹凸の出現を少なくするのに有効な、少なくとも１種の薬理活性剤；
    少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤；および
    少なくとも１種の美容的に受容可能な担体。
84. 老化に関連した皮膚状態を処置するおよび／または皮膚の凹凸の出現を少なくするための日焼け止め処方物であって、該処方物は、以下から本質的に成る：
    該処方物を塗布する皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基；
    少なくとも１種の日焼け止め剤；
    少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤；および
    少なくとも１種の美容的に受容可能な担体。
85. 老化に関連した皮膚状態を処置するおよび／または皮膚の凹凸の出現を少なくするための自己日焼け処方物であって、該処方物は、以下から本質的に成る：
    該処方物を塗布する皮膚表面のｐＨを約８．０〜１３．０の範囲にするのに十分な濃度の美容的に受容可能な塩基；
    日光に晒すことなく日焼けした皮膚の出現を促進する少なくとも１種の薬剤；
    少なくとも１種の美容的に受容可能な賦形剤；および
    少なくとも１種の美容的に受容可能な担体。

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