JPH0219311A - 肌用メラニン色素生成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔１〕　発明の目的 本発明はヘミン又はヘマチンの肌用塗布塗擦剤：医薬品
外用剤、又は医薬部外品、化粧品（以下、単に肌用化粧
品類と呼ぶ）への新規な応用に関する。

「産業上の利用分野ｊ 本発明によれば、肌を日光から保護し、紅斑。

炎症を抑制して、肌の老化妨止に役立つ。

「従来の技術ｊ ヘミン又はへ７チンは、通常、動物由来の血餅（血液）
をもとに誘導（製造）される、ポルフィリン系化合物で
ある。その構造上の特徴は、共に鉄がポルフィリン環と
、イオン結合した状態にある。

ヘミンやヘマチン（こ関する研究は、古くから行われて
きているが、実用的な産業上の利用分野（有効利用法）
についての研究は、はとんど進んでいなかった。

そこで本発明者らは、ヘミンやヘマチン等、血液をもと
に得られる、各種のポルフィリン系化合物の有効利用を
求め、開発を続けてきた。

例えば下記刊行物において、頭髪用剤への応用に当った
。具体的には、発毛促進作用、染毛効果、毛髪に対する
ウェーブ効果、特にパーマネントウェーブ処理における
、毛髪の変性、あるいは損傷による劣化（脱色、艶の低
下、バサつき、強度の低下など）に対して、有効である
ことを見出した。又、ヘミンやヘマチンの有する発毛促
進作用、あるいは育毛効果について、その作用機序の一
つを求めてみると、ヘミンやヘマチンには毛根細胞の酵
素活性化能が１明であることが確認きれ、この活性化能
が、発毛機能に深く係わっていることを示した。

すなわち、ポルフィリン系化合物中にあって、ヘミンや
ヘマチンは、Ｆｅを構造中に配位している特徴があるが
、例えばパーオキシダーゼに対する活性化能は、他のポ
ルフィリン系化合物に比較して、著しく強い、又、発毛
促進作用についても、両物質は他のポルフィリン系化合
物に比べて、特に１明であったこと、そして、パーオキ
シダーゼ活性の阻害は、毛の生成を抑制することなどの
点を明らかにした。つまり、頭髪の発育と成長期には、
パーオキシダーゼ等の活性化が必要であり、ヘミンやヘ
マチンの有する発毛促進作用は、これらの酵素活性化能
によって得られることを示した。

（公知刊行物） （り公開特許公報：昭５５−２２８４４（２）特許公報
　　：昭５９−１４００３（３）特許公報　　：昭５６
−４５３２（４）近松義博著　：ヘミン誘導体の毛！！
（頭髪製剤）への応用編（その１）ｐ、１〜９昭和５１
年７月３０日　−丸貿易株式会社発行「発明が解決すべ
き課題ｊ 食肉加工における屠殺場にあって、家畜や家禽類動物の
血液の廃山は、腐敗臭の防止等の対策などに費用がかさ
み、付加価値の高い有効利用が求められてきた。とくに
、血液中に含まれる血色素：ヘモグロビン等をもとに血
餅、血粉の有効利用は１食肉類のコスト低Ｒ％公害防止
上の観点からも、新しい利用分野の開発が強く預まれて
いた。

そこで、本発明者らは、このような観点から、動物由来
の血液、とりわけヘモグロビン、血餅から誘導きれたポ
ルフィリン系化合物の新しい利用分野の開発をテーマと
なし、その解決策を求めてきた。

この目的に向かって本発明者らは、すでに前項に示すご
とく、頭髪剤への応用に成功した。その後も、ここで得
られた、技術的手段と成果をもとに、さらに引き続き、
利用分野の拡大を求めて、研究を続けてきた。そして今
回の課題は、頭髪剤のみならず、皮膚（肌）への有効利
用の可能性を求めて、鋭意研究に当ったのである。

すなわち、従来、血液由来のＦｅを配位してなるポルフ
ィリン系化合物について、これを肌用化粧品類に用いる
ことについては、極めて少ないのが現況であった。その
理由について考えてみれば、まず第１点は、肌に対する
効能又は効果と、その投与量（配合量）についての評価
、及び皮膚に対する安全性の確認が、これまでほとんど
なされていなかったことを上げることが出来る。第２点
は、特有の色調を有すること、第３点は、水や油層に不
溶であること、これらの点が未解決のため、化粧水、ク
リーム、乳液等の肌用化粧品類への利用を妨げていたと
考えられる。

したがって、本発明者らの開発の課題は、肌用化粧品類
に用いて、新しい効能又は効果を求めること、これが、
開発の第１のステップであると考えた。つまり、本発明
者らは、種々の血液から誘導建れた、ポルフィリン系化
合物をもとに、それぞれの物性、作用等、これまでに知
られてきた多くのデータをたたき台となし、肌への有効
的な利用法を求め、その最善の策を求めてきたわけであ
る。

その結果、ヘミン又はヘマチンは、日焼け、紅斑の形成
を抑制することを見出すことが出来た。

すなわち、ヘミンやヘマチンを肌用化粧品類の処方中に
用いれば、その脆布は、日光から肌を保護し、肌の老化
防止に役立つことである。

以下に本発明について、実施例、その他、開発に当って
得られたデータ等をもって詳記する。

〔２〕　発明の構成 本発明はヘミン又はヘマチンを含有する肌用化粧品類に
特定される。

「製剤化に当っての概要」 ■ヘミン又はヘマチンを肌用化粧品類の塗布塗擦形態の
製品に用いるに当っては、まず可溶化法が大きなポイン
トの一つとなる０本発明者らは、すでに前項で示した刊
行物中において、頭髪用剤に用いるに当って、アルカリ
溶液中に溶解して用いる手段を開示したが、芒らに肌へ
の応用といった点で、アルカリ剤については、水酸化ナ
トリウムを採用した。

すなわち、ヘミンもヘマチンも水や油脂類には不溶性で
あるが、多くのポルフィリン系化合物は、アルカリ溶液
中には少量が溶解し、系中のｐＨが８以上にあって溶解
性が高まり、さらに、溶解後の安定性も向上する。

しかし、化粧品等の製剤におけるｐＨは、−数的に弱酸
性側で仕上げられることが多い。

そこで、これらの点を考慮して、長期間にわたり安定性
が保持され、各種のクリームや乳液等の系中に配合して
、安定な可溶化条件を求めた結果、水酸化ナトリウムを
使用することによって、他のアルカリ剤に比べて、溶解
後の安定性が、良好に持続されることからである。

すなわち、ポルフィリン系化合物は、アルカリ溶液に可
能であるも、系中のｐＨが酸性となるにしたがって、溶
解性が低下し、ｐＨが５以下では、はとんど不溶性とな
って、経時的に沈殿析出を生ずる。

■肌用化粧品類において、目的となす肌の保護を期待す
るとき、例えば日光紅［（炎症）の緩和作用を期待する
には、微量の配合でよく、処方中には、ヘミン又はヘマ
チンとして０．０１％以上、０．０３％程度を含有する
ことが望ましい。

ヘミンやヘマチンは、直接的に、その粉末を処方中の糸
に添加することも可能であるも、多くの場合、製刑化後
に析出、又は沈殿する。とくにりＪ−ムや乳液中では、
黒色斑点状の凝集がみられる。

このような状態での使用は、当然、期待する効果も、又
、外観的イメージも不良となり、目的を達成するに至ら
ない。

■そこで、本発明者らは、種々の検討を加えてきた結果
、以下に示す方法を採用することにした。

これによれば、ヘミン又はヘマチンは、その溶液中にあ
って、１±０．２％と高含有した溶解液が得られ、同時
に長期間にわたり安定であゆ、容易に肌用化粧品類の処
方中に配合でき、しかも処方中のｐＨＣ弱酸性側）でも
、安定な製剤化が可能である。

（１）　可溶化法 ヘミン又はヘマデン１０区に対して、あらかじめ０．２
５％水酸化ナトリウム水溶液中に加えて溶解する０次に
エタノール５０１１１、及び精製水を加えて、全量１ｅ
となす、この際、系中のＰＨが６．５〜８．０の範囲に
あることがポイントである。すなわち、系中のｐＨを６
．０〜８．０に１！１１１し、最終的な濾過を行い、溶
解液を製する。

上記の方法について、最終的に得られた溶液の組合せ（
組成）としては、次のごとく示すことが出来る。

（２）　可溶化組成 ヘミン又はヘマチン・・・・・・・・・・・・・１±０
．２％０．２５％水酸化ナトリウム溶液・・・・・・・
適　量エタノール・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・８±４％精製水をもって、全量を１００
となす。

上記の組合せによるヘミン又はヘマチン溶液は、肌用化
粧品類のみならず、もちろん、頭髪用の液体、クリーム
、乳液等の製品中にも容易に配合でき、弱酸性側にある
処方中に用いても、配合後の析出沈殿等の発生は、極め
て少ない状態の製品となすことが出来る。

本発明の実施に当っては、上記したごとく、水酸化ナト
リウムをアルカリ剤として使用したが、これに替えて、
例えば、水酸化カリウム、その他トリエタノールアミン
等の有機アミン類を用いた、アルカリ溶液中に溶解して
から、処方中に用いることも可能である。しかし、可溶
化後の溶液の、安定性の持続、肌用化粧品類の処方中に
おける安定性、ｐＨ等の影響等を配慮するとき、水酸化
ナトリウムの使用は、常に均一な溶解性が保持諮れる０
次表（第１〜２表）は、前記した可溶化、又は組合せの
決定（選択）に当って、得られたデータの一部である。

すなわち、第１表は、ヘマチンについて、アルカリ剤と
して水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノー
ルアミンを用いた水溶液中のｐＨを調整して、その系中
に添加した量（配合％）と、その安定性（析出沈殿の発
生）を経時的に求めてみたときの状態を示す。

又、第２表は、ヘマチンについて、水酸化ナトリウムを
用いた水溶液中に加え、エタノールの添加量との関係を
求めたものである。

その結果、水酸化ナトリウム溶液中において、ヘマチン
の溶解性は、第２表に示すごとく、系中のｐＨが６．５
〜８．０に調整するとき、エタノールの使用（添加）に
よって、溶解性の向上と共に、安定性も良好となること
がわかった。つまり、エタノールの使用は、助剤的効果
が得られることである。

１第１表ｊ ヘマチン溶解液 １第２表。

ヘマチン溶液の安定性 （３）　処方化法 ヘマチンとしては、前項で示した溶解液であれば、１±
０．２％を含む溶液として、これを化粧品類の処方中に
、配合して用いることが出来る。

又、ヘミンについても、同様の成績が得られる。

ここで化粧料等の処方中に用いる配合量を示せば、溶解
液として０．１〜１０％を配合して用いることが、一つ
の目安となる。

さらに、肌を日光から保護することを目的とするときは
、当然、配合量が高まれば、これによって、その効果も
向上することとなるが、ヘマチン、ヘミンは、非常に微
量の濃度で、薬理的活性も高く、一方、１％以上を配合
して用いることとなると、製剤化後の商品の着色性によ
って、特有の色調との関係が生ずる。

したがって、化粧品類では、治療を目的となすものと、
さらに予妨を主体となすものとに、大別することが出来
るが、この点を配慮すれば、例えば、製剤化に当っては
、予肪を目的とする肌用化粧品類への配合量（添加量）
の目安としては、仕上がった製品の色調において、肉眼
的にみたとき、特有の色が、かすかに着いた状態、これ
が予酵のための、最低限度の必要量となる。

つまり、通常のクリームや乳液の乳白色状態に仕上げら
れたものと対比し、淡く着色されている状態となると、
肉眼的には溶解液にして０．１％以上（０，１〜０．８
％）を配合することによって、皮膚保護作用が確認され
るようになることから、配合後の着色性についての問題
点は、解消される。

（紅斑抑制作用） 前記したごとく、ヘミン又はへ７チンの可溶化法をもと
に得られた溶液（以下、便宜上、原液と述べる）は、肌
用のみならず、もちろん頭髪用の化粧品順など、外用塗
布ｍ擦の形態にある製品中に配合し、その配合量が増加
するにつれて、肌や毛髪を日光から保護することが出来
る。

次表（第３表）は、ヘミン又はヘマチン原液を配合後に
化粧品のイメージを、色彩的に悪くしない範囲において
、０．１％及び、０．８％を、日周収載の親木軟膏の処
方中に配合したものについて、紅斑抑制作用を求めたと
きの成績結果である。

（試験法及びデータの注解） 第３表におけるデータは、その試験に当って、モニター
６名（男性３名、女性３名）により行い、モニターの背
部皮膚面に対して、厚地の白色布に、６ケ所の丸穴（直
径３　ｃｔａ　）をあけて、貼り付け、その丸穴部位の
皮膚面（１〜６）に、１は無塗布、２〜６は第３表に示
すごとくの処方の親木軟膏を、充分に塗布した後、紫外
線ランプ（東芝製ＦＬ−２０ＳＥ、及びＦＬ−２０ＢＬ
Ｂ使用）を照射し、無塗布の状態と対比する方法により
行った。尚、第３表に示す評価判定に当っては、紫外線
照射処置後、４８時間の経過後の状態から求めたもので
ある。

「第３表」　紅斑抑制効果 第４表は、ヘマチン又はヘミン原液を、市販のヘアクリ
ーム中に添加（配合）して、紫外線ランプ（第３表に示
す条件の光源下で使用）の照射（照射距離４０ｃ１１１
）により、脱色に対する抑制能を、美？！Ｆ院で！Ｉ髪
の際に刈り取られた、入毛と対比したときのデータであ
る。すなわち、この照射によって約３０分間程度を経過
すると、肉眼的にも毛髪の劣化が進み、そして黒髪は褪
色傾向（褐色化現象）が認められるようになるが、あら
かじめ、ヘマチンやヘミンを含むヘアクリームを塗布し
たものでは、無塗布照射に比べて褪色の抑制、光沢性、
風合い、共に勝る結果が得られる。

（褪色幼止作用） 肌や毛髪に対する日光の影響は、紫外線のみならず、可
視光線の複合下によって増強きれる。特に紅斑症状が急
激であるときは、肌のみならず、毛髪の劣化現象を招き
、髪の日焼け（、脱色）、艶の低下、パサツキ（風合い
の低下）などの現象がみられる。

１第４表ノ 褪色抑制作用の評価 （作用又は効果に対する考察） 日光又は紫外１ａ％あるいは可視光線によって起こる、
肌や毛髪の日焼は現象には、肉眼的には、肌に常する初
期症状は紅斑の形成、次に悪化現象、あるいは水泡等の
症状を呈する。又、毛髪に対しては、褪色化、強度（引
っ張り強度）の低下などを呈する。

これに対してヘミンやヘマチンは、前表（第３〜４表）
に示すごとく、それらの日焼は現象に対して、抑制する
ことが確認された。

このような効果が、いかなるメカニズム（作用機序）に
よって得られるのか、この点について２〜３の考察を加
えてみる。

まず、その第１点は第１図に示すごとく、ヘミンやヘマ
チンの紫外線、可視光線に対する吸収能をあげることが
出来る。又、この点について本発明者はすでに、例えば
前記・公知刊行物（４）において、日光などによる毛髪
の褐色化、毛髪の損傷に対する肪禦剤としての利用を、
すでに示唆したところであるが、これを具体的に立証す
ることが出来たといえる。つまり、その特有の吸収能は
、ＵＶ−Ａかも可視部にわたり、これがために、肌や毛
髪に対して良い結果を与えたと思われる。すなわち、ヘ
ミンやヘマチンについて、これまでに、肌用化粧品類に
は、全く利用されることはなかったが、その理由として
は、はじめの項で述べたごとく、クリームや乳液に配合
すると、その着色性が欠点として上げられ、したがって
従来、頭ごなし的にヘミンやヘマチンの肌用化粧品への
配合は、不向きと判定されてきたことにある。

ところが、第３〜４表に示すごとく、外観上、淡く着色
きれた状態における、わずかの配合量にあって、効果が
認められることは、肌用化粧品への配合素材として、外
観的イメージをダウンさせることなく利用出来ることが
わかりたことは、大きなメリットであるとい象る。

（第１１！ｌ測定法の注解） ヘミンは水酸化ナトリウムＯ，ＯＳ％含有水溶液中に、
５ｔｔｇ／−を添加した溶液、ヘマチン及びヘマトポル
フィリンについては、ピリジンと氷酢酸の割合が３：１
７の混合液中に、５μ息／−を添加した溶液を用いて、
分光光度計を用いて瀾定した。

次に、肌用化粧品への応用に当って、もう一つ重要なこ
とがらがある。それは、肌や毛髪の老化現象と、その防
止といった角度からの評価である。肌の老化現象を外観
的にみれば、それはシワやシミの顔面における増加があ
る。一方、頭髪では白髪化、さらには脱毛の増加をもっ
て、とらえることが出来るが、最近では生体組織内にあ
っては、これらの現象が、酸化と還元といった代謝機能
から、再びとらえており、とくにスーパーオキサイドデ
ィスムターゼ：　ＳＯＤの発見以来、活性酸素二〇”１
等の異常な高まりが、老化現象に深く関与していること
がわかっている。

つまり、肌に対する老化防止のための素材は、その一つ
に、生体内組織等において、活性酸素の放出能と共に、
その一方では、異常に生成された、過剰の活性酸素に対
して、これらを直ちに捕捉、あるいは除去し、無害な水
（Ｈａｄ）や酸素（０，）に変換することの可能なもの
が求められるに至っている。

例えば、肌や毛髪の老化の引き金は、強い日差しを受け
て、これによって活性酸素の増大をきたし、きらに、直
射日光に長時間に渡って、暴露きれる日が続けば、とき
には細胞組織の、癌化の引き金ともなると、考えられて
いる。

木発明者らは、すでに前項に示す刊行物（１）において
、血液由来の各種ポルフィリン系化合物、あるいは植物
由来のポルフィリン化合物（クロロフィル）等をもとに
、カタラーゼやパーオキシダーゼ活性化能について求め
た。そして、毛髪の生長期にあって、これらの酵素活性
の賦活能が、重要に係わる点を指摘したが、まさにこれ
らの点は、活性酸素の生成と共に、これを無毒な０、や
Ｈ，Ｏに変換する作用があることを、酵素活性レベルで
示した。

すなわち、ヘミンやヘマチンは、他のポルフィリン系化
合物と比較してみるとき、カタラーゼ等に対する活性化
能は、とくに著しく優れていることである。つまり、Ｓ
ＯＤは生体内にあって、０、−を１９素：ｏ、と共にＨ
，ＯＩに変換する酵素であるが、ここで、　ＨＩＯ−を
無毒化する働きは、カタラーゼである。カタラーゼの活
性化によって、はじめて無毒な水：Ｈ＊ＯとＭ　零〇　
ｍにＲ換してくれる。

化粧品配合用原料の素材の開発の動向は、肌や毛髪の老
化を防止するための、安全性の高い物質を求めて、研究
が続けられてきた。そして、最近では、ＳＯＤ自体を肌
や毛髪に対して、直接的に応用する試みも、いくつか報
告されてきているが、ＳＯＤ自体は処方中で、急速に失
活すること、このために、充分な応用には至っていない
。

このような現況にあって、ヘミンやヘマチンの肌用化粧
品類への応用は、数少ない活性酸素捕捉除去剤の一つと
しても、とらえることが可能である。

すなわち、第３〜４表において得られた、紅斑や褪色抑
制効果は、光によって、皮膚組織内に高まった活性酸素
群、あるいは光によって分解された物質が放出する、活
性酸素群に対して、この場合には、選択的にして即時的
にキャッチし、つまり、この場合では、カタラーゼの活
性化能をもって、これを無毒化、あるいは無毒な物質へ
と誘導していると、みることが出来る。これは、ヘミン
やヘマチンの有する、Ｆｅを配置した特異的なポルフィ
リン環構造にあるといえる。

さらに、この特異的な構造によって、皮膚の紅斑、ある
いは炎症に伴う、皮膚組織蛋白の変性、つまりヒスタミ
ンやヒスチジン等、アミノ酸基などの遊離に対して、ヘ
ミンやヘマチンの有する、Ｆｅを有したポルフィリン環
への結合性が、紅斑、褪色を防ぐことに、つながったと
も推定される。この点をさらに原点に立って考えてみれ
ば、例えば、血液中のヘモグロビンをもって説明するこ
とが出来る。

つま９、生体内における血液中のヘモグロビンの存在と
、その役割について考えてみるとき、ヘモグロビンは、
生体内へ必要な酸素を連撮する役割をもっていること、
そして、その構造は、蒼白：グロビンにポルフィリン環
（ヘム鉄）が結合した状態にあること、したがって、本
発明に用いるヘミンやヘマチンは、そのスタート物質が
、ヘモグロビンから蛋白：グロビンを切断した状態の物
質であり、手近に蛋白質等のアミノ酸残基があれば、容
易に結合して、元の物質になろうとする性質が強い、こ
のことが、紅斑や褪色を抑制する効果を発揮する、メカ
ニズムの一つとなっているのではないかと思われる。

次表（第５表）は、ヘミン及びヘマチンの溶液が有する
、Ｈ，０，の分解能：カタラーゼ様活性能について測定
したときの成績結果である。

「第５表Ｊ　　ＨＩＯＩ分解能（カタラーゼ活性）２０
°Ｃ（試験法及びデータの注解） 第５表に関する測定には、ヨウ素滴定法：分解されたＨ
２Ｏ，の量に対応して遊離するヨウ素を、チオ硫酸ナト
リウムで逆滴定して、Ｈｔ　Ｏ＊に対する分解能を求め
る方法を採用した。

（１）検液の調整 カタラーゼ（シグマ社製特級試薬）１／１５Ｍリン酸緩
衝液に、２Ｎ／１０１１１で溶解して検液となし、さら
にポルフィリン系化合物は、１／１５ＭリンＮＩａ衝液
に溶解し、それぞれ所定の濃度により、検液として用い
た。

（２）反応条件 ０．０５　ＮＨ＊Ｏｍ溶液５１ｄ中に検液を添加し、所
定の時間、２０℃恒温檀中で反応させ、１．ＯＮＨ會Ｓ
Ｏ，２−にて、反応停止後、１．０％に１溶液０．５１
ｊ、１％モリブデン酸アンモニア溶液、デンプン試液２
〜３滴を加え、しばらく放置後、０　、０５　Ｎ　　Ｎ
　ｍ、Ｓｍｏｓ溶液で滴定する。

したがって、第５表の数値は０．０５Ｎ　　Ｎａ、Ｓ　
、Ｏ、の消費量（ＩＩＩ）を示し、消費量が少ないほど
、カタラーゼ活性能が高いことを表わす。

次に本発明者らは、前装（第３〜４表）に示すごとくの
塗布効果に対して、さらに考察を加えるべく、チロシン
にチロシナーゼを反応させ、その系中で生成するメラニ
ン重合体（黒色メラニン色素の生成能）について求めて
みた。その結果は、次表（第６表）に示すごとくであっ
た・つまり、本発明者らは前記公知刊行物（１）におい
て、発毛期の皮膚組織にあっては、パーオキシダーゼの
活性化能について、生成バーブロガリンから求めると共
に、毛根組織内においては、チロシナーゼの活性化が促
進されることを指摘した。

一方、今回次表（第６表）において得られたインビトロ
における成績結果によれば、この系中では、チロシナー
ゼの活性化を抑制し、黒色メラニン重合体の生成を抑制
する作用が強いことが確認されたことである。

「第６表、　メラニン生成抑制＄１＠（ｔｉｌ１間後の
生成抑制作用）（試験法の注解） 第６表に示す試験は、次の条件下で実施した。

（イ）　試薬 り一τｙｒｏｓｉｎ溶液＠　＠　睦Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎ
を０．３ｗ／ｍになるように精製水に溶解、冷暗所に保
存する。

Ｍｃｌｌｖａｉｎ　　Ｂｕｆｆｅｒ　・・Ｏ，１Ｍクエ
ン酸と０．２Ｍリン酸酸水素ナナトリウムｐＨ６，８に
なるようにｌＡ整する。

τｙｒｏｓｉａａｓａ溶液・・・シグマ社のマツシュル
ーム由来のτｙｒｏｓｉｎａｓｅ　２７５０ｕｎｉｔ／
ｗ＠のものを１−秤量し、３　ｍ（Ｆ）Ｍｅｌｌｖａｉ
ｎ　Ｂｕｆｆｅｒに溶解して、要時調整して使用。

（ロ）試験溶液 ■ヘマチン１％含有溶液（原液） ０１％アスコルビン酸水溶液 ■原液＋アスフルビン酸０６１％添加溶液０精製水 各１０本の小試験管を１列に並べ、試験管陽２〜陽１０
まで精製水１−ずつ分注１°る。

次に、被検液を最初の試験管（Ｎｅｔ　）に３ｓｍを加
え、−１の試験管から１ｌｊｉを抜き取り、順次（Ｎａ
３〜Ｎｏｌ０まで）２倍希釈し、最後の＆１０から１−
を捨てる。この系列は、１．１１．１：２．１：４．１
１．１：１６．１：３２．１：６４゜１＝１２８．１１
５６の希釈度になっている。

（ハ）操作法 Ｌ−τｙｒｏｓｉｎ溶液１−１Ｈｃｌｌｖａｉｎ　Ｂｕ
ｆｆｅｒｌ　ｍ及び各希釈系列の試料０．９−を試験管
にとり、３７°Ｃの恒温槽にて１０分間放置した後、０
．１鶴のＴｙｒｏｓｉｎａｓｅ溶液を入れてよくかき混
ぜた後、１時間放置し、恒温槽から取り出し、室温で一
夜放置して判定する。さらに１週間後の状態をもって、
最終判定を行った。

（ニ）判定法 試験管の背片又は下部に、白紙を置いてＩｌ察するとき
、メラニン重合体（黒色結晶状沈殿物）を認めるときは
＋、認めないときは−とする。

尚、第６表中にはヘマチンについて示したが、ヘミンに
ついても、はぼ同様の成績が得られた。

すなわち、第６表に示す成績結果からして、へ７チンや
ヘミンには、はぼビタミンＣ（アスコルビン酸）が有す
ると同様にして、強いメラニン生成抑制作用が確認され
たことである。又、さらに系中において、ビタミンＣと
併用した場合では、併用によって、その作用がさらに増
強されることは認められなかった。

つまり、従来、多くのメラニン生成抑制能を有した物質
は、ビタミンＣとの共存下においては、増強される場合
が多いわけであるが、この点は従来の公知なメラニン生
成抑制能とは、やや異なった性質があると考えられた。

さらに、これまでに本発明者らが行ってきた研究の成果
：例えば前記刊行物（１）においては、パーオキシダー
ゼの活性化、チロシナーゼの活性化が、発毛期の毛の生
長にともなうことを、毛根皮膚組織を用いた、生体系に
おける実験成果をもとに開示した。

この成果をもってすれば、−見、肌に対しては、逆にメ
ラニン重合体の生成を高め、肌に対してのヘミンやヘマ
チンの応用は、肌を黒くシ、あるいはシミを増悪するの
ではないかとも思われ、その結果、本来の黒色系を有し
た着色性と共に、毛髪に対して良いとしても、肌への適
応となると、その価値は無いとみなされていたわけであ
る。ところが、第６表に示す成績結果は、それらの従来
の考え方とは、まったく異なり、ビタミンＣが有すると
同様にして、強力なメラニン重合体の抑制作用があるこ
とを見出したことは、前記第３表において得られた、紅
斑抑制作用と密接な係わりがあると共に、ヘミンやヘマ
チンの作用機序の一つを解明する手掛かりが得られたと
言える。

つまり、本発明者らが行ってきた、これまでの発毛促進
（毛の生長期）における、毛根皮膚組織における酵素活
性化能、さらに第６表における系中の黒色のメラニン１
合体の生成抑制能について、考察を加えてみれば、その
カギは、第２図中に示すごとく、説明することが出来る
のではないかと思われる。

つまり、毛の生長期にあっては、フェニルアラニン→チ
ロシンに至り、この遇ツでチロシナーゼ、ペルオキシダ
ーゼ等の１明な活性化がみられる。つまり、ドーパの生
成が促進される。このとき、ヘミンやヘマチンは、その
活性化を高め、発毛促進作用を促すこと。

そして、第６表に示したメラニン生成抑制能については
、ヘミンやヘマチンは、プロジン→ドーパ→ドーパミン
→ノルアドレナリン→アドレナリン→アドレノクロム→
メラニン重合体の糸路にあって、少なくともドーパ以降
の酸化物の生成に関しては、これを特異的に抑制してい
ると考えられる。つまり、系中におけるチロシナーゼの
活性化作用は、チロシン→ドーパの退店にあり、それ以
降の酸化物の生成については、これを抑制するといった
二つの４１１能を有していると考えられることである。

このことを、さらに付言すれば、アドレナリンからメラ
ニン重合体の生成は、活性酸素の放出があり、これによ
って促進されることが知られているが、ヘミンやヘマチ
ンは、系中にあって、ドーパの生成が完了される間まで
は、チロシナーゼ活性化を促進し、それ以降は、センサ
ー的な機能を有し、チロシナーゼ活性化を抑制、そして
系中にあって活性酸素生成を抑制、又は捕捉していると
考えることが出来る。

肌用化粧品への素材としては、日光による肌の黒化現象
をとらえるとき、生体内に存在する、ＳＨ基基台合物酸
化、これにともなう還元力の低下、Ｃｕ０４の解離によ
って、チロシナーゼの活性化を増大し、その結果、シミ
を増加させると共に、その初期過程にみられる紅斑現象
は、ドーパ、あるいはドーパミン、あるいはアドレナリ
ン、ヒスタミン等のカナフールアミン類の増加がともな
う、化粧品に用いられるシミ防止剤として代表的な物質
であるビタミンＣは、その有する還元能を利用したもの
であるが、上述した、生体内におけるメラニン重合体の
生成過程における作用部位についてみれば、ビタミンＣ
とアドレナリンの生成過程における関係としては、ドー
パが酸化されて、ドーパキノンに移行する過程を抑えて
いることが知られている。又、ビタミンＣはドーパに至
る間、つまり、チロシン時ドーパの間の生成物について
は、酸化を促進していることが知られている。そして、
ドーパ→メラニン重合体の生成過程では、逆にドーパの
酸化を抑制していることである。さらにビタミンＣは、
メラニンを還元メラニンと呼ばれている無色の物質に無
色化する作用、そしてメラニンの膠質状態を、無色水溶
性物質に変化させることが知られているが、ここで、ヘ
ミンやヘマチンについて、その作用部位を、第６表に示
す成績結果から考えてみると、まさにビタミンＣと同様
の機能を有していると考えられる。但し、色調的には黄
色ではなく、黒色系水溶性を呈する。又、両物質との併
用は、黒色系水溶性を呈する。

したがって、ヘミンやヘマチンの肌への応用は、ビタミ
ンＣと同様にしてシミの防止を期待するような場合に利
用可能であり、同時にビタミンＣとは異なり、紫外部か
ら可視部にわたる光線を吸収すること、さらに、水の系
中にあって安定性が良好であることから、肌への利用は
望ましいものであると考えることが出来る。

（肌に対する安全性の評価） ヘミン又はヘマチンを肌に用いるに当って、最終的には
、肌に対する安全性の評価（確認）は、重要となる。す
なわち、前記したごとく、各種の生体内１５ｉ１素活性
能を有する物質は、当然、生理的活性も多岐にわたるも
のと推定される。とくに、皮膚に対する光毒性作用や、
光接触アレルギー作用に関する有無の確認は、効能又は
効果と裏腹に発現されるものが多い。

そこで、前記製剤化法及び使用法に準拠して、ヘマチン
を１％含有する溶液（原液）となし、これをもとに、試
験に当った。その成績結果は、次表（第７〜８表）に示
すごとくであった。つまり、原液自体（１００％）と共
に、さらに精製水をもって、原液を５０．２５％（ｖ／
ｖ）に希釈１１４ＩＩしたちのを検体として求めた結果
、原液及び５０％希釈液においては、第７表に示すごと
く、極めて軽度の紅斑が、２４時間後に確認きれた例が
あった。しかし、４８時間後には完全に消失すること、
又、２５％希釈液では、何の異常も認められなかったこ
と、一方、光接触アレルギーについては、原液自体にお
いて、何ら異常は認められなかったことが確認された。

したがって、肌に対する安全性は、実際に用いる配合量
から考えたとき、と（に問題点はないと思われた。しか
し、万全を期す上では、その使用に当っては、第７表に
示すごとく、原液の２５％希釈溶液では、何ら光毒性作
用を示きなかったことから、この数値を処方中の上限の
目安とすれば、肌への安全性は、充分確保されることと
なることがわかった。

′第７表」　光毒性作用 「第８表」 光接触アレルギー作用 （試験法注解） 第７表による試験法は、点用らによる動物を用いた、光
毒性試験法（文献所在：新しい毒性試験と安全性の評価
　ソフトサイエンス社刊）に準拠して実施した。尚、動
物種はハートレー系雌性モルモット（体重４２ｏｚ前後
）を使用した。

（試験法注解） 第８表による試験法は、ビンソン・ボルスリイの法（文
献所在ｉＪ、Ｓｏｃ、Ｃｏ５ｏ＋ａｍ、Ｃｈａａｉｓｔ
ｓ　Ｖｏｌ、１７゜ｐ、ｔｚ３．１９６６年）に準拠し
、併せてｏＥｃＤ毒性試験指針（文献所在二大森義仁：
　０ＥＣＤ化学物質毒性試験指針、化学工業日報社）を
参照して実施した。尚、動物はハートレー系雌性モルモ
ット（体重４６０ｇ前後）を使用した。

尚、原液の急性毒性値は、マウス雄による経口ＬＤａ＊
は、３０１１１７ｋｇ以上である。皮膚−次刺激作用は
、家兎により実施、又、皮膚累積刺激作用は、ハートレ
ー系雌性モルモットを用いて試験を実施したが、そのい
ずれも、評価値はゼロ（何ら反応を示さない）であった
。

したがって、肌用化粧品への応用に当っては、その処方
中においてヘミン又はへマチンとしては、上限０．２５
％まで配合しても、安全性は確保されることがわかった
。したがって、例えば治療用としては、このような高含
有製剤を用いることも可能である。

又、これまでに述べてきた作用機序からすれば、経口投
与、あるいは例えばリボゾーム化した経口投与、あるい
は注射剤などの形態において、老化防止、あるいは肝機
能障害、免疫能増強などの分野への応用が可能であると
思われる０例えば、現在、ポルフィリン系化合物として
は、治療分野において、プロトポルフィリンのナトリウ
ム塩が、肝機能の改善剤として用いられているも、ヘミ
ンやヘマチンの有する酵素活性化能は、選択性（センサ
ー能）をもっていると考えられ、特にそのセンサー能か
らすれば、各種の抗癌剤の使用による免疫能の低下を防
止するのに役立つと考えられる。又、少なくとも肌に対
するシミやシワの防止、あるいは脱色現象、黒髪の白髪
化にとっては、外用塗布形態において用いることのみな
らず、経口的、又は注射的な投与法をもって、それらの
治療的効果も有すると推定出来るも、これらの投与法に
ついては、今後の研究成果に期待したい。

〔３〕発明の効果 肌の保護を目的とすることをもって、開発きれた物質は
多いが、ヘミンやヘマチンを肌に用いた具体的な例は、
これまで見当らなかった。

本発明によれば、毛髪のみならず、肌の保護に役立つ。

とくに直射日光から、肌や毛髪を守り、さらに、ヒスタ
ミン等の起炎性物質に対しては、これをキャッチして、
かゆみを抑制することが可能である。

本発明の効果は、これらの点に集約される。

又、本発明者の目的が食肉加工時に排出きれる、血液の
有効利用の促進といった点にあり、この目的に向かって
、新しい利用分計を切り開くことが出来たことが大きな
効果である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、紫外部及び可視部の吸収能を分光光度計を用
いて測定した吸収曲線である。イはヘミン、口はヘマチ
ン、ハはプロトポルフィリン。 第２図は、ヘミン又はヘマチン、あるいはヘミンＭ４体
の効能又は効果に関して、本発明の考察の項で述べた点
を、図解的に示したものである。 第２図中、Ａで示す部分は、発毛促進（毛の生長期）に
おける状態を示す、Ｂで示す部分は、日光等紅斑の抑制
、あるいは、その後の肌の黒化抑制作用について示す、
Ｃは、ＡとＢの間の相反する作用について、ヘミン又は
ヘマチンが、ドーパ、又はそれと構造＊　（１！なドー
パミン、ノルアドレナリン、アドレナリンが、一つのセ
ンサーとなって、これによって、Ａ側に働くか、Ｂ側に
働くべきか、コントロールされていることを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１） ヘミン又はヘマチンを含有することを特徴とする肌用保
   護剤。