JPH04235917A - 不能症の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明が属する分野は、男性の勃
起不能症の治療用組成物、さらに詳しくは、勃起能力を
高める化合物からなる男性の勃起不能症の治療用組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】不能症とは、性交に十分な勃起を起こし
、持続することができないことをいう。陰茎の中心部の
特定の組織（特に、海綿体）が充血すると、陰茎は勃起
して、柔軟ではなくなり、勃起が生じる。１８−７５才
の１千万−１千２百万人のアメリカ人の男性は慢性の不
能症で悩んでおり、大多数は５５才を越える人々である
と推定される。

【０００３】不能症は精神障害（心因性）、精神異常（
組織的）またはこれらの組み合わせに起因する。いろい
ろなファクターが不能症の原因となっているのが一般的
である。

【０００４】組織的不能症の主な原因は血管異常、神経
欠損および薬剤治療の副作用である。不能症の血管によ
る主な原因は、陰茎に血液が満たされるのを妨げる動脈
不全症、および勃起過程の間、陰茎に血液が維持される
のを妨げる静脈異常である。動脈不全症は主にアテロー
ム性動脈硬化症に起因し、喫煙によって悪化することが
分かっている。これほど頻繁ではなくかつやや可能性の
少ない、血管に起因する不能症は、陰茎組織の低酸素症
および該組織の死を招くプリアピスム、すなわち陰茎強
直症である。

【０００５】不能症の治療法の研究には、外部器具、例
えば圧迫帯（米国特許第２，８１８，８５５号参照）、
に関するものもある。さらに陰茎インプラント、例えば
ヒンジまたは固体ロッドおよびスプリングまたは油圧に
よる膨張性モデル、が時には用いられてきた。勃起を起
こしかつこの能力を高める薬剤の投与については、米国
特許第４，１２７，１１８号に記載されている。この特
許には、陰茎に適当な血管拡張薬、特にアドレナリン作
用遮断薬または平滑筋弛緩薬を注射して勃起を起こしか
つ高めることによる、男性の不能症治療法が示されてい
る。さらに最近では、米国特許第４，８０１，５８７号
に，軟膏を塗布して不能症を治療することが示されてい
る。この軟膏は血管拡張薬、パパベリン、ヒドララジン
、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンザミンま
たはフェントラミンおよび主な薬剤の皮膚を通しての吸
収を助ける担体よりなる。さらに、アルファアドレナリ
ン作用拮抗薬であるヨヒンビンが、心因性不能症の治療
に効き目があるということで目下、市販されている。

【０００６】パパベリンのような薬剤の海綿体への注射
が有効であることは証明されているが、一般に８−３２
ｍｇの大量の投与が必要であり、その結果、痛み、プリ
アピスムおよび組織線維症のような好ましくない副作用
が生じる。他の不能症治療薬にも、海綿体内へ投与する
場合には、１つ以上の上記の問題が伴う。

【０００７】従って、男性の勃起不能症を治療する改良
法の研究がこの分野で続けられている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、男性の勃起
不能症の治療用組成物に関するものである。この組成物
は、Ｕ．Ｋ．５２，０４６、アムロジピン、ドキサゾシ
ンおよびこれらの薬学的に許容される酸付加塩よりなる
群から選ばれる化合物の、勃起不能症を治療するのに有
効な量からなる。

【０００９】本発明の他の特徴および利点については、
以下の説明および特許請求の範囲から明らかになるであ
ろう。

【００１０】

【課題を解決するための手段】化学構造：

【００１１】

【００１２】を有するドキサゾシンおよびその薬学的に
許容される酸付加塩については、「抗高血圧症薬　　４
−アミノー２−［４−（１、４−ベンゾジオキサンー２
−カルボニル）ピペラジンー１−イルまたはホモピペラ
ジンー１−イル］キナゾリン」と題する米国特許第４，
１８８，３９０号に記載がある。

【００１３】化学構造：

【００１４】

【００１５】を有するＵ．Ｋ．５２，０４６およびその
薬学的に許容される酸付加塩については、「キノリン治
療薬」と題する米国特許第４，６８６，２２８号に記載
がある。

【００１６】化学構造：

【００１７】

【００１８】を有するアムロジピンおよびその薬学的に
許容される酸付加塩については、「抗虚血症および抗高
血圧症薬としての２−（ｓｅｃ−アミノアルコキシメチ
ル）ージヒドロピリジン誘導体」と題する米国特許第４
，５７２，９０９号に記載がある。

【００１９】一般名ジオキサゾシン、アムロジピンおよ
びＵ．Ｋ．５２，０４６は有機塩基を表しているが、こ
れらの薬学的に許容される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、サリチル
酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メタ
ンスルフェート、エタンスルフェート、メタンスルホネ
ート（メシレート）、ベンゼンスルホネート（ベシレー
ト）、トルエンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホ
ネート塩も本発明に包含される。しかしながら、メシレ
ートまたはベシレート塩が好ましい。

【００２０】男性の勃起不能症の治療に効果があると判
明している上記化合物のどのような投与法も用いうる。 非経口（例えば、注射、エアーガン）または経皮（例え
ば、イオン導入法、受動輸送）投与法は、化合物を限定
された組織へ送るので、好ましい。

【００２１】非経口投与（例えば、海綿体内投与）の場
合、これらの特定の化合物のゴマ油またはピーナッツ油
溶液または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに
上に挙げた相当する水溶性酸付加塩の殺菌水溶液を用い
得る。そのような水溶液は必要に応じて適当な緩衝剤を
加えなければならない。これらの特定の水溶液は、海綿
体内注射の場合に特に適している。ついでながら、用い
る殺菌水性媒体は、この技術分野に詳しい人に周知の標
準法により容易に得られる。例えば、通常、蒸留水を液
体希釈剤として用い、最終調剤を焼結ガラスフィルター
または珪藻土またはうわ薬のかかっていない磁製フィル
ターのような適当なバクテリアフィルターに通す。この
種の好ましいフィルターには、ベルケフェルド、チャン
バーランドおよびアスベストス社のディスク−メタル　
　ザイツ　　フィルターがあり、液体を吸引ポンプの助
けで殺菌容器内に吸引するものである。言うまでもなく
、最終製品が確実に無菌状態で得られるように、これら
の注射溶液の製造全体にわたって、必要な工程を取らな
ければならない。注射は針またはエアーガンで行われる
。不能症の治療に効果のあるどのような注射でもよいが
、海綿体に注射するのが一般的である。

【００２２】注射による投与の場合、上記化合物を、男
性の勃起不能症の治療に有効などのような量で用いても
よい。化合物が血管拡張薬であるので、血圧が低下して
全身性の心臓血管作用（例えば、失神）が生じることが
ある。従って、その量は、有意な全身性心臓血管作用に
対する限界値より下の量であるのが好ましい。

【００２３】下記の量の投与回数は、不能症を治療する
回数に関係する。一般的に、勃起を起こし、持続させた
い前に、化合物を投与する。しかしながら、前述のよう
に、投与合計量は、有意な全身性心臓血管作用に対する
限界値より下であるのが好ましい。

【００２４】Ｕ．Ｋ．５２，０４６は１回の投与で約０
．１ー２５μｇ用いるのが好ましい。ドキサゾジンは１
回の投与で約０．１２５ー５ｍｇ用いるのが好ましい。 アムロジピンは１回の投与で約０．１２５ー１０ｍｇ用
いるのが好ましい。

【００２５】この限度より少ないと、化合物の効果はな
く、この限度より多いと有意な全身性心臓血管作用が生
じる。

【００２６】上記化合物は経皮投与することもできる。 経皮投与の場合、特定の化合物の調剤の形は例えば、溶
液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、放出速
度維持配合剤またはこれらの製剤ある。そのような調剤
の形は特定の化合物よりなり、エタノール、水、浸透促
進剤および不活性担体、例えばゲル生成物質、鉱油、乳
化剤、ベンジルアルコール等が含まれる。特定の経皮溶
融促進組成物については、米国特許出願第９２５，６４
１号に記載されている。この明細書には、薬理学的に活
性な化合物またはそのプロドラッグ、１５−７５容量％
のエタノールを含有する水性エタノール溶剤およびオレ
イン酸のようなシスーオレフィン化合物よりなる経皮溶
融組成物が示されている。　　　　　　　　　経皮投与
の場合、化合物は例えば単に陰茎に直接塗布すればよい
。経皮投与の別の方法では、イオン浸透療法を用いて化
合物を経皮的に投与しうる。イオン浸透療法では、溶液
と皮膚に電流を通すことによって薬剤は溶液（皮膚に向
けて配置した）から皮膚バリアを通り抜けて送られる。

【００２７】男性の勃起不能症の治療に効果のある上記
化合物を経皮投与する場合、その量はどのような量でも
よい。

【００２８】一般に、注射による投与の場合と同じ量を
、発症組織へ投与するのが好ましいが、発症組織への経
皮投与の効果は低いので、経皮投与量は一般にこれより
多い量にする。注射の場合のように、投与量は有意な全
身性心臓血管作用に対する限界値より下にするのが好ま
しい。投与回数は注射の場合と同じである。以下に詳し
く述べる量は、受動経皮投与の場合である。イオン浸透
療法の場合、イオン浸透療法による投与効果はずっと大
きいので、その範囲は１０分の１に減じるのがよいと考
える。

【００２９】従って、Ｕ．Ｋ．５２，０４６は１回の投
与で約１００μｇー約１００ｍｇ用いるのが好ましい。 ドキサゾジンは１回の投与で約０．５ー約５００ｍｇ用
いるのが好ましい。アムロジピンは１回の投与で約２０
ｍｇー２０ｇ用いるのが好ましい。

【００３０】

【実施例】実施例１ 体重４．７−７．１ｋｇのセルコピテカス　　アエチオ
プス（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ　ａｅｔｈｉｏｐｓ
）（ミドリザル）またはマカカ　　ファスシクラタ（Ｍ
ａｃａｃａ　ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ）［シノモロゴウ
ス（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）］の完全に大人になっ
ているオスザル（年令不明）を１７頭使用した。これら
の動物にジアゼパム（２．５ｍｇ）、塩化ケタミン（２
０μｇ／ｋｇ、必要ならば筋肉内補充する）で麻酔し、
食塩水に溶解した適当な薬剤を海綿体内に投与した（０
．３ｍｌ）。限界効果を測定するための別の一連の実験
では、様々な容量の静脈内注射溶液を海綿体内に注射し
た。動物を仰向けにして、陰茎を引き出し、根元に圧迫
帯としてゴムバンドを巻き付け、注射後、３分間適所に
保持した。溶液は２７Ｇ針によって海綿体の１つに注射
し、５、１０、２５、３０、６０、および１８０分後、
陰茎の膨張（容積増加）および硬さを目視および動悸に
よって評価した。 注射溶液を用いた限界効果を測定するために、適当な投
与範囲、例えばＵ．Ｋ．５２，０４６（０．０５−０．
３μｇ）、について一組の動物に試験を行った。解毒薬
／逆転実験には、ノルアドレナリン（１０μｇ）、フェ
ニレフリン（１０μｇ）またはクロニジン（１５μｇ）
を海綿体内投与する。

【００３１】以下の表１は、上記実施例１に記載のよう
なサルへの注射による、Ｕ．Ｋ．５２，０４６、ドキサ
ゾシン、アムロジピン、パパベリンおよびフェントラミ
ンの比較効果を示すものである。意外なことに、Ｕ．Ｋ
．５２，０４５、ドキサゾシンおよびアムロジピンはい
づれも、ペントラミンまたはパパベリンよりも著しく少
ない投与量で膨張し、硬くするのに効果があった。実際
、Ｕ．Ｋ．５２，０４６は、フェントラミンまたはパパ
ベリンの場合の１／１０００より少ない投与量で効果が
あった。

【００３２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　サルにおける比較効果　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　投与量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　経過　　　　
薬剤　　　　　　　　　　　　　　限界値　　　　　膨
張性　　　　硬さ　　　　　時間　　　　　可逆性 　　Ｕ．Ｋ．５２，０４６　　　　　　　　　　０．１
μｇ　　　　　　　＋＋＋　　　　　　＋＋＋　　　　
　　　　Ｓ　　　　　　　　　Ｓ　　ドキサゾシン　　
　　　　　　１００μｇ　　　　　　　＋＋　　　　　
　　　＋　　　　　　　　　Ｓ　　　　　　　　　Ｓ　
　パパベリン　　　　　　　　　　６．０ｍｇ　　　　
　　　＋＋　　　　　　　＋＋　　　　　　　　　Ｓ　
　　　　　　　　Ｓ　　アムロジピン　　　　　　　　
５００μｇ　　　　　　　＋＋　　　　　　　＋＋　　
　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　Ｘ　　フェントラ
ミン　　　　　　１．５ｍｇ　　　　　　　＋＋　　　
　　　　＋＋　　　　　　　　　Ｓ　　　　　　　　　
Ｓ０　＝　効果なし ＋　＝　最小の効果 ＋＋　＝　良好な効果 ＋＋＋　＝　十分な効果 Ｓ　＝　満足 Ｘ　＝　不満足 実施例２ 約３５０μｍの厚さにカットしたヒトの切除した皮膚を
、二分した拡散セル（サイド・バイ・サイド、クラウン
・グラス社）の間に取り付け、角質層側を、放射性標識
の付いた薬剤を適当な賦形剤に加えたもの３ｍｌを含有
するドナー室に向けた。レシーバー室は、酢酸塩緩衝剤
に４０％（ｖ／ｖ）エタノールを加えたものを３ｍｌ含
んでいた。両室とも磁気撹拌機で撹拌し、３２℃に保っ
た。

【００３３】試料を拡散セルのレシーバー側から一定時
間ごとに取り出し、シンチレーションカクテル［エコル
ム（Ｅｃｏｌｕｍｅ）、ＩＣＮレディオケミカルス社］
と混合し、液体シンチレーションカウンター（Ｔｒｉ−
Ｃａｒｂ２０００ＣＡ、パッカード社）で１０分間計数
した。 数時間の初期遅相の後、レシーバー側に現れる放射性標
識の付いた薬剤の量は実験期間中（定期的に２４−４８
時間）、時間に対して直線的であった。これらのデータ
のリニアーリーストスクエアー分析（ｌｉｎｅａｒ　ｌ
ｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅｓ　ａｎａｌｙｓｉｓ）から、
レシーバー室におけるＵ．Ｋ．５２，０４６の出現率を
判定した。この値を、ドナー溶液中の薬剤の比放射能お
よび皮膚の面積（１ｃｍ２）で割ると、流束（μｇ／ｃ
ｍ２／ｈｒ）が得られる。実験の初めと終わりにドナー
室から取り出される試料は、誤差内で、同じ量のＵ．Ｋ
．５２，０４６を含有していた。従って、浸透物質の濃
度は実験を通して、ドナー側で一定に維持された。送り
出されたＵ．Ｋ．５２，０４６に対する値は全放射能を
示す；そのままの薬剤の量の測定は行わなかった。

【００３４】以下の表２は、実施例２に記載の手順で経
皮的に行ったＵ．Ｋ．５２，０４６の効果的な試験官内
移動を説明するものである。

【００３５】表２ ４０％（ｖ／ｖ）エタノール：緩衝剤（ｐＨ４．５）中
のメシレー塩としてＵ．Ｋ．５２，０４６を８ｍｇ／ｍ
ｌ含有する溶液からのヒトの皮膚を通してのＵ．Ｋ．５
２，０４６の移動 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　流束　　　　皮膚の種類　　　　　　　　
　　　　　（μｇ／ｃｍ２／ｈ）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｎ 　　　　　　大腿　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．２５　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１　　　　　　大腿　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．５３　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１　　　　　　大腿　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１．６９　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　大
腿　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９
５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　−−−−−−−　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｘ　　＝　　１．９８　　±　　０．９６
　　　　　　陰茎　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．６３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２　　以下の表３は、前処理を行いＵ．Ｋ
．５２，０４６の効果的な経皮的試験官内移動を促進す
ることによって、表２の内容ををさらに広げたものであ
る。手順は実施例２に従った。

【００３６】表３　　 様々な前処理を行ったときの、ヒトの死体の皮膚を通し
てのＵ．Ｋ．５２，０４６の試験官内移動。賦形剤は４
０％（ｖ／ｖ）エタノール：緩衝剤（ｐＨ４．５）であ
った。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　処理２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　流束１（μｇ／ｃｍ２
／ｈ）　　　　　前処理せず　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９５
　　　　　賦形剤、オレイン酸なし　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．２２　　　　　賦形剤＋
０．２５％オレイン酸　　　　　　　　　　　　　　　
１．２６　　　　　１００％オレイン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４５１　　
値は全て、３回繰り返した平均である。

【００３７】２　　処理は拡散検査の前に３時間行った
。 Ｕ．Ｋ．５２，０４６の濃度は８ｍｇ／ｍｌであった。 本発明は、勃起を起こし、これを高める特定の化合物か
らなる、男性の勃起不能症の治療用組成物を提供するも
のである。これらの化合物は非常に少ない投与量で効果
があり、従って他の化合物の好ましくない副作用を減じ
る。

【００３８】本発明はここに示した特定の具体例および
記載に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載
のような新規な概念の精神および範囲から逸脱すること
なく変更しうることは無論のことである。