PT97785B - Metodo para a tratamento da impotencia utilizando, por exemplo, doxazosina - Google Patents

Metodo para a tratamento da impotencia utilizando, por exemplo, doxazosina Download PDF

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Description

MéTODO PARA O TRATAMENTO DA IMPOTÊNCIA UTILIZANDO, POR EXEMPLO, DOXAZOSINA
MEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento diz respeite a um método para o alivio da impotência eréctil num ser humano do sexo masculino. 0 método compreende a administração ac? ser humano do sexo masculino ds uma quantidade que alivia a impotência eréctil da um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em U.K» 52»©46, de fórmula;
Amlodipina, Doxazosina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» campo da técnica ac qual este invente pertence consiste set métodos para o tratamento da impotência eréctil do indivíduo do sexo masculino e mais particularmente e na utilização desses compostos para melhorar a erecção no tratamento da impotência erectil do indivíduo do sexo masculino»
A impotência consiste na incapacidade de obter e manter um srecção suficiente para a relação sexual» 0 pénis torna-se erecto quando certos tecidos Cem particular, os corpora cavernosa) na posição central do pénis ficam ingurgitados com sangue levando desse modo a uma menor flacidez s causando uma erscçao» Calcula-se que 1®—12 milhões de homens Americanos com idades entre 18 e 75 anos sofrem de impotência crónica com tuna maior incidência à volta dos 55 anos»
A impotência resulta ds perturbações psicológicas Cpsicogénicas)» de anomalias fisiológicas (orgânicas) ou ds uma combinação de ambas» Tipicamente, múltiplos factorss são responsáveis pela impotência.
As causas principais da impotência orgânica são as anomalias vasculares, deficiências neurológicas e efeitos secundários do tratamento com drogas» As causas vasculares principais da impotência são originadas por insuficiência arterial, que impede o pénis de se encher com sangue, e por anomalias venosas que impedem a retenção do sangue no pénis durante o processo erectil» A insuficiência arterial á devida principalmente a aterosclerose e verificou-se ser exacerbada pelo fumo» Uma causa vascular menos frequente e até certo ponto improvável da impotência é o príapismo, erecção dolorosa prolongada, que pode levar a hipóxia e morte dos tecidos do pénis»
A procura de métodos de tratamento da impotência incluiu dispositivos externos, por exemplo torniquetes (ver Patente dos E.U.A» No. 2.818.8555» Além disso, foram utilizados durante algum tempo implantes no pénis, tais como hastes articuladas ou sólidas e modelos dirigidos por moía ou hidráulicos, que podem inflar,, A administração ds drogas que iduzem e melhoram a erecção é indicada na Patente dos E.U.A» No» 4.127=118» Esta patente ensina um método para o tratamento da impotência masculina por injseção no pénis de um vasodilatador apropriado, em particular, um agente bloqueador adrenêrgico ou um relaxante do másculo liso para induzir ou melhorar a erecção» Mais recentemente a Patente dos E.Lkft. No. 4 = 801,,587 indica a aplicação de um unguento para aliviar a impotência» 0 unguento consiste em vasodilatadores papaverina, hidralazina, nitroprusseto de sódio, fanoxibsnzamins. ou fentolamina e um veiculo para auxiliar a absorção do agente primário através da pele. Além disso, Yoimbina, um antagonista alfa adrenêrgico encontra-se correntemente comercializado com a sugestão de poder ser eficaz no tratamento da impotência psicogénica»
Embora a injecção de agentes tais como a papaverina nos carpar& cavernosa tenha provado ser eficaz, são necessárias doses tipicamente grandes de B a 23 mg, que dão origem a efeitos secundários indesejáveis tais como dor, priapismo e fibrose tissular» Os outros agentes que aliviam a impotência apresentam também um ou mais dos problemas anteriorments referidos quando administrados intracavernossmente.
Assim, existe uma pesquisa continua neste campo em relação a melhores métodos para alívio da impotência erectil do indivíduo do sexo masculino.
invento é dirigido a um método para alívio ds impotência erectil num ser humano do sexo masculino. 0 método compreende a administração ao indivíduo do sexo masculino de uma quantidade que alivia a impotência ersctiJ. de um composto seleccionsdo de entre o grupo que consiste na Amlodipina. Doxazosina e nos seus sais ds adição de ácido farmacêuficamente aceitáveis, da Patente do Reino Unido No» 52,©46»
Outras características e vantagens tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada s das reivindieaçÊses»
A Doxazosina, que tem a estrutura ciuíoicss
) s os seus sais de adição de ácido farmacêuticaments aceitáveis são descritos na Patente dos P»u=fi„ No» 4.1S8.39© comumente imputável, intitulada “Antihypsrtensive 4-Amino-2-C4-í1,4-Benzodioxan-2-carbonil)Piperazin~í~yl or Homopipsrazin-1—yljuuinazolins-s% cuja apresentação é aqui incorporada como referencia.
U.K.-52,046, que tem a estrutura química
e cs seus sais ds adição de ácido farmacêuticainente aceitáveis são descritos na Patente dos E.U.A. No. 4.686.228 comumente imputada, intitulada Quinoline Therapeutic Agsnt-s, cuja apresentação ê aqui incorporada como referência»
Amlodipina, que tem a estrutura química )
CH3O2C
Cl s/CO2ch2ch3
II ^CH2OCH2CH2NH2 e os seus sais ds adição ds são descritos na Patente do« ácido farmacêuticamente aceitáveis E.U.A. No. 4.572.909, εornamente imputada, intitulada í!2~í Secondary Afflinoalkoxymethy 1) —DihytírCfpyridine Derivativas as Arsti-Ischaemic And Arrtihypertensive Agente, cuja apresentação é aqui incorporada como referência,
Embora os nomes genéricos Doxszosina, Amlodipina e U.K» 52,046 representem a base livre, o presente invento também prsten.de abranger os seus sais ds adição ds ácido -farmacêuticamente aceitáveis, tais como sais cXorohídreto, bromohidreto, iohidrsto, nitrato, sulfato, hissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, salicilato, succinato, maleato, gluconato, metano sulfato, etano sulfato, metano sulfonato (mesilato), benzensssulfonato Cbesila-to), tolueno sulfonato e p-toluenessulfonato. Contudo são preferidos os sais mesilato ou besilato.
Pode ser utilizado qualquer método d® administração dos compostas anterior«?ente mencionados que tenha revelado eficácia no alívio da impotência erectil do indivíduo do sexo masculino.
Da preferência a administração é parentèrica ípor exempla injsc--ção, espingarda de ar) ou transdermica (por exemplo iontoforese» transporte passivo) visto estes métodos dirigirem o composto para os tecidos críticos.
Tendo coíbo finalidade a administração parentèrica (por exemplo intracavernosa) pode?« ser utilizadas soluções destes compostos particulares em óleo ds sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos sais ds adição ds ácido solúveis na água correspondentes préviamente enumerados. Essas soluções aquosas devem ser tamponatías apropriadamente se necessário. Estas soluções aquosas particulares são especialmente apropriadas para injecção intracavernosa. Neste aspecto? os meios aquosos estéreis podem-se obter rápidamente por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas nesta técnica, Por exemplo, a água destilada é ordinariamente usada como o diluente liquido e a preparação final é feita passar através de um filtro bacteriano apropriado tal como um filtro de vidro aglomerado ou de terra tíiatoniácea ou um filtro de porcelana sem vidrado. Os filtros preferidos deste tipo incluem os filtros Berkefeld, Cbamberland e Asbestos Disk-Metal Seitz, em que o fluido é sugado para um recipiente estéril com o auxílio de uma bombs de sucção. Desnecessário será dizer que os passos necessários devem ser realizados ao longo da preparação destas soluções injectáveis a fim ds assegurar que os produtos finais sejam obtidos numa condição estéril, A xnjecção pode ser feita por meio de agulha ou ds espingarda de ar, Tipicamente a injecção é feita no corpus cavsrnosua embora se possa utilizar qualquer injecção que seja eficaz para aliviar a impotência.
Pode-se utilizar qualquer quantidade dos compostos anteriormente descritos quando administrados por injecção que seja eficaz para o alivio da impotência srsctil masculina. Porque os compostos são vasodi1atadorss estas drogas podem reduzir a pressão sanguínea dando origem a efeitos cardiovasculares sistémicos (por exemplo desmaio)» Assim, de preferência a quantidade situa-se abaixo da quantidade que constitui o limts limiar ds um efeito cardiovascular sistémico significativo»
A frequência de administração, das quantidades descritas mais abaixo, relaciona-se com a frequência do alivio da impotência» Tipicamente os compostos são administrados imediatamente antes do desejo de se manter e suster uma erecçSo. Contudo tal como foi anterlormente referido a quantidade total administrada situa-se de preferência abaixo do limiar ds efeitos cardiovascularses sistémicos significativos»
De preferência utiliza-se numa dose única cerca de ®,i pç a cerca de 25 uq de U»K»-52,®46„ De preferência utiliza-se numa dosa única cerca de ®»125mg a cerca ds 5 mg de Doxazosin» De preferência utiliza-se numa dose única cerca de 0,125 mg a cerca de iôrng de Amlodípina»
Abaixo do limite Inferior os compostos não são eficazes s acima do limite superior podem ocorrer efeitos cardiovasculares sistémicos significativos»
Os compostos descritos anteriormente podem também ser administrados transdermicamsnte» Tendo como finalidade a administração transdsrmica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a titulo de exemplo, soluções, loções, unguentos, cremes, geles, supositórios» formulações ds libertação prolongada limitando a taxa e dispositivos para esse fim» Essas formas de dosagem compreendem o composto particular e podem incluir etanol, água, agente para facilitar a penetração e- veículos inertes tais como materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes de smulsificação5 álcool benzílico, etc» ComposiçSes que aumentam o fluxo transdermico são apresentadas no requerimento de patente dos E,U„A„ Série No. 925 = 641 co-pendente comuments imputável, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Esta apresentação detalhada indica urna composição de fluxo transdermico compreendendo um composto farmacológícamente activo ou uma sua pródroga, um solvente etanol aquoso contendo de 15% a 75% ds etanol em volume e compostos de cis-olefina tais como ácido oleico»
Para administração transdérmica os compostos podem, por exemplo, ser simplesmente aplicados directamente ao pénis» Num outro método de aplicação transdérmica os compostos podem ser administrados transdermicaments utilizando iontoforese, Na iontoforese uma droga é transportada a partir de uma solução (colocada contra a pele) através da barreira dérmica pela aplicação de uma corrente através da solução e da pele.
Pode ser utilizada qualquer quantidade dos compostos anteriormente descritos quando administrados intradermicamente que seja eficaz para o alivio da impotência srectil masculina.
Tipicamente são administradas ds preferência aos i tecidos críticos as mesmas quantidades qus são administradas por injecção, contudo as quantidades aplicadas transdsrmicamente são tipicamente mais elevadas devido à baixa eficácia da administração transdérmica aos tecidos críticos» Tal como no caso da
I injecção, as quantidades administradas situam-se de preferência abaixo do limite limiar devido a efeitos cardiovasculares sistémicos significativos, A frequência da administração é a mesma que foi descrita para a injecção» As quantidades indicadas dstalhadamsnte mais abaixo são para administração transdérmica passiva» Pensa-se qus para a administração por iontoforese as taxas podem ser reduzidas por um factor ds 1® tendo como base & maior eficácia por administração por iontoforese»
Assim, de preferência utilizam-se de cerca de 1®® μο a cerca de ίθ® mg ds U„K =---52,®46 numa única dose. De preferência utilizam-ss ds cerca ds 0,5 mg a cerca ds 5v® mg de Doxazosina numa única dose. De preferência utilizam-se de cerca de 2® mg a cerca de 2® g de Amlodipina numa única dose,
Foram utilizados dezassete macacos machos adultos s® plena maturação Cidade desconhecida) ou Csrcopithecus sethiops (macaco cinzento) ou Macaca fasciculata (cinomologo) com um peso variando entre 4,7 s 7,1 kg. Os animais foram anestesiados com diszspam <2,5 mg), cloreto de eetsmina (2® pg/kg i.m. suplementados como apropriado) sendo-lhes administrada a droga apropriada dissolvida em solução salina intracavernosamsnte (0,3 ml). Numa série separada de experimentações a fim de determinar os efeitos limiares, vários volumes de solução injectável i.v, foram injectados intracavernosamente. Qs animais foram colocados em posição supina, sendo o pénis esticado e sendo uma faixa de borracha colocada em volta da raiz da base como um torniquete mantido no local durante três minutos após a injecção. A solução foi injecfcada através de uma agulha 27S num dos corpos cavernosos e 5, 1®, 25, 3®, 6® e 113® minutos mais tarde a tumescência (aumento no volume) e a rigidez foram avaliadas visuaImante e por palpitação. A fim de determinar o efeito limiar usando a solução injectável utilizou-se uma série de animais cobrindo uma gama da dosagem apropriada,, por exemplo, U„£. 52,®4& C®,®5 a 3® pg). As experimentações antídoto/reversão envolveram a administração intracavernoss de noradrenalins (1® gg) fenilefrina (1® pg) ou clonidina (15 pg).
Quatro 1 mais abaixo indica com detalhe o efeito comparativo de U„i<.~52,®4ê, Doxazosina, Amlodipina, Papaverina a Fentolamina por injecção a macacos tal como foi descrito no Exemplo 1 anteriormente referido. Surpreender temente U J<.-52,®4&, Doxazosina, e Amlodipina foram todas eficazes para dar origem a iumescência s Rigidez com doses significativamente mais baixas do que com Fentolamina ou Papaverina. Com efeito, U.K,-52,®46 foi g ·|· χ ( «Λ ώ. CTlii sm CIO:
rapavst
que
Elsitgs.Xí^araUvosraem.,.Mâcacos
Droqa Dose Limiar 1umsscgnçis RAeiÃd%£ Tempo Decorrido Ksvsrsáo
U.K.”52,406 0,1 pq 4-4-+ 4-4-4- S 8
Doxazosina Ι©© pg 4-+ + s S
Papaverina 6,0 mg 4..4. ++ s s
Amlodipina 500 pg 4-4- 4-4- X X
lsn to lamina 1,5 mg 4-4- +4- s s
© ~ sem efeito •í- - efeito minimo +4- = efeito bom +4-4- efeito pleno S ~ satisfatório X - não satisfatório
Lâminas ds pele humana cortadas com csrca de 35© pm d© espessura foram montadas entrs duas metades ds uma célula ds 1 difusão CSide-by-Side» Crown (3Iass) com o lado stratum corneum em direcção ao compartimento dador que continha 3 ml ds droga macacada com rádio no veiculo apropriado» D compartimento recep— tor continha 3 ml ds 4©X ív/v) ds stsnol em tampão acetato» Ambos
Ί os compartimentos foram agitados com um agitador magnético e mantidos a 32 °C»
Foram removidas periódicamente amostras a partir do lado receptor da célula ds difusão, qus foram misturadas com cocktail de cintilação CEcolume, 1CN Radiochsmicals) s contadas durante 1© minutos num contador de cintilação liquida (Tri-Carfa
2O00CA, Packard). A seguir a una fase inicial de retardamento de várias horas, a quantidade de droga maracada com rádio que aparsca/ no lado receptor foi linear coei o tempo de duração da experimentação (habitualmente 24-48 horas). A partir de uma análise linear dos mínimos quadrados destes dados foi determinada a taxa de aparição de LíK-52,©46 na câmara de recepção» Este valor, quando dividido pela radioactividada específica da droga •s na solução dadora e a superfície da pele exposta <í cm), proporo cxonou o fluxo (pg/cm /hr). Amostras removidas da câmara dadora no inicio e no fim da experimentação continham, com erro, a mesma quantidade de Ui<”52,©46 = Assim, uma concentração constante de psnseanie foi mantida no lado dador ao lonqo da experimentação» Valores para a administração de UK-52,©4ó rsílectem radioactividade total; não foi feita qualquer medição da quantidade de droga intacta.
□ Quadro 2 mais abaixo indica tíetalhadamente o transporte in vi tro eficaz de UK-52,®46 transdermicamsnts de acordo com o processo descrito no Exemplo 2»
D transporte de LkK»-52 = Φ4& através da pele humana a partir de uma solução contendo 8 mg/ml de droga tal como o sal mesilato em 4©% (v/v) etanolstampão CpH 4,5)
TififlJile Fluxo C u/cm—/h) 0.
Coxa 3,25 1
Coxa 1
Coxa 1,69 í
Coxa ®,95 3
X = 1,98 ± 0,96
Quadra 3 mais abaixo desenvolve o Quadra 2 anteriormente· referido usando um prétratamento para aumentar o transporte in vitrc transdermico eficaz de UK-52,©46= 0 processo usado estava de acordo com o Exemplo 2«
Transporte in vitro de Ui<-52,ô46 através da pele ds cadáver humano como uma função ds vários pré-tratamentos. D veiculo foi constituído por 407 (v/v) ds etanol5tampão CpH 4,5).
I
Tratamento
Sem pré-tratamento
Veiculo, não Oleico
Veicula * Θ.25Χ 1
Acido Oleico 1.007 Acido Oleico
Fluxo Cyq/cm/h)
0,95
0,22
U26
Todos os valores são médias ds três replicaçSss» o _
Tratamento foi feito ύ horas antes do estudo da difusão» Foi utilizada uma concentração de 8 mg/ml ds UK---S2,046.
Este invento proporciona métodos para o tratamento da impotência erectil em indivíduos do sexo masculino pela administração da certos compostos que induzem e melhoram uma srecção. Estes compostos são eficazes em doses muito baixas reduzindo assim os efeitos secundários indesejáveis da outros compostos.
Deve ser tomado em consideração que o invento não se limita as apresentações particulares aqui indicadas s descritas, podendo ser introduzidas várias alterações e modificações sem afastamento do espirito e âmbito deste novo conceito tal como è | definido pelas reivindicações que se sequem»

Claims (7)

  1. SEXyiwrncAsegs;
    ί&„ - Método para aliviar a impotência eréctil nua ser humane? do sexo masculino, caracterizado por compreender a adffliI nistração ao referido mamífero ds uma quantidade que alivie a impotência eréctil de um composto sslsccionstio de entre o grupo consistindo em U» K.» -52©46, de fórmulas
    Amlodipina, Doxazosina e os seus sais de adição de ácidos farmacaoticamente aceitáveis,
  2. 2â. - Método de acordo com a reivindicação í, caracterizado por o composto ser Doxazosina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável s por o composto ser administrado por iniseção, ) numa dose única que varia entre cerca ds ©,125 mg e cerca de 5 mg»
  3. 3ã. - Método de acordo com a reivindicação í» caracterízatío por o composto ser Doxazosina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável s por o composto ser administrado transdsrmicamente, numa dose única que varia entre cerca ds 5© ma s cerca de 50© mg»
  4. 4s» - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser Amlodipina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e por o composto ser administrado por injecção, numa dose única que varia entra cerca de ®,125 mg e cerca de í® mg.
  5. 5sL - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser Amlodipina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável s por o composto ser administrado transdermicamente, numa dose única que varia entre cerca de 2 mg a cerca de 20 mg» éã:= - Método ds acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por o composto ser o sal besilato ds Amlodipina»
  6. 7ã= - Mêtodcs de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser L!d<» 52,646 ou um seu sal farmaceuticaments aceitável e por o composto ser administrado por injecção, numa dose única que varia entre cerca de Θ,ί μα e cerca de 25 μα„
  7. 8õ= - Método de acordo com a reivindicação i, caracterizado por o composto ser LkK 52,646 ou um seu sal farmaceuticaraents aceitável e por o composto ser administrado transdermicamente, numa dose única que varia entre cerca ds 16 μα e cerca de 1&0 mg»
    - Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8? caracterizado por o composto ssr o sal mesilato.
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