KR930010582B1

KR930010582B1 - 발기부전증 치료용 제약 조성물

Info

Publication number: KR930010582B1
Application number: KR1019910008934A
Authority: KR
Inventors: 머클린 밀른 조지; 그랜트 윌리 마이클
Original assignee: 화이자 인크.; 제이. 트레버 럼
Priority date: 1990-05-31
Filing date: 1991-05-30
Publication date: 1993-10-30
Also published as: IL98258A; HUT58520A; HU911810D0; EP0459666B1; JP2522609B2; ATE113839T1; HU208076B; IE911842A1; DE69105040D1; PT97785A; EP0459666A2; AU7807791A; IE63837B1; NZ238339A; KR910019618A; DE69105040T2; AU620282B2; CA2043440A1; DK0459666T3; JPH04235917A

Abstract

내용 없음.

Description

발기부전증 치료용 제약 조성물

본 발명은 남성의 발기부전증 치료용 제약 조성물, 더욱 구체적으로 말하자면, 남성의 발기부전증을 치료하는데 유용한 발기 향상 하합물의 용도에 관한 것이다.

발기부전은 성교에 충분한 발기력 및 그 유지력의 불능 상태를 의미한다. 음경 중심 부분의 특정 조직(특히, 해면체)이 피로 충혈됨으로써 그 조직드이 덜 흐늘거리게 되어 음경이 발기된다. 18 내지 75세의 미국 남성들 중 1,000만 내지 1,200만명이 만성 발기부전증을 앓고 있으며, 대다수는 55세 이상인 것으로 알려졌다.

발기부전증은 심리적 장해(심인), 생리학적 이상(기질성) 또는 이들 두가지 복합 요인으로 인해서 발생한다. 통상적으로 여러가지 요소가 발기부전증의 원인이 된다.

기질성 발기부전증의 중요한 원인으로는 혈관 이상, 신경 결함(neurologic deficiencies) 및 약물치료 부작용이 있다. 발기부전의 1차적인 혈관 원인은 음경이 혈액으로 채워지는 것을 방해하는 동맥부전증 및 발기가 되어 있는 동안 음경 내에 혈액이 유지되는 것을 방해하는 정맥 이상증이다. 동맥 부전증은 1차적으로 동맥경화증에 기인하며, 흡연으로 인해 악화되는 것으로 밝혀졌다. 드믄 경우이긴 하지만 발기부전증의 혈관 원인중 다소 바람직하지 않은 것은 통증이 수반되는 지속발기증(priapism)으로써 이것은 저산소증 및 음경조직의 괴사의 원인이 된다.

발기부전증 치료방법에 대한 연구로서는 외부 장치, 예를 들면 지혈기(止血器) (미합중국 특허 제2,818,855호 참조)에 관한 것을 들 수 있다. 음경 이식이외에도 힌지(hinged) 또는 고상 막대 및 팽창성 스프링 유도식 또는 수압식 모델을 종종 사용하여 왔다. 발기 향상 및 증진용 약물의 투여에 관한 것이 미합중국 특허 제4,127,118호에 기재되어 있다. 상기 특허는 발기에 영향을 주어 증진시키는 적절한 혈관 확장제, 특히 아드레날린 차단제 또는 근육이완제를 음경에 주사함으로써 남성 발기부전증을 치료하는 방법을 기재하고 있다. 좀더 최근의 미합중극 특허 제4,801,587호에는 연고를 이용하여 발기부전증을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 이 연고는 혈관확장제로서 파파베린, 히드랄라진, 소듐 니트로프루시드, 페녹시벤자민 또는 펜톨아민 및 주요 약제의 피부 흡수를 돕는 담체로 이루어진다. 또한, α-아드레날린 길항제인 요힘빈(Yohimbine)은 심리적 원인의 발기부전증을 치료하는데 효과적인 약제로서 시판되고 있다.

파파베린 등의 약제를 해면체에 주사하는 것이 효과적이긴 하지만, 통상적으로 8 내지 32mg의 다량을 투여해야 하므로 통증, 지속발기증 및 조직 섬유화 등의 바람직하지 못한 부작용이 생기게 된다. 다른 발기부전증 치료제도 또한 해면체 내에 투여될 경우 상기 문제점들을 1종 이상 야기시킨다.

따라서, 당 업계에서는 남성 발기부전증 치료용 제약 조성물에 관한 연구가 계속되고 있다.

본 발명은 남성의 발기부전증 치료에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명 조성물은 유효 성분으로서 U. K-52,046, 엠로디핀(Amlodipine), 독사조신(Doxazosin) 및 그의 제약학상 허용되는 산부가염으로 이루어지는 군에서 선택된 화합물로 이루어진다.

본 발명 조성물의 특징 및 이점은 이하의 명세서 및 청구범위에서 명백해질 것이다.

다음의 화학 구조를 갖는 독사조신 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염은 ＂항고혈압용 4-아미노-2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-카르보닐)피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일]퀴나졸린＂이라는 발명의 명칭으로 출원되어 양도된 미합중국 특허 제4,188,390호에 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 기재하였다.

다음의 화학 구조를 갖는 U. K-52.046 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염은 ＂퀴놀린 치료제＂라는 발명의 명칭으로 출원되어 양도된 미합중국 특허 제4,686,228호에 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 기재하였다.

다음의 화학 구조를 갖는 엠로디핀 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염은 ＂항허열제 및 항고혈압제로서의 2-(2차 아미노알콕시메틸)-디히드로피리딘 유도체＂라는 발명의 명칭으로 출원되어 양도된 미합중국 특허 제4,572,909호에 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 기재하였다.

독사조신, 엠로디핀 및 U. K-52,046의 속명이 유리 염기를 나타낼지라도, 본 발명은 또한 그의 제약학상 허용되는 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 중타르타르산염, 살리실산염, 숙신산염, 말레산염, 글루콘산염, 메탄황산염, 에탄황산염, 메탄술폰산염(메실레이트), 벤젠술폰산염(베실레이트), 톨루엔술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염 등을 포함한다. 바람직한 것은 메실레이트 또는 베실레이트염이다.

남성 발기부전증 치료에 유효한 상기 화합물은 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 주요 조직에 화학물을 직접 투여하는 방법으로서 바람직한 투여법은 비경구 투여법(예, 주사법, 공기총법) 또는 경피 투여법(예, 이온전기도입법, 피동성 전가법(passive transport)이다.

비경구 투여(예, 음경 해면체에 투여)의 목적으로, 상기한 대응하는 수용성 산 부가염의 무균 수용액 뿐만 아니라 참기름 또는 땅콩 기름 또는 수용성 프로필렌 글리콜 중의 이들 특정 화합물의 용액을 이용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요시에 적당히 완충시켜야 한다. 이러한 특정수용액은 음경해면체 주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 이용되는 무균 수용성 매질은 당 업계의 숙련된 기술자에게 공지된 표준 방법에 의해 쉽게 얻어질 수 있다. 예를 들면, 증류수는 통상적으로 액체 희석제로서 이용되며, 최종 제제는 소결 유리 여과기 또는 규조토 또는 유약을 칠하지 않은 자기 여과기 등의 적당한 세균 여과기를 통과시킨다. 이런 유형의 바람직한 여과기로서는 흡입 펌프의 도움으로 유체가 무균 용기에 흡입되는 원리의 베르케펠트(Berkefeld), 샹베르랑(the Chamberland) 및 석면판-금속 사이츠 여과기(the Asbestos Disk-Metal Seitz) 등이 있다. 두말할 필요도 없이, 주입 용액의 전체적인 제조과정을 통하여 최종 생성물이 확실하게 무균 상태에서 얻어지도록 하기 위한 필요한 단계가 취해져야 한다. 주사는 바늘 또는 공기총에 의해 이루어질 수 있다. 발기부전증을 치료하는데 효과적인 임의의 주사법이 이용될 수 있지만 통상적으로 해면체에 주사하는 방법이 이용된다.

남성의 발기부전증을 치료하는데 효과적인 주사법으로 투여할 경우, 상기 화합물 소정량을 이용할 수 있다. 상기 화합물이 혈관 확장제이기 때문에, 이 약은 혈압을 강하함으로 인해 심장 혈관계에 영향(예,실신)을 끼칠 수 있다. 따라서, 주사량은 심장 혈관계에 상당한 영향을 미치는 역치량 이하가 바람직하다.

하기한 양의 투여 횟수는 발기부전증 치료 횟수에 관련된다. 통상적으로 이 화합물은 발기시키고 그것을 유지시키기 바로 전에 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 상기한 바와 같이 총투여량은 심장 혈관계에 상당한 영향을 미치는 역치량 이하가 바람직하다.

U. K-52,046의 1회 투여량은 약 0.1 내지 약 25㎍이 바람직하고, 독사조신의 1회 투여량은 약 0.125 내지 약 5mg이 바람직하며, 엠로디핀의 1회 투여량은 약 0.125 내지 10mg이 바람직하다.

화합물의 하한치 이하는 영향을 미치지 않으나, 상한치 이상은 심장 혈관계에 상당한 영향을 미칠 수 있다.

상기 화합물은 또한 경피 투여할 수 있다. 경피 투여의 목적을 위한 특정 화합물의 투여 형태의 예로서는, 용액제, 로숀제, 연고제, 크림제, 겔제, 좌약, 율속 지속 방출형 제제(rate-limiting sustained release formulation) 및 그 장치를 들 수가 있다.

이러한 투여 형태는 특별한 화합물로 이루어지며 에탄올, 물, 침투 증진제 및 불활성 담체(예, 겔 생성물질, 광유, 에멀젼화제, 벤질알콜 등)를 함유할 수 있다. 특이한 경피용 유동 증진 조성물은 양도된 동시 계류 중인 미합중국 특허 출원 제925,641호에 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 기재하였다. 상기 명세서에는 약리학적 활성 화합물 또는 그의 제약 전구물질(prodrug), 에탄올을 15 내지 75부피% 함유하는 수용성 에탄올 용매 및 올레산 등의 시스-올레핀 화합물로 이루어진 경피용 유동 조성물이 기재되어 있다.

경피 투여를 위해서 이 화합물을 예를 들면 간단하게 음경에 직접 바를 수 있다. 이 화합물을 경피 투여하는 또 다른 방법은 이온 전기 도입법을 이용하는 방법이다. 이온 전기 도입법에서, 약물은 용액과 피부를 통해 전류를 적용시킴으로써 용액(피부에 도포된)으로 부터 피부막을 가로질러 전달된다.

남성 발기부전증을 치료하는데 효과적인 경피 투여법으로 투여할 경우 상기 화합물 소정량을 이용할 수 있다.

통상적으로 주사법으로 투여되는 양과 동량으로 주요 조직에 투여하는 것이 바람직하지만, 경피 투여법은 주요 조직에 전달되는 효과가 적기 때문에 통상적으로 더 많은 양으로 투여한다. 주사법에 의한 투여량은 심장 혈관계에 상당한 영향을 미치는 역치량 이하인 것이 바람직하다. 투여횟수는 주사법에 의한 횟수와 같다.

이하에 기재된 투여량은 피동 경피 투여를 위한 것이다. 이온 전기 도입법은 그의 높은 전달 효과로 인해서 투여 범위가 10배 감소될 수 있다.

그러므로, U. K.-52,046의 1회 투여량은 약 100㎍ 내지 약 100mg이 바람직하고, 독사조신의 1회 투여량은 약 0.5 내지 약 500mg이 바람직하며, 엠로디핀의 1회 투여량은 약 20mg 내지 약 20g이 바람직하다.

[실시예 1]

체중이 4.7 내지 7.1kg인 남아프리카산 긴꼬리원숭이(녹색원숭이) 또는 일본산 원숭이(카니쿠이 원숭이)의 성숙된 성인 수컷 원숭이(연령은 밝혀지지 않음) 17마리를 사용하였다. 동물들을 디아제팜 2.5mg, 및 염화 케타민(20㎍/kg의 양으로 적절하게 근육내 보충)으로 마취시키고 식염수에 용해된 적절한 약물 0.3ml를 음경해면체에 주사하였다. 역치 효과를 측정하게 위한 분리 실험들에서 정맥 주사 용액들의 부피를 다양하게 변화시켜 음경해면체에 주사하였다. 동물들을 반듯이 눕히고, 음경을 뻗게 하고 지형기로서 음경 뿌리 주위를 고무 밴드로 조이고, 주사한 후 3분 동안 그 상태로 유지시켰다. 용액을 27g 바늘로 해면체한 부분에 주사하고, 5, 10, 25, 30, 60 및 180분 후에 음경의 팽창도(부피증가) 및 강직도를 육안 및 심계항진으로 평가하였다. 주사용 용액을 사용하여 역치 효과를 측정하기 위하여 일련의 동물들에게 적절한 투여량 범위, 예를 들면 U. K-52,046을 0.05 내지 0.3㎍의 범위로 투여하였다. 해독제/가역성 실험은 노르아드레날린 10㎍, 페닐에프린 10㎍ 또는 클로니딘 15㎍을 음경해면체 내에 투여하는 방법을 포함한다.

실시예 1에 나타낸 바와 같이 U. K. -52,046, 독사조신, 엠로디핀, 파파베린 및 펜톨아민을 원숭이에게 주사법으로 투여하여 비교 효과를 다음 표 1에 나타내었다. 놀랍게도 U. K-52,046, 독사조신 및 엠로디핀 모두는 펜톨아민 또는 파파베린보다 적은 투여량으로서 팽창 및 강직 상태를 만드는데 효과적이었다. 사실상 U. K-52,046은 펜톨아민 또는 파파베린보다 1000배 적은 투여량으로서 효과를 나타냈다.

[표 1]

[실시예 2]

약 350㎍ 두께로 절제한 사람 피부 시트를 피부 각질층 쪽이 적절한 비히클 중의 방사성으로 표지된 약물 3ml를 함유하는 공급기 간막이에 향하도록 하여 확산 셀(diffusion cell) (Side-by-Side, Crown Glass)의 두개의 절반에 위치시켰다. 수용기 간막이는 아세테이트 완충액 중의 40%(V/V) 에탄올 3ml를 함유하였다. 두개의 간막이 모두는 32℃로 유지시키면서 자기 교반기(magnetic stirrer)로 교반시켰다.

시료는 확산 셀의 수용기 쪽으로 부터 정기적으로 제거하여 액체 섬광 칵테일(Ecolume, ICN Radiochemicals)에서 혼합시켜 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counter) (Tri-Carb 2000CA, Packard사제품)로 10분동안 계수하였다. 초기의 수 시간의 지체기가 경과한 후에, 수용기에 수용되는 방사선으로 표지된 약물의 양은 실험이 경과 (약 24-48시간) 되는 동안에 시간에 비례하였다. 이들 데이타의 최소 선현 면적 분석 방법(a linear least squares analysis)으로부터 수용기 챔버 중에 U. K.-52,046이 수용되는 비율을 측정하였다. 이 값은 공급 용액 내의 약물의 방사선 활성 및 노출 피부(1㎠)의 면적으로 나눌 경우 유량(flux)(㎍/㎠/시간)을 산출하였다. 실험 초기와 말기에 공급 챔버로 부터 제거된 시료는 오차 내에서 U. K.-52,046의 동량을 함유하였다. 일정 농도를 전체 실험 동안에 공급기 쪽에 유지시켰다. U.K.-52,046의 투여량은 전체 방사능에 영향을 미치며, 완전한 약물의 양은 측정되지 않았다.

표 2에는 실시예 2에 기재된 방법에 따라 경피 투여한 U. K.-52,046의 시험관 내 전달 효과를 상세히 나타내었다.

40%(V/V)에탄올 : 완충액(pH4.5)중의 메실레이트염으로 8mg/ml약물을 함유한 용액으로 부터 사람 피부를 가로질러 U. K.-52,046이 전달되는 유량

[표 2]

다음의 표 3은 시험관 내에서 U. K.-52,046의 경피 전달 효과를 증진시키기 위하여 예비처리함으로써 표 2에 연장하여 나타낸 것이다. 사용된 방법은 실시예 2에 따른 방법이었다.

[표 3]

여러가지 예비 처리물의 함수로서의 사람의 사체 피부를 가로지르는 U. K.-52,046의 시험관 내 전달, 비히클은 40%(V/V)에탄올 : 완충액(pH4.5)이었다.

¹모든 값은 3회 반복 값의 평균이었다.

²분산 연구 이전에 3시간 동안 처리하였다. 8mg/ml 농도의 U. K.-52,046을 사용하였다.

본 발명은 특정 화합물을 투여함으로써 발기를 효율적으로 증진시켜 남성의 발기부전증을 치료하는데 유용한 제약 조성물을 제공한다. 본 화합물은 매우 적은 투여량으로도 효과적이므로 다른 화합물의 바람직하지 못한 부작용을 줄이게 된다.

본 발명은 본 명세서에 기재하고 나타낸 구체적인 실시예에만 제한되지 않으며, 다음에 첨부되는 특허 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같은 새로운 개념의 사상과 영역으로 부터 벗어남이 없이 다양한 변화 및 변형이 가능함을 알아야 한다.

Claims

다음 화합식으로 표시되는 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 산 부가염으로 이루어지는 군으로 부터 선택된 화합물을 유효 성분으로 하는 남성의 발기부전증 치료용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 메실레이트염인 조성물.
제1항에 있어서, 그 조성물이 주사제 형태인 조성물.
제1항에 있어서, 그 조성물이 경피 투여형인 조성물.
제3항에 있어서, 1회 투여량이 약 0.1 내지 약 25㎍인 조성물.
제4항에 있어서, 1회 투여량이 약 10㎍ 내지 약 100mg인 조성물.