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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft verbesserte Arzneimittelzusammensetzungen,
die zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Männern zweckdienlich
sind. Genauer gesagt offenbart die vorliegende Erfindung spezielle
Formulierungen, die einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen
Wirkstoffe umfassen: einen α-adrenergen
Antagonisten, ein Prostaglandin und gegebenenfalls einen Phosphodiesterase-Inhibitor
in einem neuen Puffer, sowie die Verwendung solcher Formulierungen
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfunktion
bei Säugetieren
(einschließlich
Menschen).
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Erektile
Dysfunktion ist eine weitverbreitete medizinische Störung, die
alleine in den USA etwa 20 Millionen Männer betrifft. Erektile Dysfunktion
von Männern
ist das Unvermögen,
eine für
den Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu erreichen bzw. aufrechtzuerhalten
(Impotence, National Institutes of Health Consensus Development
Panel on Impotence Conference 270, 83–90, JAMA (1993)). Die dominante Ätiologie
für dieses
Leiden ist eine arterielle Insuffizienz, verbunden mit einer kardiovaskulären Erkrankung.
Erektile Dysfunktion bei Männern
beeinträchtigt
die Lebensqualität
und ist häufig
mit Depressionen, Angst und geringem Selbstwertgefühl verbunden.
Obwohl erektile Dysfunktion bei Männern ein großes klinisches
Problem darstellt, ist die Behandlung dieser Störung weiterhin problematisch
und unzufriedenstellend.
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Eine
der am wenigsten invasiven unter den verfügbaren Therapien umfasst die
Verwendung einer Vakkuumkonstriktionsvorrichtung auf dem Penis zur
Erzielung einer Erektion. Die Physiologie des Penis ist so, dass
das Blut durch Arterien, die tief im Gewebe liegen, einströmt, während das
Blut durch nahe der Hautoberfläche
liegende Venen ausströmt.
Durch Anordnung eines Kunststoffzylinders über den Schaft des Penis und
Verwendung einer Vakuumpumpe zum Aufhalten des venösen Blutstroms
aus dem Penis schoppt sich das Gewebe des Corpus Cavernosum penile
mit eingeschlossenem Blut an, und es entsteht eine Erektion. Häufige Beschwerden
der Patienten sind, dass diese Vorrichtung den Geschlechtsakt unterbricht,
kurze Wirksam keitsdauer hat und bei längerer Anwendung Gewebeschäden, wie
z.B. Nekrose, am Penis verursachen kann.
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Die
Implantation einer Penisprothese ist eine Alternativbehandlung für erektile
Dysfunktion. Diese Therapie umfasst die chirurgische Implantation
einer mechanischen Vorrichtung in den Penis (z.B. siehe US-Patent
Nr. 5.065.744 an Zumanowshky). Diese Vorrichtung kann ein halbsteifer
durch Druck verformbarer Stab oder ein mit Flüssigkeit gefülltes Rohr
sein, der/das vom Patienten betätigt
werden kann, um eine Erektion zu erzielen. Obwohl dieses Verfahren
die Fähigkeit
zu urinieren, zu ejakulieren oder einen Orgasmus zu haben nicht
beeinflusst, kann die Operation zur Implantation der Prothese zu
Schmerzen, Infektionen und Narben führen.
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Jüngste Erkenntnisse über den
physiologischen Mechanismus der Peniserektion haben zur Entwicklung
anderer Therapien zur Behandlung von erektiler Dysfunktion geführt. Vorstudien
haben gezeigt, dass bei sexueller Erregung Stickstoffoxidmoleküle aus den
Nervenenden und Endothelzellen in den Genitalien in das benachbarte
Gewebe freigesetzt werden. Diese Stickstoffoxidmoleküle bedingen
dann, dass das Enzym Guanylat-Cyclase zyklisches Guanosinmonophosphat
(cGMO) erzeugt, das den Spiegel des intrazellulären Kalziums im umgebenden
Medium senkt und die Entspannung der Zellen der glatten Muskulatur
ermöglicht.
Im Penis ermöglicht
die Entspannung der Zellen der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum
einen verstärkten
Blutfluss in die kavernösen
Räume,
was einen stärkeren
intrakavernösen
Druck ermöglicht,
wodurch der Penis steif wird.
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Daraus
folgt, dass ein pharmakologisches Mittel, das den Abbau von cGMP
hemmt, das Potenzial hat, die Erektionsreaktion bei sexueller Stimulierung
zu verlängern
oder zu verstärken.
Das Arzneimittel Sildenafil (ViagraTM, Pfizer,
Inc.) ist ein solches pharmakologisches Mittel, das bei oraler Verabreichung
in dieser Hinsicht gewisse Erfolge zeigt (Terrett, N.K. et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1819-1824 (1996)).
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Andere
Formen der verfügbaren
oralen Therapien zur Behandlung von erektiler Dysfunktion umfassen zentral
wirkende Arzneimittel, wie z.B. Atipamezol (Farmos Orion), das ein α-adrenerger
Antagonist ist, Apomorphin (Pentech Pharmaceuticals), das ein dopaminerger
Agonist ist, Sildenifil (Pfizer Inc.), das ein Phosphodiesterase-Inhibitor
ist, und Phentolaminformulierungen (VasomaxTM,
Zonagen), die ebenfalls α-adrenerge
Antagonisten/Vasodilatoren sind. Diese Arzneimittelfamilie scheint
mittels Erweiterung der Arterien und Entspannung des Penisgewebes
(Zellen der glatten Muskulatur) zu wirken, was in Kombination Blut
im Penis einschließt,
wodurch eine Erektion entsteht. Jedoch können einige orale Therapien
Nachteile in Bezug auf die Wirksamkeit sowie Nebenwirkungen haben.
Deshalb ist es in diesen Fällen
von Vorteil, durch direkte Verabreichung von Arzneimitteln direkt
auf/in den Penis die erektile Dysfunktion zu behandeln oder die
Erektionsfähigkeit
zu steigern. Diese Verabreichungsformen können auch die Dosis des benötigten Arzneimittels
minimieren.
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Ein
alternativer Weg zur Verabreichung von vasoaktiven Mitteln wie den
oben beschriebenen ist die transdermale Verabreichung in den Penis.
Die Verbindung Alprostadil (Prostaglandin E1) ist als Creme (Macrochem)
formuliert, die ins Penisgewebe absorbiert wird. Es ist gezeigt
worden, dass sich Alprostadil an spezifische Rezeptoren im Penisgewebe
bindet, womit ein Anstieg des Spiegels von zellulärem zyklischem
Adenosinmonophosphats (cAMP) einhergeht. Der physiologische Mechanismus,
wie oben für
cGMP beschrieben, führt
zu einem Rückgang
des intrazellulären
Kalziums im Zytoplasma und zur Entspannung der Zellen der glatten
Muskulatur. Diese gefäßerweiternde
Wirkung führt
zu einem raschen arteriellen Strom in den Penis und zu einer Ausdehnung
der sinusförmigen
Räume darin.
Diese Wirkung drosselt den venösen
Strom aus dem Penis, wodurch der Penis steif wird. Ein anderes vasoaktives
Mittel, Papaverinhydrochlorid, wird in ein Pflaster (PharmaPatch,
Pharmedia) einformuliert, um auf der Haut des Penis aufgetragen
zu werden und als nichtspezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor
zu wirken, um über
einen ähnlichen
Mechanismus wie den oben beschriebenen zur Bildung einer Erektion
die cGMP-Spiegel
beizubehalten. Diese äußerlichen
Behandlungen der Hautoberfläche
des Penis haben den Nachteil, dass der Partner beim Geschlechtsverkehr
in Kontakt mit dem Arzneimittel kommt, was negative Auswirkungen
haben kann.
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Die
oben genannten pharmakologischen Mittel und Verabreichungswege stellen
Therapien zur Behandlung von erektiler Dysfunktion dar, die bei
75 bis 80 % der 20 Millionen Männer
mit erektiler Dysfunktion erfolgreich sein können. Jedoch ist für die übrigen 20
bis 25 % eine andere Behandlung erforderlich, die oft eine intraurethrale
und/oder intrakavernöse
Injektionstherapie umfasst.
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Derzeit
gibt es zwei von der FDA genehmigte verfügbare Injektionstherapien (Caverject,
Pharmacia-Upjohn und EdexTM, Schwartz Pharma),
beide verwenden Alprostadil als aktive Komponente. Caverject wird
als gefriergetrocknetes Pulver kommerziell vermarktet, das den aktiven
Berstandteil Alprostadil in einer Basis aus Lactose, Natriumcitrat
und Benzylakohol umfasst. Bei Rekonstitution mit Wasser wird Caverject
in den intrakavernösen
Raum des Penis injiziert. Gleichermaßen ist EDEXTM ein
gefriergetrocknetes Pulver, das Alprostadil, α-Cyclodextrin und wasserfreie
Lactose enthält.
Dieses wird ebenfalls mit Wasser rekonstituiert, bevor es in den
intrakavernösen
Raum des Penis injiziert wird. Vor kurzem ist auch ein Harnröhrenzäpfchen von
Alprostadil (MUSETM, Vivus, Inc.) auf den
Markt gekommen, dieses hat jedoch enttäuschende klinische Ergebnisse
erbracht (Biotech, Newswatch 4–5
(15. Juni 1998). Nicht alle Männer,
die unter erektiler Dysfunktion leiden, reagieren auf eine alleinige
Alprostadiltherapie.
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Zur
Behandlung jener Personen, die nicht auf Alprostadil reagierten,
zeigten Zorgniotti et al. (J. Url. 133:39-41 (1985)), hierin durch
Verweis aufgenommen, dass die intrakavernöse Injektion einer Kombination aus
Papaverinhydrochlorid und Phentolaminmesylat rasch ein vorübergehendes
Anschwellen des Penis hervorrief, auf das als Reaktion auf sexuelle
Anregung eine Erektion folgen konnte.
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Ebenso
berichteten Althof et al. (J. Sex Marital Ther. 17 (2), 101–112 (1991),
die hierin durch Verweis aufgenommen ist), dass die intrakavernöse Injektion
von Papaverinhydrochlorid und Phentolaminmesylat bei 84 % der Patienten,
die Injektionen erhielten, zu einer verbesserten Erektionsfähigkeit
führte.
Allerdings gab es in dieser Studie eine hohe Drop-Out-Rate (57 %),
weil 25 % der Patienten fibrotische Knötchen entwickelten, 30 % eine
abnorme Leberfunktion aufwiesen und es bei 19 % zu einer Vernarbung
des Penisgewebes kam. In einer anderen Studie unter Einsatz derselben
Kombination aus Phentolaminmesylat und Papaverinhydrochlorid führte die
intrakavernöse
Injektion dieser Kombination bei Patienten, die Injektionen erhielten,
zu deutlicher Penisfibrose (siehe Larsen, E.K. et al.; J. Urol.
137, 292–293
(1987)).
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Deshalb
besteht Bedarf an einer sicheren und wirksamen Alternativbehandlung
für erektile
Dysfunktion, welche die Nachteile der zuvor beschriebenen und derzeit
verfügbaren
Therapien minimiert.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
werden Zusammensetzungen zur Behandlung von erektiler Dysfunktion
bei Männern
bereitgestellt. Bei Injektion in den Corpus cavernosum tragen die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Produktion, Steigerung
oder Aufrechterhaltung einer Erektion des Penis bei. Die Zusammensetzungen
umfassen einen oder mehrere α-adrenerge
Antagonisten und ein Prostaglandin und gegebenenfalls einen Phosphodiesterase-Inhibitor.
Bevorzugte α-adrenerge
Antagonisten umfassen Phentolaminmesylat und Phentolaminhydrochlorid
wie auch andere pharmazeutisch annehmbare Salze von Phentolamin.
Bevorzugte Phosphodiesterase-Inhibitoren umfassen Papaverinhydrochlorid.
Klasse-V-Phosphodiesterase-Inhibitoren, wie z.B. Sildenifil (Pfizer),
sind noch bevorzugter. Alprostadil ist ein bevorzugtes Prostaglandin.
Beliebige pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Halbhydrate,
Ester oder andere pharmazeutisch annehmbare Formen der obigen pharmazeutischen
Wirkstoffe liegen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung. Die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung können
weiters einen Puffer umfassen, worin der Puffer ein Substrat für Stickstoffoxid-Synthetase
umfasst, das L-Arginin ist.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Phentolaminmesylat, Alprostadil
und Papaverinhydrochlorid (Dreifachmischung) und einen Puffer, worin
der Puffer ein oder mehrere Substrate für Stickstoffoxid-Synthetase
umfasst, einschließlich
L-Arginin. Bevorzugte Puffer umfassen Glycin, Arginin und Gemische davon.
Noch bevorzugter umfasst der Puffer ein Gemisch aus Glycin, L-Arginin,
Mannit und Benzylalkohol in Wasser, das bei Kombination mit den
Wirkstoffen ein injizierbares Gemisch mit einem pH-Wert von etwa
6–8 ergibt.
Eine andere Ausführungsform
der Erfindung umfasst Phentolaminmesylat und Alprostadil und den
Puffer.
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Jeder
beliebige der vorhergehenden Puffer kann auch andere pharmazeutische
Exzipienten, Träger und
dergleichen umfassen. Ein Vorteil der Verwendung der Puffer der
vorliegenden Erfindung in Verbindung mit den zuvor beschriebenen
Wirkstoffen sind die resultierenden verbesserten Löslichkeitsprofile
der pharmazeutisch annehmbaren Mittel. Zusätzlich stellen die Puffer Substrate
für das
Enzym Stickstoffoxid-Synthetase bereit, das eine Rolle bei der Erektionsreaktion
spielt, und können
dazu führen,
dass eine niedrigere Dosis erforderlich ist, um Wirkung zu zeigen.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft verbesserte Zusammensetzungen, die,
wie durch ein Beispiel veranschaulicht wird, ein oder mehrere der
vasoaktiven Mittel Phentolaminmesylat, Papaverinhydrochlorid und
Alprostadil (oder beliebige pharmazeutisch annehmbare Salze dieser
vasoaktiven Mittel) umfassen. Ein anderer Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Mittel,
wie z.B. Papaverin, Phentolamin und Alprostadil, in einem Puffer
umfassen, der L-Arginin oder ein Gemisch aus Glycin und L-Arginin
umfasst. Aufgrund der verbesserten Löslichkeitsprofile der vasoaktiven
Mittel in den Puffern der vorliegenden Erfindung senkt die Anwendung
der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Häufigkeit fibrotischer
Knötchen
im Penis und Priapismus, der auf die Ausfällung und Depotbildung vasoaktiver
Mittel an der Injektionsstelle zurückzuführen ist. Ohne sich auf eine
Theorie festzulegen, wird auch angenommen, dass die Gegenwart von
L-Arginin oder anderen Substraten für Stickstoffoxid-Synthetase
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Dosierung
der Wirkstoffe senken kann, die wirksam erektile Dysfunktion behandeln
können.
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Die
vorliegende Erfindung wird unter Verweis auf Phentolamin als α-adrenergen
Antagonisten und speziell unter Verweis auf Phentolaminmesylat oder
Phentolaminhydrochlorid veranschaulicht. Phentolamin kann in solvatisierten
wie auch in nicht solvatisierten Formen, einschließlich hydrierten
Formen, z.B. als Hemihydrat, vorkommen.
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Im
Allgemeinen entsprechen die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch
annehmbaren Lösungsmitteln,
wie z.B. Wasser, Ethanol und dergleichen, für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung den nicht solvatisierten Formen. Phentolamin kann auch
pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen
Säuren
bilden. Beispiele für
geeignete Säuren
zur Salzbildung sind Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Salzsäure und
Bromwasserstoffsäuren,
sowie andere Säuren,
wie z.B. Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-,
Salicyl-, Äpfel-,
Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon-, Toluolsulfonsäure und
andere fachbekannte Mineral- und Carbonsäuren. Die Salze werden hergestellt,
indem die freie Basenform mit einer geeigneten Menge der gewünschten
Säure kontaktiert
wird, um auf herkömmliche
Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können wiederhergestellt
werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie
z.B. mit verdünntem
wässrigen
Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat,
behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren
entsprechenden Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften,
wie z.B. Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
aber die Salze entsprechen für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung andererseits ihren entsprechenden
freien Basenformen.
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Wenn
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung nur einen α-adrenergen
Antagonisten oder einen Phosphodiesteraseinibitor oder ein Prostaglandin
als pharmazeutischen Wirkstoff umfassen, kann die Zusammensetzung
außerdem
einen Puffer umfassen, der ein Substrat für Stickstoffoxid-Synthetase
enthält,
das L-Arginin ist. Wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zwei oder mehrere der pharmazeutisch annehmbaren oben beschriebenen
Mittel umfassen, umfassen die Zusammensetzungen Puffer, die ein
Substrat für
Stickstoffoxid-Synthetase, L-Arginin, enthalten.
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Eine
exemplarische Ausführungsform
ist eine Zusammensetzung, die einen α-adrenergen Antagonisten (z.B.
Phentolaminmesylat), einen Phosphodiesterase-Inhibitor (z.B. Papaverinhydrochlorid
oder Sildenifil) und ein Prostaglandin (z.B. Alprostadil) in einem
Puffer umfassen. Die Wirkstoffe Phentolaminmesylat, Papaverinhydrochlorid
und Alprostadil sind in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis in
einem Bereich von etwa 0,1:1,0:001 bis etwa 5:30:0,02 enthalten.
Das Gewichtsverhältnis
Phentolaminmesylat:Papaverinhydrochlorid:Alprostadil beträgt vorzugsweise
etwa 1:30:0,01. Noch bevorzugter beträgt das Gewichtsverhältnis Phentolaminmesylat:Papaverinhydrochlorid:Alprostadil
etwa 5:7,5:0,005.
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Die
Dosierungen der vasoaktiven Komponenten der vorliegenden Erfindung
liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich von etwa
0–40 μg/ml Alprostadil,
etwa 0–50
mg/ml Papaverin und etwa 0–10
mg/ml Phentolamin. Bevorzugte Dosierungen für die Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5
ml im Bereich von etwa 1–5
mg/ml Phentolamin, etwa 0–30 mg/ml
Papaverin und etwa 5–20 μg/ml Alprostadil.
Noch bevorzugter beträgt
diese Dosis bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml etwa 5 mg/ml
Phentolamin, etwa 7,5 mg/ml Papaverin und etwa 0,005 mg/ml Alprostadil.
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Eine
andere exemplarische Ausführungsform
ist eine Zusammensetzung, die einen α-adrenergen Antagonisten (z.B.
Phentolaminmesylat) und ein Prostaglandin (z.B. Alprostadil) in
einem Puffer umfasst, der L-Arginin enthält. Die Wirkstoffe Phentolaminmesylat
und Alprostadil sind in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis im
Bereich von 0,1:0,001 bis etwa 5:0,02 gegenwärtig. Das Gewichtsverhältnis von
Phentolaminmesylat:Alprostadil ist bevorzugt etwa 5:0,005.
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Die
Dosierungen der vasoaktiven Komponenten in dieser Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa
0,5 ml im Bereich von etwa 0–40 μg/ml Alprostadil
und etwa 0–10
mg/ml Phentolamin. Bevorzugte Dosierungen liegen bei einem Gesamtvolumen
von etwa 0,5 ml im Bereich von etwa 1–5 mg/ml Phentolamin und 5–20 μg/ml Alprostadil.
Noch bevorzugter ist die Dosis bei einem Gesamtvolumen von etwa
0,5 ml etwa 5 mg Phentolamin und etwa 0,005 mg/ml Alprostadil.
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Im
Fall einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die nur Phentolamin
als vasoaktives Mittel in Kombination mit einem Puffer enthält, der
Arginin enthält,
beträgt
die bevorzugte Dosierung bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml
etwa 1,25 mg/ml. Für
eine Zusammensetzung, die nur Papaverin als vasoaktives Mittel in
Kombination mit einem Puffer enthält, der Arginin enthält, beträgt die bevorzugte
Dosierung bei einem Gesamtvolumen von 0,5 ml etwa 7,5 mg/ml. In
einer Zusammensetzung, die nur Alprostadil als vasoaktives Mittel
in einem argininhältigen
Puffer enthält,
beträgt
die bevorzugte Dosierung bei einem Gesamtvolumen von 0,5 ml 5 μg/ml. Die
vorliegende Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, die in einem
Puffer nur zwei der vasoaktiven Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung
umfassen.
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Die
Wirkstoffe werden in einem Puffer verabreicht, der ihre Löslichkeit
verstärkt
und ein Substrat für Stickstoffoxid-Synthetase,
L-Arginin, bereitstellt. Der Puffer enthält vorzugsweise Glycin, Mannit
und Benzylakohol in Wasser. In diesem Puffer liegt der Glycingehalt
vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 2 Gew.-%. Noch bevorzugter
enthält
der Puffer L-Arginin, Glycin und andere pharmazeutisch annehmbare
Exzipienten, wie z.B. Mannit und Benzylalkohol, in Wasser. Das Gewichtsverhältnis zwischen
L-Arginin und Glycin in diesem bevorzugten Puffer beträgt etwa
1:20. Der pH-Wert der Zusammensetzung im Puffer beträgt etwa
3 bis etwa 9. Ein bevorzugter pH-Bereich für die Zusammensetzung im Puffer
ist etwa 6 bis etwa 8. Ein neutraler pH-Wert wird am meisten bevorzugt.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer offenbarten
Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von erektiler Dysfunktion bei Männern.
Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung Phentolamin mesylat, Papaverinhydrochlorid
und Alprostadil im Puffer. Der Verabreichungsweg kann aus der aus
oraler, transdermaler, subkutaner, intraperitonealer, intramuskulärer und
intrapeniler (einschließlich
intrakavernöser)
Verabreichung bestehenden Gruppe ausgewählt werden. Ein bevorzugter
Verabreichungsweg ist die intrakavernöse Injektion.
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Eine
bevorzugt verwendete Zusammensetzung umfasst Phentolaminmesylat,
Papaverinhydrochlorid und Alprostadil in einem Gewichtsverhältnis im
Bereich von etwa 0,1:0,0:0,001 bis etwa 5:30:0,02. Phentolaminmesylat,
Papaverinhydrochlorid und Alprostadil sind in der Zusammensetzung
vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:30:0,01 enthalten.
Phentolaminmesylat, Papaverinhydrochlorid und Alprostadil sind in
der Zusammensetzung noch bevorzugter in einem Gewichtsverhältnis von
etwa 0,5:7,5;0,005 enthalten.
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Die
Dosierungen der vasoaktiven Mittel, die in diesem Verfahren der
Behandlung nützlich
sind, liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich
von etwa 0–40 μg/ml Alprostadil,
etwa 0–50
mg/ml Papaverin und etwa 0–10
mg/ml Phentolamin. Bevorzugte Dosierungen der vasoaktiven Mittel
liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich von etwa
1–5 mg/ml
Phentolamin, etwa 0–30
mg/ml Papaverin und etwa 5–20 μg/ml Alprostadil.
Noch bevorzugter ist die in diesem Verfahren verwendete Dosis bei
einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml etwa 5 mg/ml Phentolamin, etwa
7,5 mg/ml Papaverin und etwa 0,005 mg/ml Alprostadil.
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In
den Anwendungen einer Zusammensetzung, die Phentolamin als vasoaktives
Mittel enthält,
beträgt die
bevorzugte Dosierungsrate bei einem Gesamtvolumen von 0,5 ml 7,5
mg/ml. In Verfahren, die eine Zusammensetzung verwenden, die nur
Papaverin als vasoaktives Mittel umfasst, beträgt die bevorzugte Dosierungsrate
bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml etwa 7,5 mg/ml. In Verfahren,
die eine Zusammensetzung verwenden, die Alprostadil als vasoaktives
Mittel enthält,
beträgt
die bevorzugte Dosierungsrate bei einem Gesamtvolumen von 0,5 ml
etwa 5 g/ml.
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Eine
andere Zusammensetzung zu Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von erektiler Dysfunktion umfasst einen α-adrenergen
Antagonisten (z.B. Phentolaminmesylat) und ein Prostaglandin (z.B.
Alprostadil). Die Wirkstoffe Phentolaminmesylat und Alprostadil
sind in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis im
Bereich von etwa 0,1:0,001 bis etwa 5:0,02 enthalten. Vorzugsweise
beträgt
das Gewichtsverhältnis
Phentolaminmesylat:Alprostadil etwa 5:0,005.
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Die
Dosierungen der vasoaktiven Komponenten der vorliegenden Erfindung
liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich von etwa
0–40 μg/ml Alprostadil
und etwa 0–10
mg/ml Phentolamin. Bevorzugte Dosierungen liegen bei einem Gesamtvolumen
von etwa 0,5 ml im Bereich von etwa 1–5 mg/ml Phentolamin und 5–20 μg/ml Alprostadil.
Noch bevorzugter beträgt
die Dosis bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml etwa 5 mg Phentolamin
und etwa 0,005 mg/ml Alprostadil.
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Der
zur Lösung
der Wirkstoffe in den vorhergehenden Verfahren verwendete Puffer
enthält
L-Arginin und kann Gemische aus Glycin, Mannit und Benzylalkohol
in Wasser umfassen. Der Glycingehalt dieses Puffers liegt vorzugsweise
im Bereich von etwa 1 bis etwa 2 Gew.-%. Noch bevorzugter umfasst
der Puffer ein Gemisch aus Glycin, L-Arginin und Mannit und Benzylalkohol
in Wasser. Das Gewichtsverhältnis
zwischen Glycin und L-Arginin im bevorzugten Puffer beträgt etwa
1:20. Der pH-Wert der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
im Puffer beträgt
etwa 3 bis etwa 9. Ein bevorzugter pH-Bereich für die Zusammensetzung im Puffer
ist etwa 6 bis etwa 8. Ein neutraler pH-Wert wird am meisten bevorzugt.
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Die
Erfindung betrifft auch eine Dosiseinheitsform jeglicher hierin
beschriebener Zusammensetzungen.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1 beschreibt einen Versuch zur Bestimmung der erhöhten Löslichkeit
der Wirkstoffe Phentolamin, Papaverin und Alprostadil in einem Puffer,
der Glycin und Arginin enthält.
Beispiel 2 zeigt die Fähigkeit
der verbesserten Zusammensetzungen, nach intrakavernöser Injektion
einer Zusammensetzung, die Phentolaminmesylat, Papaverinhydrochlorid
und Alprostadil in einem Puffer enthält, mit unterschiedlichen pH-Werten,
eine Peniserektion bei Kaninchen auszulösen. Beispiel 3 beschreibt,
wie die verbesserten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Menschen eingesetzt
werden können.
Beispiel 4 zeigt die Sicherheit und Wirksamkeit der verbesserten
Zusammensetzungen, wenn diese zur Behandlung von erektiler Dysfunktion
bei Menschen verwendet werden.
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Die
obige Beschreibung und die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
veranschaulichen.
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BEISPIEL 1
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Löslichkeit
von Phentolamin-Papaverin in Glycin-Arginin-Puffer
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Papaverin
ist in Gegenwart von Phentolamin bei physiologischem pH schwer löslich (< 1 mg/ml). Unter diesen
Bedingungen kann Papaverin ausfallen und eine Ablagerung des festen
Arzneimittels an der Injektionsstelle bilden. Diese Ablagerung von
festem Papaverin kann als Arzneimitteldepot wirken, das über einen
gewissen Zeitraum seine Wirkung auf die Erektionsfähigkeit
ausübt
und so das Risiko für
Priapismus und das Auftreten von Knötchen/Fibrose im Penis erhöht.
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Zur
Lösung
dieses Problems wurden Puffer, die Glycin, Arginin oder ein Gemisch
aus Glycin und L-Arginin umfassten, hergestellt, um die Löslichkeit
der Wirkstoffe Papaverin und Phentolamin zu fördern und ein Substrat für Stickstoffoxid-Synthetase
bereitzustellen. Es wurde eine Reihe gesättigter Lösungen, die pharmazeutisch
wirksame Inhaltsstoffe in Puffern mit unterschiedlichen pH-Werten
enthielten, hergestellt, filtriert und dann mit einem Hochleistungsflüssigkeitschromatographen
(HPLC) mit UV-Detektor analysiert, um die Konzentration der gelösten Wirkstoffe
Phentolamin und Papaverin zu bestimmen.
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Zum
Puffer, der 0,1 M Glycin und etwa 2 mM L-Arginin bei einem anfänglichen
pH von 8,2 enthielt, wurden gesättigte
Lösungen
von Papaverinhydrochlorid und festes Phentolaminmesylat in einem
konstanten Verhältnis
von etwa 6 zu etwa 1 in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen zugesetzt.
Eine 0,1 N Lösung
von NaOH wurde verwendet, um den pH-Wert auf die angegebenen Werte
einzustellen. Diese Lösungen
wurden etwa 10 Minuten lang geschüttelt und über Nacht bei Raumtemperatur
gehalten, um maximale Auflösung
der Arzneimittel im Puffer zu ermöglichen. Die Proben wurden
dann durch einen 0,45-μ-PTFE-Filter
filtriert, um ungelöstes
Arzneimittel zu entfernen, und mittels HLPC analysiert, um zu bestimmen,
wie viel von jedem Arzneimittel bei den verschiedenen pH-Werten
in Lösung
gegangen war. Unter Einsatz einer C18-Säule und
einer mobilen Phase aus Puffer (5 mM NaH2PO4 und 5 mM Octansulfonsäure, pH 3) in 30 % Acetonitril
wurde mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute HPLC
durchgeführt.
Die Dektektionswellenlänge
betrug 210 nm. Standardkurven von sowohl Phentolamin als auch Papaverin
wurden erstellt und durch Messung der Peakfläche die Konzentration des Phentolamin-Papaverin-Gemischs
in den Proben bestimmt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle
1 angeführt.
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Tabelle
1 Löslichkeit
von Wirkstoffen in Puffern
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Die
Daten zeigen, dass die Löslichkeit
im Glycin-Arginin-Puffer bei einem pH-Wert von 3,91 für Papaverin
etwa 36,81 g/ml betrug. Hingegen betrug die Löslichkeit in einem Glycin-Arginin-Puffer
bei einem pH-Wert von 7,48 nur 0,2 mg/ml. Deshalb erhöht die Verwendung
eines Glycin und L-Arginin enthaltenden Puffers mit einem pH-Wert von etwa 3–5 die Löslichkeit
von Papaverin im Gegensatz zu einem Puffer mit einem pH-Wert über 7,0.
In ähnlicher
Weise war die Löslichkeit
von Phentolamin im Gemisch im Allgemeinen bei niedrigerem pH-Wert
höher.
Allerdings wurde bei einem pH von 7,65 ein Anstieg der Löslichkeit
von Phentolamin beobachtet. Die erhöhte Löslichkeit der vasoaktiven Arzneimittel
in den Puffern der vorliegenden Erfindung verringert die Möglichkeit,
dass die Arzneimittel an der Injektionsstelle Depots bilden.
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BEISPIEL 2
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Intrakavernöse Injektion
von Dreifachmischungsformulierungen
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In
dieser Studie wurden vier weiße
Neuseeland-Kaninchen verwendet, um die Auswirkung von intrakavernöser Injektion
zweier Formulierungen von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zu bestimmen. Die Zusammensetzungen umfassten ein Dreifachgemisch
aus Alprostadil, Phentolaminmesylat und Papaverinhydrochlorid. Die
genauen Zusammensetzungen sind in der nachstehenden Tabelle angeführt. Der
Inhalt der Formulierungen A und B ist ähnlich, mit der Ausnahme, dass
Formulierung B kein L-Arginin enthält.
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Tabelle
2 Zusammensetzung
injizierbarer Dreifachmischungsformulierungen
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Zwei
der Kaninchen erhielten intrakavernöse Injektionen der Lösung A,
die beiden anderen Kaninchen erhielten intrakavernöse Injektionen
der Lösung
B. Zur Vorbereitung auf diese Injektionen wurden die Kaninchen mithilfe
einer intramuskulären
Injektion von Ketamin (35 mg/kg) und Xylazin (5 mg/kg) anästhetisiert.
Mit intravenösen
Bolusinjektionen Pentobarbital (25 mg/ml) von 0,2 ml wurde die Betäubung bei
Bedarf aufrechterhalten. Zur Online-Messung des systemischen arteriellen
Drucks wurde ein Angiokatheter, Größe 20, in die Carotis eingeführt.
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Ein
Minikatheter, Größe 23, wurde
zur Messung des intrakavernösen
Druckes während
der Erektion in den Corpus cavernosum platziert. Es wurden der arterielle
Blutdruck und intrakavernöse
Druck im Grundzustand aufgezeichnet. Sobald der Grundzustand herbeigeführt worden
war, wurden 0,2 ml entweder von Lösung A oder Lösung B intrakavernös injiziert.
Die Auswirkung der intrakavernösen
Arzneimittelverabreichung auf den intrakavernösen Druck und systemischen
arteriellen Druck wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Es wurden
weitere intrakavernöse
Injektionen gesetzt, wenn keine vollständige Peniserektion bewirkt
wurde.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass das erste Kaninchen, dem eine intrakavernöse Injektion
mit 0,2 ml der Lösung
A gesetzt wurde, eine vollständige
Peniserektion erfuhr, die länger
als 30 Minuten anhielt. Der intrakavernöse Druck, ein Maß für die Anschoppung,
stieg von etwa 30 mmHg auf etwa 63 mmHg (91 % des mittleren systemischen
arteriellen Drucks nach Injektion). Die einzige festgestellte Nebenwirkung
war eine geringfügige Hypotonie,
die etwa 10 Sekunden anhielt. Es war keine Auswirkung auf die Herzfrequenz
festzustellen.
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Das
zweite Kaninchen, dem eine intrakavernöse Injektion von 0,2 ml der
Lösung
A gesetzt wurde, erfuhr eine vollständige Peniserektion, die etwa
4 Minuten anhielt. Der intrakavernöse Druck nach der Injektion stieg
von etwa 35 mmHg auf etwa 69 mmHg (83 % des mittleren systemischen
arteriellen Drucks). Diesem Kaninchen wurde ein zweites Mal eine
Injektion mit 0,2 ml der Lösung
A verabreicht, was eine vollständige Peniserektion
bewirkte, die länger
als 30 Minuten anhielt. Nach der zweiten intrakavernösen Injektion
stieg der intrakavernöse
Druck von etwa 45 mmHg auf etwa 81 mmHg (96 % des mittleren systemischen
arteriellen Drucks). Die einzige festgestellte Nebenwirkung war
eine geringfügige
vorübergehende
Hypotonie, die etwa 8 Sekunden anhielt. Es war keine Auswirkung
auf die Herzfrequenz festzustellen.
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Das
dritte Kaninchen erhielt eine intrakavernöse Injektion von 0,2 ml der
Lösung
B, die eine Teilerektion von etwa 36 mmHg auf etwa 50 mmHg (60 %
des mittleren systemischen arteriellen Drucks) bewirkte. Die zweite
Injektion bewirkte eine vollständige
Peniserektion, die länger
als 30 Minuten anhielt. Nach der zweiten intrakavernösen Injektion
stieg der intrakavernöse
Druck von etwa 28 mmHg auf etwa 65 mmHg (96 % des mittleren systemischen
arteriellen Drucks). Die einzige festgestellte Nebenwirkung war
eine geringfügige
vorübergehende
Hypotonie, die etwa 6 Sekunden anhielt. Es war keine Auswirkung
auf die Herzfrequenz festzustellen.
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Das
vierte Kaninchen erhielt zwei Injektionen, jede mit 0,2 ml der Lösung B,
die keine Erektion bewirkten und nur einen geringfügigen Anstieg
des intrakavernösen
Drucks von etwa 15 mmHg auf etwa 33 mmHg zur Folge hatten. Eine
dritte Injektion von 0,2 ml der Lösung B erzeugte eine Teilerektion,
die den intrakavernösen
Druck von etwa 30 mmHg auf etwa 45 mmHg erhöhte (64 % des mittleren systemischen
arteriellen Drucks). Eine vierte Injektion von 0,2 ml der Lösung B verursachte
eine vollständige
Peniserektion, die etwa 15 Minuten anhielt. Nach der vierten Injektion
stieg der intrakavernöse
Druck von 42 mmHg auf etwa 65 mmHg (88 % des systemischen arteriellen
Drucks). Nach jeder Injektion wurde eine vorübergehende geringfügige Hypotonie
beobachtet, die etwa 5–8
Sekunden anhielt. Es kam zu keiner Veränderung der Herzfrequenz.
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Diese
Versuche zeigen, dass die intrakavernöse Verabreichung von Lösung A oder
Lösung
B eine Peniserektion beim Kaninchen zur Folge hatte. Die erektile
Reaktion auf Lösung
A trat nach einer Injektion beim ersten Kaninchen und nach zwei
Injektionen beim zweiten Tier ein. Eine Erektionsreaktion auf Lösung B trat nach
zwei Injektionen beim ersten Tier und nach vier Injektionen beim
zweiten Tier ein. Deshalb scheint es, dass beide Lösungen A
und B, welche die Wirkstoffe Phentolaminmesylat, Papaverinhydrochorid
und Alprostadil in Puffern von entweder Glycin oder Glycin-Arginin
enthalten, eine effektive Behandlung der erektilen Dysfunktion bei
Männern
bereitstellen, jedoch waren zur Herbeiführung einer Erektion bei Kaninchen
unter Verwendung von Lösung
A weniger Injektionen erforderlich. Lösung A, die L-Arginin sowie
Glycin enthält,
scheint deshalb als Therapie für
erektile Dysfunktion wirksamer zu sein als Lösung B.
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BEISPIEL 3
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Behandlung
von erektiler Dysfunktion bei Menschen
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Obwohl
die vorhergehenden Beispiele die Wirkung eines Dreifachgemischs
aus Alprostadil, Phentolaminmesylat und Papaverinhydrochlorid in
Puffern mit oder ohne Arginin auf die erektile Funktion bei Kaninchen
beschreiben, sind diese Zusammensetzungen auch zur Behandlung erektiler
Dysfunktion bei Menschen zweckdienlich. Die zur Verabreichung an
Menschen geeignete Dosis der Wirkstoffe kann von Fachleuten ganz einfach
bestimmt werden. Beispielsweise können unter Verweis auf Zorgniotti
et al., J. Urol. 133, 39–41
(1985), die zeigten, dass die intrakavernöse Injektion von 30 mg Papaverin
in Kombination mit 0,5 bis 1 mg Phentolamin (Gesamtvolumen von 1
ml) als Reaktion auf sexuelle Stimulierung eine Peniserektion bewirkte,
geeignete Dosierungen für
den Grundzustand bestimmt werden.
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Dosierungen
der Wirkstoffe, die in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden
Erfindung nützlich
sind, liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich
von etwa 0 bis etwa 40 μg/ml Alprostadil,
etwa 0 bis etwa 50 mg/ml Papaverin und etwa 0 bis etwa 10 mg/ml
Phentolamin. Bevorzugte Dosierungen der Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung liegen bei einem Gesamtvolumen von etwa 0,5 ml im Bereich
von etwa 1–5
mg/ml Phentolamin, etwa 7,5–30
mg/ml Papaverin und etwa 5–20 μg/ml Alprostadil.
Noch bevorzugter beträgt
die Dosis der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei einem Gesamtvolumen
von etwa 0,5 ml etwa 5 mg/ml Phentolamin, etwa 7,5 mg/ml Papaverin
und etwa 0,005 mg/ml Alprostadil. Die Erektionsreaktion kann anhand
verschiedener fachbekannter Kriterien gemessen werden.
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Gemäß vorliegender
Erfindung kann die Verwendung von Arginin und gegebenenfalls zusätzlich auch anderer
Substraten zur Stickstoffoxidsynthese in Kombination mit vasoaktiven
Substanzen, einschließlich Phentolamin
und/oder Alprostadil und/oder Papaverin, die sexuelle Reaktion oder
Reaktionsfähigkeit
bei Männern,
die unter erektiler Dysfunktion leiden, im Vergleich zur Zusammensetzung
ohne Arginin oder anderen Stickstoffoxide-Synthetase-Substraten
verstärken
oder wiederherstellen. Die Gegenwart von Arginin kann auch die Verwendung
geringerer Dosen der vasoaktiven Mittel ermöglichen, was zu einer kosteneffektiveren Therapie
mit geringeren Nebenwirkungen führt.
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BEISPIEL 4
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Studie unter intrakavernöser Injektion
bei Männern
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Es
wurde eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie
durchgeführt,
um die Pharmakodynamik und Sicherheit der folgenden Dreifachmischungsformulierungen
zu vergleichen.
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65
männliche
Patienten, bei denen die orale Behandlung versagte, erhielten alle über den
Zeitraum der vierwöchigen
Dauer der Studie die folgenden Behandlungskombinationen.
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Die
Behandlungsabfolge, in der den Patienten die Dosen verabreicht wurden,
war bei jedem Patienten, der jede Woche eine Dosis einer Blindbehandlungskombination
erhielt, randomisiert und doppelblind.
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Die
Arzneimittel der Studie wurden durch Injektion von 0,5 ml in den
Corpus cavernosum von der dorsalen Seite des Penis unter Einsatz
einer Insulinspritze der Größe 26 oder
27 verabreicht. Jeder Patient beurteilte 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60,
75, 90 und 120 Minuten nach der Injektion selbst seine Erektionsreaktion.
Die Ergebnisse waren folgende:
Mit steigender
Phentolaminkonzentration stieg auch die Wirksamkeit der Zusammensetzung
an. Die Wirksamkeit wird in % der Patienten angegeben, bei denen
nach der Injektion eine vollständige
Erektion eintrat. Diese Daten sind überraschend, weil Phentolamin
bei alleiniger Injektion nur zu einer Schwellung, jedoch nicht zu einer
vollständigen
Erektion führte.
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Zusammengefasst
zeigen diese Daten, dass Patienten, bei denen die anfängliche
orale Therapie oder eine andere Injektionstherapie versagt, von
den hierin beschriebenen verbesserten Formulierungen profitieren können. Die
vorangegangene Beschreibung soll die vorliegende Erfindung lediglich
veranschaulichen.