KR20040043996A

KR20040043996A - 남성 발기부전치료를 위한 개선된 조성물

Info

Publication number: KR20040043996A
Application number: KR1020020072485A
Authority: KR
Inventors: 포돌스키조셉에스.
Original assignee: 조나겐, 아이엔씨.
Priority date: 2002-11-20
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2004-05-27

Abstract

남성 발기부전치료에 있어 유용한 개선된 약물조성물 및 방법들. L-아르기닌과 글리신을 포함하는 버퍼내에서 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하드로클로라이드, 및 알프로스타딜 약물들의 최적화된 혼합물이 무기력한 남성들의 발기를 일으키기 위해 음경조직내에 주사된다.

Description

남성 발기부전치료를 위한 개선된 조성물{Improved compositions for the treatment of Male Erectile Dysfunction}

본 발명은 남성 발기부전치료에 유용한 개선된 약물의 조성물 및 치료방법들에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 새로운 버퍼내에 하나 또는 그 이상의 다음의 제약적으로 활성인 약품인 α-아드레날린성 길항물질, 포스포디에스테라아제 저해제 및 프로스타글랜딘을 포함하는 특수한 조성물과 발기부전을 치료하기 위해 포유동물(인간을 포함하여)에게 그러한 조성물들을 투여하는 것을 설명한다.

발기부전은 미국에서만 약 20만명의 남성들에게 악영향을 미치는 일반적인 의학적 질환이다. 남성의 발기부전은 성교에 충분한 발기를 이루거나 유지하는데 대한 무능력으로 규정되어 왔다(Impotence,National Institutes of Health Consensus Development Panel on Impotence Conference,JAMA 1993,270,83-90). 이 질환에 대한 유력한 병인학은 심장혈관질환과 관련된 동맥의 기능부전이다. 남성 발기부전은 종종 우울증, 근심, 그리고 자기비하와 관련되어 삶의 질에 불리하게 나쁜 영향을 준다. 남성 발기부전이 중요한 임상적 문제를 의미함에도 불구하고, 이 질환에 대한 치료는 불확실하고 불충분하게 남아있다.

이용가능한 최소의 침습성 치료들 중 하나는 발기를 일으키기 위해서 음경에 진공수축장치의 이용을 수반한다. 음경의 생리적 기능은 혈액이 조직내의 깊은 동맥들을 통하여 유입되고, 피부표면에 가까운 정맥들을 통하여 유출되는 것이다. 음경으로부터 정맥혈 흐름을 제한하기 위하여 음경의 축에 걸쳐 플라스틱 실린더를 위치시키고 진공펌프를 채용함으로써 음경해면체 음경조직은 갇혀진 혈액으로 충혈되고 발기가 일어난다. 일반적인 환자들의 불평들은 이 장치는 성교에 방해가 되고, 짧은 유효기간을 가지며 장기간 사용으로 음경에 괴사와 같은 조직손상을 유발할 수 있다는 것이다.

음경보형물 이식은 발기부전의 다른 치료이다. 이 치료법은 음경내에 기계적 장치를 외과적으로 이식하는 것을 필요로 한다(예를들어 U.S.Pat.No.5,065,744 to Zumanowshky). 이 장치는 발기를 이루기 위해 환자에게 수술될 있는 반경도의 펴늘일수 있는 로드 또는 용액으로 부풀린 튜브일 수 있다. 비록 이 방법이 소변을 보고, 정자를 사출하거나 오르가즘을 가지는 능력에 영향을 미치지 않더라도, 상기 인공보형물을 이식하는데 요구되는 상기 수술은 통증, 감염, 및 흉터를 유발할 수 있다. 음경발기의 생리학적 기작에 대한 최근의 통찰은 발기부전 치료를 위한 다른 치료법들의 발전을 이끌고 있다. 시초의 연구들은 성적각성 동안에 니트릭 옥사이드(NO) 분자들이 생식기의 신경말단들과 내피세포들로부터 주변조직내로 방출되다는 것을 보여주고 있다. 이들 니트릭 옥사이드 분자들은 그후 효소 구아닐레이트 싸이클라아제(guanylate cyclase)가 주변매질내의 세포내 칼슘수준을 낮추고 평활근세포들의 이완을 하게하는 싸이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 생산하게 만든다. 음경에서, 음경해면체의 평활근세포들의 이완은 증가된 혈액의 흐름이 음경해면체의 공간들내로 들어가게 하고 이는 더욱 큰 음경해면체 내의 압력을 이끌어 음경의 경직을 일으킨다.

그 후 cGMP의 파괴를 저해하는 약리학적 약품이 성적자극 동안 발기반응을 지속하거나 촉진하는 잠재력을 가지게 될 것이다. 약물 sildenafil(Viagra^TM,Pfizer,Inc.)은 경구적으로 투약된때 이러한 방식으로 몇가지 성공을 보여주는 그러한 약리학적 약품의 하나이다(Terrett,N.K.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,1819-1824)

다른 방법으로 발기부전을 치료하는데 이용가능한 다른 형태의 경구적 치료법들은 α-아드레날린성 길항물질인 아티파메졸(atipamezole)(Farmos Orion), 도파민성 길항물질인 아포몰핀(apomorphine)(Pentech Pharmaceuticals), 포스포디에스테라아제 저해제인 Sildenifil(Pfizer,Inc.), 역시 α-아드레날린성 길항물질들/혈관확장신경들(vasodilators)인 펜톨라민 조성물들(Vasomax^TM,Zonagen)과 같은 중추적으로 작용하는 약물들을 포함한다.

이계통의 약물들은 동맥들을 확장하고 음경조직(평활근세포)을 이완하고 화합하여 혈액을 음경내에 유도하여 발기를 일으킴으로써 작용하는것으로 보인다. 그러나 몇몇 경구적 치료법들은 효능과 부작용들에 관련하여 결점을 가질 수 있다. 따라서 이러한 경우에는 약물을 직접 음경자체 상/내에 직접 투여함으로써 직접 발기부전을 치료하거나 또는 발기능력을 향상시키는 것이 유익할 것이다. 이러한 투여방식은 또한 필요약물의 투약량을 최소화할 수 있다.

상기와 같은 혈관작용약들을 투여하는 하나의 다른경로는 음경에 대한피부적 투약에 의하는 것이다. 화합물 알프로스타딜(alprostadil)(프로스타글란딘 E1)은 음경조직내로 흡수되는 크림(Macrochem)으로서 조제된다. 알프로스타딜은 음경조직내의 특이적 리셉터들에 결합하는 것으로 보여지고 세포성 싸이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준들의 증가를 동반한다. 생리학적 기작은, 상술한 cGMP와 같이, 세포질내의 세포내 칼슘의 감소 및 평활근세포의 이완을 초래한다. 이들 혈관확장신경의 효과는 신속한 동맥의 유입과 음경내에 동양혈관의 공간들의 팽창을 초래한다. 이 작용은 그리고나서 음경으로부터 정맥의 유출을 제한하여 음경의 경직을 나타낸다. 또하나의 혈관작용약인 파파베린 하이드로클로라이드(papaverine hydrochloride)는 음경의 피부에 적용되기 위해 패치(PharmaPatch, Pharmedia)내로 조제되고, 발기를 일으키는 상술한 바와같은 유사한 종류의 기작에서 cGMP 수준을 유지하기 위해 비특이적(non-specific) 포스포디에스테라아제 저해제로서 작용한다. 이러한 음경의 피부표면의 외부적 치료들은 성교 상대방이 성교동안에 약물에 접촉하게 된다는 결점이 있고 불리하게 악영향을 미칠 수 있다.

상기 언급한 약리적인 약물과 투약의 경로는 발기부전을 가진 20만명의 남성의 약 75 ~ 80%에 대해 성공적일 수 있는 발기부전의 치료에 대한 치료법들을 나타낸다. 그러나 나머지 20 ~ 25%에 대해서는 종종 요도내의 및/또는 음경해면체내의 주사치료법을 포함하는 다른 치료가 필요하다.

현재 2가지 FDA-승인된 이용가능한 주사치료법들(Caverject,Pharmacia-Upjohn;and Edex^TM,Schwartz Pharma)이 있고, 그들 모두 활성 구성성분으로서 알프로스타딜(alprostadil)을 사용한다. Caverject는 락토오스, 소디움 시트레이트, 및 벤질알코올의 주약내에 활성성분 알프로스타딜을 포함하는 동결건조가루로서 상업적으로 매매되고 있다. 물과 함께 재구성된때, Caverject는 음경의 음경해면체의 공간내로 주사된다. 유사하게 EDEX^TM은 알프로스타딜, α-싸이클로덱스트린, 및 무수의 락토오스(anhydrous lactose)를 포함하는 동결건조된 가루이다. 그것 역시 음경의 해면체내 공간에 주사되기 전에 물과 함께 재구성된다. 알프로스타딜(MUSE^TM,Vivus,Inc.)의 요도의 좌약 역시 최근에 시장에 소개되고 있으나 실망적인 임상적 결과를 보이고 있다(Biotech.Newswatch,June 15,1998,4-5). 발기부전으로 고민하는 남성들 모두가 알프로스타딜 치료법만으로 반응하는 것은 아니다.

알프로스타딜에 반응하지 않는 이러한 개인들을 치료하기 위해서 Zorgniotti 등은(J.Urol.133:39-41(1985)참조로서 포함됨) 파파베린 하이드로클로라이드와 펜톨라민 메실레이트의 조합의 카베노살내 주사가 신속하게 일시적인 음경의 팽창을 일으키고 성적자극에 반응하여 발기를 수반할 수 있다는 것을 증명하였다.

유사하게 Althof 등은(J.Sex Marital Ther.17(2):101-112(1991),참조문헌으로 포함됨) 파파베린 하이드로클로라이드 및 펜톨라민 메실레이트의 음경해면체내 주사가 주사된 환자들의 약 84%에서 향상된 발기능력을 가져왔다고 보고하였다. 그러나 환자들의 25%는 섬유증의 작은혹들로 진행하였고, 30%는 비정상적인 간 기능을 가졌고, 19%는 음경조직의 상처를 경험하였으로 이 연구에서는 높은 드롭아웃 비율(57%)이 있었다. 펜톨라민 메실레이트와 파파베린 하이드로클로라이드의 동일한 화합물을 이용하는 또다른 연구에서, 이 화합물의 음경해면체내 주사는 주사된 환자들에게 현저한 음경의 섬유증을 일으켰다(참조 Larsen,E.K.등,J.Urol.137,292-293(1987)). 가장 일반적인 음경해면체내 주사 약물은 "트리믹스(Trimix)"로 알려진 알프로스타딜, 파파베린 및 펜톨라민의 화합물이다. 음경해면체내 주사의 주요한 부작용들은 지속발기 및 섬유증으로 음경의 편향, 작은혹, 플라크를 유발할 수 있다.

따라서, 현재 이용가능한 상술한 치료법들의 결점을 최소화할 수 있는 안전하고 효과적인 다른 발기부전의 치료가 필요하다.

남성 발기부전의 치료를 위한 조성물들과 방법들이 제공된다. 음경해면체 내로 주사된 때, 본 발명의 조성물들은 음경의 발기를 일으키고, 촉진하고, 유지하는 것을 돕는다. 상기 조성물들은 하나 또는 그 이상의 α-아드레날린성 길항물질, 프로스타글란딘 및 임의의 포스포디에스테라아제 저해제를 포함한다. 바람직한 포스포디에스테라아제 저해제는 파파베린 하이드로클로라이드를 포함한다. 예를들어 실데니필(Sildenifil(Pfizer))과 같은 클래스Ⅴ 포스포디에스테라아제 저해제들이 더욱 바람직하다. 알프로스타딜은 바람직한 프로스타글란딘이다. 제약적으로 기준에 맞는 어떠한 약용 염, 수화물, 반수화물, 에스테르 또는 앞서말한 제약적으로 활성인 약품의 다른 제약적으로 기준에 맞는 형태들 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 조성물들은 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 하나 또는 그 이상의 기질들을 포함하는 버퍼를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 하나의 실시형태는 펜톨라민 메실레이트, 알프로스타딜 및 파파베린 하이드로클로라이드(트리믹스(Trimix))를 포함한다. 바람직하게는 트리믹스는 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 하나 또는 그 이상의 기질들을 포함하는 버퍼를 추가로 포함한다. 바람직한 버퍼들은 글리신, 아르기닌, 및 그들의 혼합물들을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 버퍼는 물에 글리신, L-아르기닌, 만니톨, 및 벤질알코올의 혼합물을 포함하고 이는 활성인 성분들과 화합되면 약 6~8pH의 주사가능한 혼합물이 된다. 다른 실시형태는 펜톨라민 메실레이트와 알프로스티딜을 포함한다. 바람직하게는 이 실시형태는 상술한 버퍼들을 추가로 포함한다.

앞서말한 어느 버퍼들 또한 다른 제약적 엑시피언트(excipients), 캐리어 등을 포함할 수 있다. 상술한 활성인 약물들과 함께 본 발명의 상기 버퍼들을 이용하는 하나의 장점은 제약적으로 활성인 약품의 결과적으로 향상된 용해도 측면이다. 또한 상기 버퍼들은 효소인 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질들을 제공하고, 발기 반응에 역할을 하는것으로 나타났으며 효능에 대해 더 낮은 투약량을 필요로 할 수 있다.

본 발명은 제한이 아닌 예를 통해 하나 또는 그 이상의 혈관작용약 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜(또는 어떠한 제약적으로 기준에 맞는 이들 혈관작용약들의 염)을 포함하는 향상된 조성물을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 측면은 글리신, L-아르기닌, 또는 글리신 및 L-아르기닌의 혼합물을 포함하는 버퍼내에 하나 또는 그 이상의 파파베린, 펜톨라민, 및 알프로스타딜과 같은 혈관작용약을 포함하는 조성물을 목적으로 한다. 본 발명의 버퍼들 내의 혈관작용약의 향상된 용해도 측면들에 의하여 상기 발명의 조성물의 이용은 주사부위에서의 혈관작용약의 침전 및 저장소 형성에 의해 유발된 음경내의 섬유상 작은혹과 지속발기의 발생을 감소시킨다. 이론에 구속되지 않고, 상기 발명의 조성물에 L-아르기닌 또는 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 다른 기질들의 존재가 발기부전을 효과적으로 치료하는데 필요한 활성인 약품의 투약량을 저하시킬 수 있다고 또한 믿어져 왔다.

상기 발명은 α-아드레날린성 길항물질로서의 펜톨라민 및, 특히 펜톨라민 메실레이트 또는 펜톨라민 하이드로클로라이드에 관하여 설명된다. 펜톨라민은 수화된 형태, 예를들면 반수화를 포함하여 용매화 뿐 아니라 용매화되지 않은 형태들로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 등과 같은 제약적으로 기준에 맞는 용매들로 용매화된 형태들은 상기 발명을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등하다.

펜톨라민은 또한 유기 및 무기산과 제약적으로 기준에 맞는 염을 만들 수 있다. 염 형성에 적절한 산의 예는 하이드로클로릭 및 하이드로브로믹과 같은 하이드로믹산 뿐만 아니라 술포닉, 포스포릭, 아세틱, 시트릭, 옥살릭, 말로닉, 살리실릭,말릭, 푸마릭, 숙시닉, 아스코르빅, 말레익, 메탄술포닉, 톨루엔술포닉 에시드같은 다른 산들이며, 그리고 당업자에게 알려진 다른 미네랄과 카르복실산이다. 상기 염들은 전통적인 방식으로 염을 제조하기 위하여 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉함으로써 준비된다. 상기 자유 염기 형태들은 염을 묽은 수성의 가성소다, 염소산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 묽은 수성 염기용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 상기 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성들에서 다소 그들 각각의 염 형태와 다르지만 상기 염들은 그렇지 않고 본 발명을 위한 그들 각각의 자유 염기 형태들과 동등하다.

본 발명에 따른 조성물이 제약적으로 활성인 약품으로서 오직 α-아드레날린성 길항물질 또는 포스포디에스테라아제 저해제 또는 프로스타글란딘을 포함할 때에, 상기 조성물은 아르기닌과 같은 니트릭 옥사이드 합성효소의 기질을 포함하는 버퍼를 추가로 포함할 것이다. 본 발명의 조성물이 상술한 둘 또는 그 이상의 제약적으로 활성인 약품을 포함할 때에, 상기 조성물은 니트릭 옥사이드 합성효소의 기질을 포함하는 버퍼들을 임의로 포함한다.

하나의 예시적인 실시형태는 버퍼에 α-아드레날린성 길항물질(예: 펜톨라민 메실레이트), 포스포디에스테라아제 저해제(예: 파파베린 하이드로클로라이드 또는 실데니필), 및 프로스타글란딘(예: 알프로스타딜)을 포함하는 조성물이다. 활성인 성분들 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜은약 0.1:1.0:001에서 약 5:30:0.02 범위의 중량비로 상기 조성물에 존재한다. 바람직하게는 펜톨라민 메실레이트: 파파베린 하이드로클로라이드: 알프로스타딜의 중량비는 약 1:30:0.01이다. 더욱 바람직하게는 펜톨라민 메실레이트: 파파베린 하이드로클로라이드: 알프로스타딜의 중량비는 약 5:7.5:0.005이다.

본 발명의 혈관작용성 구성성분들의 투약량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 0~40㎍/㎖ 알프로스타딜, 약 0~50㎎/㎖ 파파베린, 및 약 0~10㎎/㎖ 펜톨라민 범위이다. 상기 발명의 조성물의 바람직한 투약량들은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 1~5㎎/㎖ 펜톨라민, 약 0~30㎎/㎖ 파파베린, 5~20㎍/㎖ 알프로스타딜 범위이다. 더욱 바람직하게는 분량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 5㎎/㎖ 펜톨라민, 약 7.5㎎/㎖ 파파베린, 0.005㎎/㎖ 알프로스타딜이다.

다른 예시적 실시형태는 버퍼에 임의로 α-아드레날린성 길항물질(예; 펜톨라민 메실레이트), 및 프로스타글란딘(예; 알프로스타딜)을 포함하는 조성물이다. 활성 성분들인 펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 상기 조성물에 약 0.1:0.001에서 약 5:0.02 범위의 중량비로 존재한다. 바람직하게 펜톨라민 메실레이트:알프로스타딜의 중량비는 약 5:0.005이다.

이 실시형태에서 상기 발명의 혈관작용성 성분들의 투약량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 0~40㎍/㎖ 알프로스타딜 및 약 0~10㎎/㎖ 펜톨라민이다. 바람직한 투약량들은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 1~5㎎/㎖ 펜톨라민 및 약 5~20㎍/㎖ 알프로스타딜 범위이다. 더욱 바람직하게는 상기 분량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 5㎎ 펜톨라민 및 약 0.005㎎/㎖ 알프로스타딜이다.

아르기닌 및/또는 글리신을 포함하는 버퍼와 같은 버퍼와 화합하는 혈관작용약으로서 오직 펜톨라민을 포함하는 발명의 조성물의 경우, 바람직한 투약량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 1.25㎎/㎖이다. 아르기닌 및/또는 글리신을 포함하는 버퍼와 화합하는 혈관작용약으로서 파파베린만을 포함하는 조성물에 대해 바람직한 투약량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 7.5㎎/㎖이다. 아르기닌 및/또는 글리신을 포함하는 버퍼와 화합하는 혈관작용약으로서 알프로스타딜만을 포함하는 조성물에서, 바람직한 투약량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 5㎍/㎖이다.

본 발명에 따라 버퍼내에 오직 두개의 혈관작용약을 포함하는 조성물은 또한 상기 발명에 의해 예상된다.

활성의 성분들은 그들의 용해도를 높이고/또는 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질을 제공하는 버퍼내로 투여된다. 상기 버퍼는 바람직하게는 물에 글리신, 만니톨, 및 벤질알코올을 포함한다. 이 버퍼에서, 글리신의 함유량은 바람직하게는 약 1%에서 약 2%의 중량의 범위이다. 더욱 바람직하게는 상기 버퍼는 물에 L-아르기닌, 글리신, 및 만니톨 및 벤질알코올과 같은 다른 제약적으로 기준에 맞는 엑시피언트(excipients)를 포함한다. 이 바람직한 버퍼내에서 L-아르기닌 대 글리신의 중량비는 약 1:20이다. 버퍼내 조성물의 pH는 약 3에서 9까지이다. 버퍼내의 조성물에 대한 바람직한 pH범위는 약 6에서 약 8이다. 중성 pH가 가장 바람직하다.

또한 본 발명에 포함된 것은 하나 또는 그 이상의 α-아드레날린성 길항물질, 포스포디에스테라아제 저해제, 및 프로스타글란딘을 포함하는 제약적으로 효과적인 양의 조성물의 투여를 포함하는 남성발기부전의 치료방법이다. 바람직하게는 이 방법에서 조성물은 버퍼내에 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜을 포함한다. 이러한 치료방법에서 투여경로는 경구의, 피부에 적용의, 피하의 복막내의, 근육내의, 및 음경내(음경해면체내를 포함하여)로 구성되는 요소중의 하나이다. 투여의 바람직한 경로는 음경해면체내 주사에 의하는 것이다.

이러한 치료방법에 이용된 하나의 조성물은 바람직하게는 약 0.1:0.0:0.001에서 약 5:30:0.02범위의 중량비의 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜을 포함한다. 바람직하게는 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜은 조성물내에 약 1:30:0.01의 중량비로 존재한다. 더욱 바람직하게는 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜은 조성물내에 약 0.5:7.5:0.005의 중량비로 존재한다.

이 치료방법에서 유용한 혈관작용약의 투약량은 총부피 약 0.5㎖내에 약 0~40㎍/㎖ 알프로스타딜, 약 0~50㎎/㎖ 파파베린, 및 약 0~10㎎/㎖ 펜톨라민이다. 혈관작용약의 바람직한 투약량은 총부피 약 0.5㎖내에 약 1~5㎎/㎖ 펜톨라민, 약 0~30㎎/㎖ 파파베린, 및 약 5~20㎍/㎖ 알프로스타딜 범위이다. 더욱 바람직하게는, 이 방법에서 사용되는 용량은 약 0.5㎖ 총부피에서 약 5㎎/㎖ 펜톨라민, 약 7.5㎎/㎖ 파파베린, 및 약 0.005㎎/㎖ 알프로스타딜이다.

혈관작용약으로서 펜톨라민만을 포함하는 조성물을 이용하는 방법에서, 바람직한 투약량 비율은 총부피 0.5㎖에서 약 1.25㎎/㎖ 이다. 혈관작용약으로서 파파베린만을 포함하는 조성물을 이용하는 방법에서, 바람직한 투약량 비율은 총부피 0.5㎖에서 약 7.5㎎/㎖ 이다. 혈관작용약으로서 알프로스타딜만을 포함하는 조성물을 이용하는 방법에서, 바람직한 투약량 비율은 총부피 0.5㎖에서 약 5㎍/㎖이다.

이 방법에서 이용되는 다른 조성물은 α-아드레날린성 길항물질(예; 펜톨라민 메실레이트), 및 프로스타글란딘(예; 알프로스타딜)을 포함한다. 활성인 성분들인, 펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 조성물내에 약 0.1:0.001:에서 약 5:0.02 범위의 중량비로 존재한다. 바람직하게 펜톨라민 메실레이트:알프로스타딜의 중량비는 약 5:0.005 이다.

상기 발명의 혈관작용성의 구성성분들의 투약량은 총부피 약 0.5㎖내에 약 0~40㎍/㎖ 알프로스타딜과 약 0~10㎎/㎖ 펜톨라민 범위이다. 바람직한 투약량은 약 0.5㎖의 총부피에서 약 1~5㎎/㎖ 펜톨라민 및 5~20㎍/㎖ 알프로스타딜 범위이다. 더욱 바람직하게는, 용량은 총부피 약 0.5㎖내에 약 5㎎ 펜톨라민과 약 0.005㎎/㎖ 알프로스타딜이다.

앞선 방법들에서 활성인 성분들을 용해하기 위해 사용된 버퍼는 물에 글리신, 만니톨, 및 벤질알코올의 혼합물을 포함한다. 이 버퍼의 글리신 함량은 바람직하게 중량으로 약 1%에서 약 2%범위이다. 더욱 바람직하게는, 버퍼는 물에 글리신, L-아르기닌, 만니톨, 및 벤질알코올의 혼합물을 포함한다. 상기 바람직한 버퍼에서 글리신 대 L-아르기닌의 중량비는 약 1:20이다. 버퍼내 상기 발명의 조성물의 pH는 약 3에서 약 9이다. 버퍼내 상기 조성물에 대한 바람직한 pH범위는 약 6에서 약 8이다. 중성 pH가 가장 바람직하다.

상기 발명은 또한 여기서 설명된 어떠한 조성물의 단위 투약량 형태(unit dosage form)를 목적으로 한다.

본 발명은 다음의 예들에 의해 추가로 설명된다. 예 1은 글리신과 아르기닌을 포함하는 버퍼에서의, 활성의 성분들인 펜톨라민, 파파베린, 및 알프로스타딜의 증가된 용해도를 평가하기 위한 실험을 기술한다. 예 2는 다양한 pH에서 버퍼내에 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜을 포함하는 조성물의 음경해면체의 주사에 의해 토끼에 음경의 발기를 유도하는 조성물의 개선된 능력을 증명한다. 예 3은 본 발명의 상기 개선된 조성물이 어떻게 인간의 발기부전 치료에 이용될 수 있는지를 기술한다. 예 4와 예 5는 인간의 발기부전의 치료에 이용되었을 때 개선된 조성물의 안전성과 효율성을 증명한다.

앞서말한 상세와 예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에서 제한되는 것과 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

예 1

글리신-아르기닌 버퍼에서의 펜톨라민-파파베린의 용해도

파파베린은 생리적 pH에서 펜톨라민 존재시 부족하게 용해할 수 있다(<1㎎/㎖). 이러한 상태에서 파파베린은 주사부위에 고체의 약물의 침전을 만들면서 침전할 수 있다. 이 고체인 파파베린의 침전은 지속발기의 위험과 음경에 작은혹/세포증의 발생을 증가시키는 시간을 초과하여 발기능력에 계속하여 영향을 미치는 약물의 저장소로서 작용할 수 있다.

이 문제점을 처리하기 위하여, 활성 성분들인 파파베린과 펜톨라민의 용해도를 증가시키고 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질을 제공하고자 글리신, 아르기닌, 또는 글리신과 L-아르기닌의 혼합물을 포함하는 버퍼들이 준비되었다. 다양한 pH에서 버퍼내에 제약적으로 활성인 성분들을 포함하는 일련의 포화 용액들이 준비되었고, 용해된 펜톨라민과 파파베린 활성 성분들의 농도를 결정하기 위하여 여과되었고 그리고나서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 자외선 파장조사기로 분석되었다.

약 6 대 1의 일정비로 파파베린 하이드로클로라이드와 고체 펜톨라민 메실레이트의 포화용액이 표 1에 나타낸 양으로 약 0.1M글리신과 약 2mM L-아르기닌을 포함하고 초기 pH 8.2인 버퍼에 더해진다. 0.1N NaOH용액이 지시된 값으로 pH를 조정하기 위해 이용되었다. 이들 용액은 버퍼내에서 약물의 최대용해를 위해 약 10분간 흔들어지고 실온에 오버나이트로 두어진다. 샘플들은 그리고나서 용해되지 않은 약물을 제거하기 위해 0.45μ PETE 필터를 통해 여과되고 다양한 pH값들에서 각 약물이 얼마만큼 용액에 녹아들어갔는지 결정하기 위해 HPLC에 의해 분석된다. HPLC는 30% 아세토니트릴에서 1.5ml/minute의 흐름속도로 이동할 수 있는 상의 버퍼(5mM NaH₂PO 및 5mM 옥탄 술폰산, pH3)를 가지는 C18칼럼을 이용하여 실행되었다. 검출파장은 210nm였다. 펜톨라민과 파파베린 모두의 표준곡선이 준비되었고, 샘플들에서의 펜톨라민-파파베린 혼합물들의 농도가 피크 영역의 측정에 의해 결정되었다. 그 결과는 아래의 표 1에 나타내진다.

버퍼에서의 활성인 약품들의 용해도

pH	파파베린(㎎/㎖)	펜톨라민(㎎/㎖)
pH	버퍼에 가해짐	용액내	버퍼에 가해짐	용액내
3.91	66	36.81	11	12.12
4.35	60	7.75	10	9.88
5.04	60	0.7	10	6.5
7.48	60	0.17	10	4.97
7.65	60	0.2	10	6.99

상기 데이터는 파파베린에 대하여 pH 3.91에서의 글리신-아르기닌 버퍼에서 용해도는 약 36.81g/ml임을 증명한다. 대조적으로, pH 7.48의 글리신-아르기닌 버퍼에서 용해도는 단지 0.2mg/ml였다. 따라서 약 3~5의 pH에서 글리신과 L-아르기닌을 포함하는 버퍼의 이용은 7.0보다 더 큰 pH를 가지는 버퍼와 대조적으로 파파베린의 용해도를 높인다. 유사하게 혼합물에서의 펜톨라민의 용해도는 일반적으로 낮은 pH에서 더 크다. 그러나 pH7.65에서 펜톨라민의 용해도의 증가가 나타났다. 본 발명의 버퍼들 내에서 혈관작용약의 증가된 용해도는 약물들이 주사부위에서 저장소를 형성할 가능성을 감소시킨다.

예 2

트리믹스 조성물(Trimix formulations)의 음경해면체내 주사

네개의 뉴질랜드 흰토끼들이 본 발명의 조성물의 두 조성물의 음경해면체내 주사의 효과를 판단하기 위해 이 연구에 이용되었다. 상기 조성물은 알프로스타딜, 펜톨라민 메실레이트, 및 파파베린 하이드로클로라이드의 트리믹스를 포함하였다. 상세한 조성물은 아래의 표 2에 작성되었다. 조성물 A와 B의 내용성분은 조성물 B가 L-아르기닌을 포함하지 않는 것을 제외하고는 유사하다.

주사가능한 트리믹스 조성물의 조성

	조성물 A(ml당)	조성물 B(ml당)
알프로스타딜	20㎍	20㎍
펜톨라민메실레이트	5㎎	5㎎
파파베린HCI	30㎎	30㎎
L-아르기닌	0.35㎎	없음
글리신	7.5㎎	7.5㎎
만니톨	24㎎	24㎎
벤질 알코올	84㎎	8.4㎎
	최종pH:3.98	최종pH:4.01
	살균여과됨	살균여과됨

상기 토끼의 두마리는 용액 A의 음경해면체내 주사를 겪었고 나머지 두마리는 용액 B의 음경해면체내 주사를 겪었다. 이들 주사들의 준비로, 토끼들은 케타민(ketamine)(35㎎/㎏)과 자일라진(xylazine)(5㎎/㎏)의 근육내 주사에 의해 마취되었다. 마취는 필요한 펜토바비탈(25㎎/ml)의 0.2ml정맥내의 큰 환약 주사으로 유지되었다. 20게이지 혈관성카테터(angiocatheter)가 조직의 동맥압의 온라인 측정을 위해 카르티노이드 동맥내로 들어갔다. 23게이지 미니 카테터가 발기동안의 음경해면체내 압력의 측정을 위해 음경해면체내로 위치되었다. 베이스라인 동맥혈압과 음경해면체내 압력이 기록되었다. 일단 베이스라인이 확립되었으면, 0.2ml의 용액 A나 용액B의 하나가 음경해면체내로 주사되었다. 음경해면체내 압력과 조직의 동맥압에의 음경해면체내 약물 투여의 효과는 계속적으로 기록되었다. 만일 충분한 음경의 발기가 일어나지 않았다면 추가적으로 음경해면체내 주사들이 이루어졌다.

결과는 0.2ml의 용액 A가 음경해면체내에 주사된 첫번째 토끼는 30분이상 지속되는 충분한 음경의 발기를 경험한 것을 나타낸다. 충혈의 측정인 음경해면체내 압력이 약 30mm Hg에서 약 63mm Hg(주사후 평균 조직의 동맥압의 91%)로 증가하였다. 인식된 유일한 부작용은 대략 10초간 지속되는 위험하지 않은 저혈압이었다. 심장속도에는 영향이 없었다.

0.2ml의 용액 A가 음경해면체내 주사된 두번째 토끼 역시 약 4분간 지속되는 충분한 음경의 발기를 경험했다. 주사후 음경해면체내 압력은 약 35mm Hg에서 약 69mm Hg(평균 시스테믹 동맥압의 83%)로 올라간다. 이 토끼는 두번째로 0.2ml의 용액 A가 음경해면체내로 주사되었고 30분 이상 지속되는 다른 충분한 음경의 발기를 일으켰다. 두번째의 음경해면체내 주사 후에, 음경해면체내 압력이 약 45mm에서 약 81mm Hg(평균 시스테믹 동맥압의 96%)로 증가하였다. 인식된 유일한 부작용은 대략 8초동안 지속된 위험하지 않은 일시적인 저혈압이었다. 심장속도에는 영향이 없었다.

세번째 토끼는 0.2ml의 용액 B의 음경해면체내 주사를 받았고, 3분간 지속되는 부분적인 발기를 일으켰다. 첫번째 주사는 약 36mm Hg에서 약 50mm Hg(평균 시스테믹 동맥압의 60%)로 음경해면체내 압력을 증가시켰다. 두번째 주사는 30분이상 지속되는 충분한 음경의 발기를 일으켰다. 두번째 음경해면체내 주사 후, 음경해면체내 압력이 약 28mm Hg에서 약 65mm Hg(평균 조직의 동맥압의 96%)로 증가하였다. 인식된 유일한 부작용은 대략 6초간 지속되는 위험하지 않은 일시적인 저혈압이었다. 심장속도에는 영향이 없었다.

네번째 토끼는 각 0.2ml 용액 B의 두번의 주사를 받았고, 발기를 일으키는데 실패하였고, 오직 약 15mm Hg에서 약 33mm Hg의 음경해면체 압력에서 위험하지 않은 증가를 유발했다. 0.2ml 용액 B의 세번째 주사는 음경해면체내 압력을 약30mm Hg에서 약 45mm Hg(평균 시스테믹 동맥압의 64%)로 증가시키는 부분적인 발기를 일으켰다. 0.2ml 용액 B의 네번째 주사는 약 15분간 지속되는 충분한 음경의 발기를 유발하였다. 4번째 주사후 음경해면체내 압력은 약 42mm Hg에서 약 65mm Hg(평균 조직의 동맥압의 88%)로 증가하였다. 매 주사 후 약 5~8초간 지속되는 일시적인 위험하지 않은 저혈압이 관찰되었다. 심장속도에는 변화가 없었다.

이러한 실험들은 용액 A 또는 용액 B의 음경해면체내 투여가 토끼에 음경의 발기를 일으킨 것을 증명한다. 용액 A에 대한 발기 반응은 첫번째 토끼에서 한번 주사후 및 두번째 동물에서 두번 주사후에 발생했다. 용액 B에 대한 발기 반응은 첫번째 동물에서 두번의 주사후 및 두번째 동물에서 4번 주사후에 발생했다. 따라서 글리신 또는 글리신-아르기닌의 하나의 버퍼들에 활성성분들인, 펜톨라민 메실레이트, 파파베린 하이드로클로라이드, 및 알프로스타딜을 포함하는 용액 A와 용액 B 모두 남성발기부전의 효과적인 치료를 제공한다. 그러나 용액 A를 사용하여 토끼들에 발기를 일으키는데는 보다 소수의 주사가 필요했다. L-아르기닌뿐 아니라 글리신도 포함하는 용액 A는 따라서 발기부전 치료법으로서 용액 B보다 더 효과적으로 나타난다.

예 3

인간에서의 발기부전의 치료

앞서말한 예들은 아르기닌이 있거나 없는 버퍼내의 알프로스타딜, 펜톨라민 메실레이트 및 파파베린 하이드로클로라이드의 트리믹스의 토끼에서 발기부전에 미치는 효과를 설명하지만, 이들 조성물은 또한 인간에서의 발기부전의 치료에도 유용하다. 인간에 투여하는데 적합한 활성인 약물의 용량은 기술분야의 일반기술의 하나로 미리 결정될 수 있다. 예를들면, 적합한 베이스-라인 용량은 0.5에서 1mg 펜톨라민과 화합한 30mg파파베린의(총부피 1ml) 음경해면체내 주사가 성적자극에 반응하여 음경의 발기를 일으켰음을 증명한 Zorgniotti,등(J.Urol.133:39-41, 1985)을 참조하여 결정될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법들에서 활성 약품들의 투약량은 총부피 약 0.5ml에서 약 0에서 약 40 ㎍/ml 알프로스타딜, 약 0에서 약 5mg/ml 파파베린, 약 0에서 약 10 mg/ml 펜톨라민 범위이다. 발명의 조성물의 바람직한 투약량은 총부피 약 0.5 ml에서 약 1~5 mg/ml 펜톨라민, 약 7.5~30 mg/ml 파파베린, 약 5~20 ㎍/ml 알프로스타딜 범위이다. 더욱 바람직하게는 상기 발명의 조성물의 용량은 총부피 약 0.5ml에서 약 5 mg/ml 펜톨라민, 약 7.5 mg/ml 파파베린, 및 약 0.005 mg/ml 알프로스타딜이다. 발기반응은 기술분야에서 잘 알려진 여러가지 기준의 하나에 의해 측정될 수 있다.

상기 발명에 따르면, 아르기닌 또는 펜톨라민 및/또는 알프로스타딜 및/또는 파파베린을 포함하는 혈관작용약들과 협력하는 다른 니트릭 옥사이드 합성용 기질들의 이용은, 아르기닌 또는 다른 니트릭 옥사이드 합성효소 기질들이 없는 조성물과 비교된 때 발기부전으로 고생하는 남성들에게 성적 반응 또는 반응성을 높이거나 회복시킨다. 아르기닌 또는 다른 니트릭 옥사이드 합성효소 기질들의 존재로, 비용면에서 더 효과적이고 더 적은 부작용을 동반하는 더 적은 투약량의 혈관작용약들을 이용할 수 있다.

예 4

인간에서의 음경해면체내 주사 연구

무작위적, 이중맹검, 플라시보 조절된 실험이 다음의 트리믹스 조성물의 약물역학 및 안정성을 비교하기 위해 계획되었다.

	트리믹스 1(ml당)	트리믹스 2(ml당)
프로스타글란딘 E1	0.01mg	0.005mg
펜톨라민 메실레이트	1.0mg	5.0mg
파파베린 HCI	30.0mg	7.5mg
L-아르기닌	0.35mg	0.35mg
글리신	7.5mg	7.5mg
만니톨	24mg	24mg
벤질 알코올	8.4mg	8.4mg
최종pH	4.01	4.01

비아그라로 경구적인 치료에 실패한 65명의 남성 환자들은 각각 4주 이상 실험기간에 다음의 조성물의 치료를 받았다.

치료	파파베린용량(mg/ml)	펜톨라민 용량(g/ml)	알프로스타딜 용량(mg/ml)
1(플라시보)	0	0	0
2(caverject)	0	0	0.02
3(트리믹스 1)	30	1	0.01
4(트리믹스 2)	7.5	5	0.005

실험을 위한 플라시보는 아르기닌뿐이었다(0.35 mg/ml). 각 환자가 복약된 치료서열순서는 무작위화되었고 각주 1회분량의 맹검치료 조합을 받는 각 환자와 이중맹검되었다.

상기 실험 약물은 26 또는 27 게이지 인슐린 형태의 바늘을 이용하여 음경의 등부분면을 통해 0.5ml(치료 1,3 및 4) 또는 1.0ml(치료 2)의 음경해면체내로의 주사에 의해 투여되었다. 각 환자는 주사후 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90 및120분에서 발기반응의 자기평가를 완료하였다. 그 결과는 다음과 같다.

치료 조성물	충분한 발기를성취한 환자(n=65)	효율(%)
1	0	0
2	17	26
3	22	34
4	27	42

펜톨라민 농도가 증가할수록 조성물의 효율도 증가하였다. 효율은 주사 이후에 충분한 발기를 성취할 수 있는 환자들의 %로서 규정되었다. 이들 데이터는 단독으로 주사된 펜톨라민은 오직 팽창만 유발하고 충분한 발기를 유발하지 않는다는 점에서 놀라운 것이다.

예 5

Caverject 실패에서 조성물의 최적화

다음의 실험은 가장 향상된 투약량의 Caverject(20㎍ 알프로스타딜) 주사로 치료에 실패한 남성들에게서 이루어졌다. 심한 발기부전을 가진 40명 환자들의 무작위화, 이중맹검, 4가지 방식의 교차 인-오피스 실험이 행해졌다. 최초의 인-오피스 Caverject주사(Visit 1)후, 환자들은 이후의 4번의 오피스 방문동안(적어도 1주 떨어져서) 0.35mg/ml L-아르기닌을 포함하는 다음의 조성물 중 하나의 0.5ml의 단일의 음경해면체내 주사를 맞았다.

치료	파파베린투약량(mg/ml)	펜톨라민투약량(mg/ml)	알프로스타딜투약량(mg/ml)
Bimix 1	0	5	0.010
Bimix 2	0	5	0.040
Trimix 3	7.5	5	0.005
Trimix 4	30	5	0.010

약물투여 후 발기반응의 환자 자기평가, 주요증상 질문서, 혈압측정 및 부작용의 조사들이 투약전과 투약후의 2시간까지 다양한 시점에서 실행되었다. 데이터베이스 운영절차들과 통계학적 분석들이 FDA 규정들과 ICH 지침들에 일관되게 실행되었고 해석되었다. 첫째의 효능 파라미터는 1(팽창의 증거가 없음)에서 4(충분한 경직)등급까지 발기점수의 환자들의 자기평가였다. 두번째의 파라미터들은 각 치료로부터 최대 발기 반응, 주사에서 만족할만한 반응까지의 시간, 질의 침투에 충분한 발기반응의 지속기간, 질의 침투에 충분한 발기반응의 퍼센트이다. 안전성은 치료-뜻밖의 부작용(AEs)(빈도, 강도, 치료의 지속기간 및 관련)의 조사에 근거하여 평가되었다. 그 결과들은 다음과 같고 발기반응비율은 등급 3 발기(성교에 충분하다고 간주됨)를 가진 환자들의 퍼센테지이다.

치료	발기반응비율(%)	음경 통증의발생율(%)
Caverject(Visit 1)	0	41
Bimix 1	43	28
Bimix 2	46	43
Trimix 3	46	19
Trimix 4	51	28

다른 Bimix와 Trimix 조제물들 간에 발기반응비율에 있어서 약간의 차이점이 있었으나, 그 차이점들은 통계적으로 중요하지 않았다.(p=0.317)

보고된 심하거나 심각한 AEs가 없었음에도 불구하고, 분명한 알프로스타딜 복용량-반응 관계를 보여준 음경 통증의 발생율이 있었다. 대다수의 AEs는 모든 치료들에 대해 심각함이 가벼웠다.

발기반응비율은 심각한 ED(발기부전)를 가진 환자들이 아르기닌을 포함하는Bimix나 Trimix의 하나의 음경해면체내 주사들로 균일하게 잘 치료될 수 있다는 것을 나타낸다. 아르기닌을 포함하는 Bimix 조제물들의 유효성은 Trimix조성물들과 통계적으로 동등한 반응비율들이 같은 농도의 펜톨라민과 알프로스타딜에서 파파베린이 없이 성취된다는 것을 고려하면 놀라운 것이다(Bimix 1 vs Trimix 4). 아르기닌을 포함하는 Bimix 조성물의 유효성은 심각한 발기부전으로 고생하는 환자들에게 이로움을 증명할 수 있다. 치료섭생으로부터 파파베린을 제거함으로써 심각한 발기부전을 가진 환자들은 파파베린의 반복주사와 관련된 작은혹의 형성을 적게 경험할 수 있다.

요약하면, 이들 데이터는 초기 경구적 치료법 또는 다른 주입 치료법에서 실패한 환자들은 여기서 설명된 개선된 조성물들로부터 이익을 얻을 수 있다는 것을 증명한다. 그러나 본 발명의 상기 조성물과 방법들은 또한 발기부전에 대한 치료의 첫번째 과정으로 이용될 수 있다. 앞서말한 상세는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에서 제한되는 것과 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 정신과 범위내에서 여전히 다른 변형들이 가능하고 기술분야에서 당업자들에게 쉽게 제시될 수 있다.

본 발명의 조성물들은 음경해면체 내로 주사된 때, 음경의 발기를 일으키고, 촉진하고, 유지하는 것을 돕는다.

상술한 활성인 약품들과 함께 본 발명의 상기 버퍼들을 이용하는 하나의 장점은 제약적으로 활성인 약품들의 결과적으로 향상된 용해도 측면이다.

본 발명의 버퍼들 내의 혈관작용약의 향상된 용해도 측면들에 의하여 상기 발명의 조성물들의 이용은 주사부위에서의 혈관작용약의 침전 및 저장소 형성에 의해 유발된 음경내의 섬유상 작은혹과 지속발기의 발생을 감소시킨다.

또한 상기 버퍼들은 효소인 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질들을 제공하고, 발기 반응에 역할을 하며 효능에 대해 더 낮은 투약량을 필요로 할수 있다.

즉, 초기의 경구적 치료법 또는 다른 주입 치료법에서 실패한 환자들은 여기서 설명된 개선된 조성물들로부터 이익을 얻을 수 있다.

Claims

버퍼에 펜톨라민 및 알프로스타딜을 포함하고, 상기 버퍼는 니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 펜톨라민은 펜톨라민 메실레이트, 펜톨라민 하이드로클로라이드, 또는 제약적으로 기준에 맞는 펜톨라민의 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트 대 알프로스타딜의 중량비는 약 0.5 대 0.005에서 약 5:0.02인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트 대 알프로스타딜의 중량비는 약 5 대 0.005인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 약 0 ∼10㎎/㎖ 펜톨라민과 약 0 ∼40 ㎍/㎖ 알프로스타딜 농도인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 5항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 약 1 ∼5㎎/㎖ 펜톨라민과 약 5 ∼20 ㎍/㎖ 알프로스타딜 농도인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 약 5㎎/㎖ 펜톨라민과 약 0.005㎎/㎖ 알프로스타딜 농도인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

펜톨라민 메실레이트와 알프로스타딜은 총부피 0.5㎖에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질은 L-아르기닌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 9항에 있어서,

상기 버퍼는 벤질 알코올과 만니톨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질은 L-아르기닌과 글리신의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서,

버퍼는 약 1 대 20의 중량비로 글리신과 L-아르기닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

버퍼는 약 3에서 약 5의 pH 범위를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

니트릭 옥사이드 합성효소에 대한 기질은 글리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 버퍼에서의 조성은 약 3에서 약 9의 pH 범위를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 버퍼에서의 조성은 약 7의 pH 범위를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1~15항 또는 제 16항의 어느 하나에 따라 약리적으로 효과적인 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 남성 발기부전치료 방법.
발기부전 치료용 약제의 제조를 위한 제 1~15항 또는 제 16항의 어느 하나에 따른 조성물의 이용.