JP4615929B2

JP4615929B2 - イオントフォレーシス装置

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Publication number: JP4615929B2
Application number: JP2004234858A
Authority: JP
Inventors: 博敏安達; 誠治徳本; 成人肥後
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2004-08-11
Filing date: 2004-08-11
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2024-08-11
Also published as: JP2006051182A; US20070255195A1; WO2006016646A1

Description

本発明は、アニオン荷電性生理活性物質を経皮投与するためのイオントフォレーシス装置に関する。

イオントフォレーシスは、電気的なエネルギーを用いて皮膚や粘膜から薬物を送達する方法である（例えば、ＡｃｔａＤｅｒｍａｔｏｌｖｅｎｅｒｅｏｌ，６４巻，９３ページ，１９８４年）。この方法を実施するために、生理活性物質を送達するための装置として、所望の構造を有するイオントフォレーシス装置が用いられる。

イオントフォレーシスシステムは、通常電源に接続された２つの電極が例えば皮膚に接触するように配置される。その一方の電極はドナー電極と呼ばれ、そこから生理活性物質（薬物）が体内に投与される。他方の電極はカウンター電極と呼ばれ、電源とドナー電極との間で閉回路を形成するために用いられる。このようなイオントフォレーシスシステムにおいて、投与すべき生理活性物質が正に荷電するカチオン荷電性の場合にはアノード電極がドナー電極であり、カソード電極はカウンター電極となる。逆に投与すべき生理活性物質が相対的に負に荷電するアニオン荷電性の場合にはカソード電極がドナー電極であり、アノード電極はカウンター電極となる。

この種のデバイスの電極材料は、アノード電極には例えば銀が用いられ、カソード電極には例えば塩化銀が用いられる。ここで注意しなければならないことは、イオントフォレーシスシステムの作動により、これらの電極において酸化還元反応が起こり、これにより薬物イオンと同じ電荷を有する別のイオンが生じるという点である。この別のイオンは薬物イオンに対して競合イオンとなり、その結果、イオントフォレーシスによる薬物の投与効率が低下するという問題がある。例えば、アニオン荷電性の生理活性物質を経皮投与する際に、カソード電極に塩化銀を用いる場合、イオントフォレーシスシステムの作動時に塩化銀が還元され、塩化物イオンが発生する。この電極で発生した塩化物イオンがアニオン荷電性の生理活性物質と競合するので、アニオン荷電性の生理活性物質の経皮投与の効率は悪くなる。

上記のような問題を解決するために、例えば、特表平９−５１１６６２号公報には、カチオン交換物質層を備えることが提案されている。このカチオン交換物質層は、カソード電極と薬物溜めの間に設けられる。電極還元中に発生するアニオンはカチオン交換物質層中のカチオンと反応し、電気的に中性又は実質的に不溶性の化合物を形成する。これにより、薬物溜め中のアニオン性薬物に対する電極還元中に発生するアニオンの競合を実質的に排除しようとするものである。
特表平９−５１１６６２号公報

上記従来技術では、薬物イオンに対してカソード電極で発生する競合イオンについての対策は行っているが、皮膚側から伝達される陽イオンに対する対策は行われていない。この陽イオンは経皮投与されるアニオン性薬物イオンと競合するため、薬物イオンの送達効率が低下するという問題がある。
したがって、本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決し、アニオン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために研究を重ねた結果、カチオン荷電性インタフェースを使用することにより、アニオン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置が得られることを見出し、本発明を完成させたものである。即ち、カチオン荷電性インタフェースを設けることにより、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できないので、アニオン性薬物イオンの送達効率に悪影響を与えない。イオントフォレーシスの通電当初は、カソード電極に競合イオンは存在しないので、アニオン性薬物イオンは競合なく皮膚に伝達される。但し、徐々にカソード電極から競合イオン（塩化銀電極の場合は塩化物イオン）が増加するので、アニオン性薬物イオンの送達効率は低下していくが、上記カチオン荷電性インタフェースにより皮膚側からの陽イオンの侵入を阻止することができるので、総じてアニオン荷電性生理活性物質の経皮吸収性は優れたものとなる。また、皮膚にとっては陽イオンのデバイス側への流出が少ないので、その分、皮膚生理への悪影響が低減される。

即ち、上記目的は、カソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記カソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたアニオン荷電性生理活性物質とを備えたイオントフォレーシス装置により、達成される。ここで、前記カチオン荷電性膜のゼータ電位は、−５ｍＶ以上であることが好ましい。前記アニオン荷電性生理活性物質は、アルプロスタジルまたはアルプロスタジルアルファデクスとすることができる。前記アニオン荷電性生理活性物質に安定化剤として二糖類を付加することができる。前記二糖類は例えば蔗糖または乳糖が好ましい。

また、本発明に係るイオントフォレーシス装置は、カソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記カソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたアニオン荷電性生理活性物質と、前記生理活性物質に溶解液を供給するための手段とを備える。ここで、前記溶解液を供給するための手段は、押圧により開封される溶解液溜めとすることができる。また、前記溶解液はグリセリンを含有することができる。

本発明によれば、アニオン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置を得ることができる。

本発明のイオントフォレーシス装置（製剤）は、カソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースとを備え、このカソード電極とインタフェースとの間またはインタフェース中にアニオン荷電性生理活性物質（以下、薬物という）が配置される。
図１は本発明に係るイオントフォレーシス装置の一構成例を示す断面図であり、（ａ）は薬物がカソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（ｂ）は薬物がインタフェース中に配置された図である。

図１（ａ）に示すイオントフォレーシス装置は、カソード電極２５と、カチオン荷電性膜からなるインタフェース３１とを備え、カソード電極２５とインタフェース３１との間に乾燥した薬物１０を含有するとともに液体を吸収できる材料で構成された吸収材１１が設けられている。吸収材１１の周囲には下面に粘着層１２を有する壁材１３が配置され、吸収材１１および壁材１３上には中央部に開口１４を有する支持体１５が配置されている。カソード電極２５には外部電源接続用のリード部２６が接続される。図１（ａ）におけるインタフェース３１には薬物は含まない。一方、図１（ｂ）に示すイオントフォレーシス装置は、薬物１０が吸収材１１には含有されず、インタフェース３２に含有される点が異なり、その他は図１（ａ）のものと同様である。

用時には、図１（ａ）、（ｂ）ともに、溶解液を図示しない注射器等で支持体１５の開口１４を介して吸収材１１に供給する。この溶解液により、吸収材１１およびインタフェース３１または３２が湿潤状態となり薬物１０がまんべんなく活性化される。これにより、イオントフォレーシスの通電により薬物がインタフェースを介して皮膚に浸透する。ここで、インタフェース３１または３２はカチオン荷電性膜からなるインタフェースであり、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できないので、薬物は効率よく皮膚を介して投与される。

図２は本発明に係るイオントフォレーシス装置の他の構成例を示す断面図であり、（ａ）は薬物がカソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（ｂ）は薬物がインタフェース中に配置された図である。

図２（ａ）に示すイオントフォレーシス装置は、カソード電極２５と、カチオン荷電性膜からなるインタフェース３１とを備え、カソード電極２５とインタフェース３１との間に乾燥した薬物１０を含有するとともに液体を吸収できる材料で構成された吸収材１１が設けられている。吸収材１１の周囲には下面に粘着層１２を有する壁材１３が配置され、吸収材１１および壁材１３上には中央部に開口１４を有する支持体１５が配置されている。支持体１５上には隔膜２０が配置されており、隔膜２０上には薬物溶解用の溶解液１６を隔膜２０との間に保持し押圧により隔膜２０を破壊するための突起部１７を有する溶解液溜め１８を備える。突起部１７は、例えば、図示のように線状の先端部を有しており、隔膜２０に接触または近接して配置される。カソード電極２５には外部電源接続用のリード部２６が接続される。図２（ａ）におけるインタフェース３１には薬物は含まない。一方、図２（ｂ）に示すイオントフォレーシス装置は、薬物１０が吸収材１１には含有されず、インタフェース３２に含有される点が異なり、その他は図２（ａ）のものと同様である。

用時には、図２（ａ）、（ｂ）ともに、溶解液溜め１８の上面を押圧して、突起部１７で隔膜２０を破る。この際、隔膜２０は突起部１７の線状の先端部に沿って大きく破れ、溶解液溜め１８中の溶解液１６が支持体１５の開口１４を介して吸収材１１に流れる。この溶解液により、吸収材１１およびインタフェース３１または３２が湿潤状態となり薬物１０がまんべんなく活性化される。これにより、イオントフォレーシスの通電により薬物がインタフェースを介して皮膚に浸透する。ここで、インタフェース３１または３２はカチオン荷電性膜からなるインタフェースであり、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できないので、薬物は効率よく皮膚を介して投与される。

上記インタフェースのカチオン荷電性膜のゼータ電位は、溶解液または溶解後における膜の環境下において、約−７ｍＶ以上、好ましくは約−５ｍＶ以上であることが好ましい。ゼータ電位がこれ以下の場合は薬物の経皮吸収性が悪化する。薬物は、少なくとも一部がアニオンに解離するアニオン荷電性生理活性物質、例えば、アルプロスタジルまたはアルプロスタジルアルファデクスとすることができる。薬物には、安定化剤、薬物の溶解速度調整剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤等の添加剤を加えることができ、安定化剤としては乳糖等の二糖類を付加することができる。また、薬物及び添加剤は、溶解可能な溶媒、例えば水やエタノール等のアルコール類またはそれらの混合物、必要に応じて加熱して溶解した後（溶解工程）、カチオン荷電性膜上に同時または個別に滴下し（滴下工程）、乾燥すること（乾燥工程）で製造できる。前記の溶液には、膜の荷電状態をカチオン性にするために有効な添加剤や薬物吸収をさらに改善する物質などを添加してもよく、例えば、水、アルコール類、多価アルコール、界面活性剤類、糖類、ｐＨ調整剤、塩類、水溶性高分子、溶解剤、吸収促進剤、油脂類、保存剤等が挙げられるが、多価アルコールとしてグリセリンを添加することが好ましい。グリセリンの添加濃度は、５０重量％未満とすることが好ましい。グリセリンの添加濃度が５０重量％を超えると、イオントフォレーシスの通電時の電圧が高くなりすぎるので好ましくない。

なお、本発明のイオントフォレーシス装置に電気エネルギーを供給するための電源は特に限定されないが、例えば連続またはパルス直流を印加しうる電源が好ましい例として挙げられる。連続直流の電流は、０．０１〜４ｍＡ／ｃｍ²とすることが好ましく、電圧は、２〜２０Ｖとすることが好ましい。パルス直流の場合は、周波数は好ましくは０．１〜２００ｋＨｚが好ましく、オン／オフ（on/off）比は、１／１００〜２０／１とすることが好ましく、パルス直流の電流は、０．０１〜４ｍＡ／ｃｍ²の範囲が好ましい。また、パルス直流の電圧は、２〜２０Ｖが好ましい。
なお、上記通電条件は、投与する生理活性物質の種類や量等に応じて種々設定することができる。

本発明において使用されるアニオン荷電性生理活性物質（薬物）は、薬物分子の少なくとも一部が陰イオンに解離し得る生理活性物質であれば、医薬分野におけるすべての治療、予防薬、抗生物質、抗ウイルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬、鎮痛複合薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗り物酔い防止剤、抗おう吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体類、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血管製剤、ベータ遮断薬、ベータ−アゴニスト、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳き薬及び風邪薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザー等を含む。

また、これらアニオン荷電性生理活性物質の具体例としては、アルプロスタジル、アルプロスタジルアルファデクス、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、ベンジルペニシリン、メチシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、チカルシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファトリジン、セフィキシム、セフラジン、セフロキサジン、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォタテン、セフォキシチン、セフピラミド、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフゾナム、アズトレオナム、カルモナム、フトモキセフ、イメペネム、タラモキセフ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ビダラゾン、フルオロウラシル、メトトレキサート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、レボチロキシン、リオチロニン、アンレキサノクス、クロモグリク酸、トラニラスト、グリクラジド、インスリン類、ベンズブロマロン、カルバゾクロム、トラネキサム類、アルクロフェナク、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、チアプロフェン酸、トルメチン、スルピリン、ロベンザリット、ペニシラミン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタール、フェニトイン、バルプロ酸、ドロキシドパ、レボドパ、バクロフェン、ダントロレン、デノパミン、フロセミド、アセタゾラミド、ブメタニド、カンレノ酸、エタクリン酸、アラセプリル、カプトプリル、リシノプリル、メチルドパ、クロフィブラート、プラバスタチン、プロブコール、アミノフィリン、テオフィリン、カルボシステイン及びそれらの塩が挙げられる。

本発明のアニオン荷電性生理活性物質としては、また、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質を挙げることもできる。これらの高分子物質は典型的に少なくとも約３００ダルトンの分子量、より典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する。一般に、ポリペプチド又はタンパク質上の正味電荷は、ポリペプチド／タンパク質溜めのｐＨをポリペプチド又はタンパク質の等電点より高く維持することによって、負に（すなわち、アニオンとして）維持されることができる。ペプチドとタンパク質の特定の例は、特に限定されず、ＬＨＲＨ、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インスロトロピン、ヘパリン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモプレッシン等）、卵胞ルテオイド(luteoid)、αＡＮＦ、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子のような成長因子類、アスパルギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒルログ(hirulog)、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−１、インターロイキン−２、メノトロピン類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモプレッシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラディキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレッシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）及びＴＧＦ−βを含む。これらのペプチド、ポリペプチド、タンパク質は、溶解媒体のｐＨに依存して、それぞれ等電点よりも高いｐＨにおいて負荷電を帯びる。

本発明において使用される二糖類は、アニオン性生理活性物質のための安定化剤として作用する。
二糖類の中では、特に限定されず、蔗糖（スクロース、非還元性）、麦芽糖（マルトース、還元性）、乳糖（ラクトース、還元性）、トレハロース（非還元性）、セロビオ−ス、イルマルトース等が挙げられるが、特に蔗糖または乳糖が好ましい。

本発明において使用されるカチオン荷電性膜としては、特に限定されないが、ポリエチレン等のポリオレフィン、ＰＥＴ等のポリエステル、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリイミド、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン誘導体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、フッ素樹脂、アクリル樹脂、エポキシ樹脂、セルロース誘導体、ＰＥＳ等のポリスルフォン等の材質からなる微多孔性のものを用いることが好ましい。また、生理活性物質がタンパク質等の場合には、低蛋白吸着性の膜を使用することが好ましい。

カチオン荷電性膜は、厚さは１０〜２００μｍとすることが好ましく、膜孔径は、薬物の保持量、放出性などを損なわず、薬物が溶解液と接触した後、速やかに膜から放出され、皮膚接触面に高濃度の薬物溶解層を形成することが可能な範囲であればよいが、膜の荷電状態による薬物吸収性への効率を考えると、０．０５〜１００μｍ、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．１〜５μｍである。また、カチオン荷電性膜の空孔率は、物理的な強度を確保できる範囲で高い方が好ましく、６０〜９０％程度のものが好ましい。また、荷電のために、アミノ基、または２〜４級アンモニウム基などで修飾することが好ましい。

このような荷電性膜は、市販のものを用いてもよく、例えば、バイオダインＡ、バイオダインＢ、バイオダインプラス（以上、日本ポール社製）、ハイボンドＮ＋（アマシャムバイオサイエンス社製）、イモビロンＮｙ＋（ミリポア社製）を用いることができる。

以下、本発明の実施例を説明する。なお、実施例及び比較例において、「％」は重量％を意味するものとする。

（実験例１）
ヘアレスマウスの皮膚を用いたin vitro透過試験により、アニオン荷電性生理活性物質の皮膚透過性に及ぼす各インタフェースの影響について評価した。
電極として銀／塩化銀電極を用い、スペーサー層（吸収材）（不織布）と皮膚との接触面に、各インタフェースを設置した。スペーサー層にはアニオン性生理活性物質（アルプロスタジルアルファデクス）５ｍｇを注射用蒸留水１．２ｍｌに溶解して充填し、レセプター相は０．２％塩化ナトリウム溶液を使用した。実験は３２℃に調製したエアバス中で行い、経時的にレセプター相中の生理活性物質をＨＰＬＣにより測定した。
通電は、１ｍＡ、２時間（定電流）の直流通電を行った。インタフェースとしてバイオダインＡ及びＢ（日本ポール社製）を用いたものをそれぞれ「実施例１」及び「実施例２」とし、インタフェースとしてバイオダインＣ（日本ポール社製）を用いたものを「比較例１」、インタフェースなしとしたものを「比較例２」として試験を行った。各インタフェースの種類及び極性は表１のとおりである。

実験例１におけるin vitro 皮膚透過試験の結果を図３に示す。
アニオン性薬物であるアルプロスタジルアルファデクスは、カチオン荷電性（プラスチャージ）のインタフェース（実施例１及び２）を用いた場合、アニオン荷電性（マイナスチャージ）のインタフェースを用いた場合（比較例１）及びインタフェースを使用していない比較例２と比べて、高い薬物透過性を示した。このことから、カチオン荷電性インタフェースは、アニオン性生理活性物質のイオントフォレーシスの透過を促進することが明らかとなった。

（実験例２）
実験例１と同様に、ヘアレスマウスの皮膚を用いたin vitro透過試験により、カチオン性生理活性物質の皮膚透過性に及ぼす各インタフェースの影響について評価した。
電極として銀電極を用い、スペーサー層（吸収材）にカチオン性生理活性物質（塩酸リドカイン０．１％）を注射用蒸留水に溶解して充填し、１ｍＡ、２時間（定電流）の直流通電を行った。比較例３は、インタフェースとしてバイオダインＢ（日本ポール社製）、比較例４はインタフェースとしてバイオダインＣ（日本ポール社製）を用い、比較例５はインタフェースなしで試験を行った。各インタフェースの種類及び極性は表２に示すとおりである。

比較例３〜５の結果を図４に示す。カチオン性生理活性物質である塩酸リドカインを用いた結果、カチオン荷電性（比較例３）及びアニオン荷電性のインタフェース（比較例４）を用いても、インタフェースを使用していない比較例５と比較して、ほぼ同等の皮膚透過性であった。この結果から、カチオン性生理活性物質の場合は、アニオン荷電性インタフェースやカチオン性荷電性インタフェースを用いても、インタフェースを用いなくても、生理活性物質の透過に影響を与えないことが分かった。

（実験例３）
下記表３に示す各インタフェースの電荷がアルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす影響について評価した。
ゼータ電位は、レーザーゼータ電位計（ＥＬＳ−８０００：大塚電子社製）を用いた。溶媒として１０ｍＭＮａＣｌ（塩酸でｐＨ５に調製）を用い、温度（２５℃）、電場（−３２Ｖ／ｃｍ）で測定し、溶媒の粘度（η＝０．８８１）、誘電率（ε＝７８．６２）、屈折率（ｎ＝１．３３１）を条件として、Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉの式よりゼータ電位を算出した。
また、実験例１と同様の条件で、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす各インタフェースのチャージの影響について評価した。結果を表３に示す。

表３に示されるように、インタフェースのゼータ電位はその材質によって異なる値となる。これはインタフェースの有するイオン性の官能基と媒体である溶解液との相互作用に基づくものである。インタフェースの少なくとも一部にカチオン荷電性（プラスチャージ）を有する膜の場合（実施例３〜７）は、ゼータ電位が−１．１ｍＶ以上の値を示す。これらの場合にアルプロスタジルの皮膚透過量は顕著に増加した。ゼータ電位値が薬物の種類によっても変わることを含めて考えると、ゼータ電位が概ね−５．０ｍＶ以上の範囲で皮膚透過量が顕著に増加すると考察される。

（実験例４）
実験例１と同様の条件で、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす各インタフェースの配置場所の影響について評価した。インタフェースにはバイオダインＢ（日本ポール社製）を使用し、「実施例８」はスペーサーと皮膚との間にインタフェースを設置し、「比較例８」はスペーサーと電極の間に設置し、「比較例９」はスペーサーとスペーサーの中間（皮膚と電極の中間）に配置し、「比較例１０」にはインタフェースを使用しなかった。結果を図５に示す。

図５に示すように、インタフェースが皮膚との接触面にある「実施例８」は、比較例８、９及び１０に比べ、アルプロスタジルの高い皮膚透過を示した。インタフェースが皮膚と接触面に配置されない比較例８及び９は、インタフェースを使用しない比較例１０とほぼ等しかった。これらのことから、本製剤におけるインタフェースの配置場所は製剤性能を発揮する上で重要であることが示唆された。

（実験例５）
図１（ａ）に示す製剤を用いて、薬物（アルプロスタジルアルファデクス５ｍｇ）を添加し、アルミニウム包材中に保管した。比較例１１では安定化剤を使用せず、実施例９は薬物と共にラクトース６ｍｇを添加し、実施例１０は乾燥剤（オゾ１Ｇ、株式会社雪江堂）、及び実施例１１はラクトース６ｍｇ及び乾燥剤を共に用いて製剤を調製した。調製された製剤は５０℃・１カ月間保管し、アルプロスタジル含量をＨＰＬＣ法で測定した。表４に５０℃・１カ月間保管後の薬物残存量を対初期に対する割合として示す。

表４に示される結果から明らかなように、安定化剤を使用しない比較例１１に比べて、安定化剤としてラクトースまたは乾燥剤を添加した実施例９〜１１は薬物安定性が向上した。

（実験例６）
下記表５に示す製剤を実験例５と同様に作成し、５０℃・１カ月間保管し、アルプロスタジルの安定性を検討した。
表５に５０℃・１カ月間保管後の薬物残存量を対初期に対する割合として示す。下記の安定剤は、ニ糖類（スクロース６ｍｇ、ラクトース８ｍｇ）、ゼオライト系乾燥剤（オゾ、株式会社雪江堂社製）、シリカゲル系乾燥剤（Ｓｏｒｂ−Ｉｔ、ＳＵＤ−ＣＨＥＭＩＥ社製）、クレイ系乾燥剤（ＤｅｓｉＰａｋ、ＳＵＤ−ＣＨＥＭＩＥ社製）またはモレキュラーシーブ系乾燥剤（Ｔｒｉ−Ｓｏｒｂ、ＳＵＤ−ＣＨＥＭＩＥ社製）を用いた。

表５に示される結果から明らかなように、安定化剤を使用しない比較例１３に比べて、安定化剤としてニ糖類または各種乾燥剤を添加する実施例１２から１６は薬物安定性が向上したが、単糖類のＤ−ソルビトールを添加した比較例１２では、安定性は低下した。

（実験例７）
実験例１と同様の条件で、インタフェースにはバイオダインＢ（日本ポール社製）を使用し、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす溶解液組成の影響について検討した。アルプロスタジルアルファデクス５ｍｇ及びグリセリン（各濃度）を水酸化ナトリウム水溶液により溶解した溶液（ｐＨ６、１．２ｍＬ）をスペーサー層に充填した。表６に２時間後の累積透過量を示す。

表６に示されるように、グリセリン添加量の増加に伴いアルプロスタジルの透過量は増大した。しかし、グリセリン添加濃度に依存して通電中の電圧も高くなり、グリセリン添加濃度が５０重量％より大きくなると電圧も顕著に高くなることから、グリセリン添加濃度は５０重量％以下であることが好ましい。

（実験例８）
図１（ａ）に示す製剤を用い、薬物としてアルプロスタジルアルファデクス５ｍｇ及び^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_１（^３Ｈ−ＰＧＥ_１、３μＣｉ）を含有する製剤を作成した。ＳＤ雄性ラット（体重約２５０ｇ）を用い、２５％ウレタン麻酔（５ｍＬ／Ｋｇ）後、腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで剃毛処理し、皮膚表面をアルコール消毒した。上記作成した製剤を皮膚表面に貼付固定した後、各溶解液を製剤中に添加して製剤を調製した。溶解液として、実施例２０は３０％グリセリン溶液、比較例１５はグリセリンを含まない精製水を用いた。通電は、０．４ｍＡ／ｃｍ^２、６０分間行い、経時的に頚静脈より採血し、遠心分離後に血漿を分離して、液体シンチレーション法により放射能量を測定した。

図６に、各製剤の血漿中ＰＧＥ_１濃度変化を示す。In vitroへアレスマウス皮膚透過試験の結果と同様に、グリセリン３０％含有溶解液（実施例２０）において、グリセリン非添加と比べて顕著な吸収増大が観察された。

（実験例９）
表７に示すように、実施例２１〜２３及び比較例１６において、図２（ａ）に示す製剤の溶解液溜め（ブリスター部）（ＰＶＣ製）に各溶解液を充填し、アルミニウム蓋材によりヒートシールした。作成した溶解液容器をアルミニウム包材中に乾燥剤（オゾ１Ｇ、株式会社雪江堂）と共に、５０℃・１カ月間保管し、重量の変化を検討した。表７に保存中の減量を初期重量からの変化率で示す。

表７に示されるように、グリセリンを添加することにより、保存中の生理活性物質の重量変化が抑制される傾向を示した。

本発明は、アニオン荷電性生理活性物質を経皮投与するためのイオントフォレーシス装置に関するものであり、産業上の利用可能性がある。

本発明に係るイオントフォレーシス装置の一構成例を示す断面図であり、（ａ）は薬物がカソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（ｂ）は薬物がインタフェース中に配置された図である。本発明に係るイオントフォレーシス装置の他の構成例を示す断面図であり、（ａ）は薬物がカソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（ｂ）は薬物がインタフェース中に配置された図である。アルプロスタジルの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を示すグラフである。リドカインの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を示すグラフである。アルプロスタジルの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）を示すグラフである。ＰＧＥ１の血中濃度（ｎｇ・ｅｑ／ｍｌ）を示すグラフである。

符号の説明

１０薬物
１１吸収材
１２粘着層
１３壁材
１４開口
１５支持体
２５カソード電極
２６リード部
３１、３２インタフェース

Claims

カソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記カソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたアニオン荷電性生理活性物質とを備え、前記アニオン荷電性生理活性物質が乾燥したものであり、前記アニオン荷電性生理活性物質に安定化剤として二糖類および乾燥剤を付加したことを特徴とするイオントフォレーシス装置。
前記カチオン荷電性膜のゼータ電位が、−５ｍＶ以上であることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス装置。
前記アニオン荷電性生理活性物質が、アルプロスタジルまたはアルプロスタジルアルファデクスであることを特徴とする請求項１または２記載のイオントフォレーシス装置。
前記二糖類が蔗糖または乳糖であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のイオントフォレーシス装置。
カソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記カソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたアニオン荷電性生理活性物質と、前記生理活性物質に溶解液を供給するための手段とを備え、前記アニオン荷電性生理活性物質が乾燥したものであり、前記アニオン荷電性生理活性物質に安定化剤として二糖類および乾燥剤を付加したことを特徴とするイオントフォレーシス装置。
前記溶解液を供給するための手段が、押圧により開封される溶解液溜めであることを特徴とする請求項５記載のイオントフォレーシス装置。
前記溶解液がグリセリンを含有することを特徴とする請求項５または６記載のイオントフォレーシス装置。