JPH08317996A - イオントフォレシス用インターフェイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 イオントフォレシスに用いるインターフェイ
ス（皮膚接触体）により、薬物の安定性および利用効率
を高める。 【解決手段】 （１）多孔質マトリックスに、水溶性蛋
白質と薬物との均質混合物を保持させるか、又は（２）
カチオン性界面活性剤などのイオン性界面活性剤で被覆
した多孔質マトリックスに、水溶性蛋白質と薬物との混
合物を保持させることにより、インターフェイスを形成
する。イオン性界面活性剤による被覆量はマトリックス
１ｃｍ²当たり０．１〜５０μｇ程度、水溶性蛋白質の
保持量はマトリックス１ｃｍ²当たり０．１〜１５００
μｇ程度である。水溶性蛋白質には血清アルブミンなど
が含まれ、薬物には生理活性ペプチドまたは蛋白質など
が含まれる。前記インターフェイスを用いると、薬物の
保持量の低下を抑制するとともに、イオントフォレシス
を利用して、薬物を高い再現性で経皮的に有効かつ精度
よく投与できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イオントフォレシ
スを利用して薬物を経皮投与する上で有用なインターフ
ェイス（皮膚接触体）に関する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレシス（Iontophoresis ）
は電気を用いた経皮吸収促進システムであり、その原理
は、主に通電による陽極と陰極との間の電界中を、正に
チャージした分子が陽極から陰極へ、負にチャージした
分子が陰極から陽極へ移動する力に基づいて、薬物分子
の皮膚バリヤー透過を促進することにある［ジャーナル
・オブ・コントロールド・リリース（Journal of Conto
rolled Release）１８巻、１９９２年、２１３〜２２０
頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビュー
（Advanced Drug Delivery Review）９巻、１９９２
年、１１９頁；ファルマシュウティカル・リサーチ(Pha
rmaceutical research）３巻、１９８６年、３１８〜３
２６頁参照］。

【０００３】最近の合成技術、遺伝子工学の進歩によ
り、天然に存在するペプチド又は蛋白質、若しくはこれ
らのアミノ酸組成を変化させたペプチド又は蛋白質や、
化学的に修飾した誘導体を、純粋にかつ大量に生産する
ことが可能となるとともに、これらのペプチドや蛋白質
を医薬品として応用することが期待されている。一方、
微量で多様な生理活性を有するこれらのペプチドや蛋白
質を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させるととも
に副作用を最小限に抑制するためには、厳密な投薬コン
トロールが要求される。

【０００４】さらに、生理活性ペプチド又は蛋白質は、
通常、胃腸管内で消化液によって分解されるとともに、
消化管壁の分解酵素によって加水分解されるため、吸収
効率を有効に高めることが困難である。従って、十分な
薬効を期待するため、生理活性ペプチド又は蛋白質は、
通常、経口投与ではなく注射による投与が行われてい
る。しかし、注射剤として投与すると、患者に与える苦
痛が大きいだけでなく、自己投与ができないため、患者
には大きな負担となる。

【０００５】製薬分野において、新しい薬物送達システ
ム（ドラッグデリバリーシステム）として、イオントフ
ォレシスが精力的に研究がされている。すなわち、この
イオントフォレシスを利用することにより、注射剤とし
て投与されていた薬物を、患者自身により自己投与する
ことが可能となり、薬物治療のコンプライアンスを高め
ると共に患者のＱＯＬ（quality of life)を向上でき
る。

【０００６】このような利点を有するイオントフォレシ
スを利用した投与システムでは、通常、直流電源により
電圧を印加するための電極と、この電極と導通可能であ
るとともに皮膚に対して接触可能な薬物保持体（皮膚接
触体としてのインターフェイス）と、対照電極とが使用
される。前記薬物保持体としては、有機質保持体（例え
ば、紙材、織布、不織布などの布材、繊維材などのスポ
ンジ又は多孔質体などで構成され、イオン性薬液を含浸
して保持するための吸収性部材層を有する保持体な
ど）、無機質保持体（例えば、多孔質又は毛細管構造を
有するセラミックなどの非導電性部材で構成された保持
体など）が報告されている。しかし、これらの薬物保持
体に薬物をコーティングや含浸により担持したり、乾燥
してイオントフォレシスに利用すると、薬物の経皮吸収
量が十分でない。そのため、薬物の生物学的利用率を高
めることが困難である。経皮的な生物学的利用率が小さ
な理由として、生理活性ペプチドや蛋白質などの薬物が
薬物保持体に吸着すること、薬物の不安定性に起因して
薬物が保存期間中に分解することが考えられる。

【０００７】特開平６−１６５３５号公報には、非導電
性材料で構成された多孔性乃至毛細管構造体を、牛血清
アルブミン、人血清アルブミン、ゼラチンなどの高分子
蛋白によりコーティング処理したイオントフォレシス用
インターフェイス（皮膚当接体）を用いることにより、
少量の薬物で効果的に経皮吸収性を高めることが提案さ
れている。前記インターフェイスを用いると、薬物の経
皮吸収性および生物学的利用率を高めることができる。
しかし、インターフェイスの基材となる構造体に対する
薬物の吸着、薬物の不安定化に起因するためか、薬物の
残存率を高め、薬物を有効に利用することが困難であ
る。特に、生理活性ペプチドや蛋白質を担持させると、
前記多孔性乃至毛細管構造体に対するペプチドなどの吸
着量が増加したり、ペプチドなどが分解するためか、有
効薬物量が著しく減少する。そのため、インターフェイ
スの保存期間により薬物量、ひいては投与量が大きく変
動し、薬物を精度よく投与することが困難となる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、薬物の安定性を高めるとともに薬物を有効に保持で
きるイオントフォレシス用インターフェイス（皮膚接触
体）を提供することにある。本発明の他の目的は、薬物
の保持量の低下を抑制するとともに、薬物を高い再現性
で経皮的に有効かつ精度よく投与できるイオントフォレ
シス用インターフェイスを提供することにある。本発明
のさらに他の目的は、生理活性ペプチド又は蛋白質であ
っても高い安定性で保持でき、生理活性ペプチド又は蛋
白質の生物学的利用率を高めることができるイオントフ
ォレシス用インターフェイスを提供することにある。本
発明の他の目的は、イオントフォレシス用インターフェ
イスにおいて、薬物の安定性を高める方法を提供するこ
とにある。本発明のさらに他の目的は、上記のような優
れた特性を有するイオントフォレシス用インターフェイ
スを簡便に製造する方法を提供することにある。本発明
の他の目的は上記インターフェイスを備えたアプリケー
ターを提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討したところ、非導電性素材の多
孔性または毛細管構造の基材をイオン性界面活性剤で被
覆した後、水溶性蛋白質と薬物とを共存して保持させる
と、薬物の安定性が大幅に向上するとともに、薬物の生
物学的利用率が大きく改善されることを見いだし、さら
に鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。

【００１０】すなわち、本発明のイオントフォレシス用
インターフェイスは、マトリックスに水溶性蛋白質と薬
物とを含む混合物が保持されている。前記マトリックス
はイオン性界面活性剤で被覆されていてもよく、また、
前記水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物は均質混合物で
あってもよい。前記イオン性界面活性剤は、例えば、カ
チオン性界面活性剤であってもよく、イオン性界面活性
剤の被覆量は、１ｃｍ² 当たり約０．１〜５０μｇ程度
であってもよい。また、マトリックスにおける水溶性蛋
白質の保持量は、例えば、１ｃｍ² 当たり約０．１〜１
５００μｇ程度であってもよい。前記水溶性蛋白質に
は、血清アルブミン、ゼラチンなどが含まれる。

【００１１】前記インターフェイスにおいては、薬物の
安定性が高められている。前記インターフェイスは、例
えば、（１）水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物をマト
リックスに保持又は担持させたり、（２）マトリックス
をイオン性界面活性剤で被覆処理し、水溶性蛋白質と薬
物とを含む混合物を保持又は担持させることにより製造
できる。本発明のアプリケーターは、直流電圧が印加可
能な電極と、この電極と電通可能であり、かつ皮膚に対
して接触可能であると共に、薬物溶解液が供給可能であ
る前記インターフェイスとで構成されている。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下に、必要に応じて図面を参照
しつつ本発明を詳細に説明する。イオントフォレシス用
インターフェイスを構成するマトリックスとしては、薬
物を保持でき、薬物が透過可能な種々の多孔質または毛
細管構造を有する部材（以下、単に、多孔質体、多孔質
マトリックス又は薬物保持体という場合がある）が使用
できる。このような多孔質体としては、有機多孔質体
（例えば、セルロースなどの天然繊維、セルロースアセ
テートなどの半合成繊維、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ナイロン、ポリエステルなどの合成繊維、鉱物繊維
などで形成された繊維集合体、紙などのシート、織布や
不織布などの布、多孔質ポリプロピレン、多孔質ポリス
チレン、多孔質ポリメタクリル酸メチル、多孔質ナイロ
ンなどの多孔質合成樹脂など）、無機多孔質体（例え
ば、素焼、アルミナ、ジルコニアなどの多孔質セラミッ
クスなど）が挙げられる。好ましい多孔質マトリックス
には、不織布や多孔質合成樹脂などの有機多孔質体、多
孔質セラミックスが含まれる。

【００１３】多孔質体の形状は、特に制限されないがシ
ート状である場合が多い。シート状多孔質体の厚みは、
薬物の保持量などに応じて適当に選択でき、例えば、約
０．０１〜１ｍｍ、好ましくは約０．０５〜０．５ｍｍ
程度である。また、多孔質体は非変形性であってもよい
が、柔軟性や可撓性を有する場合が多い。さらに、多孔
質体は非導電性である場合が多い。シート状多孔質体の
面積は、薬物の保持量などに応じて適当に選択でき、例
えば、約１〜１０ｃｍ²、好ましくは約２〜８ｃｍ²程度
である。多孔質マトリックスの気孔径は、薬物に対する
保持容量を確保でき、しかもイオントフォレシスにより
薬物が透過可能であればよく、例えば、平均気孔径約
０．１〜１０μｍ、好ましくは約０．２〜５μｍ程度の
範囲から適当に選択できる。

【００１４】前記マトリックスはイオン性界面活性剤で
被覆されている。「イオン性界面活性剤」とは、水中で
解離してイオン性となる親水性基を有する界面活性剤を
意味し、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性
剤、両性界面活性剤が含まれる。アニオン性界面活性剤
としては、例えば、脂肪酸金属石鹸、アルキル硫酸塩
（例えば、ナトリウム塩など）、アルキルベンゼンスル
ホン酸塩（例えば、ナトリウム塩など）、アルキルナフ
タレンスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩（例
えば、ナトリウム塩など）、Ｎ−アシルアミノ酸塩（例
えば、ナトリウム塩など）、２−スルホコハク酸ジアル
キル塩（例えば、ナトリウム塩など）などが挙げられ
る。これらのアニオン性界面活性剤は一種又は二種以上
使用できる。カチオン性界面活性剤には、例えば、Ｎ−
エチルアルカンアミドアンモニウムハライド、アルキル
ピリジニウムハライド（例えば、Ｎ−Ｃ_10-20アルキル
ピリジニウムブロミドなど）、４級アンモニウム塩など
が含まれ、４級アンモニウム塩には、例えば、アルキル
トリメチルアンモニウムハライド（例えば、Ｃ_8-20アル
キルトリメチルアンモニウムクロリドなど）、ジアルキ
ルジメチルアンモニウムハライド（例えば、ジ−Ｃ_8-20
アルキルジメチルアンモニウムクロリドなど）、下記式 ［Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ］⁺Ｘ^- （式中、Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す）で
表されるアルキルベンジルジメチルアンモニウムハライ
ド［例えば、Ｃ_8-20アルキルベンジルジメチルアンモニ
ウムクロリド（塩化ベンザルコニウム）、４−Ｃ_1-10ア
ルキルフェニルオキシエトキシエチルベンジルジメチル
アンモニウムクロリド（例えば、塩化ベンゼトニウムな
ど）］などが含まれる。これらのカチオン性界面活性剤
も一種又は二種以上混合して使用できる。両性界面活性
剤としては、例えば、アルキルベタイン、アルキルジエ
チレントリアミノ酢酸などが例示できる。

【００１５】これらのイオン性界面活性剤のうち、食品
添加物や医薬品添加物として認められている安全性の高
い界面活性剤が好ましい。また、好ましいイオン性界面
活性剤には、カチオン性界面活性剤、特に４級アンモニ
ウム塩、なかでも前記式で表されるアルキルベンジルジ
メチルアンモニウムハライド（例えば、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウムなど）が好ましい。

【００１６】マトリックスに対するイオン性界面活性剤
の被覆量は、薬物の安定性を改善できる範囲で選択で
き、例えば、マトリックス１ｃｍ² 当たりイオン性界面
活性剤約０．１０〜５０μｇ、好ましくは約０．１０〜
３０μｇ、より好ましくは約０．１２〜１２μｇ程度で
ある。イオン性界面活性剤の被覆量は、多孔質マトリッ
クスに対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは
０．００５〜５重量％、さらに好ましくは０．０１〜１
重量％程度であり、０．００５〜１重量％程度である場
合が多い。

【００１７】前記イオン性界面活性剤で処理されたマト
リックスには、水溶性蛋白質と薬物との混合物が保持さ
れている。「水溶性蛋白質」とは、約２０℃の温度にお
いて、水１００ｍｌに対する溶解度が５ｇ以上、好まし
くは１０ｇ以上の蛋白質を意味し、この「水溶性蛋白
質」には薬物は含まれない。また、水溶性蛋白質と薬物
との保持形態は、特に制限されず、例えば、滴下、噴霧
などにより保持又は担持されていてもよい。

【００１８】水溶性蛋白質には、例えば、動物性蛋白質
が含まれ、水溶性の単純蛋白、複合蛋白、誘導蛋白など
であって、下記の薬物とは異なる蛋白質が用いられる。
水溶性蛋白質には、例えば、アルブミン（例えば、牛血
清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳ
Ａ）などの血清アルブミン、卵白アルブミン、乳アルブ
ミン、グロビンなど）、ゼラチン、アルカリ処理やアシ
ル化処理などの化学修飾により水溶性が改善された蛋白
質、プロテアーゼ、リンタンパク質フォスファターゼな
どの酵素修飾された蛋白質などが含まれる。好ましい水
溶性蛋白質には、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血
清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、ゼラチ
ンなどが含まれる。これらの水溶性蛋白質は単独で又は
二種以上組み合わせて使用できる。

【００１９】水溶性蛋白質の保持量は、薬物の安定性を
損なわない範囲で選択でき、例えば、マトリックス１ｃ
ｍ²当たり約０．１〜１５００μｇ、好ましくは約０．
４〜１２００μｇ程度である。水溶性蛋白質の保持量
は、例えば、前記多孔質マトリックスに対して、０．０
１〜３０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、さ
らに好ましくは０．１〜５重量％程度であり、０．１〜
１０重量％程度である場合が多い。

【００２０】前記薬物には、経皮吸収可能な種々の薬
物、例えば、分子量約１００〜１００００程度（好まし
くは２００〜８０００程度）の生理活性ペプチド又は蛋
白質、低分子量の薬物（生理活性化合物）が含まれる。
生理活性ペプチドとしては、例えば、次のようなペプチ
ドが挙げられる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ
−ＲＨ)，ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘導体、例
えば、下記式（Ｉ）： (Pyr) Glu-R¹-Trp-Ser-R²-R³-R⁴-Arg-Pro-R⁵ (Ｉ） ［式中、R¹はHis,Tyr,Trpまたはp-NH₂-Phe、R²はTyrま
たはPhe、R³はGlyまたはD型のアミノ酸残基、R⁴はLeu,I
leまたはNle、R⁵はGly-NH-R⁶（R⁶は水素原子または水酸
基を有していてもよい低級アルキル基）またはNH-R⁶（R
⁶は前記と同意義）を示す］で表されるポリペプチド又
はその塩（米国特許第３８５３８３７号明細書、同第４
００８２０９号明細書、同第３９７２８５９号明細書、
英国特許第１４２３０８３号明細書、プロシーデイング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Rroceedings of the National Academy of Science)
第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参
照］。

【００２１】ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば、下記式（I
I）： Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−０−ベンジル−Ser-Trp-Ser-Tyr-X₁-Leu -Arg-Pro-GlyNH₂ （II） （式中、X₁はD-SerまたはD-Trpを示す）で表されるポリ
ペプチド又はその塩（米国特許第４０８６２１９号明細
書、同第４１２４５７７号明細書、同第４２５３９９７
号明細書、同第４３１７８１５号明細書参照）。

【００２２】インスリン；ソマトスタチン、ソマトスタ
チン誘導体、例えば、下記式（III）：

【００２３】

【化１】 ［式中、YはD-Ala,D-SerまたはD-Val，ZはAsnまたはAla
を示す］で表されるポリペプチド又はその塩（米国特許
第４０８７３９０号明細書、同第４０９３５７４号明細
書、同第４１００１１７号明細書、同第４２５３９９８
号明細書参照）。

【００２４】副腎皮質刺激ホルモン（ACTH)；メラノサ
イト刺激ホルモン(MSH)；甲状腺刺激ホルモン(TSH)；甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、その誘導体、例
えば、下記式(IV)：

【００２５】

【化２】 ［式中、X^aは４〜６員複素環基を、Y^aはイミダゾール−
４−イルまたは４−ヒドロキシフェニル基を、Z^aはCH₂
またはSを、R^1a,R^2aは同一または異なって水素原子又は
低級アルキル基を、R^3aは水素原子または置換基を有し
ていてもよいアラルキル基を示す］で表される化合物又
はその塩（特開昭５０−１２１２７３号公報、特開昭５
２−１１６４６５号公報参照）；バソプレシン、バソプ
レシン誘導体｛デスモプレシン［日本内分泌学会雑誌、
第５４巻，第５号，第６７６頁〜第６９１頁（１９７
８）］参照｝。

【００２６】オキシトシン；カルシトニン、カルシトニ
ンと同様な作用を有する誘導体、例えば、下記式（V
I）：

【００２７】

【化３】 ［式中、X^bは２−アミノスベリン酸］で表される化合物
又はその塩［エンドクリノロジー（Endocrinology)１９
９２，１３１／６（２８８５−２８９０）］。

【００２８】グルカゴン；ガストリン；セクレチン；コ
レシストキニン；アンジオテンシン；エンケファリン、
エンケファリン誘導体、例えば、下記式（VII）：

【００２９】

【化４】 ［式中、R^1cとR^3cは水素原子または炭素数１〜６のアル
キル基、R^2cは水素原子またはD-α−アミノ酸、R^4cは水
素原子または置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪
族アシル基を示す］で表されるペプチド又はその塩（米
国特許第４２７７３９４号明細書、ヨーロッパ特許出願
公開第３１５６７号公報参照）などのオリゴペプチドお
よびエンドルフィン。

【００３０】キョウトルフィン；インターロイキン（Ｉ
からＸＩ）；タフトシン；サイモポイエチン；胸線液性
因子（ＴＨＦ）；血中胸線因子（ＦＴＳ）およびその誘
導体、例えば、下記式（VIII）： PGlu-X^d-Lys-Ser-Gln-Y^d-Z^d-Ser-Asn-OH （VIII） ［式中、X^dはL-またはD-Ala，Y^dおよびZ^dは各々Gly ま
たは炭素数３〜９のD-アミノ酸を示す］で表されるペプ
チド又はその塩（米国特許第４２２９４３８号明細書参
照）；およびその他の胸線ホルモン［例えば、サイモシ
ンα₁およびβ₄,サイミックファクターＸなど、医学の
あゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５頁−８４３頁
（１９８３年）］。

【００３１】モチリン；デイノルフィン；ボムベシン；
ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキニン；ウロ
キナーゼ；サブスタンスＰ；ポリミキシンＢ；コリスチ
ン；グラミシジン；バシトラシン；タンパク合成刺激ペ
プチド（英国特許第８２３２０８２号明細書）；胃酸分
泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソアクティブ・イン
ティスティナル・ポリペプチド［vasoactive intestina
l polypeptide（ＶＩＰ）］；プレートレット−ディラ
イブド・グロース・ファクター［platelet-derived gro
wth factor(PDGF)］；成長ホルモン分泌因子（ＧＲＦ，
ソマトクリニン）、成長ホルモン分泌ペプチドなどが挙
げられる。

【００３２】これらの生理活性ペプチドは、ヒト型であ
ってもよく、他の動物、例えば、ウシ、ブタ、ニワト
リ、サケ、ウナギ由来のものであってもよい。例えば、
インスリンはブタ由来であってもよい。さらには、ヒト
と前記動物由来のものとのキメラ体や、一部の構造を変
化させた活性誘導体であってもよい。

【００３３】低分子量の薬物には、分子量が約１００〜
１０００（好ましくは約２００〜８００）であり、薬理
活性を有する化合物が含まれる。低分子量の薬物の種類
は特に制限されず、中枢神経系用薬、アレルギー用薬、
循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン
剤、代謝性薬、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤などの
いずれであってもよい。より具体的には、低分子量の薬
物には、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、
循環器官用剤、抗血小板薬、抗腫瘍剤、解熱、鎮痛、消
炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん
剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不
整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、
抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗
剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤などが含まれる。

【００３４】抗生物質としては、例えば、ゲンタマイシ
ン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、
トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ
イクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジ
ン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、
セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モ
キソラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズ
スレオナムなどが挙げられる。

【００３５】抗真菌剤としては、例えば、２−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル−２−
ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾ−ル−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−
３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンなどが挙
げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、プラバスタ
チン、シンバスタチンなどが挙げられる。循環器官用剤
としては、例えば、塩酸デラプリルなどが挙げられる。
抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタ
ゾール、アルプロスタジル、リマプロスタット、ジピリ
ダモール、アイコサペンタエートエチル、ベラプロス
ト、オザグレル、アスピリンなどが挙げられる。

【００３６】抗腫瘍剤には、例えば、塩酸ブレオマイシ
ン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマ
イシンＣ、硫酸ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン、
塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノ
スタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、
テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチ
ン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタ
チン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポ
リＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが含まれる。

【００３７】解熱、鎮痛、消炎剤としては、例えば、サ
リチル酸ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナト
リウム、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン
ナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボ
ルファノール、オキシモルフォンなどが挙げられる。

【００３８】鎮咳去たん剤としては、例えば、塩酸エフ
ェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、
リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロク
ラマイド、塩酸クロフェジアノール、塩酸ピコペリダミ
ン、クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプ
ロテレノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン
などが挙げられる。鎮静剤としては、例えば、塩酸クロ
ルプロマジン、アロクロルペラジン、トリフロペラジ
ン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなどが挙
げられる。筋弛緩剤としては、例えば、メタンスルホン
酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウ
ムなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えば、
フェニトインナトリウム、エトサクシミド、アセタゾラ
ミドナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが挙げ
られる。抗潰瘍剤としては、例えば、メトクロプロミ
ド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。抗うつ剤として
は、例えば、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプ
チリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。

【００３９】抗アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩
酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾー
ル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。強心剤としては、例えば、トランス
パイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリ
ン、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療剤
としては、例えば、塩酸プロプラノール、塩酸アルプレ
ノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸オキシプレノロー
ルなどが挙げられる。血管拡張剤としては、例えば、塩
酸オキシフェドリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリ
ン、ヘキソベンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。
降圧利尿剤としては、例えば、ヘキサメトニウムブロミ
ド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラ
ジン、塩酸クロニジンなどが挙げられる。糖尿病治療剤
としては、例えば、グリミジンナトリウム、グリピザイ
ド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフ
ォルミンなどが挙げられる。抗凝血剤としては、例え
ば、ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙
げられる。

【００４０】止血剤としては、例えば、トロンボプラス
チン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、
アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサ
ム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノ
クロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが
挙げられる。抗結核剤としては、例えば、イソニアジ
ド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸ナトリウム
などが挙げられる。ホルモン剤としては、例えば、コハ
ク酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロ
ン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン
酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセス
トロール、メチマゾールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤
としては、例えば、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロル
フィン、塩酸ナロキソンなどが挙げられる。骨吸収抑制
剤としては、例えば、（硫黄含有アルキル）アミノメチ
レンビスフォスフォン酸などが挙げられる。

【００４１】血管新生抑制剤としては、例えば、血管新
生抑制ステロイド［サイエンス（Science)第２２１巻、
７１９頁（１９８３年）参照］、フマギリン（ヨーロッ
パ特許出願公開第３２５１１９号公報参照）、フマギロ
ール誘導体［例えば、Ｏ−モノクロロアセチルカルバモ
イルフマギロール、Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイル
フマギロールなど（ヨーロッパ特許出願公開第３５７０
６１号公報、同第３５９０３６号公報、同第３８６６６
７号公報、同第４１５２９４号公報参照）］などが挙げ
られる。

【００４２】好ましい薬物には、生理活性ペプチド類と
その誘導体、例えば、副腎皮質刺激ホルモン、インスリ
ン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β
−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマ
トスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド、成長ホルモン、ブラジキニン、サブ
スタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プ
ロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ
−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオ
キシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジ
ン、エンドセリン、カルシトニン類、およびこれらの塩
などが含まれる。

【００４３】特に好ましい生理活性ペプチドには、カル
シトニン、その誘導体又はその塩（以下、単にカルシト
ニン類と総称する場合がある）が含まれる。カルシトニ
ン類は、例えば、ヒト、ブタなどの哺乳類に由来するカ
ルシトニン（ヒューマンカルシトニン、ブタカルシトニ
ンなど）、ニワトリなどの鳥類に由来するカルシトニ
ン、サケ、ウナギなどの魚類に由来するカルシトニン
（例えば、サケカルシトニン、イールカルシトニンな
ど）、その他の動植物に由来するカルシトニンであって
もよい。また、カルシトニン類は、ヒューマンカルシト
ニンと他のカルシトニンとのキメラ体、例えば、サケカ
ルシトニンとヒューマンカルシトニンとのキメラ体、イ
ールカルシトニンとヒューマンカルシトニンとのキメラ
体などであってもよい。また、天然カルシトニンや、化
学的に合成されたカルシトニンのいずれも使用できる。
さらには、カルシトニンを構成するアミノ酸、又は側鎖
の構造の一部又は全部を人工的に変化させたカルシトニ
ンであってもよい。

【００４４】代表的なカルシトニンには、例えば、下記
式（IX）： Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His- Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro （IX） で表されるペプチド［エンドクリノロジー（Endocrinol
ogy)１９９２，１３１／６（２８８５−２８９０）］な
どが含まれる。さらに、カルシトニンと同様な作用を有
する誘導体には、例えば、前記式（ＶＩ）で表される化
合物またはその塩などが含まれる。

【００４５】カルシトニンの塩には、例えば、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸との塩；ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、琥珀酸、
酒石酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの有機酸との塩；カルシウム、マグネシ
ウムなどの無機化合物との錯塩などが含まれる。

【００４６】多孔質マトリックス（薬物保持体）に対す
る薬物の量は、薬物の種類、投与対象動物、投与部位な
どに応じた有効量であればよい。薬物の保持量は、例え
ば、多孔質マトリックス１ｃｍ²に対して、約０．１〜
１００μｇ、好ましくは約０．５〜５０μｇ程度であ
る。なお、薬物と水溶性蛋白質は、多孔質マトリックス
の全体に亘り保持されていてもよいが、多孔質マトリッ
クスのうち、好ましくは生体皮膚との接触部位に、共存
して保持されていればよい。また、薬物と水溶性蛋白質
は均質に混合されていることが好ましい。

【００４７】本発明のインターフェイス（皮膚接触体）
は、例えば、水溶性蛋白質と薬物との均質混合物（例え
ば、これらの成分を含む溶液など）を、滴下または噴霧
などの手段によりマトリックスに保持または担持させる
ことにより得ることができる。また、本発明のインター
フェイスは、例えば、含浸、スプレーコーティングなど
の方法により、マトリックスをイオン性界面活性剤で被
覆処理し、乾燥させた後、滴下、噴霧などの手段によ
り、水溶性蛋白質と薬物との混合物を保持又は担持させ
ることにより得ることができる。イオン性界面活性剤で
被覆された多孔質マトリックスに対して、水溶性蛋白質
および薬物は同時に保持又は担持させてもよく、適当な
順序、例えば、水溶性蛋白質を保持又は担持させた後、
薬物を保持又は担持させてもよい。水溶性蛋白質および
薬物は、滴下又は噴霧し、乾燥することにより多孔質マ
トリックスに保持又は担持させることができる。好まし
くは、イオン性界面活性剤で被覆された多孔質マトリッ
クスに対して、水溶性蛋白質および薬物を同時に（とと
もに）保持又は担持させる。

【００４８】前記インターフェイスは、皮膚に対して適
用可能な種々のアプリケーターを用いて、イオントフォ
レシスにより薬物を経皮的に投与する上で有用である。
図１は前記インターフェースを備えたアプリケーターの
一例を示す断面図である。図１に示すアプリケーター
は、柔軟性を有するとともに、開口部が形成された支持
体４と、銀電極などの電極１を備えているとともに、Ｎ
ａＣｌ含有ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含水ゲルな
どの導電性ゲル２を収容し、前記支持体４上のうち前記
開口部に対応する部位に配置された第１の容器３と、注
射用蒸留水（扶桑薬品工業社製）などの薬物溶解用の液
体１０を貯留し、前記支持体４に配置されたリザーバー
を構成する第２の容器９とを備えている。

【００４９】電荷を移動させるために形成された前記支
持体４の開口部には、前記容器３の導電性ゲル２と対向
してイオン交換膜５が配設されているとともに、このイ
オン交換膜の外面には、前記支持体４の開口部（前記容
器３の部位）から第２の容器の部位に至る領域に配され
た不織布８を介して、インターフェース（多孔質体）６
が積層されている。また、前記インターフェース６に
は、前記支持体４の開口部に対応する領域を余して、皮
膚にアプリケーターを貼付するための粘着テープ７が取
り付けられている。前記第１の容器３の導電性ゲル２
は、前記電極１と導通可能であるとともに、前記開口部
を通じて、イオン交換膜５と接触可能である。前記開口
部の大きさは特に制限されないが、前記インターフェイ
ス６の皮膚と接触する面積と同程度の大きさに形成する
ことが望ましい。

【００５０】なお、前記容器３，９は、例えば、ポリエ
チレンなどの合成樹脂などで形成できる。また、イオン
交換膜５としては、イオン交換能を有する種々の膜、例
えば、旭化成（株）製の商品名「ＡＣ２２０膜」などが
利用でき、不織布８としては、液体が浸透可能な種々の
不織布、例えば、旭化成（株）製の商品名「ベンベルグ
ハーフ」などが使用できる。さらに、インターフェース
６の多孔質マトリックスとしては、種々の有機多孔質体
又は無機多孔質体、例えば、ナイロン多孔質体などの多
孔質膜（日本ポール（株）製の商品名「バイオダインプ
ラス」）などが使用できる。粘着テープ７としては、皮
膚に対する粘着性を有する種々の粘着テープ、例えば、
３Ｍ社製の商品名「ブレンダーム」などが利用できる。

【００５１】このようなアプリケーターは、使用時に、
針などで突き刺し、支持体４に第２の容器９内と通じる
孔を形成することにより、薬物溶解用の液体１０を、不
織布８に浸透させて、薬物を保持するインターフェース
６に到達（供給）させればよい。

【００５２】なお、前記第２の容器は必ずしも必要では
なく、薬物を溶解するための液体は、薬物を保持するイ
ンターフェースに対して注液（供給）可能であってもよ
い。このようなアプリケーターでは、前記不織布は必ず
しも必要ではない。

【００５３】図２は他のアプリケーターを示す断面図で
ある。このアプリケーターは、前記図１のアプリケータ
ーと同じく、支持体と、電極１を有するとともに導電性
ゲル２を収容する第１の容器３とを備えている。また、
支持体４の開口部に対応する部位には、イオン交換膜５
を介して、インターフェース（多孔質体）６が積層され
ている。さらに、インターフェース６には、支持体４の
開口部に対応する部位を余して、前記と同様に、粘着テ
ープ７が取り付けられている。そして、前記イオン交換
膜５とインターフェース６との間には、注液可能な注液
部が形成されている。

【００５４】このようなアプリケーターは、使用時に、
注液用チップ１８のノズル先端を、イオン交換膜５とイ
ンターフェース６との間の注液部に挿入して、注射用蒸
留水などの薬物溶解用液体を、薬物を保持するインター
フェース６に対して注入すればよい。液体の注入量は、
アプリケーターのサイズ、インターフェースの表面積、
薬物の保持量などに応じて、薬物を溶解可能な範囲で選
択でき、通常、３０〜５００μｌ、好ましくは５０〜２
００μｌ程度である場合が多い。

【００５５】なお、薬物を溶解するための液体には、薬
物の吸収を促進するための吸収促進剤（例えば、モノテ
ルペン類、脂肪酸モノグリセリドなど）を含有させるこ
とも有効である。

【００５６】なお、イオントフォレシスによる薬物の経
皮的投与は、前記アプリケーターの電極と対照電極と
に、直流電圧を印加し、通電することにより行うことが
できる。直流電圧としては、連続直流電圧に限らず、直
流パルス電圧も利用できる。印加電圧は、生体の皮膚を
損傷せず、経皮吸収率を損なわない範囲から選択でき、
例えば、１〜２０Ｖ、好ましくは３〜１５Ｖ程度であ
る。前記アプリケーターを構成するインターフェイスの
皮膚接触面と対照電極とを皮膚に接触させ、通電するこ
とにより、皮膚を導電体として両電極間に回路を形成で
き、イオントフォレシスによる薬物の経皮的投与が行え
る。

【００５７】なお、前記電極および対照電極の素材は特
に限定されず、銀などの金属の他、導電性ゴム、導電性
ポリマー、カーボンフィルム、アルミ箔などの金属箔な
どで形成されていてもよい。電極と対照電極の素材およ
び形状は同一であってもよく、異なっていてもよい。ま
た、本発明のインターフェイスは、ヒトの他、イヌ、ネ
コ、ウマ、ウシ、ウサギ、ブタ等の哺乳類に適用でき
る。

【００５８】

【発明の効果】本発明のインターフェイスは、マトリッ
クスに、水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物が保持され
ているので、薬物の安定性を高めることができるととも
に薬物を有効に保持できる。また、薬物の保持量の低下
を抑制できるので、イオントフォレシスにより、薬物を
高い再現性で経皮的に有効かつ精度よく投与できる。さ
らには、生理活性ペプチド又は蛋白質であっても高い安
定性で保持でき、生理活性ペプチド又は蛋白質の生物学
的利用率を高めることができる。そのため、薬物を効率
よく経皮吸収させ、投与量を厳密にコントロールするこ
とが可能である。

【００５９】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

【００６０】実施例１ 多孔質マトリックス（バイオダインプラス膜，日本ポー
ル社製，２．５ｃｍ²）にイオン性界面活性剤（塩化ベ
ンザルコニウム）０．０１重量％を含浸させて乾燥した
後、イオン性界面活性剤を含有する多孔質マトリックス
に、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）１重量％およびサケカ
ルシトニン（合成サケカルシトニン；帝国臓器製薬
（株）製）２０国際単位（４μｇ）を含有する水溶液１
０μｌを滴下して乾燥することにより、カルシトニン保
持膜（インターフェイス）を作製した。

【００６１】比較例１ 実施例１で用いた多孔質マトリックス（バイオダインプ
ラス膜，日本ポール社製，２．５ｃｍ²）をイオン性界
面活性剤で被覆することなく、サケカルシトニン（合成
サケカルシトニン；帝国臓器製薬（株）製）２０国際単
位（４μｇ）を含有する水溶液１０μｌを添加した後、
乾燥させることにより、カルシトニン保持膜（インター
フェイス）を作製した。

【００６２】比較例２ 実施例１で用いた多孔質マトリックス（バイオダインプ
ラス膜，日本ポール社製，２．５ｃｍ²）を、実施例１
と同様にして、イオン性界面活性剤で処理した後、サケ
カルシトニン（合成サケカルシトニン；帝国臓器製薬
（株）製）２０国際単位（４μｇ）を含有する水溶液１
０μｌを滴下した後、乾燥させることにより、カルシト
ニン保持膜（インターフェイス）を作製した。

【００６３】そして、前記実施例および比較例で得られ
たカルシトニン保持膜を、７５％ＲＨ，５℃の条件で４
週間保存し、次のようにしてカルシトニンの安定性を調
べた。カルシトニン保持膜を、０．１％のツィーン（Tw
een）２０および０．９％の食塩を含む５ｍＭ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４）で抽出した後、カルシトニン抽
出液４５０μｌに０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ９）１５
０μｌおよび０．３ｍｇ／ｍｌフルオレスカミンのアセ
トニトリル溶液２００μｌを添加して混合することによ
り、フルオレスカミンを用いて蛍光ラベル化した。得ら
れた混合液５０μｌを高速液体クロマトグラフィーカラ
ムに注入し、保持膜に残存するカルシトニンの量を定量
した。結果を図３に示す。なお、高速液体クロマトグラ
フィーの条件は、次の通りである。

【００６４】ポンプ：日立インテリジェントポンプＬ−
６２００ 移動相：３０〜４５％アセトニトリル／１０ｍＭリン酸
緩衝液（ｐＨ８） 流速：０．８ｍｌ／分 カラム：オクタデシル−２ＰＷ（東ソー社製） 検出器：日立蛍光検出器Ｆ−１０８０，Ｅｘ；３９０ｎ
ｍ，Ｅｍ；４７５ｎｍ 図３に示されるように、比較例１および比較例２のイン
ターフェイスでは、カルシトニンの残存率がそれぞれ４
８％および６２％であるのに対して、実施例１のインタ
ーフェイスでは、カルシトニンの残存率８１％という高
い残存率を示した。

【００６５】実施例２ 実施例１と同様にして、塩化ベンザルコニウム０．０１
重量％を含有させた多孔質マトリックス（バイオダイン
プラス膜）に、ＢＳＡ１重量％およびサケカルシトニン
１００国際単位（２０μｇ）含有する水溶液１０μｌを
滴下した後、乾燥することにより、カルシトニンを保持
するインターフェイス（薬物保持膜）を作製した。ま
た、得られたインターフェイスを用いて、図２に示すア
プリケーターを作製した。

【００６６】比較例３ ＢＳＡを用いることなく、実施例２と同様にして、イン
ターフェイス（薬物保持膜）およびアプリケーターを作
製した。

【００６７】そして、次のようなイオントフォレシスに
より、カルシトニンの経皮吸収性を調べた。ペントバル
ビタール麻酔下でＳＤラット雄性（７週齢）の腹部皮膚
をバリカンで剃毛、シェーバーで処理した後、７０％エ
タノール水溶液を含む脱脂綿で軽く擦り脱脂消毒した。
粘着テープにより、上記インターフェイスの薬物含有部
が皮膚に接するようにラット腹部皮膚に貼付して固定し
た。１０％ＰＶＡゲル（ＮａＣｌ ０．９％含有，厚み
２ｍｍ）を用い、対照電極（陰電極）としての塩化銀電
極（２．５ｃｍ²）を固定した。蒸留水１２０μｌを注
液部から供給し、薬物を溶解した後、電気供給装置（Ａ
ＤＩＳ４０３０，アドバンス社製）を用い、脱分極型直
流パルス電流（４０ｋＨｚ；ｄｕｔｙ３０％；電圧値１
２Ｖ）を１５分通電した後、５分間通電を停止するサイ
クルを３回繰り返した。そして、血清中のカルシトニン
濃度をラジオイムノアッセイ法により測定したところ、
図４に示す結果が得られた。なお、図４の上部に示され
ている細長い３つのボックスは、通電時間を示す。

【００６８】図４より明らかなように、比較例３のイン
ターフェイスに比べて、実施例２のインターフェイスを
用いると、イオントフォレシスにより血清中のカルシト
ニン濃度を高めることができる。

【００６９】さらに、同じ投与量の静脈内投与［実効静
脈投与量：カルシトニン１．５国際単位（０．３μ
ｇ）］より得られる血清中薬物濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）値に対する試験群のＡＵＣ値の比として生物
学的利用率を求めたところ、比較例３のインターフェイ
スでは１６．６％であるのに対して、実施例２のインタ
ーフェイスでは２６．０％と非常に高い値を示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はアプリケーターの一例を示す断面図であ
る。

【図２】図２はアプリケーターの他の一例を示す断面図
である。

【図３】図３は実施例１、比較例１および比較例２にお
ける結果を示すグラフである。

【図４】図４は実施例２および比較例３における結果を
示すグラフである。

【符号の説明】

１…電極 ２…導電性ゲル ３，９…容器 ４…支持体 ５…イオン交換膜 ６…インターフェース ７…粘着テープ ８…不織布

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 御前 雅文 兵庫県宝塚市雲雀丘２丁目４番41号 (72)発明者 岡部 敬一郎 東京都狛江市東野川３丁目14番地17号 (72)発明者 許 恵美 神奈川県川崎市宮前区小台２丁目１番１号 第二桔梗ビル403号

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マトリックスに、水溶性蛋白質と薬物と
   を含む混合物を保持せしめてなるイオントフォレシス用
   インターフェイス。
2. 【請求項２】 マトリックスがイオン性界面活性剤で被
   覆されている請求項１記載のインターフェイス。
3. 【請求項３】 マトリックスが、薬物が透過可能な多孔
   質又は毛細管構造を有する請求項２記載のインターフェ
   イス。
4. 【請求項４】 マトリックスが、多孔質又は毛細管構造
   を有する有機多孔質体又は多孔質セラミックスである請
   求項２記載のインターフェイス。
5. 【請求項５】 マトリックスがシート状である請求項２
   記載のインターフェイス。
6. 【請求項６】 イオン性界面活性剤がカチオン性界面活
   性剤である請求項２記載のインターフェイス。
7. 【請求項７】 イオン性界面活性剤が４級アンモニウム
   塩である請求項２記載のインターフェイス。
8. 【請求項８】 イオン性界面活性剤が下記式 ［Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ］⁺Ｘ^- （式中、Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す）で
   表されるアルキルベンジルジメチルアンモニウムハライ
   ドである請求項２記載のインターフェイス。
9. 【請求項９】 イオン性界面活性剤の量が、マトリック
   ス１ｃｍ²当たり０．１〜５０μｇである請求項２記載
   のインターフェイス。
10. 【請求項１０】 イオン性界面活性剤の量が、マトリッ
    クス１ｃｍ²当たり０．１〜３０μｇである請求項２記
    載のインターフェイス。
11. 【請求項１１】 混合物が、水溶性蛋白質と薬物とを含
    む均質混合物である請求項１記載のインターフェイス。
12. 【請求項１２】 水溶性蛋白質が、２０℃において水１
    ００ｍｌに５ｇ以上溶解する蛋白質である請求項２記載
    のインターフェイス。
13. 【請求項１３】 水溶性蛋白質が、アルブミン、ゼラチ
    ン、アルカリ処理又はアシル化処理された蛋白質および
    酵素修飾された蛋白質から選ばれた少なくとも一種であ
    る請求項２記載のインターフェイス。
14. 【請求項１４】 水溶性蛋白質が血清アルブミン又はゼ
    ラチンである請求項２記載のインターフェイス。
15. 【請求項１５】 水溶性蛋白質が血清アルブミンである
    請求項２記載のインターフェイス。
16. 【請求項１６】 マトリックスが１ｃｍ² 当たり水溶性
    蛋白質０．１〜１５００μｇを含有する請求項２記載の
    インターフェイス。
17. 【請求項１７】 マトリックスが１ｃｍ²当たり水溶性
    蛋白質０．４〜１２００μｇを含有する請求項２記載の
    インターフェイス。
18. 【請求項１８】 薬物が、（１）生理活性ペプチドもし
    くは蛋白質、又は（２）非ペプチド性生理活性化合物で
    ある請求項２記載のインターフェイス。
19. 【請求項１９】 薬物が、（１）分子量１００〜１００
    ００の生理活性ペプチド又は蛋白質、または（２）分子
    量１００〜１０００の非ペプチド性生理活性化合物であ
    る請求項２記載のインターフェイス。
20. 【請求項２０】 薬物が、副腎皮質刺激ホルモン、イン
    スリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシ
    ン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシ
    ン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放
    出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房
    性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、ブラジキニ
    ン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホル
    モン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、プロラクチ
    ン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳ
    Ｆ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシド
    ディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エン
    ドセリン、カルシトニン類、およびこれらの塩からなる
    群から選択された少なくとも一種の生理活性ペプチド類
    またはその誘導体である請求項２記載のインターフェイ
    ス。
21. 【請求項２１】 薬物が、カルシトニン、その誘導体ま
    たはそれらの塩である請求項２記載のインターフェイ
    ス。
22. 【請求項２２】 マトリックスが１ｃｍ² 当り薬物０．
    １〜１００μｇを含有する請求項２記載のインターフェ
    イス。
23. 【請求項２３】 アルキルベンジルジメチルアンモニウ
    ムハライドで被覆処理された非導電性でシート状の多孔
    質マトリックスに、血清アルブミンおよび生理活性ペプ
    チド又は蛋白質の混合物が含有されているイオントフォ
    レシス用インターフェイス。
24. 【請求項２４】 マトリックス１ｃｍ² 当たり、アルキ
    ルベンジルジメチルアンモニウムハライドの被覆処理量
    が０．１２〜１２μｇ、血清アルブミンの含有量が０．
    ４〜１２００μｇ、生理活性ペプチド又は蛋白質の含有
    量が０．５〜５０μｇである請求項２３記載のインター
    フェイス。
25. 【請求項２５】 水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物を
    マトリックスに保持又は担持させることを特徴とするイ
    オントフォレシス用インターフェイスにおける薬物の安
    定化方法。
26. 【請求項２６】 マトリックスがイオン性界面活性剤で
    被覆されている請求項２５記載の安定化方法。
27. 【請求項２７】 水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物を
    マトリックスに保持又は担持させるイオントフォレシス
    用インターフェイスの製造方法。
28. 【請求項２８】 マトリックスをイオン性界面活性剤で
    被覆処理し、水溶性蛋白質と薬物とを含む混合物を保持
    又は担持させるイオントフォレシス用インターフェイス
    の製造方法。
29. 【請求項２９】 水溶性蛋白質とともに薬物を保持又は
    担持させる請求項２８載のインターフェイスの製造方
    法。
30. 【請求項３０】 直流電圧が印加可能な電極と、この電
    極と導通可能であり、かつ皮膚に対して接触可能である
    とともに、薬物溶解液が供給可能なインターフェイスと
    を備え、前記インターフェイスが、（１）マトリックス
    と、このマトリックスに含有された水溶性蛋白質と薬物
    とを含む混合物、または（２）イオン性界面活性剤で処
    理されたマトリックスと、このマトリックスに保持され
    た水溶性蛋白質および薬物とを含む混合物とで構成され
    ているアプリケーター。