WO2006016646A1

WO2006016646A1 - イオントフォレーシス装置

Info

Publication number: WO2006016646A1
Application number: PCT/JP2005/014737
Authority: WO
Inventors: Hirotoshi Adachi; Seiji Tokumoto; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2004-08-11
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2006-02-16
Also published as: JP2006051182A; JP4615929B2; US20070255195A1

Abstract

　アニオン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置を提供する。　本イオントフォレーシス装置は、カソード電極（２５）と、カチオン荷電性膜からなるインタフェース（３１）または（３２）とを備え、このカソード電極（２５）とインタフェース（３１）との間またはインタフェース（３２）中にアニオン荷電性生理活性物質（薬物）（１０）が配置される。吸収材（１１）の周囲には下面に粘着層（１２）を有する壁材（１３）が配置され、吸収材（１１）および壁材（１３）上には中央部に開口（１４）を有する支持体（１５）が配置されている。用時には薬物の溶解液を開口（１４）を介して吸収材（１１）に供給する。この溶解液により、吸収材（１１）およびインタフェース（３１）または（３２）が湿潤状態となり薬物（１０）がまんべんなく活性化される。

Description

明細書

イオントフォレーシス装置

技術分野

[0001] 本発明は、ァ-オン荷電性生理活性物質を経皮投与するためのイオントフォレーシス装置に関する。

背景技術

[0002] イオントフォレーシスは、電気的なエネルギーを用いて皮膚や粘膜から薬物を送達する方法である（例えば、 Acta Dermatol venereol, 64卷， 93ページ， 1984年 )。この方法を実施するために、生理活性物質を送達するための装置として、所望の構造を有するイオントフォレーシス装置が用いられる。

[0003] イオントフォレーシスシステムは、通常電源に接続された 2つの電極が例えば皮膚に接触するように配置される。その一方の電極はドナー電極と呼ばれ、そこ力生理活性物質 (薬物）が体内に投与される。他方の電極はカウンター電極と呼ばれ、電源とドナー電極との間で閉回路を形成するために用いられる。このようなイオントフォレ一シスシステムにお、て、投与すべき生理活性物質が正に荷電するカチオン荷電性の場合にはアノード電極がドナー電極であり、力ソード電極はカウンター電極となる。逆に投与すべき生理活性物質が相対的に負に荷電するァニオン荷電性の場合には力ソード電極がドナー電極であり、アノード電極はカウンター電極となる。

[0004] この種のデバイスの電極材料は、アノード電極には例えば銀が用いられ、力ソード電極には例えば塩ィ匕銀が用いられる。ここで注意しなければならないことは、イオントフォレーシスシステムの作動により、これらの電極において酸化還元反応が起こり、これにより薬物イオンと同じ電荷を有する別のイオンが生じると、う点である。この別のィオンは薬物イオンに対して競合イオンとなり、その結果、イオントフォレーシスによる薬物の投与効率が低下するという問題がある。例えば、ァ-オン荷電性の生理活性物質を経皮投与する際に、力ソード電極に塩ィ匕銀を用いる場合、イオントフォレーシスシステムの作動時に塩ィ匕銀が還元され、塩化物イオンが発生する。この電極で発生した塩ィ匕物イオンがァ-オン荷電性の生理活性物質と競合するので、ァ-オン荷電性の生理活性物質の経皮投与の効率は悪くなる。

[0005] 上記のような問題を解決するために、例えば、特表平 9— 511662号公報には、力チオン交換物質層を備えることが提案されている。このカチオン交換物質層は、カソード電極と薬物溜めの間に設けられる。電極還元中に発生するァ-オンはカチオン交換物質層中のカチオンと反応し、電気的に中性又は実質的に不溶性の化合物を形成する。これにより、薬物溜め中のァ-オン性薬物に対する電極還元中に発生するァ-オンの競合を実質的に排除しょうとするものである。

特許文献 1：特表平 9 511662号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 上記従来技術では、薬物イオンに対して力ソード電極で発生する競合イオンについての対策は行っている力皮膚側力伝達される陽イオンに対する対策は行われていない。この陽イオンは経皮投与されるァ-オン性薬物イオンと競合するため、薬物イオンの送達効率が低下するという問題がある。

したがって、本発明の目的は、上記従来技術の問題点を解決し、ァ-オン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するために研究を重ねた結果、カチオン荷電性ィンタフェースを使用することにより、ァ-オン荷電性生理活性物質について経皮吸収性に優れたイオントフォレーシス装置が得られることを見出し、本発明を完成させたものである。即ち、カチオン荷電性インタフェースを設けることにより、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できな、ので、ァ-オン性薬物イオンの送達効率に悪影響を与えない。イオントフォレーシスの通電当初は、力ソード電極に競合イオンは存在しないので、ァ-オン性薬物イオンは競合なく皮膚に伝達される。但し、徐々に力ソード電極力も競合イオン (塩ィ匕銀電極の場合は塩ィ匕物イオン）が増加するので、ァユオン性薬物イオンの送達効率は低下していくが、上記カチオン荷電性インタフエ一スにより皮膚側からの陽イオンの侵入を阻止することができるので、総じてァ-オン荷電性生理活性物質の経皮吸収性は優れたものとなる。また、皮膚にとっては陽イオンのデバイス側への流出が少ないので、その分、皮膚生理への悪影響が低減される。

[0008] 即ち、上記目的は、力ソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記力ソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたァ-オン荷電性生理活性物質とを備えたイオントフォレーシス装置により、達成される。ここで、前記カチオン荷電性膜のゼータ電位は、 5mV以上であることが好ましい。前記ァ-オン荷電性生理活性物質は、アルプロスタジルまたはアルプロスタジルァルフアデタスとすることができる。前記ァ-オン荷電性生理活性物質に安定化剤として二糖類を付加することができる。前記二糖類は例えば蔗糖または乳糖が好まし、。

[0009] また、本発明に係るイオントフォレーシス装置は、力ソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記力ソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたァニオン荷電性生理活性物質と、前記生理活性物質に溶解液を供給するための手段とを備える。ここで、前記溶解液を供給するための手段は、押圧により開封される溶解液溜めとすることができる。また、前記溶解液はダリセリンを含有することができる。

発明の効果

[0010] 本発明によれば、ァ-オン荷電性生理活性物質にっヽて経皮吸収性に優れたィオントフォレーシス装置を得ることができる。

図面の簡単な説明

[0011] [図 1]本発明に係るイオントフォレーシス装置の一構成例を示す断面図であり、（a)は薬物が力ソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（b)は薬物がインタフエース中に配置された図である。

[図 2]本発明に係るイオントフォレーシス装置の他の構成例を示す断面図であり、 (a) は薬物が力ソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（b)は薬物力インタフース中に配置された図である。

[図 3]アルプロスタジルの累積透過量（ μ g/cm²)を示すグラフである。

[図⁴]リドカインの累積透過量（ μ g/cm²)を示すグラフである。

[図 5]アルプロスタジルの累積透過量（ μ g/cm²)を示すグラフである。 [図 6]PGE1の血中濃度 (ng ' eqZml)を示すグラフである。

符号の説明

[0012] 10 薬物

11 吸収材

12 粘着層

13 壁材

14 開口

15 支持体

25 力ソード電極

26 リード部

31、 32 インタフェース

発明を実施するための最良の形態

[0013] 本発明のイオントフォレーシス装置 (製剤）は、力ソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースとを備え、この力ソード電極とインタフェースとの間またはインタフエース中にァ-オン荷電性生理活性物質 (以下、薬物という）が配置される。

図 1は本発明に係るイオントフォレーシス装置の一構成例を示す断面図であり、 (a) は薬物が力ソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（b)は薬物力インタフース中に配置された図である。

[0014] 図 1 (a)に示すイオントフォレーシス装置は、力ソード電極 25と、カチオン荷電性膜力もなるインタフェース 31とを備え、力ソード電極 25とインタフェース 31との間に乾燥した薬物 10を含有するとともに液体を吸収できる材料で構成された吸収材 11が設けられている。吸収材 11の周囲には下面に粘着層 12を有する壁材 13が配置され、吸収材 11および壁材 13上には中央部に開口 14を有する支持体 15が配置されている。力ソード電極 25には外部電源接続用のリード部 26が接続される。図 1 (a)におけるインタフェース 31には薬物は含まない。一方、図 1 (b)に示すイオントフォレーシス装置は、薬物 10が吸収材 11には含有されず、インタフェース 32に含有される点が異なり、その他は図 1 (a)のものと同様である。

[0015] 用時には、図 1 (a)、 (b)ともに、溶解液を図示しない注射器等で支持体 15の開口 1 4を介して吸収材 11に供給する。この溶解液により、吸収材 11およびインタフェース 31または 32が湿潤状態となり薬物 10がまんべんなく活性ィ匕される。これにより、ィォントフォレーシスの通電により薬物がインタフェースを介して皮膚に浸透する。ここで、インタフェース 31または 32はカチオン荷電性膜からなるインタフェースであり、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できな、ので、薬物は効率よく皮膚を介して投与される。

[0016] 図 2は本発明に係るイオントフォレーシス装置の他の構成例を示す断面図であり、 ( a)は薬物が力ソード電極とインタフェースとの間に配置された図、（b)は薬物がインタフェース中に配置された図である。

[0017] 図 2 (a)に示すイオントフォレーシス装置は、力ソード電極 25と、カチオン荷電性膜力もなるインタフェース 31とを備え、力ソード電極 25とインタフェース 31との間に乾燥した薬物 10を含有するとともに液体を吸収できる材料で構成された吸収材 11が設けられている。吸収材 11の周囲には下面に粘着層 12を有する壁材 13が配置され、吸収材 11および壁材 13上には中央部に開口 14を有する支持体 15が配置されている。支持体 15上には隔膜 20が配置されており、隔膜 20上には薬物溶解用の溶解液 1 6を隔膜 20との間に保持し押圧により隔膜 20を破壊するための突起部 17を有する溶解液溜め 18を備える。突起部 17は、例えば、図示のように線状の先端部を有しており、隔膜 20に接触または近接して配置される。力ソード電極 25には外部電源接続用のリード部 26が接続される。図 2 (a)におけるインタフェース 31には薬物は含まない。一方、図 2 (b)に示すイオントフォレーシス装置は、薬物 10が吸収材 11には含有されず、インタフェース 32に含有される点が異なり、その他は図 2 (a)のものと同様である。

[0018] 用時には、図 2 (a)、（b)ともに、溶解液溜め 18の上面を押圧して、突起部 17で隔膜 20を破る。この際、隔膜 20は突起部 17の線状の先端部に沿って大きく破れ、溶解液溜め 18中の溶解液 16が支持体 15の開口 14を介して吸収材 11に流れる。この溶解液により、吸収材 11およびインタフェース 31または 32が湿潤状態となり薬物 10 力 Sまんべんなく活性ィ匕される。これにより、イオントフォレーシスの通電により薬物がィンタフェースを介して皮膚に浸透する。ここで、インタフェース 31または 32はカチオン荷電性膜からなるインタフェースであり、皮膚側から伝達される陽イオンはこれを透過できないので、薬物は効率よく皮膚を介して投与される。

[0019] 上記インタフェースのカチオン荷電性膜のゼータ電位は、溶解液または溶解後における膜の環境下において、約 7mV以上、好ましくは約 5mV以上であることが好ましい。ゼータ電位がこれ以下の場合は薬物の経皮吸収性が悪ィ匕する。薬物は、少なくとも一部がァ-オンに解離するァ-オン荷電性生理活性物質、例えば、アルプロスタジルまたはアルプロスタジルアルファデクスとすることができる。薬物には、安定ィ匕剤、薬物の溶解速度調整剤、 pH調整剤、吸収促進剤等の添加剤を加えることができ、安定化剤としては乳糖等の二糖類を付加することができる。また、薬物及び添加剤は、溶解可能な溶媒、例えば水やエタノール等のアルコール類またはそれらの混合物、必要に応じて加熱して溶解した後 (溶解工程)、カチオン荷電性膜上に同時または個別に滴下し (滴下工程)、乾燥すること (乾燥工程)で製造できる。前記の溶液には、膜の荷電状態をカチオン性にするために有効な添加剤や薬物吸収をさらに改善する物質などを添加してもよぐ例えば、水、アルコール類、多価アルコール、界面活性剤類、糖類、 pH調整剤、塩類、水溶性高分子、溶解剤、吸収促進剤、油脂類、保存剤等が挙げられる力多価アルコールとしてグリセリンを添加することが好ましい。グリセリンの添加濃度は、 50重量％未満とすることが好ましい。グリセリンの添加濃度が 50重量％を超えると、イオントフォレーシスの通電時の電圧が高くなりすぎるので好ましくない。

[0020] なお、本発明のイオントフォレーシス装置に電気エネルギーを供給するための電源は特に限定されな、が、例えば連続またはノルス直流を印加しうる電源が好まヽ例として挙げられる。連続直流の電流は、 0. 01〜4mAZcm²とすることが好ましぐ電圧は、 2〜20Vとすることが好ましい。パルス直流の場合は、周波数は好ましくは 0 . l〜200kHzが好ましぐオン Zオフ（on/off)比は、 lZl00〜20Zlとすることが好ましぐパルス直流の電流は、 0. 01〜4mAZcm²の範囲が好ましい。また、パルス直流の電圧は、 2〜20Vが好ましい。

なお、上記通電条件は、投与する生理活性物質の種類や量等に応じて種々設定することができる。 [0021] 本発明において使用されるァ-オン荷電性生理活性物質 (薬物）は、薬物分子の少なくとも一部が陰イオンに解離し得る生理活性物質であれば、医薬分野におけるすべての治療、予防薬、抗生物質、抗ウィルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬、鎮痛複合薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗り物酔い防止剤、抗おう吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体類、力ルシゥムチャンネル遮断薬を含めた心血管製剤、ベータ遮断薬、ベータ—ァゴ-スト、抗不整脈薬、抗高血圧薬、 ACE阻害剤、利尿薬、全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳き薬及び風邪薬、うつ血除去薬、診断薬、ホルモン類、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザー等を含む。

[0022] また、これらァ-オン荷電性生理活性物質の具体例としては、アルプロスタジル、ァルプロスタジルアルファデタス、ァモキシシリン、アンピシリン、ァスポキシシリン、ベンジルペニシリン、メチシリン、ピぺラシリン、スルペニシリン、チカルシリン、セファクロル、セフアドロキシノレ、セファレキシン、セファトリジン、セフィキシム、セフラジン、セフロキサジン、セフアマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフミノクス、セフオペラゾン、セフォタキシム、セフオタテン、セフォキシチン、セフピラミド、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフゾナム、ァズトレオナム、カノレモナム、フトモキセフ、ィメぺネム、タラモキセフ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジタス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ビダラゾン、フルォロウラシル、メトトレキサート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、レボチロキシン、リオチロニン、アンレキサノクス、クロモグリク酸、トラ-ラスト、グリクラジド、インスリン類、ベンズブロマロン、カルバゾクロム、トラネキサム類、アルクロフエナク、アスピリン、ジクロフエナク、イブプロフェン、ィンドメタシン、ケトプロフェン、メフエナム酸、スリンダク、チアプロフェン酸、トルメチン、スルピリン、口ベンザリット、ぺニシラミン、ァモバルビタール、ペントバルビタール、フエノバルピタール、チォペンタール、フエニトイン、バルプロ酸、ドロキシドノ Vレボドパ、ノクロフェン、ダントロレン、デノパミン、フロセミド、ァセタゾラミド、ブメタ-ド、カンレノ酸、エタクリン酸、ァラセプリル、カプトプリル、リシノプリル、メチルドパ、クロフィブラート、プラバスタチン、プロブコーノレ、アミノフィリン、テオフィリン、カノレボシスティン及びそれらの塩が挙げられる。

本発明のァ-オン荷電性生理活性物質としては、また、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質を挙げることもできる。これらの高分子物質は典型的に少なくとも約 300ダルトンの分子量、より典型的には約 300〜40, 000ダルトンの範囲内の分子量を有する。一般に、ポリペプチド又はタンパク質上の正味電荷は、ポリペプチド Zタンパク質溜めの pHをポリペプチド又はタンパク質の等電点より高く維持することによって、負に（すなわち、ァ-オンとして)維持されることができる。ペプチドとタンパク質の特定の例は、特に限定されず、 LHRH、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン及びロイプロリドのような LHRH類似体、 GHRH、 GHRF、インシュリン、インスロト口ピン、へパリン、カルシトニン、ォクトレオチド、エンドルフィン、 TRH、 NT— 36 (化学名： N- [[ (s )— 4 ォキソ 2 ァゼチジュル]カルボニル] - L -ヒスチジル - L -プロリンアミド )、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、 HGH、 HMG、 HCG、酢酸デスモプレツシン等）、卵胞ルテオイド (luteoid)、 a ANF、例えば成長因子放出因子（GFRF)、 j3 M SH、ソマトスタチン、ブラディキュン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子のような成長因子類、ァスパルギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン (ACTH)、エリスロポイエチン、ェポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒルログ (hirulog)、ヒアルロニダ一ゼ、インターフェロン、インターロイキン 1、インターロイキン 2、メノトロピン類（ゥロフオリトロピン（FSH)と LH)、ォキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ゥロキナーゼ、バソプレツシン、デスモプレツシン、 ACTH類似体、 ANP、 ANPクリアランス阻害因子、アンギオテンシン IIアンタゴニスト、抗利尿ホルモンァゴ二スト、抗利尿ホルモンアンタゴ-スト、ブラディキュンアンタゴ-スト、 CD4、セレダーゼ、 CSF類、エンケフアリン、 FABフラグメント、 IgEペプチド抑制因子、 IGF—1、神経栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとァゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、プロテイン C、プロテイン S、レニン阻害因子、チモシン α—1、血栓溶解薬、 TNF、ワクチン、バソプレツシンアンタゴ二スト類似体、 α— 1抗トリプシン (組換え体)及び TGF— βを含む。これらのぺプチド、ポリペプチド、タンパク質は、溶解媒体の ρΗに依存して、それぞれ等電点よりも高 V、ρΗにお、て負荷電を帯びる。

[0024] 本発明において使用される二糖類は、ァ-オン性生理活性物質のための安定ィ匕剤として作用する。

二糖類の中では、特に限定されず、蔗糖 (スクロース、非還元性)、麦芽糖 (マルトース、還元性）、乳糖 (ラタトース、還元性）、トレハロース (非還元性）、セロピオ—ス、イルマルトース等が挙げられるが、特に蔗糖または乳糖が好まし、。

[0025] 本発明において使用されるカチオン荷電性膜としては、特に限定されないが、ポリエチレン等のポリオレフイン、 PET等のポリエステル、ポリカーボネート、ポリ塩化ビ- ル、ナイロン等のポリアミド、ポリイミド、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン誘導体、ェチレン酢酸ビュル共重合体、エチレンポリビュルアルコール共重合体、フッ素榭脂、アクリル榭脂、エポキシ榭脂、セルロース誘導体、 PES等のポリスルフォン等の材質力もなる微多孔性のものを用いることが好ましい。また、生理活性物質がタンパク質等の場合には、低蛋白吸着性の膜を使用することが好ま、。

[0026] カチオン荷電性膜は、厚さは 10〜200 mとすることが好ましぐ膜孔径は、薬物の保持量、放出性などを損なわず、薬物が溶解液と接触した後、速やかに膜から放出され、皮膚接触面に高濃度の薬物溶解層を形成することが可能な範囲であればよいが、膜の荷電状態による薬物吸収性への効率を考えると、 0. 05〜： LOO /z m 好ましくは 0. 1〜10 μ m、より好ましくは 0. 1〜5 μ mである。また、カチオン荷電性膜の空孔率は、物理的な強度を確保できる範囲で高い方が好ましぐ 60〜90%程度のものが好ましい。また、荷電のために、アミノ基、または 2〜4級アンモ -ゥム基などで修飾することが好ましい。

[0027] このような荷電性膜は、市販のものを用いてもよぐ例えば、バイオダイン A、バイオダイン B、バイオダインプラス（以上、日本ポール社製）、ハイボンド N+ (アマシャムバィォサイエンス社製）、ィモビロン _Ny+ (ミリポア社製)を用いることができる。

[0028] 以下、本発明の実施例を説明する。なお、実施例及び比較例にお!、て、「％」は重量％を意味するものとする。

[0029] (実験例 1)

ヘアレスマウスの皮膚を用いた in vitro透過試験により、ァ-オン荷電性生理活性物質の皮膚透過性に及ぼす各インタフェースの影響について評価した。

電極として銀,塩化銀電極を用い、スぺーサ一層（吸収材）（不織布)と皮膚との接触面に、各インタフェースを設置した。スぺーサ一層にはァ-オン性生理活性物質（アルプロスタジルアルファデクス）5mgを注射用蒸留水 1. 2mlに溶解して充填し、レセプター相は 0. 2%塩ィ匕ナトリウム溶液を使用した。実験は 32°Cに調製したェアバス中で行い、経時的にレセプター相中の生理活性物質を HPLCにより測定した。通電は、 lmA、 2時間（定電流）の直流通電を行った。インタフェースとしてバイオダイン A及び B (日本ポール社製)を用いたものをそれぞれ「実施例 1」及び「実施例 2 」とし、インタフェースとしてバイオダイン C (日本ポール社製)を用いたものを「比較例 1」、インタフェースなしとしたものを「比較例 2」として試験を行った。各インタフェースの種類及び極性は表 1のとおりである。

[0030] [表 1]

* I 夕ルではプラスチヤ一ジ

[0031] 実験例 1における in vitro皮膚透過試験の結果を図 3に示す。

ァ-オン性薬物であるアルプロスタジルアルファデクスは、カチオン荷電性（プラスチャージ)のインタフェース（実施例 1及び 2)を用いた場合、ァ-オン荷電性 (マイナスチャージ）のインタフェースを用 V、た場合 (比較例 1)及びインタフェースを使用していない比較例 2と比べて、高い薬物透過性を示した。このことから、カチオン荷電性ィンタフェースは、ァ-オン性生理活性物質のイオントフォレーシスの透過を促進することが明ら力となった。

[0032] (実験例 2)

実験例 1と同様に、ヘアレスマウスの皮膚を用いた in vitro透過試験により、カチォン性生理活性物質の皮膚透過性に及ぼす各インタフェースの影響について評価した。

電極として銀電極を用い、スぺーサ一層（吸収材）にカチオン性生理活性物質 (塩酸リドカイン 0. 1%)を注射用蒸留水に溶解して充填し、 1mA, 2時間（定電流）の直流通電を行った。比較例 3は、インタフェースとしてバイオダイン B (日本ポール社製）、比較例 4はインタフェースとしてバイオダイン C (日本ポール社製)を用い、比較例 5 はインタフェースなしで試験を行った。各インタフェースの種類及び極性は表 2に示すとおりである。

[0033] [表 2] 表 2 薬物及び各インタフェース（種類及び極性)

[0034] 比較例 3〜5の結果を図 4に示す。カチオン性生理活性物質である塩酸リドカインを用いた結果、カチオン荷電性 (比較例 3)及びァ-オン荷電性のインタフェース (比較例 4)を用いても、インタフェースを使用していない比較例 5と比較して、ほぼ同等の皮膚透過性であった。この結果から、カチオン性生理活性物質の場合は、ァ-オン荷電性インタフェースゃカチオン性荷電性インタフェースを用いても、インタフェースを用いなくても、生理活性物質の透過に影響を与えないことが分力つた。

[0035] (実験例 3)

下記表 3に示す各インタフェースの電荷がアルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす影響について評価した。

ゼータ電位は、レーザーゼータ電位計 (ELS - 8000：大塚電子社製)を用いた。溶媒として 10mM NaCl (塩酸で pH5に調製）を用い、温度（25°C)、電場（一 32V Zcm)で測定し、溶媒の粘度（r? =0. 881)、誘電率（ε = 78. 62)、屈折率 (η= 1 . 331)を条件として、 Smoluchowskiの式よりゼータ電位を算出した。また、実験例 1と同様の条件で、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす各インタフェースのチャージの影響について評価した。結果を表 3に示す。

[表 3]

*トータルではプラスチャージ

[0037] 表 3に示されるように、インタフェースのゼータ電位はその材質によって異なる値となる。これはインタフェースの有するイオン性の官能基と媒体である溶解液との相互作用に基づくものである。インタフェースの少なくとも一部にカチオン荷電性 (プラスチャージ)を有する膜の場合 (実施例 3〜7)は、ゼータ電位が 1. lmV以上の値を示す。これらの場合にアルプロスタジルの皮膚透過量は顕著に増加した。ゼータ電位値が薬物の種類によっても変わることを含めて考えると、ゼータ電位が概ね 5. 0 mV以上の範囲で皮膚透過量が顕著に増加すると考察される。

[0038] (実験例 4)

実験例 1と同様の条件で、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす各インタフエ一スの配置場所の影響について評価した。インタフェースにはノィオダイン B (日本ポール社製)を使用し、「実施例 8」はスぺーサ一と皮膚との間にインタフェースを設置し、「比較例 8」はスぺーサ一と電極の間に設置し、「比較例 9」はスぺーサ一とスぺーサ一の中間（皮膚と電極の中間）に配置し、「比較例 10」にはインタフースを使用しなかった。結果を図 5に示す。

[0039] 図 5に示すように、インタフェースが皮膚との接触面にある「実施例 8」は、比較例 8、 9及び 10に比べ、アルプロスタジルの高い皮膚透過を示した。インタフェースが皮膚と接触面に配置されない比較例 8及び 9は、インタフェースを使用しない比較例 10とほぼ等し力つた。これらのことから、本製剤におけるインタフェースの配置場所は製剤性能を発揮する上で重要であることが示唆された。

[0040] (実験例 5)

図 1 (a)に示す製剤を用いて、薬物（アルプロスタジルアルファデクス 5mg)を添加し、アルミニウム包材中に保管した。比較例 11では安定化剤を使用せず、実施例 9は薬物と共にラタトース 6mgを添加し、実施例 10は乾燥剤 (ォゾ 1G、株式会社雪江堂 )、及び実施例 11はラタトース 6mg及び乾燥剤を共に用いて製剤を調製した。調製された製剤は 50°C ' l力月間保管し、アルプロスタジル含量を HPLC法で測定した。表 4に 50°C ' 1力月間保管後の薬物残存量を対初期に対する割合として示す。

[0041] [表 4]

[0042] 表 4に示される結果から明らかなように、安定化剤を使用しない比較例 11に比べて、安定化剤としてラタトースまたは乾燥剤を添加した実施例 9〜 11は薬物安定性が向上した。

[0043] (実験例 6)

下記表 5に示す製剤を実験例 5と同様に作成し、 50°C ' l力月間保管し、アルプロスタジルの安定性を検討した。

表 5に 50°C ' l力月間保管後の薬物残存量を対初期に対する割合として示す。下記の安定剤は、二糖類 (スクロース 6mg、ラタトース 8mg)、ゼオライト系乾燥剤 (ォゾ、株式会社雪江堂社製）、シリカゲル系乾燥剤（Sorb— It、 SUD— CHEMIE社製）、クレイ系乾燥剤（Desi Pak、 SUD— CHEMIE社製）またはモレキュラーシーブ系乾燥剤 (Tri - Sorb, SUD - CHEMIE社製）を用、た。

[0044] [表 5] 製剤における薬物安定性に及ぼす安定化剤の影響

[0045] 表 5に示される結果から明らかなように、安定化剤を使用しない比較例 13に比べて、安定化剤として-糖類または各種乾燥剤を添加する実施例 12から 16は薬物安定性が向上したが、単糖類の D—ソルビトールを添加した比較例 12では、安定性は低下した。

[0046] (実験例 7)

実験例 1と同様の条件で、インタフェースにはバイオダイン B (日本ポール社製)を使用し、アルプロスタジルの皮膚透過性に及ぼす溶解液組成の影響につ!、て検討した。アルプロスタジルアルファデクス 5mg及びグリセリン (各濃度）を水酸ィ匕ナトリウム水溶液により溶解した溶液 (pH6、 1. 2mL)をスぺーサ一層に充填した。表 6に 2時間後の累積透過量を示す。

[0047] [表 6] アルプロス夕ジルの皮膚透過に及ぼす溶解液組成の影響

[0048] 表 6に示されるように、グリセリン添カ卩量の増加に伴いアルプロスタジルの透過量は増大した。しかし、グリセリン添加濃度に依存して通電中の電圧も高くなり、グリセリン添加濃度が 50重量％より大きくなると電圧も顕著に高くなることから、グリセリン添カロ濃度は 50重量％以下であることが好ま、。

[0049] (実験例 8) 図 1 (a)に示す製剤を用い、薬物としてアルプロスタジルアルファデクス 5mg及び³ H—プロスタグランジン E (³H— PGE、 3 Ci)を含有する製剤を作成した。 SD雄性ラット（体重約 250g)を用い、 25%ウレタン麻酔 (5mLZKg)後、腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで剃毛処理し、皮膚表面をアルコール消毒した。上記作成した製剤を皮膚表面に貼付固定した後、各溶解液を製剤中に添加して製剤を調製した。溶解液として、実施例 20は 30%グリセリン溶液、比較例 15はグリセリンを含まない精製水を用いた。通電は、 0. 4mAZcm²、 60分間行い、経時的に頸静脈より採血し、遠心分離後に血漿を分離して、液体シンチレーシヨン法により放射能量を測定した。

[0050] 図 6に、各製剤の血漿中 PGE濃度変化を示す。 In vitroヘアレスマウス皮膚透過試験の結果と同様に、グリセリン 30%含有溶解液 (実施例 20)において、グリセリン非添加と比べて顕著な吸収増大が観察された。

[0051] (実験例 9)

表 7に示すように、実施例 21〜23及び比較例 16において、図 2 (a)に示す製剤の溶解液溜め（ブリスター部）（PVC製）に各溶解液を充填し、アルミニウム蓋材によりヒートシールした。作成した溶解液容器をアルミニウム包材中に乾燥剤 (ォゾ 1G、株式会社雪江堂)と共に、 50°C ' l力月間保管し、重量の変化を検討した。表 7に保存中の減量を初期重量力の変化率で示す。

[0052] [表 7]

表 7 溶解液保存中の重量変化

[0053] 表 7に示されるように、グリセリンを添加することにより、保存中の生理活性物質の重量変化が抑制される傾向を示した。

産業上の利用可能性

[0054] 本発明は、ァ-オン荷電性生理活性物質を経皮投与するためのイオントフォレーシス装置に関するものであり、産業上の利用可能性がある。

Claims

請求の範囲

[1] 力ソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記力ソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたァ-オン荷電性生理活性物質とを備えたことを特徴とするイオントフォレーシス装置。

[2] 前記カチオン荷電性膜のゼータ電位力 5mV以上であることを特徴とする請求項 1記載のイオントフォレーシス装置。

[3] 前記ァ-オン荷電性生理活性物質力アルプロスタジルまたはアルプロスタジルァルフアデタスであることを特徴とする請求項 1または 2記載のイオントフォレーシス装置

[4] 前記ァ-オン荷電性生理活性物質に安定化剤として二糖類を付加したことを特徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載のイオントフォレーシス装置。

[5] 前記二糖類が蔗糖または乳糖であることを特徴とする請求項 4記載のイオントフォレ一シス装置。

[6] 力ソード電極と、カチオン荷電性膜からなるインタフェースと、前記力ソード電極と前記インタフェースとの間または前記インタフェース中に配置されたァ-オン荷電性生理活性物質と、前記生理活性物質に溶解液を供給するための手段とを備えたことを特徴とするイオントフォレーシス装置。

[7] 前記溶解液を供給するための手段が、押圧により開封される溶解液溜めであることを特徴とする請求項 6記載のイオントフォレーシス装置。

[8] 前記溶解液がグリセリンを含有することを特徴とする請求項 6または 7記載のイオントフォレーシス装置。