NO318115B1 - Iontoforetisk middelsangivelsesanordning samt elektrode for avgivelse av middel gjennom kroppsoverflate - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en iontoforetisk middelavgivelsesanordning for anbringelse på en kroppsoverflate, omfattende: en donorelektrode omfattende et reservoar med middelet som skal avgis; en motelektrode og en elektrisk strømkilde som er tilkoplet til donor- og motelektrodene, idet donor- og motelektrodene er innrettet til å anbringes i innbyrdes avstand på kroppsoverflaten; klebemiddel for å feste anordningen til kroppsoverflaten for holde middelreservoaret i et middeloverførende forhold til kroppsoverflaten, og en membran som er anordnet mellom middelreservoaret og kropps-overf laten .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører i tilegg en iontoforetisk middelavgivelseselektrode for anbringelse på en kroppsoverflate og for avgivelse av middelet gjennom kropps-overf laten, omfattende: et reservoar med middelet som skal avgis, ledende innretninger for elektrisk tilkopling av reservoaret til en kilde for elektrisk strøm; klebemidler for å holde reservoaret i middeloverførende forhold til kroppsoverflaten; og en membran som er anordnet mellom middelreservoaret og kroppsoverflaten.

Således omfatter oppfinnelsen en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning som har en reguleringsmembran som kan hindre at det aktive middel avgis transmukøst fra anordningen når strømmen er avslått mens det aktive middel kan avgis når strømmen er slått på. Membranen er også egnet til å teste funksjonsegenskapene til en elektrotransport-innretning under in vitro avgivelse av det aktive middel.

Ifølge Dorland's Illustrated Medical Dictionary define-res iontoforese som "innføringen av ioner av løselige salter i kroppsvev for terapeutisk formål ved hjelp av elektrisk strøm." Iontoforetiske anordninger har vært kjent siden tidlig på 1900-tallet. GB-patentskrift 410.009 {1934) beskriver en iontoforetisk anordning som overvant en av de store ulemper med de innretninger som den gang var kjent, nemlig behovet for en strømkilde med særlig lavt potensiale (lavspenning) og som innebar at pasienten måtte være innmobilisert nær kilden. Anordningen ifølge det britiske patentskrift ble fremstilt ved at det av elektrodene og materialet som inneholdt medikamentet eller legemiddelet som skulle avgis transtermalt, ble dannet en galvanisk celle som selv produserte den nødvendige strøm for iontoforetisk avgivelse av medikamentet. Denne flyttbare anordning muliggjorde således at legemiddelet kunne avgis iontoforetisk med betydelig mindre forstyrrelse av pasientens daglige aktiviteter.

Det en nylig utgitt en rekke US-patentskrifter innen dette iontoforetiske område og som indikerer en fornyet interesse for denne måte å avgi legemidler. F.eks. omtaler US-patentskrift 3.991.755 (Vernon et al.), US-patentskrift 4.141.359 (Jacobsen et al.), US-patentskrift 4.398.545 (Wil-son), US-patentskrift 4.250.878 (Jacobsen) og US-patentskrift 4.419.092 (Jacobsen et al.), eksempler på iontoforetiske anordninger og noen anvendelser av disse. I motsetning til anordningen i US-patentskrift 4.419.092, hindrer membranen i følge den foreliggende oppfinnelsen ikke passiv diffusjon.

Det har vist seg at iontoforetiske prosesser er nyttige under transdermal administrering av medikamenter eller legemidler omfattende lidocain-hydroklorid, hydrokortison, fluorid, penicillin, deksamethasonnatriumfosfat, insulin og mange andre legemidler. Den mest vanlige anvendelse av iontoforese er muligens når cystisk fibrose skal diagnostiseres ved iontoforetisk avgivelse av pilocarpinsalter. Pilocarpin stimulerer svetteproduksjon og svetten samles opp og analyseres for kloridinnhold for å påvise sykdommen.

I de for tiden kjente iontoforetiske anordninger anvendes det minst to elektroder. Begge disse elektroder anordnes slik at de kommer i intim elektrisk kontakt, med enkelte deler av huden på kroppen. Den elektrode som benevnes den aktive elektrode eller donorelektroden, er den elektrode hvorfra den ioniske substans, medikamentet, legemiddelets utgangsforbindelse eller selve legemiddelet, avgis til kroppen ved elektro-diffusjon. Den andre elektrode som benevnes mot- eller retur-elektroden tjener til å slutte den elektriske krets gjennom kroppen. I forbindelse med at pasientens hud er i kontakt med elektroden fullføres kretsen ved at elektrodene tilkoples til en kilde for elektrisk energi, f.eks. et batteri. Dersom f.eks. den ioniske forbindelse som skal føres inn i kroppen er positivt ladet fungerer den positive elektrode (anoden) som den aktive elektrode mens den negative elektrode (katoden) tjener til å slutte kretsen. Dersom den ioniske forbindelse som avgis, er negativt ladet, fungerer den negative elektrode som den aktive elektrode mens den positive elektrode er mot-elektroden.

Alternativt kan både anoden og katoden anvendes til å avgi legemidler med motsatt lading til kroppen. I et slikt tilfelle betraktes begge elektroder som aktive elektroder eller donorelektroder. F.eks. kan den positive elektrode (anoden) drive en positivt ladet ionisk forbindelse inn i kroppen mens den negative elektrode (katoden) kan drive en negativt ladet ionisk forbindelse inn i kroppen.

Det er også kjent at iontoforetiske avgivelsesanordninger kan anvendes til avgivelse av uladete legemidler eller aktive midler til kroppen. Dette gjennomføres ved en prosess som kalles elektro-osmose. Elektro-osmose er volumstrømmen av en væske (f.eks. en væske som inneholder det uladete medikament eller aktive middel) gjennom huden og som induseres ved nærvær av et elektrisk felt som opprettes over huden.

Videre krever de foreliggende iontoforetiske anordninger vanligvis et reservoar eller en kilde for det nyttige middel (som fortrinnsvis omfatter et ionisert eller ioniserbart middel eller en utgangsforbindelse for et slikt middel) som skal avgis iontoforetisk til kroppen. Eksempler på slike reservoarer eller kilder for ioniserte eller ioniserbare midler omfatter et kammer som beskrevet i det forannevnte US-patentskrif t 4.250.878 (Jacobsen), eller et fordannet gel-legeme som beskrevet i US-patentskrift 4.382.529 (Webster). Slike medikamentreservoarer tilkoples elektrisk til anoden eller katoden i den iontoforetiske anordning for å frembringe en stasjonær eller fornybar kilde for et eller flere av de ønskete aktive midler.

Det er fortsatt et behov for å utvikle en anordning for iontoforetisk medikamentavgivelse med forbedrete egenskaper og særlig å kunne forbedre styringen over medikamentavgivelsesprofilen. Konvensjonelle mikroporøse membraner av ultrafilt-reringstypen har vært anvendt til å styre middelets (dvs. medikamentet) avgivelseshastighet fra en passiv transdermal eller transmukøs avgivelsesanordning. Passive avgivelsesanordninger avgir legemiddelet eller annet nyttig middel gjennom huden ved diffusjon. Disse passive avgivelsesanordninger drives av legemiddelets konsentrasjonsgradient (dvs at legemiddelets konsentrasjon i anordningens lege-middelreservoar er høyere enn legemiddelets konsentrasjon i pasientens hud). Selv om det har vært foreslått å anvende konvensjonelle semipermeable membraner av ultrafiltrerings-typen i iontoforetiske avgivelsesanordninger [f.eks. i US-patentskrift 4.731.049 (Parsi) og US-patentskrift 4.460.689 (Sibalis)] har disse vist seg å være uegnete for anvendelse i bærbare batteridrevne iontoforetiske avgivelsesanordninger som følge av deres høye elektriske motstand (dvs. motstand mot ionetransport). Følgelig er det behov for en membran som har lav elektrisk motstand og som kan anvendes til å styre middelets avgivelseshastighet fra en elektrisk drevet iontoforetisk middelavgivelsesanordning.

Det er også behov for en reguleringsmembran i en iontoforetisk medikamentavgivelsesanordning som stort sett kan hindre passiv avgivelse av medikament fra anordningen når denne plasseres på pasientens legeme. En slik membran vil også medføre viktige fordeler når det skal avgis meget sterke legemidler som ellers kan være skadelige for pasienten dersom de er tilstede i en høyere plasmakonsentrasjon enn forutbestem. Membranen kan hindre at for mye legemiddel avgis dersom avgivelsesanordningen f.eks. ved et uhell plasseres på sår eller opprevet hud eller på en kroppsoverflate som på en eller annen måte er blitt skadet. Dessuten vil en slik membran muliggjøre en sikrere håndtering av anordningen under fremstilling og anvendelse.

Ved å eliminere eller stort sett helt nedsette den passive transport kan anvendelse av en slik membran muliggjøre at medikamentavgivelseshastigheten stort sett kan reduseres når strømtilførselen til den iontoforetiske avgivelsesanordning slås av. Således vil membranen kunne ha særlig gunstig anvendelse både i iontoforetiske avgivelsesanordninger som pasienten selv slår på og av for avgivelse ved behov av et nyttig middel (f.eks. et anestesisk- eller annet smertestil-lende middel), eller i iontoforetiske avgivelsesanordninger som har en styrekrets som alternerer medikamentavgivelses-pulser med perioder hvor det ikke avgis noe legemiddel. Siden membranen hovedsakelig reduserer det nyttige middelets passive avgivelseshastighet fra anordningen vil membranen muliggjøre et mere nøyaktig mønster for medikamentavgivelsesprofilen.

Samtidig med den økende interesse for utvikling av iontoforetiske avgivelsesanordninger har det oppstått et økende behov for forbedrete teknikker til å teste anordninge-nes funksjons karakteristikker. F.eks. er de for tiden kjente teknikker til måling av in vitro middelavgivelseshastigheter til passive transdermale systemer utilfredsstillende når middelavgivelseshastigheter fra elektrisk drevne iontoforetiske avgivelsesanordninger skal testes. Typisk omfatter en slik testing at det passive avgivelsessystem anordnes på enten en del av human kadaverhud eller på en syntetisk membran som oppviser passive medikamentdiffusjonskarakteristikker tilsvarende til hud. Eksempler på slike membraner omfatter en kopolyester-membran som selges av E.I. DuPont de Nemours of Wilmington, DE under handelsnavnet Hytrel® eller en etylenvinylacetat-kopolymer så som EVA 9. Den andre side av huden eller membranen er i kontakt med et vandig mottaksmedium. Medikamentet avgis fra det passive avgivelsessystem gjennom huden eller membranen og inn i det vandige medium hvor det kan oppsamles for måling. Uheldigvis svarer ikke disse passive testavgiv-elsesmembraner til hudens ionetransportegenskaper under elektrisk påvirkning og kan følgelig ikke anvendes til nøyaktig å forutsi en iontoforetisk avgivelsesanordnings funksjonsegenskaper. Dessuten oppviser kadaverhud et uakseptabelt høyt variasjonsnivå (under måling av anordningens stabilitet) og tilstrekkelige mengder kadaverhud er ikke alltid lett til-gjengelig. Følgelig er det behov for en syntetisk membran som oppviser ionetransportegenskaper under elektrisk påvirkning som tilsvarer hudens egenskaper og som følgelig kan anvendes til å teste bruksegenskapene til en anordning for iontoforetisk middelavgivelse in vitro.

Det er et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en ny reguleringsmembran for regulering av et middelsavgivelseshastighet fra en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å frembringe en sikker mekanisme for en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning for å sikre at middelet kun avgies under de tidsrom hvor strømmen er slått på. Et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse er å frembringe en membran som muliggjør at et middel kan passere med en forutbestemt hastighet når strømmen er slått på, og som fungerer som en barriere mot passasje av middelet når strømmen er slått av.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å frembringe en membran som har tilnærmet samme ionetransportegenskaper under elektrisk påvirkning som hud og som følgelig kan anvendes som en hudmodell for å måle bruksegenskapene til en elektrisk drevet iontoforetisk anordning for in vitro middelavgivelse.

Disse og andre formål tilfredstilles med en membran for regulering av middelavgivelsen fra en iontoforetisk middelavgivelsesanordning. Anordningen omfatter et middelholdig reservoar som kan tilkoples til en elektrisk strømkilde for å drive middelet fra reservoaret og gjennom kroppsoverflaten, så som hud eller en mukøs membran. Membranen er anordnet mellom middelreservoaret og kroppsoverflaten. Membranen muliggjør en elektrisk påtvunget gjennomgående fluks (Jek) av middelet mens den passive gjennomgående fluks (JP) stort sett forhindres. Dessuten oppviser membranen et (JEk + Jp) /Jp -forhold på minst ca. 4, et spenningsfall over membranen på mindre enn ca. 1 volt og en JP på mindre enn ca. 100 um/time-cm<2>. Fortrinnsvis oppviser membranen et {JEk + Jp)/Jp -forhold på minst ca. 6, et spenningsfall over membranen på mindre enn ca. 0,1 volt, og en JP på mindre enn ca. 50 um/time*cm<2>.

Det frembringes også en membran for å teste funksjonsegenskapene til en iontoforetisk middelavgivelsesanordning. Anordningen omfatter et middel inneholdende reservoar som kan tilkoples til en elektrisk kraftkilde for å drive middelet fra reservoaret og gjennom en kroppsoverflate, så som hud eller en mukøs membran. Membranen muliggjør en elektrisk påtvunget gjennomgående fluks (JEk) av middelet samtidig som at den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet stort sett forhindres. Membranen oppviser et (JEk + Jp)/Jp -forhold på minst ca. 4, et spenningsfall over membranen på mindre enn ca. 10 volt, og en Jp på mindre enn ca. 100 pm/time•cm<2>.

Fortrinnsvis oppviser membranen et (Jek + Jp) /Jp -forhold på minst ca. 6, et spenningsfall over membranen på mindre enn ca. 1 volt, og en JP på mindre enn ca. 50 um/time*cm<2>.

Anordningen i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at

a) membranen er dannet ved at det i et løsningsmiddel oppløses ca. 60 - 95 vektdeler celluloseacetat og 5 - 40

vektdeler av et vannløselig materiale som har en molekylvekt som er minst så høy som middelets molekylvekt, at membranen utstøpes, at løsningsmiddelet inndampes, og at stort sett alt vannløselig materiale utvaskes, slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (JEk) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (Jp) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (JEk + Jp) /Jp-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 uA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 ug/time-cm<2>, eller

b) membranen omfatter en blanding av en hydrofil harpiks og en hydrofob polymer, idet forholdet mellom den hydrofile

harpiks og den hydrofob polymer er slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (Jek) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennom-

gående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 "C oppviser membranen et (JEK + JP) /JP-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 uA/cm<2>, og en JP på mindre

enn 100 ug/time-cm<2>.

Videre er den iontoforetisk middelavgivelseselektroden ifølge en annen variant ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at

a) membranen er dannet ved at det i et løsningsmiddel oppløses ca. 60 - 95 vektdeler celluloseacetat og 5 - 40

vektdeler av et vannløselig materiale som har en molekylvekt som er minst så høy som middelets molekylvekt, at membranen utstøpes, at løsningsmiddelet inndampes, og at stort sett alt vannløselig materiale utvaskes, slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (Jek) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (JEK + JP)/JP-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 uA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 ug/time-cm<2>, eller

b) membranen omfatter en blanding av en hydrofil harpiks og en hydrofob polymer, idet forholdet mellom den hydrofile

harpiks og den hydrofob polymer er slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (JEk) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et {JEk + Jp) /JP-forhold på minst 4

og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 uA/cm<2>, og en JP på mindre

enn 100 ug/time-cm<2>.

Forskjellige utførelser av oppfinnelsen er angitt i de uselvstendige kravene 3-7. Fig. 1 viser et tverrsnitt av en utførelse av en anordning for iontoforetisk avgivelse av et nyttig middel, idet anordningen omfatter en reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et plansnitt av utførelsen ifølge fig. 1, og med enkeltdeler vist stiplet. Fig. 3 viser et tverrsnitt av en annen utførelse av en iontoforetisk avgivelsesanordning ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 viser et perspektivriss av en enkelt elektrode på en iontoforetisk middelavgivelsesanordning, idet elektroden omfatter en reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 5 viser en graf som sammenligner de elektrisk påtvungne og passive flukser til metoclopramid gjennom ulike membraner ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 6 viser en graf som illustrerer effekten av innholdet av hydrofil harpiks på forholdet mellom den elektrisk påtvungne fluks og den passive fluks for medikamentet metoclopramid gjennom ulike membraner ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Membranen ifølge den foreliggende oppfinnelse hindrer frigivelse av medikament som følge av passiv diffusjon når anordningen er plassert på pasientens kropp. Fluksen som følge av den passive diffusjon betegnes JP. Selv om medikamentavgivelsen som følge av passiv diffusjon fra en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning vanligvis ikke er noe pro-blem som følge av at medikamentet som frigis ved hjelp av slike anordninger, ikke har lett for å gjennomtrenge huden via passiv diffusjon, kan imidlertid en skadelig stor dose av medikamentet frigis dersom huden på en eller annen måte er skadet så som at den er oppskåret eller avskrapet. Generelt begrenser reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelsen den stabile passive gjennomgående diffusjonshastighet (Jp) av middelet til et nivå som er lavere enn ca. 100 ug/time*cm<2> når anordningen plasseres på pasientens kropp. Fortrinnsvis er den stabile passive diffusjonshastighet (JP) lavere enn ca. 50 ug/time-cm<2> og mest foretrukket under ca. 10 ug/time•cm<2>.

De ovennevnte begrensninger for den stabile passive diffusjonshastighet bør ikke overskrides uavhengig av konsen-trasjonsgradienten av medikament eller middel gjennom membranen. I de fleste tilfeller er medikamentet konsentrasjon i den iontoforetiske avgivelsesanordningens medikamentreservoar ved eller nær metning mens medikamentets konsentrasjon på pasientens kroppsoverflate er ekstremt lav. Selv ved en slik maksi-mal konsentrasjonsgradient bør således den stabile passive medikament fluks ikke overskride de ovennevnte begrensninger.

For å bestemme om en bestemt membran tilfredsstiller de ovennevnte stabile passive diffusjonsegenskaper kan den føl-gende måleprosedyre anvendes. Membranen festes mellom kammene i en celle med to kamre. Membranens ene overflate eksponeres mot donorkammeret som inneholder en vandig løsning av det medikament som skal avgis. Medikamentets konsentrasjon i donorkammeret er 0,1 g/ml. Membranens motsatte overflate er i kontakt med reseptorkammeret som inneholder en reseptorløsning bestående av Dulbecco's fosfatbufrete saltløsning (pH 7) som selges av Gibco Laboratories of Grand Island, Ny, katalog nr. 310-4040, og som har en nominell NaCl-konsentrasjon på 0,137 M. Løsningen i donorkammeret står i kontakt med en elektrode som fortrinnsvis omfatter Ag/AgCl. Tilsvarende så står resep-torløsningen i kontakt med en elektrode, og også denne omfatter Ag/AgCl. Elektrodene koples til motsatte poler på et galvanisk element som kan levere et konstant elektrisk strøm-nivå til de to elektroder. JP måles med dette apparat hvor det galvaniske element ikke påtrykker noen elektrisk strøm på elektrodene.

Under måling av den passive fluks er det alltid en innledende transientperiode før den passive fluks når opptil den stabile tilstand. Den anvendte betegnelse JP referer til den stabile passive medikamentfluks gjennom membranen og følgelig bør fluksen måles minst en time etter at membranen eksponeres overfor medikamentets konsentrasjonsgradient mellom donor- og reseptorløsningene for å være sikker på at fluksen har nådd et stabilt nivå.

Når en reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en iontoforetisk avgivelsesanordning, hindres hovedsakelig den passive medikamentavgivelse fra anordningen og følgelig styres medikamentavgivelsen hovedsakelig av størrelsen på den elektriske strøm. Følgelig kontrolle-res medikamentmengden som avgis fra den iontoforetiske anordning til et tilfredsstillende nivå. selv om huden er påført skader.

I tillegg til å begrense den passive medikament diffusjon oppviser reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse en betydelig høyere elektrisk påtvunget medikamentfluks enn medikamentfluksen som følge av passiv diffusjon. Den stabile elektrisk påtvungne fluks eller elektrokinetiske fluks JEk, er summen av fluksene som skyldes elektromigrering og elektro-osmose. Som nevnt ovenfor betegnes fluksen som følge av passiv diffusjon JP. Således er den totale fluks (JT) som opptrer under elektrotransporten lik summen av den elektrisk påtvungne fluks (Jek) og fluksen som følge av den passive diffusjon (JP) . Således er JT lik summen av JEk og Jp. I det etterfølgende anvendes betegnelsen JT vekselvis med uttrykket (Jek + Jp) ■ Likeledes er forholdet JT/Jp lik, og anvendes i det etterfølgende vekselvis med forholdet (JEk + JP)/JP.

Reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse har et JT/Jp-forhold på minst ca. 4, fortrinnsvis på minst ca. 6, og mest foretrukket på minst 10. På samme måte som den stabile passive fluks (Jp>, påvirkes den stabile totale fluks (JT) av medikamentets konsentrasjonsgradient gjennom membranen. Det forholder seg slik som følge av at den totale fluks (JT) omfatter den passive fluks (JP) idet den passive fluks påvirkes av medikamentets konsentrasjonsgradient gjennom membranen. De overnevnte grenser for JT/JP-forholdet bør tilfredstilles eller overskrides uavhengig av medikamentets konsentrasjonsgradient gjennom membranen.

For å bestemme om en bestemt membran tilfredsstiller de ovennevnte krav for JT/JP-forholdet, kan den stabile totale fluks (JT) måles under anvendelse av samme apparat som anvendes for å måle JP og som er beskrevet ovenfor. Under målingen av JT koples imidlertid elektrodene til de to kammerceller til et galvanisk element som leverer en konstant elektrisk strøm på 100 uApr cm<2> membranareal. Et egnet galvanisk element fremstilles av EG&G Princton Applied Research, modell nr. 363. Som for den passive fluks referer den totale fluks (JT) slik det her er anvendt, til den stabile totale fluks og bør fortrinnsvis måles etter minst ca. 1 time etter at membranen er blitt eksponert for medikamentets konsentrasjonsgradient mellom donor- og reseptorløsningene.

I tillegg til JP-verdien og JT/JP-forholdet, bør reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse ha et tilstrekkelig lavt spenningsfall over membranen slik at en bærbar strømkilde, så som et lavspenningsbatteri (dvs. opptil ca. 20 volt) kan avgi det nyttige middel til huden eller slimhinnene på en pasient. En reguleringsmembran for anvendelse i en iontoforetisk avgivelsesanordning bør oppvise et spenningsfall på mindre enn 1 volt, og fortrinnsvis mindre enn 0,1 volt. For membraner som anvendes til å teste funksjonsegenskapene (f.eks. middelet avgivelseshastighet) til en iontoforetisk avgivelsesanordning in vitro, er ikke et lavt spenningsfall så kritisk siden det for in yj/tro-test ing av iontoforetiske avgivelsesanordninger kan anvendes en strøm-kilde med høyere spenning uten ytterligere problemer. For en slik testing bør membranen oppvise et spenningsfall på mindre enn ca. 10 volt, fortrinnsvis mindre enn 1 volt, og mest foretrukket mindre enn ca. 0,1 volt. Spenningsfallet over membranen måles ved å plassere referanseelektrodene (f.eks. Ag/AgCl-elektrodene) til et potentiometer (f.eks. Dynascan Corp., modell nr. 2905) på hver side av membranen mens det passeres en strøm pr. kvadratcentimeter membran på 100 uA, og idet potentialforskjellen registreres.

Ifølge en utførelse omfatter reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelsen en særlig modifisert cellulose-acetatmembran. De fleste konvensjonelle mikroporøse cellu-loseacetatmembraner er uegnete for anvendelse som styrings-membraner til det foreliggende formål som følge av at de oppviser et uakseptabelt høyt spenningsfall over membranen (f.eks. høyere enn 30 volt). Imidlertid kan konvensjonelle celluloseacetatharpikser bearbeides ifølge den etterfølgende prosedyre for dannelse av en akseptabel reguleringsmembran.

Reguleringsmembranen fremstilles ved at det i et løsningsmid-del bestående av metylenklorid og metanol oppløses (1) ca. 60

- 95 vektdeler celluloseacetatharpiks {f.eks. celluloseacetat 398-10 som har et acetylinnhold på 39,8 vekt% og en fallkuleviskositet på 10 sekunder, fremstilt ved Eastman Kodak Co. i Rochester, NY) og (2) ca. 5-40 vektdeler av et vann-løselig materiale som har en molekylvekt som er minst like høy som molekylvekten til medikamentet eller det nyttige middel som skal avgis iontoforetisk. Egnete vannløselige materialer omfatter polyetylenglykol, ufornettede polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol og vannløselige stivelsesderivater så som hydroksy propylmetylcellulose og hydroksyetylcellulose. Blandingen løsningsmiddelutstøpes for å danne en membran og løsningsmiddelet avdampes. Membranen gjennombløtes over natten i vann for å utvaske stort sett alt vannløselig materiale. Derved er det dannet en membran som stort sett fullstendig omfatter f.eks. celluloseacetat og som har et porevolum på ca. 5 - 40%.

En andre utførelse av en reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en komposittmembran omfattende en blanding av en hydrofob mikroporøs polymer og en utvalgt mengde av en hydrofil polymer. Generelt inneholder komposittmembranen ifølge denne utførelse ca. 10 - 30 volum% hydrofil polymer, fortrinnsvis ca. 15 - 25 volum% hydrofil polymer, og mest foretrukket ca. 20 volum% hydrofil polymer. De ovennevnte områder for volum%-andelen av hydrofil polymer bør anvendes kun som en grov rettledning siden innhold av hydrofile harpikser utenfor disse områder også kan gi tilfredsstillende resultater når det anvendes enkelte hydrofile harpikser. I tillegg til den hydrofile polymer kan komposittmembranen eventuelt omfatte vanlige filmmaterialer, overflate-aktive midler for å fremme membranens fuktegenskaper, utlut-bare poredannende midler, fibrer eller andre fyllmaterialer som anvendes som armeringsmidler, så vel som et innhold av medikament eller annet nyttig middel som skal avgis fra den iontoforetiske avgivelsesanordning. Komposittmembranen kan fremstilles ved å blande den hydrofobe polymer, den hydrofile polymer og eventuelle fyllmaterialer under anvendelse av vanlige teknikker hvoretter det dannes en membran ved løs-ningsmiddelutstøpning, smeltebehandling eller ekstrudering av den polymere blanding.

Fremgangsmåten hvor en hydrofil harpiks blandes inn i en hydrofob masse forbedrer i realiteten membranens JT/JP-forhold. Tykkere membraner oppviser også et større JT/Jp-forhold siden den passive fluks avtar med membranens tykkelse uten å påvirke den elektrokinetiske fluks. Imidlertid er det nødvendig å anvende en høyere spenning for å opprettholde den elektrokinetiske fluks.

Slik den anvendes her referer betegnelsen "hydrofob polymer" til polymerer som har et vanninnhold ved likevekt som er mindre enn ca. 10%. Egnete hydrofobe polymermaterialer som kan anvendes i reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter uten begrensninger, polykarbonater, dvs lineære polyestere av karbonsyrer hvori karbonatgruppene gjendannes i polymerkjeden ved fosgenering av en dihydroksy-aromat så som bisfenol A, polyvinylklorider, polyamider så som polyheksametylenadipamid og andre slike polyamider som vanligvis er kjent som nylon, modakryliske kopolymerer så som slike som dannes av polyvinylklorid og akrylonitril, og styren-akryliske sure kopolymerer, polysulfoner så som slike som kjennetegnes ved difenylensulfongrupper i den lineære kjede, halogenerte polymerer så som polyvinylidenfluorid og polyvinylfluorid, polykloretere og termoplastiske polyetere, acetalpolymerer så som polyformaldehyd, akryliske harpikser så som polyakrylnitril, polymetylmetakrylat og poly n-butylmmet-akrylat, polyuretaner, polyimider, polybenzimidazoler, poly-vinylacetat, aromatiske og alifatiske polyetere, cellulose-estere så som cellulose triacetat, epoksyharpikser, olefiner så som polyetylen og polypropylen, porøs gummi, polyfetylen-oksider) som er tilstrekkelig tverrbundne til at de har et vanninnhold ved likevekt på mindre enn ca. 10%, polyvinyl-pyrrolidoner som er tilstrekkelig fornettede til at de har et vanninnhold ved likevekt på mindre enn ca. 10%, poly(vinyl-alkoholer) som er tilstrekkelig fornettede til at de har et vanninnhold ved likevekt mindre enn ca. 10%, derivater av polystyren så som poly(natriumstyrensulfonat) og polyvinyl-benzyltrimetyl-ammoniumklorid, poly(hydroksyetylmetakrylat), poly(isobutylvinyleter), polyisoprener, polyalkener, etylen-vinylacetatkopolymerer, særlig slike som har et vinylacetatinnhold på 1 - 40 vekt%, så som de som beskrives i US-patentskrift 4.144.317 som det herved skal refereres til, polyamider, og polyuretaner. Denne opplisting skal kun regnes som eksempler på materialer som egner seg for anvendelse ved den foreliggende oppfinnelsen. En mer omfattende liste kan finnes i J.R.Scott og W.J. Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971) og i patentskrifter som omtaler egnete materialer for anvendelse under fremstilling av mikroporøse membraner så som US-patentskrift 3.797.494 som det herved skal henvises til.

Slik det anvendes her referer betegnelsen "hydrofil harpiks" til harpikser som i hvert fall kan fuktes av vann men som ikke nødvendigvis er vannløselige og som har et vanninnhold ved likevekt på høyere enn ca. 10% og fortrinnsvis over ca. 20%. Egnete hydrofile harpikser som kan anvendes i regul-eringsmembraner ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter materialer så som polyvinylpyrrolidon, polyetylenoksider, polyoks, polyoks blandet med polyakrylsyre eller Carbopol®, cellulosederivater så som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, pektin, sti-velse, guargummi, Johannesbrødgummi, og lignende samt blandin-ger av disse. Særlig egnete hydrofile materialer omfatter ionebytterharpikser som har et omfang av fornetning som gir et vanninnhold ved likevekt på høyere enn 10%. Ionebytterharpikser og deres egenskaper er beskrevet i The Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, tredje utgave, volum 13, sider 678 - 705, John Wiley & Sons (1981).

Særlige foretrukne ionebytterharpikser har ionebytter-funksjonelle grupper så som sulfonsyre, karboksylsyre, imidodieddiksyre og kvaternære aminer. Disse omfatter uten begrensning de kommersielt tilgjengelige kation- og anion-bytterharpikser som er angitt i tabellen nedenfor.

Den foreliggende oppfinnelse har anvendelse i forbindelse med avgivelse av medikamenter innen en stor klasse som vanligvis avgis gjennom hudoverflater og membraner, omfattende hud, slimhinner og negler. Slik det anvendes her er uttrykkene "middel" og "medikament" anvendt vekselvis og skal betraktes med sine mest omfattende betydninger i form av enhver terapeutisk aktiv substans som avgis til en levende organisme for å frembringe en ønsket, vanligvis nyttig virkning. Generelt omfatter disse terapeutiske midler innen samtlige av de ve-sentligste terapeutiske områder omfattende, men ikke begrenset til, antiinfeksjonsmidler så som antibiotika og antivirale midler, analgetikum og analgetiske kombinasjoner, anestetikum, anorexikum, antiarthritikum, antiastmatiske midler, antikon-vulsanter, antidepressiva, antidiabetiske midler, antidiaré-midler, antihistaminer, antiinflammasjonsmidler, antimigrene-preparater, preparater mot reisesyke, midler mot kvalme, antineoplastikum, antiparkinson medikamenter, kløestillende midler, antipsykotikum, antiperetikum, antispasmodikum, gjel-dende også for magetarmtrakten og urinveissystemet, antikoli-nergikum, sympatomimetrikum, xanthinderivater, kardiovaksulære preparater omfattende kalsiumantigonister, beta-blokkere, antiarimetikum, antihypertensiver, diuretikum, vasodilatorer, omfattende generelt koronar-, perifer- og cerebral-, stimule-rende midler for sentralnervesystemet, preparater mot hoste og forkjølelse, dekongestanter, diagnostikum, hormoner, hypnoti-kum, immunosuppressiver, muskelavslappende midler, parasympa-tholytikum, parasympathomimetrikum, proteiner, peptider, polypeptider og andre makromolekyler, psykostimulanter, seda-tiver og beroligende midler.

Anordningen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til kontrollert avgivelse av de følgende legemidler: baclofen, betamethasone, beclomethason, dobutamin, doxasin, droperidol, fentanyl, sufentanil, lidocaine, methotrexate, miconazole, nicardapine, prazosin, piroxicam, verapamil, tetracaine, diltiazem, idomethacin, ketoprofen, hydrocorti-sone, metaclopramide, terbutaline og encainid.

Nærmere bestemt er oppfinnelsen anvendelse under kontrollert avgivelse av peptider, polypeptider og andre makromolekyler som typisk har en molekylvekt på minst ca. 500 dalton, og typisk en molekylvekt i område på ca. 500 - 40.000 dalton. Spesifikke eksempler på peptider og proteiner i dette størrelsesområdet omfatter, uten begrensninger, LHRH, LHRH-analoger såsom buserelin, gonadorelin, naphrelin og leuproli-de, GHRH, insulin, heparin, calcitonin, endorphin, TRH, NT-36 (det kjemiske navnet er N=[[(s)-4-okso-2-azetidinyl]karbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), liprecin, pituitære hormoner (f.eks. HGH, HMG, HCG, desmopressineacetat, ovs), follicle luteoids, otANF, vekstfaktor frigivende faktor (GFRF) , pMSH, somatostat-in, bradykinin, somatotropin, blodplateavledet vekstfaktor, asparaginase, bleomycinsulfat, chymopapain, cholecystokinin, chorinonic gonadotropin, corticotropin (ACTH),erythropoietin, epoprostenol (blodplateaggregerende inhibitor), glucagon, hyaluronidase, interferon, interleukin-2, menotropiner (uro-follitropin (FSH) og LH), oksytocin, streptokinase, vevs plasminogen aktivator, urokinase, vasopressin, ACTH-analoger, ANP, ANP vasopressin, ACTH-analoger, ANP, ANP fjernings inhibitor, angiotensin II antagonister, antidiuretikum hormon antagonister, antidiuretikum hormon antagonister, bradykinin antagonister, CD4, ceredase, CSF's, enkephalins, FAB-fragmen-ter, IgE peptid suppressorer, IGF-1, neurotrophiske faktorer, parathyroid hormon og antagonister, parathyroid hormonantago-nister, prostaglandin antagonister, pentigetid, protein C, protein S, renin inhibitorer, thymosin alpha-1, thrombolyti-kum, TNF, vaksiner, vasopressin antagonist analoger, alpha-1 anti-trypsin (rekombinant).

Det er mest foretrukket å anvende et vannløselig salt av medikamentet eller middelet som skal avgis.

Oppfinnelsen vil best kunne forstås under henvisning til de medfølgende tegninger. Generelt kan den foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med enhver av de kjente iontoforetiske anordninger for avgivelse av et aktivt middel omfattende også de som er beskrevet i US-patentskrifter 4.325.367, 4.474.570, 4.557.723, 4.640.689, og 4.708.716, idet det herved skal refereres til samtlige av disse. Tilsvarende kan oppfinnelsen anvendes med enhver av de kjente iontoforetiske elektroder som er innrettet for tilkopling til en ekstern strøm-kilde, omfattende de som er beskrevet i US-patentskrift 4.274.420, 4.391.278, 4.419.092, og 4.702.732, idet det herved skal refereres til samtlige av disse. Reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som en integrert del av en iontoforetisk avgivelsesanordning eller elektrode, eller den kan fremstilles separat med adhesivsjikt eller andre egnete midler for påfesting slik at den deretter kan festes til en iontoforetisk avgivelsesanordning eller elektrode.

Fig. 1 illustrerer en utførelse av en elektrotransport-anordning 10 hvor komposittmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes. Anordningen 10 omfatter to strømledende legemer, som i det etterfølgende betegnes som en donorelektrode 12 og en mottakerelektrode 14. Elektrodene kan omfatte metallfolie, en polymerisk masse som inneholder metallpulver, pulverformig grafitt eller karbonfibre, eller et annet elektrisk ledende materiale. Donorelektroden 12 og mottakerelek-troden 14 er plassert tilstøtende til donorelektrodeputen 16 og mottakerelektrodeputen 18, respektive. I denne utførelse inneholder donorelektrodeputen 16 det middel som skal avgis. Putene 16 og 18 kan f.eks. omfatter polymeriske masser eller gelaktige masser, og er atskilt av et isolasjonselement 20 fremstilt av et ikke-ledende polymerisk materiale. Anordningen 10 omfatter et underlagssjikt som er fremstilt av et elektrisk isolerende eller ikke-ledende materiale så som vanligvis anvendes i passive transdermale systemer. Elektrisk strøm leveres av en strømkilde 24, som kan omfatte et batteri eller en rekke batterier slik at elektroden 12 er i elektrisk kontakt med den ene pol på strømkilden 24 mens elektroden 14 er i elektrisk kontakt med den motsatte pol. Anordningen 10 festes til kroppsoverflaten 26 ved hjelp av et perifert adhesivsjikt 28. Anordningen 10 omfatter vanligvis også et fjernbart slippbånd som ikke er vist og som fjernes like før festingen til kroppsoverflaten.

Reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse er betegnet med henvisningstallet 13 og er posisjonert mellom donorelektrodeputen 16 og kroppsoverflaten 26 for således å kunne styre medikamentets avgivelseshastighet fra puten 16. I en typisk anordning 10 omfatter donorelektrodeputen 16 et ioniserbart forråd av medikamentet som skal avgis mens mottakerelektrodeputen 18 inneholder en egnet elektrolytt. Alternativt omfatter anordning 10 et ioniserbart forråd av medikament i begge elektrodeputene 16 og 18 slik at de to puter 16 og 18 virker som donorelektrodeputer. F.eks. kan positive ioner innføres i vevet fra anoden (positiv elektrode) mens negative ioner kan innføres fra katoden (negativ pol). I dette tilfelle er det anordnet en andre reguleringsmembran 32 ifølge den foreliggende oppfinnelse mellom elektrodeputen 18 og kroppsoverflaten 26.

Sjiktet 34 består av et ikke-ione-ledende materiale som fungerer som en barriere for å hindre at anordningen 10 kort-sluttes. Sjiktet 34 kan omfatte en luftspalte, et ikke-ionisk-ledende adhesiv eller en annen egnet barriere mot ionestrøm-ning. Alternativt kan membranene 30 og 32 og sjiktet 34 omfatte en enkelt kontinuerlig membran som har ulike ionetransportegenskaper (dvs en enkelt membran som har partier 30 og 32 med lav resistens mot ionetransport og et parti 34 som har en høy resistens mot ionetransport).

Fig. 2 illustrerer et planriss av anordningen 10 og viser den parallelle anbringelse av putene 16 og 18 og isola-sjonselementet 20. I denne utførelse har reguleringsmembranene 30 og 32 rektangulær form. Imidlertid er ikke den foreliggende oppfinnelse begrenset til noen bestemt elektrodeform eller konfigurasjon. F.eks. kan reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i en iontoforetisk avgivelsesanordning som har elektroder som er anordnet perifert (dvs at donorelektroden er posisjonert sentralt mens mottakerelek-troden omslutter donorelektroden i en gitt avstand) f.eks. i en sirkelformig fasong, og komposittmembranen er utformet tilsvarende.

Dimensjonene til reguleringsmembranene 30 og 32 ifølge den foreliggende oppfinnelse kan variere med dimensjonene til elektrodeputene 16 og 18. Generelt har elektrodeputene et samlet areal innen område fra under 1 cm<2> til over 200 cm<2>, og fortrinnsvis ca. 5-50 cm<2>. Tilsvarende er komposittmembranen innen det samme område.

Generelt har reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse en tykkelse i området på ca. 0,025 - 0,38 mm, og fortrinnsvis innen området 0,076 - 0,127 mm.

Fig. 3 illustrerer en annen utførelse av en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning og som er betegnet med henvisningstallet 36, idet denne er egnet for anvendelse med reguleringsmembranen 30 ifølge den foreliggende oppfinnelse. Anordningen 36 omfatter et middelreservoar 38 som kan være i form av en fleksibel pose slik det vises eller en polymer-masse som i anordningen 10. Et første strømledende legeme 40 er posisjonert mellom reservoaret 38 og batteriet 42. Et andre strømledende legeme 4 4 er posisjonert mellom batteriet 42 og et ledende dekklegeme 46. Anordningen 36 har et elektrisk isolerende legeme 48 og et perifert ioneledende klebesjikt 50. Anordningen 36 er dekket med et fjernbart slippbånd 52. Egnete materialer som kan anvendes i anordningens 36 sjikt, bortsett fra i reguleringsmembranen 30, er omtalt i US-patentskrift 4.713.050 som det heretter skal refereres til.

Fig. 4 illustrerer en iontoforese-elektrode 54 (dvs en donorelektrode) som kan anvendes sammen med reguleringsmembranen 30 ifølge den foreliggende oppfinnelse. Elektroden 54 har et strømledende legeme 56, et middelreservoar 58 og en reguleringsmembran 30 ifølge den foreliggende oppfinnelse. Elektroden 54 festes til kroppsoverflaten ved hjelp av et ioneledende adhesivsjikt 60. Elektroden 54 omfatter et feste-organ 62 hvormed den kan tilkoples til en ekstern strømkilde. Egnete materialer som kan anvendes i elektroden 54, bortsett fra i reguleringsmembranen 30, er omtalt i US-patentskrift 4.274.420 som det heretter skal refereres til.

Reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til å teste funksjonsegenskapene (f.eks. medikamentavgivelseshastigheten fra den iontoforetiske avgivelsesanordning, mengden av aktivt middel som rommes i anordningen, størrelsen på den elektriske strøm gjennom anordningen, middelavgivelsesprofilen som funksjon av tiden, og utladningskapasiteten til den elektriske strømkilde, etc) til en elektrisk drevet iontoforetisk avgivelsesanordning in vitro. Dette er særlig nyttig for å forutsi de virkelige in vivo funksjonsegenskaper til den iontoforetiske avgivelsesanordning. For en slik anvendelse er det ønskelig at membranen både har passive og elektrisk påtvungne transportegenskaper som ligner på hudens egenskaper. Reguleringsmembranen ifølge den foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller disse krav.

En evaluering av middelavgivelseskarakteristikkene til den iontoforetiske avgivelsesanordning hvor det anvendes en reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse, inne-bærer at anordning anbringes på overflaten av reguleringsmembranen. Et reservoar av respetorløsning står i kontakt med den motsatte membranoverflate. Når den iontoforetiske avgivelsesanordning plasseres på membranen, hindres den passive transport (dvs. transport som følge av passiv diffusjon gjennom membranen når strømmen er avslått) av middelet inn i resptor-løsningen. Når strømmen slås på fører avgivelsesanordningen middelet gjennom reguleringsmembranen og inn i respetorløsn-ingen hvor det oppsamles og måles.

Etter således å ha beskrevet oppfinnelsen generelt vil de etterfølgende eksempler ytterligere illustrere foretrukne utførelser.

EKSEMPEL 1

Komposittmembraner ifølge den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt under anvendelse av de følgende materialer. Det ble anvendt to hydrofobe polymerer, nemlig etylenvinylacetat

med et vinylacetatinnhold på 28 vekt% (EVA 28) og etylenvinylacetat med et vinylacetatinnhold på 40 vekt% (EVA 40). Det ble anvendt tre hydrofile harpikser: (1) polyvinylpyrrolidon (PVP) med et likevektsvanninnhold på ca. 100%, en fuktbar harpiks

som opptar noe positiv ladning som følge av hydrogenione-adsorpsjon på aminposisjonene, (2) Bio-Rex®70, en makro-retikular akrylisk polymer basert på karboksylsyre-kationbyt-terharpiks fremstilt av Bio-Rad Laboraties, i Richmond, CA, og (3) Chelex®100, et styrendivinylbenzengitter med parede imidodiacetat-kationbyttergrupper som også fremstilles av Bio-Rad Laboratories. Det ble anvendt to partikkelstørrelser av Chelex®100: partikler med størrelse på mindre enn 400 mesh og partikler som har størrelse i området 100 - 200 mesh. Alle filmer som inneholdt PVP ble fremstilt med EVA 28 som hydrofobt matrisemateriale. Membraner som inneholder Bio-Rex®70 og Chelex®100 ble fremstilt med EVA 40 som hydrofobt matrisemateriale. Membranene ble fremstilt ved løsningsmiddelutstøping

eller ved smeltebehandling. Samtlige membraner som inneholdt PVP ble fremstilt ved standard smeltebearbeidingsteknikker og alle membraner som inneholdt Bio-Rex®70 ble løsningsmiddel-utstøpt fra metylenklorid og tørket ved omgivelsesbetingelser. Begge fremstillingsmetoder ble anvendt for membraner som inneholder Chelex®100.

Transportegenskapene til disse membraner ble evaluert ved å måle den passive og elektrisk påvirkede fluks til metoclopramid (MCP) gjennom hver membran. Dette ble gjennomført ved å anvende en celle med to kammere. Hver membran ble festet mellom donor- og reseptorkammerne i cellen. Donorkammeret inneholdt en elektrode bestående av Ag/AgCl mens reseptorkammeret også inneholdt en Ag/AgCl-elektrode. En MCP-løsning med en konsentrasjon på 0,1 g MCP/ml ble plassert i donorkammeret og reseptorkammeret ble fylt med Dulbeccos fosfatbuffrede saltløsning (pH 7). Dulbeccos fosfatbuffrede saltløsning (DPBS) har en nominell NaCl-konsentrasjon på 0,137 M og selges av Gibco Laboratories of Grand Island, NY, katalognr. 310 - 4040. Forsøkstemperaturen for samtlige eksperimenter var 32°C. I celler som ble drevet under passive betingelser ble det ikke påtrykket noen strøm, mens i det i cellene som ble drevet under aktive eller elektrisk påtvungne betingelser ble opprettet en strøm på 100 uA/cm<2> slik at positive ioner migrerte fra donor- til reseptorkammeret mens negative inoer migrerte fra reseptor- til donorkammeret. På denne måte var elektroden som stod i donorløsningen, anoden, mens elektroden som stod i reseptorløsningen var katoden. Reseptorløsningen ble jevnlig samlet opp etter at den stabile fluks var opprettet, og den ble evaluert for MCP-innhold. Ved prøvetidspunktet ble all reseptorløsning fjernet og erstattet med frisk DPBS. Prøvene ble analysert for MCP-innhold ved anvendelse av UV-absorpsjon ved 310 nm.

De elektrisk-påtvungne og passive fluksprofiler for MCP for tre volumblandinger av Bio-Rex®70 i EVA 4 0 er vist på fig.

5. Når innholdet av Bio-Rex®70-harpiks ble øket utover ca. 23 volum%, falt JT/Jp-forholdet under ca. 3,5. Et innhold av Bio-Rex®70-harpiks på 33,8 volum% ble testet og gav et JT/JP-forhold på kun 2, noe som er uten for rammen for den foreliggende oppfinnelse. Når det anvendes komposittmembraner av Bio-Rex®70 og EVA 4 0 bør innholdet av Bio-Rex®70-harpiks holdes under ca.

23 volum%.

Når det tilsvarende anvendes komposittmembraner av EVA 28 og PVP, bør PVP-harpiksinnholdet holdes lavere enn ca. 12 -

15 volum%.

Tabell I viser de stabile JT/Jp-forhold for de testede membraner.

Membraner som inneholder Chelex®100 (med partikkelstørr-else på 100 - 200 mesh) og Chelex®100 (partikkelstørrelse lavere enn 400 mesh) oppviser en elektrisk påtrykket stabil fluks på ca. 300 ug/cm<2>■time. De membraner som imidlertid er fremstilt under anvendelse av harpiks med høyere (100 - 200 mesh) partikkelstørrelser oppviser betydelig høyere passiv MCP-fluks.

SAMMENLIKNINGSEKSEMPEL A

Kommersielle mikroporøse membraner av ultrafiltrerings-typen, av den type som omtales i US-patentskrift. 4.731.04 9 (Parsi) og US-patentskrift 4.460.689 (Sibalis), er testet for å bestemme om de egnet seg som en reguleringsmembran i en iontoforetisk medikamentavgivelsesanordning. De testede membraner omfattet (Celgard®) polypropylen- og polyetylenbaserte mikroporøse membraner fremstilt av Hoechst Celanes, i Charlot-te, NC, "Nuclepore" mikroporøse membraner av polykarbonat og polyester, fremstilt av Nuclepore Corp. of Pleasanton, Ca, celluloseacetat-membraner blandet med ulike mengder triacetin som ble utvasket ved at membranene ble neddykket i vann over natten, og Vycor® porøs glassmodel nr. 7930 fremstilt av Corning Glass Works of Corning, NY, som var oppskåret til forskjellige tykkelser. Porestørrelsene varierte fra 40 Å for porøs Vycor® til 0,2 pm for Celgard® og var ubestemt for celluloseacetat-membranene. Membranenes transportegenskaper ble evaluert som i eksempel I og er presentert i tabell II.

Ingen av de kommersielt tilgjengelige mikroporøse membraner som var testet, gav tilfredsstillende resultater når det gjelder de tre egenskapene JP, JT/Jp samt spenningsfallet over membranen. Enten var spenningsfallet over membranen for høyt, som for enkelte av Celgard®- og celluloseacetat-membranene, eller så oppveiet den passive transport (JP) til MCP rikelig for den elektrokinetiske transport (JEK) {dvs at membranene hadde et JT/JP-forhold på ca. 1), slik at den målte fluks med og uten påtrykket strøm ikke skjelnes fra hverandre.

Tilsvarende oppviser ingen av de porøse celluloseacetat membraner et JT/JP-forhold som er høyere enn 1,0. Det antas at årsaken til disse membraners dårlige egenskaper i å kontrolle-re avgivelsen av metaclopramid skyldes at molekylvekten til det vannløselige og utvaskbare triacetin (=218) var mindre enn molekylvekten til medikamentet metaclopramide {=353).

SAMMENLIKNINGSEKSEMPEL B

Kommersielle ionebyttermembraner av den type som omtales i US-patentskrift 4.731.049 (Parsi) og US-patentskrift 4.722.726 (Sanderson) ble testet for å bestemme om de egner seg for anvendelse som en reguleringsmembran i en iontoforetisk medikamentavgivelsesanordning. De testede membraner omfattet både anion- og kationbyttermembraner. De testede anionbyttermembraner var fremstilt av RAI Research Corp. of Hauppauge, NY og selges under handelsnavnet Raipore 1030, Raipore 4030 og Raipore 5030. De testede kationbyttermembraner omfattet Nafion® fremstilt av E.I. DuPont de Nemours & Co. i Wilmington, DE, og Raipore 1010, Raipore 4010 og Raipore 5010 fremstilt av RAI Research Corp..

Membranene ble skåret opp til passende størrelse og deretter neddykket i en mettet natriumkloridløsning. Denne forbehandlings sikrer at ko-ionet til membranenes faste ladning enten er natrium eller klorid. Transportegenskåpene til disse materialer ble målt som ifølge eksempel I og er vist i tabell III.

Ingen av anionbyttermembranene viste nevneverdig for-skjell i MCP-fluks for den passive eller elektrisk påtvungne transport (dvs at membranene oppviste et Jr/Jp-forhold på ca. 1/0). Nafion®- og Raipore 5010-membranene oppviser svært lave stabile MCP-flukser. MCP-fluksen gjennom Raipore 1010 indik-erte at den passive komponent i stor grad overskrider den elektrokinetiske komponent (dvs. at membranen oppviser et JT/JP-forhold på ca. 1) og følgelig var både de elektrisk påtvungne og passive flukser like.

EKSEMPEL II

Forholdet mellom den totale stabile fluks (JT) under den elektrisk påtrykkede transport, JT/JP-forholdet og spenningsfallet over membranen ble evaluert for en komposittmembran som bestod av 18 vol% Chelex®100 (med partikkelstørrelse lavere enn 400 mesh) og 82 vol% EVA 40. Tabell IV viser området for det målte spenningsfall over membranen og de midlere målte JT-verdier for MCP.

Størrelsen av den passive fluks var avhengig av harpiksens volumfraksjon i membranen. Imidlertid var den elektrisk påtvungne fluks uavhengig av denne størrelse. Følgelig kan JT/Jp-forholdet forutsies ut i fra harpiksens volumfraksjon og andre målbare størrelser. Dette er illustrert i det etterføl-gende eksempel.

EKSEMPEL III

Tyve komposittreguleringsmembraner ble undersøkt. Hver av membranene var sammensatt av en blanding av hydrofob EVA 40-matrisk og en av de følgende hydrofile harpikser: Chelex®100 (partikkelstørrelse lavere enn 400 mesh), Chelex®100 (partikkelstørrelse på 100 - 200 mesh), Bio-Rex®70 og PVP. Hver av komposittmembranene er representert med sine datapunkter på fig. 6. Sammensetningen av hver av de tyve membraner kan bestemmes ved å måle abscissen for hvert data-punkt, beregne volumfraksjonen til den hydrofile harpiks, og deretter subtrahere volumfraksjonen til den hydrofile harpiks fra 1 for å bestemme volumfraksjonen av EVA-40 matriksen. Den totale fluks (JT) og fluksen som følge av passiv diffusjon (JP) ble målt og JT/Jp-forholdet for hver membran ble beregnet og plottet mot den resiproke verdi av den hydrofile harpiksens volumfraksjon. Resultatene er vist på fig. 6. Helningen på kurvene som vises på fig. 6 ble beregnet ved å anvende en lineær regresjonsanalyse og er vist i tabell V. Det er mulig å sammenligne helningen direkte som følge av at samtlige eksperimentelle parametere (temperatur, donorkonsentrasjon, strømtetthet og membrantykkelse ) var identiske under bereg-ningen av JT/Jp-forholdene som er plottet på fig. 6. Således var Chelex®100 med en partikkelstørrelse på mindre enn 400 mesh den mest virkningsfulle for regulering av den passive MCP-diffusjon.

EKSEMPEL IV

En reguleringsmembran ifølge den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt ved å løse opp 20 g celluloseacetat 398-10 (selges av Eastman Kodak, Co. i Rochester, NY) og 3,53 g polyetylenglykol med en molekylvekt på 8000 i 150 ml av et løsningsmiddel bestående av 93% metylenklorid og 7% metanol. Blandingen ble hellet ut på en glassplate og spredet med en "Gardner"-kniv til en tykkelse på ca. 1,8 mm. Membranen ble lufttørket ved romtemperatur over natten. Den dannede membran hadde en tykkelse på ca. 0,18 mm. Deretter ble membranen neddykket i vann over natten inntil stort sett all polyetylenglykol var utvasket. Utvaskingen etterlot en celluloseacetat-membran med et porevolum på noe under 15%.

Membranens egenskaper i form av Jp, Jt og spenningsfallet over membranen ble målt i overensstemmelse med prosedyren som ble anvendt i eksempel I. Membranen hadde de følgende egenskaper:

Jp = 0,95 ug/time-cm<2>,

JT/Jp = 14,2 og

Spenningsfall over membranen = 0,5 ± 0,2 volt.

Claims (7)

1. Iontoforetisk middelavgivelsesanordning (10,36) for anbringelse på en kroppsoverflate, omfattende: en donorelektrode (12,40) omfattende et reservoar (16,38) med middelet som skal avgis; en motelektrode (14,46) og en elektrisk strømkilde (24,42) som er tilkoplet til donor- og motelektrodene, idet donor- og motelektrodene er innrettet til å anbringes i innbyrdes avstand på kroppsoverflaten; klebemiddel (28,50) for å feste anordningen til kroppsoverflaten for holde middelreservoaret i et middeloverførende forhold til kroppsoverflaten, og en membran (30,32) som er anordnet mellom middelreservoaret og kroppsoverflaten, karakterisert ved at c) membranen er dannet ved at det i et løsningsmiddel oppløses ca. 60 - 95 vektdeler celluloseacetat og 5 - 40 vektdeler av et vannløselig materiale som har en molekylvekt som er minst så høy som middelets molekylvekt, at membranen utstøpes, at løsningsmiddelet inndampes, og at stort sett alt vannløselig materiale utvaskes, slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (Jek) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (Jek + JP)/Jp-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 pA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 pg/time-cm<2>, eller d) membranen omfatter en blanding av en hydrofil harpiks og en hydrofob polymer, idet forholdet mellom den hydrofile harpiks og den hydrofobe polymer er slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (JEk) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (Jp) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (JEk + Jp) /Jp-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 pA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 pg/time-cm<2>.

2. Iontoforetisk middelavgivelseselektrode (54) for anbringelse på en kroppsoverflate og for avgivelse av middelet gjennom kroppsoverflaten, omfattende: et reservoar (58) med middelet som skal avgis, ledende innretninger (62) for elektrisk tilkopling av reservoaret til en kilde for elektrisk strøm; klebemidler (60) for å holde reservoaret i middelover-førende forhold til kroppsoverflaten; og en membran (30) som er anordnet mellom middelreservoaret og kroppsoverflaten, karakterisert ved at c) membranen er dannet ved at det i et løsningsmiddel oppløses ca. 60 - 95 vektdeler celluloseacetat og 5 - 40 vektdeler av et vannløselig materiale som har en molekylvekt som er minst så høy som middelets molekylvekt, at membranen utstøpes, at løsningsmiddelet inndampes, og at stort sett alt vannløselig materiale utvaskes, slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (Jek) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (JEk + Jp)/Jp-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 pA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 pg/time-cm<2>, eller d) membranen omfatter en blanding av en hydrofil harpiks og en hydrofob polymer, idet forholdet mellom den hydrofile harpiks og den hydrofob polymer er slik at membranen muliggjør en elektrisk medvirket gjennomgående fluks (JEk) av middelet og stort sett forhindrer den passive gjennomgående fluks (JP) av middelet, og ved en temperatur på 32 °C oppviser membranen et (JEK + Jp)/JP-forhold på minst 4 og et spenningsfall over membranen på mindre enn 1 volt, både ved en strømtetthet på 100 pA/cm<2>, og en JP på mindre enn 100 pg/time-cm<2>.

3. Anordning eller elektrode i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at den hydrofile harpiks i b) omfatter polyvinylpyrrolidon.

4. Anordning eller elektrode i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at den hydrofile harpiks i b) omfatter en ionebytterharpiks.

5. Anordning eller elektrode i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at den hydrofobe polymer i b) omfatter en etylenvinyl-acetatkopolymer som har et vinylacetatinnhold i område på ca. 1-40 vekt %.

6. Anordning eller elektrode i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at middelet omfatter et legemiddel.

7. Anordning eller elektrode i samsvar med et av de fore-gående krav, karakterisert ved at middelet omfatter et legemiddel i form av et analgetisk medikament valgt fra gruppen bestående av fentanyl, sufentanil, fentanyl-analoger, sufentanilanaloger og farmasøytisk akseptable salter derav.