FI119869B - Lääkkeen elektrokuljetusvapautukseen tarkoitettu kontrollimembraani - Google Patents

Description

Lääkkeen elektrokuljetusvapautukseen tarkoitettu kontrollimembraani - Kont-rollmembran för tillförsel av läkemedel genom eiektrotransport 5 Tämä keksintö koskee laitetta ja elektrodia aineen vapauttamiseksi ihonläpäisevästi tai limakalvon läpäisevästi iontoforeesilla. Erityisemmin tämä keksintö koskee sähkövoimalla käytettävää iontoforeettista vapautuslaitetta, jossa on kontrollimembraani, joka voi inhiboida aineen vapautumisen laitteesta kun virta on kytketty pois päältä 10 sallien aineen vapautumisen virran ollessa kytketty päälle. Membraani soveltuu myös testaamaan lääkkeen elektrokuljetusvapauttamiseen tarkoitetun laitteen toiminta-ominaispiirteitä in vitro.

lontoforeesi määritetään lääketieteellisen sanakirjan Dorland's Illustrated Medical 15 Dictionary mukaan liukoisten suolojen ionien kuljettamiseksi sähkövirran avulla kehon kudoksiin terapeuttisiin tarkoituksiin, lontoforeettiset laitteet on tunnettu 1900-luvun alusta lähtien. GB-patenttijulkaisussa410 009 (1934) kuvataan iontoforeettinen laite, jolla voitettiin tekniikan tasolla tuohon varhaiseen aikaan tällaisilla laitteilla olevista haitoista yksi, nimittäin vaatimus käyttää erityisen alhaisen jännitteen omaavaa 20 virtalähdettä, mikä tarkoitti, että potilas oli immobilisoitava lähelle tällaista lähdettä. Tuon GB-patenttijulkaisun laite valmistettiin muodostamalla elektrodeista ja ihonlä-päisevästi vapautettavan lääkkeen tai lääkeaineen sisältävästä materiaalista galvaa- • · · ..... ninen solu, joka itse tuotti lääkkeen iontoforeettiseen kuljetukseen välttämättömän • · · :'lm sähkövirran. Tämä siirrettävä laite salli siten iontoforeettisen lääkkeen vapautuksen : 25 olennaisesti vähäisemmällä potilaan päivittäistoimintojen häiritsemisellä.

• · : : Sen jälkeen iontoforeesialalta on julkaistu sarja US-patenttijulkaisuja, mikä ilmaisee • · · v : uudemman kiinnostuksen tämän tapaista lääkkeenvapautusta kohtaan. Esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 991 755, Vernon et ai.; 4 141 359, Jacobsen et ai.; : V: 30 4 398 545, Wilson; ja 4 250 878, Jacobsen, esitetään esimerkkejä iontoforeettisista :***: laitteista ja niiden joitain sovellutuksia, lontoforeesimenetelmä on havaittu käyttökel- • · · ' . poiseksi lääkkeiden tai lääkeaineiden ihonläpäisevään antoon, mm. lidokaiinihydro- ’. kloridin, hydrokortisonin, fluoridin, penisilliinin, deksametasoninatriumfosfaatin, insulii nin ja monien muiden lääkkeiden. Ehkä yleisin iontoforeesin käyttö on kystisen fib-: 35 roosin diagnosointi vapauttamalla pilokarpiinisuoloja iontoforeettisesti. Pilokarpiini stimuloi hienmuodostusta; hiki kerätään, ja siitä analysoidaan kloridipitoisuus taudin ··· esiintymisen havaitsemiseksi.

2

Nykyisin tunnetuissa iontoforeettisissa laitteissa käytetään ainakin 2 elektrodia. Molemmat näistä elektrodeista on järjestetty olemaan läheisessä sähköisessä kontaktissa jonkin kehon ihonosan kanssa. 1 elektrodi, jota kutsutaan aktiiviseksi eli luovut-tajaelektrodiksi, on elektrodi, josta ioninen aine, lääkeaine, lääkeprekursori tai lääke 5 vapautetaan kehoon elektrodiffuusiolla. Toinen elektrodi, jota kutsutaan vasta- tai pa-luuelektrodiksi, toimii sulkemaan virtapiirin kehon läpi. Virtapiiri täydennetään elektrodien kanssa kontaktiin saatetun ihon yhteydessä potilaalla yhdistämällä elektrodit sähköenergialähteeseen, esimerkiksi paristoon. Jos kehoon ajettava ioninen aine on esimerkiksi positiivisesti varautunut, niin positiivinen elektrodi (anodi) on aktiivinen 10 elektrodi ja negatiivinen elektrodi (katodi) toimii virtapiiriä täydentäen. Jos vapautettava ioninen aine on negatiivisesti varautunut, niin negatiivinen elektrodi on aktiivinen elektrodi ja positiivinen elektrodi on vastaelektrodi.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää sekä anodia että katodia vapauttamaan kehoon 15 lääkkeitä, joilla on vastakkaiset varaukset. Tässä tapauksessa pidetään molempia elektrodeja aktiivisina eli luovuttavina elektrodeina. Esimerkiksi positiivinen elektrodi (anodi) voi ajaa kehoon positiivisesti varattua ionista ainetta kun taas negatiivinen elektrodi (katodi) voi ajaa kehoon negatiivisesti varattua ionista ainetta.

20 On myös tunnettua, että iontoforeettisesti vapauttavia laitteita voidaan käyttää vapauttamaan kehoon varauksetonta lääkettä tai ainetta. Tämä voidaan suorittaa mene-telmällä, jota kutsutaan elektro-osmoosiksi. Elektro-osmoosi on nesteen (esimerkiksi .v. varauksetonta lääkettä tai ainetta sisältävän nesteen) tilavuusvirta ihon läpi, joka tila- • · · vuusvirta indusoidaan ihon läpi järjestetyllä sähkökentällä.

• · · 25 | Edelleen olemassa olevat iontoforeesilaitteet vaativat yleensä kehoon iontoforeetti- * * sesti vapautettavan edullisen aineen (joka on edullisesti ionisoitu tai ionisoituva aine • · · : tai tällaisen aineen prekursori) säiliön tai lähteen. Esimerkkejä tällaisista ionisoidun tai ionisoituvan aineen säiliöistä tai lähteistä ovat mm. pussi, joka on kuvattu edellä :Y: 30 mainitussa Jacobsenin US-patenttijulkaisussa 4 250 878, tai esimuodostettu geeli- runko, joka on kuvattu Websterin US-patenttijulkaisussa 4 382 52Θ. Tällaiset lää- • · · * . kesäiliöt yhdistetään sähköisesti iontoforeesilaitteen anodiin tai katodiin 1 tai use- l ämmän halutun aineen kiinteäksi tai vaihdettavaksi lähteeksi.

• · : 35 Esiintyy jatkuvaa tarvetta kehittää iontoforeettinen lääkettä vapauttava laite, jolla on :***: parantuneet ominaispiirteet ja erityisesti parantunut kontrolli lääkkeen vapauttamis- • · · profiilin suhteen. Tavanomaisia mikrohuokosultrasuodatustyyppisiä membraaneja on käytetty kontrolloimaan nopeutta, jolla aine (ts. lääke) vapautetaan passiivisesta 3 ihonläpäisevästi tai limakalvonläpäisevästi vapauttavasta laitteesta. Passiiviset va-pautuslaitteet vapauttavat lääkettä tai muuta edullista ainetta ihon läpi diffuusiolla. Näitä passiivisesti vapauttavia laitteita ajetaan lääkkeen kosentraatiogradientilla (ts. lääkkeen konsentraatio laitteen lääkesäiliössä on suurempi kuin lääkkeen konsent-5 raatio potilaan ihossa). Vaikka tavanomaisia puoliläpäiseviä ultrasuodatustyyppisiä membraaneja on ehdotettu käytettäviksi iontoforeettisesti vapauttavissa laitteissa (esimerkiksi Parsin US-patenttijulkaisussa 4 731 049 ja Sibalisin US-patenttijulkai-sussa 4 460 689) on ne havaittu sopimattomiksi käytettäviksi kannettavissa paristo-käyttöisissä iontoforeettisissa vapautuslaitteissa niiden suuresta sähkövastuksesta 10 johtuen (ts. resistiivisyys ioninkuljetusta vastaan). Siksi esiintyy tarvetta membraanil-le, jolla on alhainen sähköinen resistiivisyys, ja jota voidaan käyttää kontrolloimaan nopeutta, jolla aine vapautuu sähkökäyttöisestä iontoforeettisesta aineenvapautus-laitteesta.

15 Esiintyy myös tarvetta kontrollimembraania kohtaan iontoforeettiseen lääkettä vapauttavaan laitteeseen, joka membraani voi estää olennaisesti lääkkeen passiivisen vapautumisen laitteesta kun laite on asetettu potilaan keholle. Tällaisella membraa-nilla olisi myös merkittäviä etuja vapautettaessa potilaalle hyvin voimakkaita lääkkeitä, jotka voisivat tulla potilaalle haitallisiksi ennaltämääriteltyjä suuremmilla plasma-20 konsentraatioilla. Membraani estäisi liian suuren lääkemäärän vapautumisen jos va-pautuslaite esimerkiksi erehdyksessä asetettaisiin haavalle tai hiertyneelle iholle tai kehonosalle, joka on jollain tavalla altistunut. Edelleen tällainen membraani sallisi lait-teen turvallisemman käsittelyn valmistuksen ja käytön aikana.

• · · • · • · • · · I 25 Tällainen membraani sallisi myös, eliminoimalla tai ainakin vähentämällä paljon pas- ] siivistä kuljetusta, lääkkeenvapautusnopeuden alentamisen olennaisesti kun iontofo- : : reettisen vapautuslaitteen virta on kytketty pois päältä. Siten membraanilla olisi eri- • · · v : tyinen käyttökelpoisuus sekä iontoforeettisissa vapautuslaitteissa, jotka potilas kyt kee päälle ja pois päältä edullisen aineen (esimerkiksi nukutus- tai muun kipulääk-:V: 30 keen) "tarpeen mukaan" -vapauttamiseen tai iontoforeettisissa vapautuslaitteissa, :***: joissa on kontrollivirtapiiri, joka muuttaa lääkkeenvapautuspulsseja ajanjaksojen • · · * . kanssa, jolloin lääkettä ei vapauteta. Koska membraani alentaisi olennaisesti nopeut- [ ta, jolla edullista ainetta vapautuu laitteesta passiivisesti, membraani sallisi täsmäl lisemmin muotoillun lääkkeenvapautusprofiilin.

: : : 35 • · * i :***: Kasvavan kiinnostuksen myötä iontoforeettisten vapautuslaitteiden kehittämiseen on • · · ollut kasvavaa tarvetta parantaa laitteiden toimintaominaispiirteiden testausta. Esimerkiksi tekniikan tason tekniikat passiivisten ihonläpäisevien järjestelmien jn vitro 4 -aineenvapautumisnopeuksien mittaamiseksi ovat riittämättömiä testaamaan aineen vapautumisnopeuksia sähköisistä iontoforeettisista vapautuslaitteista. Tyypillisesti tällaiseen testaukseen liittyy passiivisen vapautusjäijestelmän asettaminen joko ihmisruumiin ihonosalle tai synteettiselle membraanille, jolla on ihon kanssa samanlai-5 set passiivisen lääkediffuusion ominaispiirteet. Esimerkkejä tällaisista membraaneis-ta ovat mm. sekapolyesterimembraani, jota myy yhtiö E.l. DuPont de Nemours, Wilmington, DE, tavaramerkillä HytrelR tai etyleeni/vinyyliasetaatti-sekapolymeeri, kuten EVA 9. Ihon tai membraanin toinen puoli on kontaktissa vastaanottavan vesiväliai-neen kanssa. Lääke vapautuu passiivisesta vapautusjärjestelmästä ihon tai mem-10 braanin läpi vesiväliaineeseen, josta se kerätään mittausta varten. Epäonneksi nämä passiiviset vapautustestimembraanit eivät muistuta paljoa ihon sähköavusteisia io-ninkuljetusominaispiirteitä, eikä niitä sen vuoksi voida käyttää ennustamaan iontofo-reettisen vapautuslaitteen in vivo -toimintaominaispiirteitä tarkasti. Lisäksi ruumiin iholla on hyväksymiskelvottoman suuret vaihtelut (laitteen stabiilisuutta mitattaessa) 15 eikä aina ole helposti saatavilla riittäviä määriä ruumiin ihoa. Siten esiintyy tarvetta synteettiselle membraanille, jolla on ihon kanssa samanlaiset sähköavusteiset ionin-kuljetusominaisuudet, ja jota sen vuoksi voidaan käyttää testattaessa iontoforeettisen aineenvapautuslaitteen suoritusominaispiirteitä in vitro.

20 Tämän keksinnön kohde on parannettu iontoforeettinen aineenvapautuslaite, joka on täsmällisemmin kuvattu patenttivaatimuksessa 1. Toinen keksinnön kohde on ionto-foreettinen aineenvapautuselektrodi, joka on täsmällisemmin määritetty patentti- • · vaatimuksessa 2.

• · · • · · • · • · • · · ; 25 Tässä kuvataan myös turvamekanismi sähkökäyttöistä iontoforeettista vapautus- [ laitetta varten varmistamaan, että ainetta vapautuu vain niinä ajanjaksoina, kun virta on kytketty päälle.

• · · • · · • · · •

Edelleen tämän keksinnön laitteessa ja elektrodissa on membraani, joka sallii aineen : V: 30 kulun ennalta määrätyllä nopeudella kun virta on kytketty päälle, ja joka toimii estee- :***: nä aineen kululle, kun virta on kytketty pois päältä.

• · · * Keksinnön laitteessa ja elektrodissa on membraani, joka mukailee läheisesti ihon sähkökäyttöisiä ioninkuljetusominaisuuksia, ja jota sen vuoksi voidaan käyttää iho-: 35 mallina mittaamaan sähkökäyttöisen iontoforeettisen aineenvapautuslaitteen suori- tusominaispiirteitä in vitro.

• · · 5 Nämä ja muut kohteet toteutetaan membraanilla aineen vapautumisen kontrolloimiseen iontoforeettisesta aineenvapautuslaitteesta. Laitteessa on ainetta sisältävä säiliö, joka on kytkettävissä sähkövirtalähteeseen aineen ajamiseksi säiliöstä ja kehon pinnan, kuten ihon tai limakalvomembraanin läpi. Membraani asetetaan aineen säili-5 ön ja kehon pinnan väliin. Membraani päästää lävitseen aineen sähköavusteisen virtauksen (Jek) estäen olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lävitseen. Lisäksi membraanilla on suhde (Jek + Jp)/Jp ainakin noin 4, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V ja Jp alle noin 100 pg/h-cm2. Edullisesti membraanilla on suhde (JEk + Jp)/Jp ainakin noin 6, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 0,1 V ja Jp alle noin 10 50 pg/h-cm2.

Keksinnön mukaisesti annetaan myös käyttöön membraani iontoforeettisen aineen-vapautuslaitteen suoritusominaispiirteiden testaamiseen. Laitteessa on ainetta sisältävä säiliö, joka on yhdistettävissä sähkövirtalähteeseen aineen ajamiseksi säiliöstä 15 ja kehon pinnan, kuten ihon tai limakalvomembraanin läpi. Membraani päästää lävitseen sähköavusteisen virtauksen (Jek) estäen olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lävitseen. Membraanilla on suhde (Jek + Jp)/Jp ainakin noin 4, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 10 V ja JP alle noin 100 pg/h-cm2.

20 Edullisesti membraanilla on suhde (JEk + Jp)/Jp ainakin noin 6, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V ja JP alle noin 50 pg/h-cm2.

• · · • · · • · ·

Kuva 1 on poikkileikkauskuva edullisen aineen iontoforeettiseen vapautukseen tar- • · · ! koitetun laitteen yhdestä suoritusmuodosta, jolloin laitteessa on tämän keksinnön l 25 mukainen kontrollimembraani; • · * * kuva 2 on kuvassa 1 esitetty suoritusmuoto ylhäältä näytettynä, jolloin osat on esitet- v : ty ääriviivakuvina; :V: 30 kuva 3 on poikkileikkauskuva toisesta tämän keksinnön mukaisesta iontoforeettisen vapautuslaitteen suoritusmuodosta; ·«· ] kuva 4 on perspektiivikuva iontoforeettisen aineenvapautuslaitteen yhdestä elektro dista, jossa elektrodissa on tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani; : 35 • · · · :***: kuva 5 on kaavio, jossa verrataan metoklopramidin sähköavusteista ja passiivista vir- • · · tausta erilaisten tämän keksinnön mukaisten membraanien läpi; ja 6 kuva 6 on kaavio, joka kuvaa hydrofiilisen hartsipanoksen vaikutusta suhteeseen metoklopramidin sähköavusteinen virtaus/passiivinen virtaus erilaisten tämän keksinnön mukaisten membraanien läpi.

5 Tämän keksinnön mukainen membraani estää lääkkeen passiivisesta virtauksesta johtuvan vapautumisen kun laite on asetettu potilaan keholle. Passiivisesta diffuusiosta johtuvaa virtausta merkitään Jp. Vaikka lääkkeen vapautuminen passiivisella diffuusiolla sähkövirralla käytetystä iontoforeettisesta vapautuslaitteesta ei tavallisesti ole ongelma, koska tällaisista laitteista vapautetut lääkkeet eivät läpäise ihoa helposti 10 passiivisella diffuusiolla, voitaisiin vapauttaa haitallisen suuri lääkeannos, jos iho on jollain tavalla altistunut, kuten jos sitä on leikattu tai naarmutettu. Yleensä tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani rajoittaa aineen tasapainotilan passiivisen diffuusionopeuden (Jp) tasoon alle noin 100 pg/h-cm2 kun laite on asetettu potilaan keholle. Edullisesti tasapainotilan passiivinen diffuusionopeus (JP) on alle noin 15 50 pg/h-cm2 ja edullisimmin alle noin 10 pg/h-cm2.

Edellä mainittuja tasapainotilan passiivisen diffuusion nopeuksia ei pitäisi ylittää, riippumatta aineen tai lääkkeen konsentraatiogradientista membraanin läpi. Useimmissa tapauksissa lääkkeen konsentraatio iontoforeettisen vapautuslaitteen lääkesäili-20 össä on kylläinen tai lähellä kylläisyyttä kun taas lääkkeen konsentraatio potilaan kehon pinnalla on äärimmäisen alhainen. Siten lääkkeen tasapainotilan passiivisen vir-tauksen ei pitäisi ylittää edellä mainittuja rajoja suurimmallakaan konsentraatiogra- • · · dientilla.

• · · • · · • · • · • · · | 25 Jotta määritettäisiin toteuttaako erityinen membraani edellä mainitut tasapainotilan * ] passiivisen diffuusion ominaispiirteet, voidaan käyttää seuraavaa mittaustapaa.

Membraani varmistetaan 2-osastoisen solun osastojen väliin. Membraanin yksi pinta • · · : altistetaan luovuttajaosastolle, joka sisältää vapautettavan lääkkeen vesiliuosta.

Lääkkeen konsentraatio luovuttajaosastossa on 0,1 g/ml. Membraanin vastakkainen :V: 30 pinta saatetaan kontaktiin vastaanottajaosaston kanssa, joka sisältää vastaanottaja- :***: liuosta, joka koostuu Dulbeccon fosfaattipuskuroidusta suolaliuoksesta (pH 7), jota • · · * . myy Gibco Laboratories, Grand Island, NY, luettelonumero 310-4040, ja jonka nimel- ] linen NaCI-konsentraatio on 0,137 M. Luovuttajaosastossa oleva liuos saatetaan * kontaktiin elektrodin kanssa, joka koostuu edullisesti Ag/AgCI:stä. Samalla tavalla : 35 vastaanottajaliuos saatetaan kontaktiin elektrodin kanssa, joka myös edullisesti ··· · :***: koostuu Ag/AgCI:stä. Elektrodit kytketään galvanostaatin vastakkaisiin napoihin, joka • · · galvanostaatti voi tuottaa 2 elektrodille vakiosähkövirtaa. Jp mitataan käyttäen tätä laitetta galvanostaatin kanssa, joka ei tuota elektrodeille sähkövirtaa.

7

Passiivista virtausta mitattaessa esiintyy aina alussa siirtymävaihe ennen kuin passiivinen virtaus saavuttaa tasapainotilan. Termi JP viittaa tässä käytettynä lääkkeen tasapainotilan passiiviseen virtaukseen membraanin läpi, ja sen vuoksi virtaus olisi mitattava ainakin noin 1 h sen jälkeen, kun membraani on altistettu lääkkeen kon-5 sentraatiogradientille luovuttaja- ja vastaanottajaliuosten välillä varmistamaan, että virtaus on saavuttanut tasapainotilatason.

Kun iontoforeettiseen vapautuslaitteeseen sisällytetään tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani, estetään oleellisesti lääkkeen passiivinen vapautuminen laittees-10 ta, ja sen vuoksi lääkkeen vapautumista kontrolloidaan pääosin sähkövirran suuruudella. Sen vuoksi iontoforeettinen laite kontrolloi vapautuneen lääkkeen määrää myös, kun iho on altistunut.

Lääkkeen passiivisen diffuusion rajoittamisen lisäksi tämän keksinnön mukaisella 15 kontrollimembraanilla on olennaisesti suurempi lääkkeen sähköavusteinen virtaus kuin passiivisesta diffuusiosta johtuva virtaus. Tasapainotilan sähköavusteinen virtaus eli elektrokineettinen virtaus JEk on elektromigraatiosta ja elektro-osmoosista johtuvien virtausten summa. Kuten edellä mainittiin, merkitään passiivisesta diffuusiosta johtuvaa virtausta JP. Siten elektrokuljetuksen aikana tapahtuva kokonaisvirtaus (JT) 20 on suureeltaan sähköavusteisen virtauksen (Jek) ja passiivisesta diffuusiosta johtuvan virtauksen (JP) summa. Siten Jt on suuruudeltaan JE«:n ja JP:n summa. Tästä eteenpäin termiä JP käytetään vaihdettavasti käsitteen (JEk + Jp) kanssa. Samoin • · · .·... suhde JT/JP on suuruudeltaan suhde (JEk + Jp)/Jp, ja käytetään tästä lähtien sen • · · .* I kanssa vaihdettavasti.

: 25 ‘ Tämän keksinnön mukaisella kontrollimembraanilla on suhde Jt/Jp ainakin noin 4, edullisesti ainakin noin 6, ja edullisimmin ainakin noin 10. Kuten tasapainotilan pas- ··· : siiviseen virtaukseen (JP), vaikuttaa samoin myös tasapainotilan kokonaisvirtaukseen (Jp) lääkkeen konsentraatiogradientti membraanin läpi. Tämä johtuu siitä, että passii- :V: 30 vinen virtaus (JP) kuuluu kokonaisvirtaukseen (Jp), johon passiiviseen virtaukseen :***: vaikuttaa lääkkeen konsentraatiogradientti membraanin läpi. Edellä mainitut suhteel- • ·· \ le Jt/Jp esitetyt rajat olisi toteutettava tai ylitettävä riippumatta lääkkeen kon- [ sentraatiogradientista membraanin läpi.

• · 35 Jotta määritettäisiin, toteuttaako erityinen membraani edellä suhteelle JT/Jp mainitut :***: vaatimukset, voidaan tasapainotilan kokonaisvirtaus (Jt) mitata samaa laitetta käyt- ··· täen, kuin käytettiin JP:tä mitattaessa ja kuvattiin yllä. JP:tä mitattaessa 2-osastoisen solun elektrodit kytketään kuitenkin galvanostaattiin, joka toimittaa vakiosähkövirtaa 8 100 μΑ/cm2 membraania. Sopivaa galvanostaattia valmistaa yhtiö EG&G Princeton Applied Research, malli no. 363. Kuten passiivisella virtauksella, viittaa kokonaisvir-taus (Jp) tässä käytettynä tasapainotilan kokonaisvirtaukseen ja se olisi sen vuoksi mitattava ainakin noin 1 h sen jälkeen, kun membraani on altistettu luovuttaja-ja vas-5 taanottajaliuosten väliselle lääkkeen konsentraatiogradientille.

Jp-arvon ja suhteen JT/JP lisäksi tämän keksinnön mukaisella kontrollimembraanilla pitäisi olla riittävän alhainen jännitteen lasku membraanin läpi kannettavan virtalähteen, kuten alhaisen jännitteen (ts. jopa noin 20 V) pariston mahdollistamiseksi va-10 pauttamaan edullisen aineen potilaan ihoon tai limakalvoon, lontoforeettisessa va-pautuslaitteessa käytettävällä kontrollimembraanilla pitäisi olla jännitteen lasku alle noin 1 V, ja edullisesti alle noin 0,1 V. Membraaneille, joita käytetään testaamaan iontoforeettisen vapautuslaitteen suoritusominaispiirteitä (esimerkiksi aineenvapau-tusnopeutta) in vitro, ei alhainen jännitteen lasku ole kriittinen, koska iontoforeettisten 15 vapautuslaitteiden testaamiseen in vitro voidaan ilman lisävaivaa käyttää suurjänni-telähdettä. Membraanilla olisi oltava tällaista testausta varten jännitteen lasku alle noin 10 V, edullisesti alle noin 1 V, ja edullisimmin alle noin 0,1 V. Jännitteen lasku membraanin läpi mitataan sijoittamalla membraanin kummallekin puolelle potentiometrin (esimerkiksi Dynascan Corp., malli no. 2905) referenssielektrodit (esimerkiksi 20 Ag/AgCI-elektrodit) samalla, kun membraanin läpi kulkee 100-μΑ virta/cm2 membraania, ja mitataan jännite-ero.

• · · • · · • · · . Tämän keksinnön mukaisen laitteen tai elektrodin kontrollimembraanin 1 suoritus- • · · /';* muoto on erityisesti modifioitu selluloosa-asetaattimembraani. Useimmat tavanomai- • · · j 25 set mikrohuokoselliset selluloosa-asetaattimembraanit ovat soveltumattomia käytet- * täväksi tämän keksinnön mukaisena kontrollimembraanina, koska niillä on luvatto-man suuri jännitteen lasku membraanin läpi (esimerkiksi yli 30 V). Tavanomaiset sei- • · · v : luloosa-asetaattihartsit voidaan kuitenkin käsitellä seuraavalla tavalla hyväksyttävän kontrollimembraanin saamiseksi. Kontrollimembraani valmistetaan liuottamalla liuot-30 timeen, joka koostuu metyleenikloridista ja metanolista, (1) noin 60-95 paino-osaa • · .··*. selluloosa-asetaattihartsia (esimerkiksi selluloosa-asetaatti 398-10, jolla on asetyyli- • . sisältö 39,8 paino-% ja laskukuulaviskositeetti 10 s, ja jota valmistaa yhtiö Eastman ] Kodak Co., Rochester, NY) ja (2) noin 5-40 paino-osaa vesiliukoista materiaalia, jonka molekyylipaino on ainakin yhtä suuri kuin iontoforeettisesti vapautettavan lääk- • 35 keen tai edullisen aineen molekyylipaino. Sopivia vesiliukoisia materiaaleja ovat mm.

··· · .···. polyetyleeniglykoli, ristiliittämätön polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi ja vesi liukoiset tärkkelysjohdannaiset, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja hydrok-sietyyliselluloosa. Seos liuotinvaletaan membraanin muodostamiseksi, ja liuotin saa 9 haihtua. Sitten membraania liuotetaan yön yli vedellä olennaisesti kaiken vesiliukoisen materiaalin poisuuttamiseksi. Tällöin jää jäljelle membraani, joka koostuu olennaisen kokonaan esimerkiksi selluloosa-asetaatista, ja jolla on huokostilavuus noin 5-40 %.

5 Tämän keksinnön mukaisen laitteen tai elektrodin kontrollimembraanin toinen suoritusmuoto on komposiittimembraani, joka käsittää hydrofobisen mikrohuokoisen polymeerin ja hydrofilisen polymeerin valitun määrän seoksesta. Yleensä tämän suoritusmuodon komposiittimembraani sisältää noin 10 - noin 30 tilavuus-% hydrofiilistä 10 polymeeriä, edullisesti noin 15 - noin 25 tilavuus-% hydrofiilistä polymeeriä, ja edullisimmin noin 20 tilavuus-% hydrofiilistä polymeeriä. Edellä esitettyjä hydrofiilisten polymeerien tilavuus-%-alueita olisi käytettävä ainoastaan karkeana ohjeena koska näiden rajojen ulkopuoliset hydrofiilisten hartsien määrät voivat edelleen tuottaa määrättyjä hydrofiilisiä hartseja käytettäessä tyydyttäviä tuloksia. Hydrofiilisen poly-15 meerin lisäksi komposiittimembraani voi mahdollisesti sisältää vakiotäyteaineita, pin-ta-aktiivisia aineita auttamaan kostutusominaispiirteiden parantamisessa, huuhtoutuvia, huokosia muodostavia aineita, kuituja tai muita täyteaineita, joita käytetään luji-tusaineina, kuten myös iontoforeettisella vapautuslaitteella vapautettavan lääkkeen tai muun edullisen aineen panoksena. Komposiittimembraani voidaan valmistaa se-20 koittamalla hydrofobinen polymeeri, hydrofiilinen polymeeri ja kaikki täyteaineet va-kiotekniikkoja käyttäen, ja muodostamalla sitten membraani liuotinvalulla, sulapro- ... sessilla tai polymeeriseoksen suulakepuristuksella.

• · · • · • · ·

Menetelmä hydrofiilisen hartsin sekoittamiseksi hydrofobiseen matriisiin parantaa to- • · · | 25 siasiassa membraanin Jr/Jp-suhdetta. Paksummilla membraaneilla on myös suu- remmat JT/Jp-suhteet, koska passiivinen virtaus vähenee paksummilla membraa-neilla elektrokineettiseen virtaukseen vaikuttamatta. Elektrokineettisen virtauksen yl-: läpitämiseksi vaaditaan kuitenkin suurempaa jännitettä.

30 Tässä käytettynä käsite "hydrofobinen polymeeri" viittaa polymeereihin, joiden tasa- • · .···. painovesipitoisuus on alle noin 10 %. Sopivia hydrofobisia polymeerisiä materiaaleja tämän keksinnön mukaisessa kontrollimembraanissa käytettäviksi ovat ilman rajoi- * * tusta mm. polykarbonaatit, ts. karbonihappojen lineaariset polyesterit, joissa karbo- naattiryhmät toistuvat polymeeriketjussa dihydroksiaromaattisten aineiden kuten bis- : 35 fenoli A:n fosgenoinnilla, polyvinyylikloridit, polyamidit, kuten polyheksametyleeni- • · · · .···. adipamidi ja muut tällaiset polyamidit, jotka tunnetaan yleisesti "nylonina", modakryy- lisekapolymeerit, kuten polyvinyylikloridista ja akrylonitriilistä muodostetut, ja styree-ni/akryylihappo-sekapolymeerit, polysulfonit, kuten ne, joille on tunnusomaista dife- 10 nyleenisulfoniryhmät lineaarisessa ketjussaan, halogenoidut polymeerit, kuten poly-vinylideenifluoridi ja polyvinyylifluoridi, polykloorieetterit ja termoplastiset polyeetterit, asetaalipolymeerit, kuten polyformaldehydi, akryylihartsit, kuten polyakrylonitriili, po-lymetyylimetakrylaatti ja poly-n-butyylimetakrylaatti, polyuretaanit, polyimidit, poly-5 bentsimidatsolit, polyvinyyliasetaatti, aromaattiset ja apaattiset polyeetterit, selluloo-saesterit, kuten selluloosatriasetaatti, epoksihartsit, olefiinit, kuten polyetyleeni ja polypropyleeni, huokoiset kumit, poly(etyleenioksidit), jotka ovat riittävän ristiliitettyjä, jotta niiden tasapainovesipitoisuus on alle noin 10 %, polyvinyylipyrrolidonit, jotka ovat riittävän ristiliitettyjä, jotta niiden tasapainovesipitoisuus on alle noin 10 %, poly-10 (vinyylialkoholit), jotka ovat riittävän ristiliitettyjä, jotta niiden tasapainovesipitoisuus on alle noin 10 %; polystyreenijohdannaiset, kuten poly(natriumstyreenisulfonaatti) ja polyvinyylibentsyylitrimetyyliammoniumkloridi, poly(hydroksietyylimetakrylaatti), poly-(isobutyylivinyylieetteri), polyisopreenit, polyalkeenit, etyleeni/vinyyliasetaatti-seka-polymeerit, erityisesti sellaiset, joiden vinyyliasetaattisisältö on 1-40 paino-%, kuten 15 ne, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 144 317, joka liitetään tähän viitteeksi, polyamidit ja polyuretaanit. Tämä luettelo on ainoastaan esimerkinomainen tässä keksinnössä käytettäviksi soveltuvista materiaaleista. Tyhjentävämpi luettelo esitetään käsikirjassa: J.R. Scott & W.J. Roff; Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971), ja patenttijulkaisuissa, joissa esitetään sopivia materiaaleja mikrohuo-20 koisten membraanien valmistamiseen, kuten US-patenttijulkaisussa 3 797 494, joka liitetään tähän viitteeksi.

·· · • · · • · · I. Tässä käytettäessä käsite "hydrofiilinen hartsi" viittaa hartseihin, jotka ovat ainakin • * · vedellä kostutettavissa, mutta jotka eivät välttämättä ole vesiliukoisia, ja joilla on ta- • · · : 25 sapainovesipitoisuus yli noin 10 % ja edullisesti yli noin 20 %. Sopivia hydrofiilisiä hartseja kontrollimembraaneissa käytettäviksi ovat mm. materiaalit, kuten polyvinyy-lipyrrolidoni, polyetyleenioksidit, polyoks, polyoks joka on sekoitettu polyakryylihapon ϊΤ: tai CarbopolR:in kanssa, selluloosajohdannaiset, kuten hydroksipropyylimetyylisellu- loosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, pektiini, tärkkelys, guar-30 kumi, Johanneksen leipäpuun hedelmän kumi ja vastaavat, yhdessä niiden seosten • · .*··. ohella. Erityisen sopivia hydrofiilisiä materiaaleja ovat ioninvaihtohartsit, joiden ristiliit- tymisaste tuottaa tasapainovesipitoisuuden yli noin 10 %. Ioninvaihtohartsit ja niiden • * ominaisuudet on kuvattu käsikirjassa The Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical

Technology, 3. painos, voi. 13, s. 678-705, John Wiley & Sons (1981).

• ·*· 35 • · · • ·· · .···. Erityisen edullisilla ioninvaihtohartseilla on ioninvaihtofunktionaalisia ryhmiä, kuten sulfonihappo, karboksyylihappo, imidodiaetikkahappo ja kvaternäärisiä amiineja.

11 Näihin kuuluvat ilman rajoitusta mm. alla olevassa taulukossa luetellut kaupallisesti saatavat kationin- ja anioninvaihtohartsit.

Kationinvaihtohartseia NIMI MUOTO KOKO KUIVA HARTSI- KOSTEUS- HUOKOS-

(RUNKO) mesh meg/g HELMI % kokonais- KOKO

mea/ml määrästä AG 50W-X12* H 100-200 5 2,3 42-48 pieni (sulfonihappo)

Bio-RexR70* Na 200-400 10,2 3,3 65-74 suuri (karboksyylihappo)

ChelexR100* Na 100-200 2,9 0,7 71-76 suuri kelatoiva hartsi (iminodietikkahappo)

Amberlite IR-120** H 20-50 5,0 1,8 49-55 keski- (sulfonihappo) kokoinen 5

Anioninvaihtohartseia NIMI MUOTO KOKO KUIVA HARTSI- KOSTEUS- HUOKOS-

(RUNKO) mesh meg/g HELMI % kokonais- KOKO

mea/ml määrästä AG1-X8* Cl 20-50 3,2 1,4 39-45 keski- (R4N*) kokoinen

Amberlite IRA- Cl 20-50 3,3 1,2 42-48 keski- 400** kokoinen (RN(CH3)3*)

* myy yhtiö Bio-Rad, Richmond, CA

*·* * ** myy yhtiö Mallinckrodt, St. Louis, Ml • · • · · . _ ·.*.* 10 ♦ · · Tällä keksinnöllä on käyttöä lääkkeiden vapautuksen yhteydessä laajalla luokalla ·:*·: lääkkeitä, jotka tavallisesti vapautetaan ihon pintojen ja membraanien läpi, mm. ihon, ·:··: limakalvon ja kynsien. Tässä käytettynä ilmaukset "aine" ja "lääke" on tarkoitettu keskenään vaihdettaviksi, ja niillä on tarkoitettu olevan niiden laajin tulkinta miksi hy- • 15 vänsä terapeuttisesti aktiiviseksi aineeksi, joka vapautetaan elävään organismiin tuottamaan haluttu, tavallisesti edullinen vaikutus. Yleensä näitä ovat mm. kaikkien • « · l,lm pääasiallisten terapeuttisten alueiden terapeuttiset aineet ei-rajoittavasti mm. anti- **:** infektioaineet, kuten antibiootit ja antiviraaliset aineet, analgeetit ja analgeettiset yh- distelmät, nukutusaineet, ruokahaluttomuuteen vaikuttavat aineet, niveltulehduksen ·:··: 20 vastaiset aineet, astmalääkkeet, kouristuksia estävät lääkkeet, masennuslääkkeet, • sokeritautilääkkeet, ripulilääkkeet, antihistamiinit, anti-inflammatoriset aineet, mig- *”.* reeninvastaiset formulaatiot, matkapahoinvointilääkeformulaatiot, pahoinvointilääk- • · ***** keet, antineoplastiset aineet, antiparkinsonismilääkkeet, kutinaa lievittävät aineet, psyyken lääkkeet, kuumelääkkeet, kouristuksia lievittävät lääkkeet, mukaanlukien 12 ruoansulatuskanavan ja virtsateiden, antikolinergiset, sympatomimeteetit, ksantii-nijohdannaiset, sydän/verisuoni-valmisteet mukaan lukien kalsiumkanavan salpaajat, β-salpaajat, rytmihäiriölääkkeet, korkeaa verenpainetta alentavat lääkkeet, diureetit, vasodilaattorit mukaanlukien yleis-, koronaariset, ääreis- ja aivo- ja keskushermosto-5 stimulantit, yskä- ja vilustumislääkeformulaatiot, verentungosta vähentävät lääkkeet, diagnostiset aineet, hormonit, hypnoottiset aineet, immuniteettia alentavat aineet, lihasrelaksantit, parasympaattisen hermoston toimintaa lamauttavat aineet, parasym-paattisen hermoston toimintaa kiihottavat aineet, proteiinit, peptidit, polypeptidit ja muut makromolekyylit, psyykkistä vireyttä lisäävät aineet, rauhoituslääkkeet ja rau-10 hoitteet.

Tämän keksinnön mukaista laitetta voidaan käyttää vapauttamaan kontrolloidusti seuraavia lääkkeitä: baklofeeni, beetametasoni, beklometasoni, dobutamiini, doksat-sosiini, droperidoli, fentanyyli, sufentaniili, lidokaiini, metotreksaatti, mikonatsoli, ni-15 kardapiini, pratsosiini, piroksikaami, verapamiili, tetrakaiini, diltiatseemi, indometasii-ni, ketoprofeeni, hydrokortisoni, metaklopramidi, terbutaliini ja enkainiidi.

Edullisemmin tämä keksintö on käyttökelpoinen vapauttamaan kontrolloidusti peptidejä, polypeptidejä ja muita makromolekyylejä, joilla on tyypillisesti molekyylipaino 20 ainakin noin 500 Da, ja tyypillisesti molekyylipaino alueella noin 500 - 40 000 Da. Erityisiä esimerkkejä peptideistä ja proteiineista tällä kokoalueella ovat ilman rajoitus-ta mm. LHRH, LHRH-analogit, kuten busereliini, gonadoreliini, nafreliini ja leuprolidi, • · · I . GHRH, insuliini, hepariini, kalsitoniini, endorfiini, TRH, NT-36 (kemiallinen nimi: • · · /*·* N=[[(s)-4-okso-2-atsetidinyyli]karbonyyli]-L-histidyyli-L-prolinamidi), lipresiini, aivo- • · ♦ · 25 lisäkkeen hormonit (esimerkiksi HGH, HMG, HCG, desmopressiiniasetaatti ja vas- : taavat), follikkeliluteoidit, aANF, kasvutekijää vapauttava tekijä (GFRF), RMSH, so- matostatiini, bradykiniini, somatotropiini, platelet-derived growth factor, asparaginaa- :T: si, bleomysiinisulfaatti, kymopapaiini, kolekystokiniini, sikiön suonikalvon gonadotro- piini, kortikotropiini (ACTH) erytropoietiini, epoprostenoli (verihiutaleiden hyytymisen :Y: 30 estäjä), glukagoni, hyaluronidaasi, interferoni, interleukiini-2, menotropiinit (urofolli- • · .···. tropiini (FSH) ja LH), oksitosiini, streptokinaasi, kudoksen plasminogeenin aktivaatto- **\ ri, urokinaasi, vasopressiini, ACTH-analogit, ANP, ANP-vasopressiini, ACTH-ana- * * logit, ANP, ANP-puhdistuman inhibiittorit, angiotensiini-ll-antagonistit, antidiureettiset hormoniagonistit, antidiureettiset hormoniantagonistit, bradykiniiniantagonistit, CD4, : .·. 35 seredaasi, CSF:t, enkefaliinit, FAB-fragmentit, IgE-peptidisuppressorit, IGF-I, neuro- • · · · .···. trooppiset tekijät, lisäkilpirauhasen hormoni ja agonistit, lisäkilpirauhasen hormonin antagonistit, prostaglandiiniantagonistit, pentigetiidi, proteiini C, proteiini S, reniini- 13 inhibiittorit, tymosiini-a-1, veritulppaa hajottavat aineet, TNF, rokotteet, vasopressiini-antagonistianalogit, α-1-antitrypsiini (yhdistelmä-DNA).

On edullisinta käyttää vapautettavan lääkkeen tai aineen vesiliukoista suolaa.

5

Keksintö ymmärretään parhaiten oheisten piirrosten avulla. Yleisesti tätä keksintöä voidaan käyttää minkä hyvänsä tunnetun iontoforeettisen aineenvapautuslaitteen yhteydessä, mm. niiden, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 325 367; 4 474 570; 4 557 723; 4 640 689; ja 4708716; jotka kaikki liitetään tähän viitteeksi. Samoin tätä Ϊ0 keksintöä voidaan käyttää minkä hyvänsä tunnetun iontoforeettisen elektrodin kanssa, joka soveltuu kiinnitettäväksi ulkoiseen virtalähteeseen, mm. niiden, jotka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 4 274 420; 4 391 278; 4 419 092; ja 4 702 732; jotka kaikki liitetään tähän viitteeksi. Tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani voidaan valmistaa iontoforeettisen vapautuslaitteen tai elektrodin sisältävänä kokonai-15 suusosana tai se voidaan valmistaa erikseen tarrakerrosten kanssa tai sopivilla välineillä tarttumaan niin, että se voidaan seuraavaksi kiinnittää iontoforeettiseen vapau-tuslaitteeseen tai elektrodiin.

Kuva 1 kuvaa elektrokuljetuslaitteen 10 suoritusmuotoa, jossa käytetään tämän kek-20 sinnön mukaista komposiittimembraania. Laitteessa 10 on 2 sähköä johtavaa jäsentä, joita kutsutaan tässä luovuttajaelektrodiksi 12 ja vastaelektrodiksi 14. Elektrodit voivat olla metallifolioita, polymeerisiä matriiseja, joihin on lisätty metallijauhetta, jau-: hemaisia grafiitti- tai hiilikuituja, tai mitä hyvänsä sähköä johtavaa materiaalia. Luo- • · vuttajaelektrodi 12 sijaitsee luovuttajaelektroditäytteen 16 yhteydessä ja vastaelekt- • · ·.· * 25 rodi 14 sijaitsee vastaelektroditäytteen 18 yhteydessä. Tässä suoritusmuodossa luo- ·:*·: vuttajaelektroditäyte 16 sisältää vapautettavan aineen. Täytteet 16 ja 18 voivat olla ·:·*: esimerkiksi polymeerimatriiseja tai geelimatriiseja, ja ne on erotettu eristeellä 20, joka on valmistettu ei-johtavasta polymeerisestä materiaalista. Laitteessa 10 on tausta-kerros 22, joka on valmistettu sähköeriste- tai ei-johtavasta materiaalista, jota ylei-30 sesti käytetään passiivisissa ihonläpäisevästi vapauttavissa järjestelmissä. Sähkövir- • · · taa toimittaa virtalähde 24, joka voi olla paristo tai sarja paristoja niin, että elektrodi 12 on sähköisessä kontaktissa virtalähteen 24 yhden navan kanssa ja elektrodi 14 on sähköisessä kontaktissa vastakkaisen navan kanssa. Laite 10 kiinnitetään kehon *:·*: pinnalle 26 ääreisen tarrakerroksen 28 avulla. Laite 10 sisältää tavallisesti irtirepäis- . ... 35 tävän suojapaperin, jota ei esitetä, ja joka poistetaan juuri ennen kehon pinnalle aset- *”.* tamista.

• · • · • · · 14 Tämän keksinnön mukaista kontrollimembraania merkitään numerolla 30, ja se sijaitsee luovuttajaelektroditäytteen 16 ja kehon pinnan 26 välissä kontrolloiden nopeutta, jolla lääkettä vapautetaan täytteestä 16. Tyypillisessä laitteessa 10 luovutta-jaelektroditäyte 16 sisältää vapautettavan lääkkeen ionisoituvan lähteen ja vasta-5 elektroditäyte 18 sisältää sopivaa elektrolyyttiä. Vaihtoehtoisesti laite 10 sisältää lääkkeen ionisoituvaa lähdettä sekä elektroditäytteessä 16 että 18 ja tällä tavalla molemmat täytteet 16 ja 18 toimisivat luovuttajaelektroditäytteinä. Positiivisia ioneja voitaisiin esimerkiksi lisätä kudokseen anodista (positiivinen elektrodi) samalla kun katodista (negatiivinen napa) voitaisiin lisätä negatiivisia ioneja. Tässä tapauksessa, 10 toinen tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani 32 sijaitsee elektroditäytteen 18 ja kehon pinnan 26 välillä.

Kerros 34 koostuu ei-johtavasta materiaalista, joka toimii esteenä ehkäisemään laitteen 10 oikosulun. Kerros 34 voi olla ilmarako, ioneja johtamaton tarra tai muu sopi-15 va ionivirtauksen estin. Vaihtoehtoisesti membraanit 30 ja 32 ja kerros 34 voi koostua yhdestä ainoasta jatkuvasta membraanista, jolla on erilaiset ioninkuljetusominai-suudet (ts. yksi ainoa membraani, jossa on ioninkuljetukseen alhaisen vastuksen omaavat osat 30 ja 32, ja osa 34, jolla on ioninkuljetukselle suuri vastus).

20 Kuva 2 kuvaa laitetta 10 ylhäältä ja näyttää täytteiden 16 ja 18 ja eristeen 20 samansuuntaisen sijainnin. Tässä muodossa kontrollimembraanit 30 ja 32 ovat suorakai- ... teenmuotoiset. Tämä keksintö ei kuitenkaan rajoitu mihinkään erityiseen elektrodi- • · · *·’ ' muotoon tai -hahmoon. Tämän keksinnön mukaista kontrollimembraania voitaisiin • « :·*·* käyttää esimerkiksi iontoforeettisessa vapautuslaitteessa, jonka elektrodit sijaitsevat Φ m : 25 ääreisesti (ts. luovuttajaelektrodi sijaitsee keskisesti kun vastaelektrodi puolestaan ympäröi luovuttajaelektrodia määräetäisyyssuhteessa), esimerkiksi renkaanmuo- ·:**: toisessa hahmossa, ja komposiittimembraani olisi muodoltaan vastaava.

• · · • ♦ · • · · Tämän keksinnön mukaisten kontrollimembraanien 30 ja 32 koko voi vaihdella elekt-.·.·. 30 roditäytteiden 16 ja 18 mukaan. Yleensä elektroditäytteiden yhteiskoko on alueella .···. alle 1 cm2 - yli 200 cm2, ja edullisesti noin 5-50 cm2. Samoin komposiittimembraani T on kooltaan tyypillisesti tällä alueella.

• · *·**: Yleensä tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani on paksuudeltaan noin : I*. 35 0,025-0,38 mm, edullisesti alueella noin 0,08-0,12 mm.

» · · ··· · ··· • · • ·

Kuva 3 kuvaa iontoforeettisen vapautuslaitteen toista sähkövirralla toimivaa suoritusmuotoa, jota merkitään numerolla 36, ja joka soveltuu tämän keksinnön mukaisen 15 kontrollimembraanin 30 kanssa käytettäväksi. Laitteessa 36 on aineen säiliö 38, joka voi olla esitetyn joustavan pussin muodossa, tai polymeerimatriisi kuten laitteessa 10. Ensimmäinen virtaa johtava jäsen 40 sijaitsee säiliön 38 ja pariston 42 välissä. Toinen virtaa johtava jäsen 44 sijaitsee pariston 42 ja johtavan taustajäsenen 46 vä-5 Iissä. Laitteessa 36 on sähköeristejäsen 48 ja ääreinen ioneja johtava tarrakerros 50. Laite 36 on paketoitu irtirepäistävän suojapaperin 52 kanssa. Sopivia materiaaleja laitteen 36 laitteissa käytettäväksi, kontrollimembraania 30 lukuunottamatta, on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 713 050, joka liitetään tähän viitteeksi.

10 Kuva 4 kuvaa iontoforeesielektrodia 54 (ts. luovuttajaelektrodia), joka soveltuu käytettäväksi tämän keksinnön kontrollimembraanin 30 kanssa. Elektrodissa 54 on sähköä johtava jäsen 56, aineen säiliö 58 ja tämän keksinnön mukainen kontrolli-membraani 30. Elektrodi 54 kiinnittyy kehon pintaan ioneja johtavan tarrakerroksen 60 avulla. Elektrodissa 54 on kiinnitin 62, jolla se voidaan liittää ulkopuoliseen vir-15 talähteeseen. Sopivia materiaaleja käytettäväksi elektrodiin 54, kontrollimembraania 30 lukuun ottamatta, on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 274 420, joka liitetään tähän viitteeksi.

Tämän keksinnön mukaista kontrollimembraania voidaan käyttää myös testaamaan 20 in vitro sähkövirralla toimivan iontoforeettisen vapautuslaitteen suoritusominais- piirteitä (esimerkiksi lääkkeenvapautusnopeutta iontoforeettisesta vapautuslaitteesta, ... laitteen sisältämän aineen määrää, laitteen läpi kulkevan sähkövirran suuruutta, ai- • · · Y/ neen vapautumisprofiilia ajan funktiona, sähkövirtalähteen vapauttamiskapasiteettia *·*·* ja vastaavia). Tämä on erityisen käyttökelpoinen ennustamaan iontoforeettisen va- • · : 25 pautuslaitteen todellisia jn vivo suoritusominaispiirteitä. Tähän käyttöön membraanilla halutaan olevan ihon kanssa samanlaiset sekä passiiviset - että sähköavusteiset *:·*: kuljetusominaispiirteet. Tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani täyttää nä- mä vaatimukset.

• .·.·. 30 Aineen vapautumisominaispiirteiden arviointiin iontoforeettisella vapautuslaitteella, .♦··. jossa käytetään tämän keksinnön mukaista kontrollimembraania, liittyy laitteen aset- • · "* taminen kontrollimembraanin pinnalle. Vastaanottajaliuoksen säiliö on kontaktissa membraanin vastakkaisen puolen kanssa. Kun iontoforeettinen vapautuslaite asete- taan membraanille, estetään aineen passiivinen kuljetus (ts. kuljetus, joka johtuu : *.·. 35 passiivisesta diffuusiosta membraanin läpi kun virta on kytketty pois päältä) vastaan- \···\ ottajaliuokseen. Kun virta on kytketty päälle, vapautuslaite kuljettaa ainetta kontrol- • · *'* limembraanin läpi vastaanottajaliuokseen, josta se kerätään ja mitataan.

16

Kun keksintö nyt on kuvattu yleisesti, kuvaavat seuraavat esimerkit edelleen valittuja edullisia suoritusmuotoja.

Esimerkki I

5 Tämän keksinnön mukaisia komposiitttimembraaneja valmistettiin seuraavia materiaaleja käyttäen. Käytettiin 2 hydrofobista polymeeriä: etyleeni/vinyyliasetaattia, jonka vinyyliasetaattipitoisuus oli 28 paino-% (EVA 28) ja etyleeni/vinyyliasetaattia, jonka vinyyliasetaattipitoisuus oli 40 paino-% (EVA 40). Käytettiin 3 hydrofiilistä hartsia: (1) polyvinyylipyrrolidonia (PVP), jonka tasapainovesipitoisuus oli noin 100 %, kostuvaa 10 hartsia, joka kerää hieman positiivisen varauksen johtuen vetyioniabsorptiosta amii-nikohdissa; (2) Bio-RexR70:ä, makroverkkoakryylipolymeeriä, joka perustuu karbok-syylihappokationinvaihtohartsiin, ja jota valmistaa Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA; ja (3) ChelexR100:aa, styreenidivinyylibentseenilateksia, jossa on parillisia imi-dodiasetaattikationinvaihtoryhmiä, ja jota myös valmistaa Bio-Rad Laboratories. Che-15 lexR100:sta käytettiin 2 hiukkaskokoa: hiukkasia, joiden koko oli alle 400 mesh, ja hiukkasia, joiden koko on alueella 100-200 mesh. Kaikki PVP:tä sisältävät kalvot valmistettiin EVA 28:lla hydrofobisena matriisimateriaalina. Bio-RexR70:tä ja Che-lexR100:aa sisältävät membraanit valmistettiin EVA 40:llä hydrofobisena matriisi-materiaalina. Membraanit valmistettiin liuotinvalulla tai sulaprosessilla. Kaikki PVP:tä 20 sisältävät membraanit valmistettiin vakiosulaprosessitekniikoilla ja kaikki Bio-RexR70:tä sisältävät membraanit liuotinvalettiin metyleenikloridista ja kuivattiin ympäri’: ristön olosuhteista. ChelexR100:aa sisältäville membraaneille käytettiin molempia valmistusmenetelmiä.

• · • · • · · • · · • · · · 25 Näiden membraanien kuljetusominaisuuksia arvioitiin mittaamalla metoklopramidin (MCP) sähköavusteista virtausta kunkin membraanin läpi. Tämä suoritettiin 2-osas- • · toista solua käyttäen. Kukin membraani varmistettiin solun luovuttaja- ja vastaan- • · · * ottajaosaston välille. Luovuttajaosasto sisälsi elektrodin, joka koostui Ag/AgCI:stä, . . kun vastaanottajaosasto taas sisälsi elektrodin, joka myös koostui Ag/AgCI:stä. Luo- • · · *.·.* 30 vuttajaosastoon lisättiin MCP-liuosta, jonka konsentraatio oli 0,1 g MCP/ml, ja vas- taanottajaosasto täytettiin Dulbeccon fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (pH 7). ····· Dulbeccon fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (DPBS) on nimellinen NaCI-kon- sentraatio 0,137 M, ja sitä myy yhtiö Gibco Laboratories, Grand Island, NY, luettelo-numero 310-4040. Koelämpötila kaikissa kokeissa oli 32 °C. Passiivisissa olosuh- « « · : 35 teissä toimiviin soluihin käytettiin 0-virtaa kun taas soluihin, jotka toimivat aktiivisissa eli sähköavusteisissa olosuhteissa, käytettiin virtaa 100 pA/cm2 niin, että positiiviset ionit kulkivat luovuttajaosastosta vastaanottajaosastoon, ja negatiiviset ionit kulkivat 17 vastaanottajaosastosta luovuttajaosastoon. Täten luovuttajaliuosta lähinnä oleva elektrodi oli anodi ja vastaanottajaliuosta lähinnä oleva elektrodi oli katodi. Vastaan-ottajaliuos kerättiin määräajoin tasapainotilavirtauksen saavuttamisen jälkeen, ja määritettiin sen MCP-pitoisuus. Keräyshetkellä kaikki vastaanottajaliuos poistettiin ja 5 korvattiin tuoreella DPBS:llä. Näytteistä analysoitiin MCP-pitoisuus käyttäen UV-absorbanssia aallonpituudella 310 nm.

Kuvassa 5 esitetään MCP:n sähköavusteisen ja passiivisen virtauksen profiilit 3 Bio-RexR70:n tilavuusmäärällä EVA 40:ssä. Bio-RexR70-hartsin määrän lisääntyessä yli 10 noin 23 tilavuus-%:iin suhde Jt/Jp putosi alle noin 3,5:n. Testattiin Bio-RexR70-hartsin määrä 33,8 tilavuus-%, ja se antoi Jj/Jp-suhteen vain 2, huomattavasti tämän keksinnön suoja-alan ulkopuolella. Siten, käytettäessä Bio-RexR70- ja EVA 40-kom-posiittimembraaneja olisi Bio-RexR70-hartsin määrä pidettävä alle noin 23 tilavuus-joissa.

15

Samoin kun käytetään EVA 28- ja PVP-komposiittimembraaneja, olisi PVP-hartsi-määrän oltava alle noin 12-15 tilavuus-%.

Taulukossa I esitetään testattujen membraanien tasapainotilan Jr/Jp-suhteet.

20

Taulukko I

· polymeeri hartsi hartsimäärä. tilavuus-% JT/Jp-suhde • · • · · :V. EVA 40 Bio-RexR70 17,4 7 : 25 22,9 3,5 • # ——————' 1' - --—--------------------------------------, ______ 33,8 2 • · 0’: EVA 28 PVP 12 7,4 30 __ 18 1,9 :.v 25 1,4 :***: 34 1,3 ··· *:··: 35 EVA 40 ChelexR100 18,5 46 ±17 (100-200 mesh) 24,2 21 ±3 46,4 19 ±3 • · • · · • · · ··· · 18

ChelexR100:aa (hiukkaskoko 100-200 mesh) ja ChelexR100:aa (hiukkaskoko alle 400 mesh) sisältävillä membraaneilla oli sähköavusteinen tasapainotilavirtaus noin 300 pg/cm2h. Suuremman hiukkaskoon (100-200 mesh) omaavaa hartsia käyttäen 5 valmistuilla membraaneilla oli kuitenkin merkittävästi suurempi passiivinen MCP-virtaus.

Vertaava esimerkki A

Testattiin kaupallisia mikrohuokosultrasuodatustyyppisiä membraaneja, jotka olivat 10 tyypiltään US-patenttijulkaisuissa 4 731 049, Parsi, ja 4 460 689, Sibalis, kuvattujen kaltaisia, jotta määritettäisiin, ovatko ne käyttökelpoisia kontrollimembraanina iontofo-reettisessa lääkettä vapauttavassa laitteessa. Testattuihin membraaneihin kuuluivat (CelgardR) polypropyleeni- ja polyetyleenipohjaiset mikrohuokosmembraanit, joita valmistaa yhtiö Hoechst Celanese, Charlotte, NC; Nuclepore-polykarbonaatti- ja po-15 lyesterimikrohuokosmembraanit, joita valmistaa yhtiö Nuclepore Corp., Pleasanton, CA; selluloosa-asetaattimembraanit, joihin on sekoitettu vaihtelevia määriä triasetii-nia, joka uutettiin pois uuttamalla membraaneja yön yli vedessä; ja Vycor'1 huokoslasi malli no. 7930, jota valmistaa Corning Glass Works, Coming, NY, joka leikattiin eri paksuuksiin. Huokoskoot olivat alueella 4 nm huokoisella Vycor^llä 0,2 pm:iin Cel-20 gardR:llä ja ne olivat määrittämättömät selluloosa-asetaattimembraaneilla. Membraa-nien kuljetusominaisuudet arvioitiin kuten esimerkissä I, ja ne esitetään taulukossa II.

• · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · « 1 • · • · · • · • · • · • · · • · · • · · · • » · • · • · • · · 19

Taulukko II

membraani JP Jt/Jp jännitteen

_ ua/h-cm2 _ lasku V

Celgard 2400* N/A N/A >30 5 Celgard 2500* N/A N/A >30

Celgard K 380 >1000 1,0 0,03

Celgard K 381 >1000 1,0 0,09

Celgard K 359 >1000 1,0 0,08

Nuclepore polykarbonaatti 10 (0,015 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,15

Nuclepore polykarbonaatti (0,05 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,1

Nuclepore polykarbonaatti (0,1 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,14 15 Nuclepore polykarbonaatti (0,4 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,065

Nuclepore polykarbonaatti (1,0 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,18

Nuclepore polyesteri 20 (0,1 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,07

Nuclepore polyesteri (0,4 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,05 ... Nuclepore polyesteri (1,0 pm huokoskoko) >1000 1,0 0,07 25 selluloosa-asetaatti ::*: (20 paino-% triasetiinia) 1 1,0 >30 ....: selluloosa-asetaatti • · ..... (30 paino-% triasetiinia) 8 1,0 >30 selluloosa-asetaatti : 30 (40 paino-% triasetiinia) 1,5 1,0 1,3

Vycor (paksuus 0,89 mm) 300 2,0 1,5 .M. Vycor **:** (paksuus 1,57 mm) 75 1,0 0,3 ·:··: 35 ·:·*: * Celgard 2400- ja 2500-membraaneille ei suuresta jännitteen laskusta johtuen las- . *... kettu JP:tä eikä Jr/JP:tä.

• · · ··· · • · · • ·

Mikään arvioiduista kaupallisesti saatavista mikrohuokosmembraaneista ei tuottanut 40 tyydyttäviä tuloksia kaikissa 3 ominaisuudessa JP, jT/Jp ja jännitteen lasku membraa- 20 nin läpi. Joko jännitteen lasku membraanin läpi oli liian suuri, kuten joillain CelgardR-ja selluloosa-asetaattimembraaneista, tai MCP:n passiivinen kuljetus (Jp) oli merkittävämpää kuin elektrokineettinen kuljetus (JEk) (ts. membraaneilla oli suhde Jt/Jp noin 1), jolloin mitattua virtausta käytetyllä sähkövirralla ei voitu erottaa ilman sähkövirtaa 5 saadusta virtauksesta.

Samoin millään huokoisista selluloosa-asetaattimembraaneista ei J-r/Jp-suhde ollut suurempi kuin 1,0. Uskotaan, että syy näiden membraanien huonoon suorituskykyyn metaklopramidin vapautumisen kontrolloinnissa on vesiliukoisen, huuhdottavissa 10 olevan triasetiinin alhainen molekyylipaino (= 218), joka oli metaklopramidilääkkeen molekyylipainoa (= 353) alhaisempi.

Vertaava esimerkki B

Testattiin kaupallisia ioninvaihtomembraaneja, jotka olivat tyypiltään US-patentti-15 julkaisuissa 4 731 049, Parsi, ja 4 722 726, Sanderson, esitettyjä määrittämään niiden sopivuus käytettäväksi iontoforeettisen lääkkeenvapautuslaitteen kontrolli-membraanina. Testattuihin membraaneihin kuului sekä anionin- että kationinvaihto-membraaneja. Testatut anioninvaihtomembraanit oli valmistanut RAI Research Corp., Hauppauge, NY, ja niitä myytiin tavaramerkeillä Raipore 1030, Raipore 4030 20 ja Raipore 5030. Testatut kationinvaihtomembraanit olivat NafionR, valmistaja E.l. DuPont de Nemours & Co., Wilmington, DE; ja Raipore 1010, Raipore 4010 ja Rai- • · · v : pore 5010, valmistaja RAI Research Corp..

• · • · · • · · • · : Membraaneja leikattiin kokoon ja uutettiin sitten kylläisessä natriumkloridiliuoksessa.

·:··· 25 Tämä esikäsittely varmisti, että membraanien kiinteän varauksen ko-ioni olisi joko natrium tai kloridi. Näiden materiaalien kuljetusominaisuudet mitattiin kuten esimer-kissa I, ja ne esitetään taulukossa III.

• · · • · • · · • · · • · • ♦ • · ··· ♦ • · • · • · • · · • · ♦ ··· · ··· • · • · ♦ · ♦ 21

Taulukko III

membraani JP JT/JP jännitteen

_ ua/h-cm2 _ lasku V

Raipore 1030 400 1,0 0,25 5 Raipore 4030 100 1,3 0,84

Raipore 5030 140 1,1 0,15

Nafion 2,5 1,0 >30

Raipore 1010 1500 1,0 0,15

Raipore 4010 180 2,7 0,4 10 Raipore 5010 2,5 1,9 2

Millään anioninvaihtomembraaneista ei ollut havaittavaa eroa MCP-virtauksessa passiivisella ja sähköavusteisella kuljetuksella (ts. membraaneilla oli suhde Jt/Jp noin 1,0). NafionR- ja Raipore 5010-membraaneilla oli hyvin pienet tasapainotilan MCP-15 virtaukset. MCP-virtaus Raipore 1010:n läpi osoitti, että passiivinen komponentti ylitti huomattavasti elektrokineettisen komponentin (ts., membraanin Jy/Jp-suhde oli noin 1) ja siksi sekä sähköavusteinen että passiivinen virtaus olivat keskenään verrattavia.

Esimerkki II

20 Riippuvuutta tasapainotilan kokonaisvirtauksen (JT) sähköavusteiden kuljetuksen aikana, JT/JP-suhteen ja jännitteen laskun membraanin välillä arvioitiin komposiitti-v : membraanilla, joka sisälsi 18 tilavuus-% ChelexR100:aa (hiukkaskoko alle 400 mesh) : V: ja 82 tilavuus-% EVA 40:tä. Taulukossa IV esitetään mitatut alueet jännitteenlaskulle : membraanin läpi ja keskimääräisille JP-arvoille MCP:lla.

25 • ·

Taulukko IV • · " • · · : virtatiheys jännitteen lasku Jt μΑ/cm2 V_ ua/cm2h «V: 50 0,14 73 30 100 0,29 142 ··· 200 0,36 276 300 2,90 441 J. * 417 0,24 644 625 1,06 948 :***: 35 ··· 22

Passiivisen virtauksen suuruus riippui hartsin tilavuusosasta membraanin sisällä. Sähköavusteinen virtaus oli kuitenkin tästä määrästä riippumato. Siksi Jy/Jp-suhde voidaan ennustaa hartsin tilavuusosuudesta ja muista mitattavista määristä. Tätä kuvataan seuraavassa esimerkissä.

5

Esimerkki III

Tutkittiin 20 komposiittikontrollimembraania. Kukin membraaneista koostui seoksesta, jossa oli hydrofobista EVA 40-matriisia ja 1 seuraavista hydrofiilisistä hartseista: ChelexR100 (hiukkaskoko alle 400 mesh), ChelexR100 (hiukkaskoko 100-200 mesh), 10 Bio-RexR70 ja PVP. Kutakin komposiittimembraaneista edustaa arvopiste kuvassa 6. Kunkin 20 membraanin koostumus määritettiin mittaamalla kunkin arvopisteen abs-kissa, laskemalla hydrofiilisen hartsin tilavuusosuus ja vähentämällä sitten hydrofiili-sen hartsin tilavuusosuus 1 :stä määrittämään EVA-40-matriisin tilavuusosuus. Mitattiin kokonaisvirtaus (JT) ja the passiivisesta diffuusiosta johtuva virtaus (Jp), ja kunkin 15 membraanin J-r/Jp-suhde laskettiin ja kuvattiin funktiona hydrofiilisen hartsin tilavuus-fraktion käänteisluvusta. Tulokset esitetään kuvassa 6. Kuvassa 6 esitettyjen käyrien kulmakertoimet laskettiin käyttäen lineaarista regression parhaiten sopivaa analyysiä, ja kulmakertoimet esitetään taulukossa V. On mahdollista verrata kulmakertoimia suoraan, koska kaikki koeparametrit (lämpötila, luovuttajakonsentraatio, virrantiheys 20 ja membraanin paksuus) olivat identtiset määritettäessä JT/Jp-suhteita, jotka on kuvattu kuvassa 6. Siten ChelexR100, jonka hiukkaskoko oli alle 400 mesh, oli tehok- ··· •V : käin kontrolloimaan MCP:n passiivista diffuusiota.

• · · • · · • ·

: Taulukko V

··· · \ 25 hartsi kulmakerroin \mm" ChelexR100 (alle 400 mesh) 28,5 v : ChelexR100 (100-200 mesh) 4,03

Bio-RexR70 1,96 :V: PVP 2,87 : : 30 ···

Esimerkki IV

• ·

Muodostettiin tämän keksinnön mukainen kontrollimembraani liuottamalla 20,0 g sel- : .·. luloosa-asetaatti 398-10:tä (myy Eastman Kodak, Co., Rochester, NY) ja 3,53 g po- '···* lyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 8000, 150 mliaan liuotinta, joka koostuu • · 35 93 %:sta metyleenikloridia ja 7 %:sta metanolia. Seos kaadettiin lasilevylle ja levitet tiin Gardner-veitsellä noin 1,8-mm paksuiseksi. Membraani sai kuivua huoneenläm- 23 pötilassa ilmakuivaksi yön aikana. Muodostuneen membraanin paksuus oli noin 0,18 mm. Sitten membraania uutettiin yön yli vedessä, kunnes olennaisesti kaikki polyety-leeniglykoli oli huuhtoutunut pois. Uutosta jäi jäljelle selluloosa-asetaattimembraani, jonka huokostilavuus oli hieman alle 15 %.

5

Membraaniominaisuudet JP, JT ja jännitteen lasku membraanin läpi mitattiin esimerkin I tavoilla. Membraanilla havaittiin seuraavat ominaisuudet:

Jp = 0,95 pg/h-cm2 Jj/Jp = 14,2; ja 10 jännitteen lasku membraanin läpi = 0,5 ± 0,2 V.

Kun keksintömme on täten kuvattu yleisesti ja sen määrättyjä edullisia suoritusmuotoja on kuvattu yksityiskohtaisesti, ilmenee helposti, että ammattimiehet voivat tehdä keksintöön erilaisia modifikaatioita poikkeamatta tämän keksinnön suoja-alasta, jota 15 rajoittavat vain seuraavat patenttivaatimukset.

··· • · · • · · • · • · · • · · • » • · • · » • i · ··· · • · • · ··* • ♦ · • · · • · • · · • · · • · ··« • · • · ·«· • · • · • · • · · • · · ·♦· · ·«· • · • · ···

Claims (7)

1. lontoforeettinen aineenvapautuslaite (10, 36) kehopinnalle sijoitettavaksi aineen luovuttamiseksi kehopinnan lävitse, joka käsittää: 5 aineenvapautuselektrodin (12, 40), jossa on luovuttajaelektroditäyte (16, 38), joka sisältää vapautettavaa ainetta, vastaelektrodin (14, 46) ja sähkövoimalähteen, joka on liitetty sähköisesti (24, 42) aineenvapauttaja- ja vastaelektrodeihin aineenvapauttaja-ja vastaelektrodin ollessa määräetäisyydellä toisistaan kehopinnalla; tarrakerroksen (28, 50) laitteen kiinnittämiseksi kehon pinnalle säiliön pysyttämiseksi 10 ainetta toimittavassa suhteessa kehopinnan kanssa; ja membraanin (30, 32), joka sijaitsee luovuttajaelektroditäytteen ja kehon pinnan välissä, tunnettu siitä, että: (a) membraani on muodostettu liuottamalla liuottimeen noin 60-95 paino-osaa sel-luloosa-asetaattia ja 5-40 paino-osaa vesiliukoista materiaalia, jonka molekyylipaino 15 on ainakin yhtä suuri kuin aineen molekyylipaino, valamalla membraani, haihduttamalla liuotin ja uuttamalla olennaisesti kaikki vesiliukoinen materiaali, jolloin aineen säiliön ja kehopinnan väliin sijoitettu membraani sallii aineen sähköavusteisen virtauksen (JEk) lävitseen ja estää olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lävitseen, jolloin membraanin (JEK+Jp)/Jp-suhde lämpötilassa 32 °C on ainakin noin 4, 20 jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V sekä virtatiheydellä 100 μΑ/cm2 että Jpllä alle noin 100 pg/h-cm2, tai (b) membraani sisältää hydrofiilisen hartsin ja hydrofobisen polymeerin seosta, joi- • · · i . den hydrofiilisen hartsin ja hydrofobisen polymeerin osuudet ovat sellaiset, että ai- / ; neen säiliön ja kehopinnan väliin sijoitetun membraani sallii aineen sähköavusteisen • · · :*: j 25 virtauksen (Jek) lävitseen ja estää olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lä- * : vitseen, jolloin membraanin (JEK+Jp)/Jp-suhde lämpötilassa 32 °C on ainakin noin 4, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V sekä virtatiheydellä 100 μΑ/cm2 että ' Jp:llä alle noin 100 pg/h-cm2. :Y: 30 2. lontoforeettinen aineenvapautuselektrodi (54) kehopinnalle sijoitettavaksi ai- • · :***. neen luovuttamiseksi kehopinnan lävitse, joka käsittää: * . vapautettavaa ainetta sisältävän säiliön (58); [ kiinnittimen (62), jolla se voidaan liittää ulkopuoliseen virtalähteeseen; * tarrakerroksen (60) säiliön pysyttämiseksi ainetta toimittavassa suhteessa kehopin- • ;*; 35 nan kanssa, ja ··· · membraanin (30, 32), joka sijaitsee luovuttajaelektroditäytteen ja kehon pinnan välissä, tunnettu siitä että: (a) membraani on muodostettu liuottamalla liuottimeen noin 60-95 paino-osaa sel-luloosa-asetaattia ja 5-40 paino-osaa vesiliukoista materiaalia, jonka molekyylipaino on ainakin yhtä suuri kuin aineen molekyylipaino, valamalla membraani, haihduttamalla liuotin ja uuttamalla olennaisesti kaikki vesiliukoinen materiaali, jolloin aineen 5 säiliön ja kehopinnan väliin sijoitettu membraani sallii aineen sähköavusteisen virtauksen (Jek) lävitseen ja estää olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lävitseen, jolloin membraanin (JEK+Jp)/Jp-suhde lämpötilassa 32 °C on ainakin noin 4, jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V sekä virtatiheydellä 100 μΑ/crn2 että Jpillä alle noin 100 pg/h-cm2, tai 10 (b) membraani sisältää hydrofiilisen hartsin ja hydrofobisen polymeerin seosta, joi den hydrofiilisen hartsin ja hydrofobisen polymeerin osuudet ovat sellaiset että aineen säiliön ja kehopinnan väliin sijoitettu membraani sallii aineen sähköavusteisen virtauksen (Jek) lävitseen ja estää olennaisesti aineen passiivisen virtauksen (Jp) lävitseen, jolloin membraanin (JEK+Jp)/Jp-suhde lämpötilassa 32 °C on ainakin noin 4, 15 jännitteen lasku membraanin läpi alle noin 1 V sekä virtatiheydellä 100 pA/cm2 että Jpillä alle noin 100 pg/h-cm2.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite tai patenttivaatimuksen 2 mukainen elektrodi, jossa kohdassa b) mainittu hydrofiilinen hartsi sisältää polyvinyylipyrroli- 20 donia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite tai patenttivaatimuksen 2 mukainen • · · . elektrodi, jossa kohdassa b) mainittu hydrofiilinen hartsi sisältää ioninvaihtohartsia. • · · • · • · • · · | 25 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite tai patenttivaatimuksen 2 mukainen * * elektrodi, jossa hydrofobinen polymeeri sisältää etyleeni/vinyyliasetaatti-seka- polymeeriä, jonka vinyyliasetaattipitoisuus on alueella noin 1-40 paino-%. ··· ♦ · · • · ·

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite tai patenttivaatimuksen 2 mukainen 30 elektrodi, jossa mainittu aine on tarkoitettu sisältämään lääkettä. • · • · • · * . 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite tai patenttivaatimuksen 2 mukainen | elektrodi, jossa mainittu aine on tarkoitettu sisältämään lääkettä, joka on valittu jou- *# * kosta: baklofeeni, beetametasoni, beklometasoni, dobutamiini, doksatsosiini, drope- : 35 ridoli, fentanyyli, sufentaniili, lidokaiini, metotreksaatti, mikonatsoli, nikardapiini, prat- ♦ ♦♦ · :***; sosiini, piroksikaami, verapamiili, tetrakaiini, diltiatseemi, indometasiini, ketoprofeeni, • · ♦ hydrokortisoni, metaklopramidi, terbutaliini ja enkainiidi.