JP2918262B2 - 電気輸送式薬物投与のための制御膜 - Google Patents

電気輸送式薬物投与のための制御膜

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はイオン導入によつて経皮的または経粘膜的に
薬剤を投与する装置と方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は電気を通した時には薬剤を投与するが、電気を
遮断した時には薬剤放出を阻止しうる制御膜を有する電
力供給式イオン導入投与デバイス（electrically power
ed iontophoretic delivery device）に関する。この膜
は電気輸送式薬剤投与デバイス（electro−transport a
gent delivery device）の性能特性をインビトロで検査
するためにも適している。
背景技術 ドーランドの図解医学辞典（Dorland's Illustrated
Medical Dictionary）によると、イオン導入は「治療目
的のための身体組織中への溶解性塩イオンの電流による
導入」であると定義されている。イオン導入デバイスは
1900年代初めから知られている。英国特許明細書第410,
009号（1934年）は当時の技術上公知のこのような初期
デバイスの欠点の１つを克服する、すなわち電源の近く
に患者が固定される必要があることを意味する特定の低
張力（低電圧）電源の必要条件を克服するイオン導入デ
バイスを述べている。この英国特許明細書のデバイスは
電極と経皮投与すべき薬剤または薬物を含む物質とか
ら、薬剤をイオン導入式に投与するために必要な電流を
それ自体で発生する電池を形成することによつて製造さ
れる。歩行を可能にするこのデバイスはイオン導入式薬
剤投与をこのように可能にし、患者の日常活動を実質的
にあまり妨げない。
さらに最近では、イオン導入分野で多くの米国特許が
発行されており、このことはこの形式の薬物投与に新た
に関心が持たれていることを示唆している。例えば、ベ
ルノン（Vernon）等に発行された米国特許第3,991,755
号、ヤコブソン（Jacobson）等に発行された米国特許第
4,141,359号、ウイルソン（Wilson）に発行された米国
特許第4,398,545号、及びヤコブソンに発行された米国
特許第4,250,878号はイオン導入デバイスとそれらの幾
つかの用途を開示している。イオン導入方法は塩酸リド
カイン、ヒドロコルチゾン、フツ化物、ペニシリン、デ
キサメタゾンリン酸ナトリウム、インシュリン、その他
の多くの薬物を含む薬剤または薬物の経皮投与に有用で
あることが判明している。イオン導入の最も一般的な用
途はピロカルピン塩をイオン導入式に投与することによ
るのう胞性線維症の診断であると考えられる。ピロカル
ピンは発汗を刺激する；汗を回収し、その塩化物含量を
分析して、この疾患の存在を検出する。
現在公知のイオン伝導デバイスでは、少なくとも２つ
の電極を用いる。これらの電極の両方ともは身体の皮膚
の一部と密接に接触するように配置される。作用電極ま
たはドナー電極と呼ばれる１電極はイオン性物質、薬
剤、薬物先駆体または薬物を電気拡散によつて身体に投
与する電極である。対電極（counter electrode）また
はリターン電極と呼ばれる他方の電極は身体を通して電
気回路を閉じるのに役立つ。電極と接触する患者の皮膚
と共に、電極を電気エネルギー源、例えば電池（batter
y）に連結することによつて、回路を完成させる。例え
ば、身体に投与すべきイオン性物質が正に荷電している
場合には、陽極（アノード）が作用電極であり、陰極
（カソード）が対電極になる。
または、アノードとカソードの両方を用いて反対電荷
の薬物を身体に追いやることができる。このような場合
に、両電極が作用電極またはドナー電極になると考えら
れる。例えば、陽極（アノード）は正に荷電したイオン
正物質を身体に追いやり、陰極（カソード）は負に荷電
したイオン性物質を身体に追いやることができる。
イオン導入式投与デバイスを用いて非荷電薬物または
薬剤を身体に投与できることも知られている。このこと
は電気浸透と呼ばれる方法によつて達成される。電気浸
透は皮膚を横切つて与えられる電場の存在によつて誘導
される、皮膚を通しての液体（例えば、非荷電薬物また
は薬剤を含む液体）の容積流（volume flow）である。
さらに、既存のイオン導入デバイスは一般に、身体に
イオン導入式に投与すべき有効剤（好ましくはイオン化
したまたはイオン化可能な薬剤、またはこのような薬剤
の先駆体である）の溜め（reservoir）または供給源を
必要とする。イオン化したまたはイオン化可能な薬剤の
このような溜めまたは供給源の例はヤコブソンの前記米
国特許第4,250,878号に述べられているようなポウチ、
またはウエブスター（Webster）の米国特許第4,382,529
号に述べられているような予成形したゲル体を含む。こ
のような薬物溜めはイオン導入デバイスのアノードまた
はカソードに電気的に連続して、１種類以上の好ましい
薬剤の固定供給源または更新可能な供給源となる。
改良された特徴を有し、特に薬物投与プロフイルの制
御を改良したイオン導入式薬物投与デバイスを開発する
ことが絶えず必要とされている。慣習的な微孔質限外
過型膜は薬剤（すなわち薬物）が受動経皮または経粘膜
投与デバイスから放出される速度の制御に用いられてい
る。受動投与デバイスは皮膚を通して拡散によつて薬物
または他の有効剤を投与する。これらの受動投与デバイ
スは薬物濃度勾配によつて駆動される（すなわち、デバ
イスの薬物溜め中の薬物濃度は患者の皮膚中の薬物濃度
よりも大きい）。慣習的な半透過性限外過型膜はイオ
ン導入デバイスへの使用を示唆されているが〔例えばパ
ルシ（Parsi）の米国特許第4,731,049号とシバリス（Si
balis）の米国特許第4,460,689号〕、これらは電気抵抗
（すなわちイオン輸送に対する抵抗）が大きいために、
ポータブル電力供給式イオン導入投与デバイスへの使用
に不適切であることが判明している。それ故、電力供給
式（electrically−powered）イオン導入薬剤投与デバ
イスから薬剤を放出する速度を調節するために用いるこ
とのできる、電気抵抗の低い膜が必要とされている。
デバイスを患者の身体に置いた時にデバイスからの薬
剤の受動放出を実質的に阻止しうる、イオン導入薬剤投
与デバイスの制御膜も必要とされている。このような膜
は予定血漿濃度より大きい濃度で存在する場合に患者に
とつて有害になる高効力薬剤を投与する場合にも、この
ような膜は重要な利点を有する。例えば、投与デバイス
を切り傷のあるまたはすり傷のある皮膚に、または何ら
かの損傷のある体表に不注意で貼布した場合に、この膜
は多すぎる薬物が投与されるのを阻止する。さらに、こ
のような膜は製造中または使用中のデバイスの安全な取
扱いを可能にする。
このような膜は受動輸送を除くまたは少なくとも大き
く減ずることによつて、イオン導入デバイスへの電力が
遮断された時に薬物投与速度を実質的に減ずることも可
能にする。従つて、患者が有効剤（例えば鎮痛薬または
他の痛み止め薬）を「要求に応じて」投与するために患
者によつてオン−オフ切換えられるイオン導入投与デバ
イスまたは投与パルスと投薬しない期間とを交互にする
制御回路を有するイオン導入投与デバイスの両方に、こ
の膜は特に有用であると考えられる。有効剤がデバイス
から受動投与される速度を膜が実質的に減ずるので、膜
はより正確にパターン化された薬物投与プロフイルを可
能にする。
イオン導入投与デバイスの開発に関心が高まるにつれ
て、デバイスの性能特性を試験するための改良方法もま
すます必要とされている。例えば、受動経皮系のインビ
トロ薬剤放出速度の先行技術の測定方法は電池式イオン
導入投与デバイスの薬剤放出速度の試験には不充分であ
る。このような試験は典型的に、ヒトの死体皮膚切片上
または皮膚と同様な受動薬剤拡散特性を示す合成膜上の
いずれかに受動投与系を貼布することを含む。このよう
な膜の例には、イー．アイ．デュポン ニューモアー
（E.I.DuPont de Numours）（デラウエア州ウイルミン
トン）からハイトレル（Hyrel ）なる商品名で販売さ
れているコポリエステル膜またはEV A9のようなエチレ
ン−ビニルアセテートコポリマーがある。皮膚または膜
の他方の側は水性受容媒質と接触する。薬剤は受動投与
系から皮膚または膜を通して水性媒質中に放出され、そ
こで測定のために回収される。残念ながら、これらの受
動投与試験膜は皮膚の電気補助イオン輸送特性（electr
ically−assisted ion transport characteristics）に
密接に近似しているわけではないので、イオン導入投与
デバイスのインビボ性能特性の正確な予測に用いられる
ことはできない。さらに、死体の皮膚は許容し難く高度
の変動を示し（デバイスの安定性を測定した場合に）、
充分な量の死体の皮膚が常に容易に入手可能というわけ
ではない。従つて、皮膚に類似した電気補助イオン輸送
特性を有し、イオン導入薬剤投与デバイスの性能特性を
インビドロで試験することのできる合成膜が必要とされ
ている。
発明の開示 電力供給式イオン導入投与デバイスから薬剤が放出さ
れる速度を制御するために、改良制御膜と改良方法を提
供することが本発明の目的である。
電力がオンに切換えられている期間中にのみ薬剤が放
出されることを保証するために、電力供給式イオン導入
投与デバイスの安全な機構を提供することが、本発明の
他の目的である。
電力がオンに切換えられた時に予定速度での薬剤通過
を許し、電力がオフに切換えられた時にバリヤーとして
作用する膜を提供することが、本発明の他の目的であ
る。
本発明の他の目的は、皮膚の電気補助イオン輸送特性
に密接に近似し、そのため電力供給式イオン導入の皮膚
モデルとして用いられる膜を提供することである。
上記その他の目的はイオン導入薬剤投与デバイスから
の薬剤投与を制御する膜によつて満たされる。このデバ
イスは溜めから薬剤を例えば皮膚または粘膜のような体
表を通して駆動させるために電源（source of electric
al power）に連結可能な薬剤含有溜めを有する。膜は薬
剤溜めと体表との間に挿入される。この膜は膜を通して
の薬剤の受動流動（passive flux）（Jp）を実質的に阻
止しながら、膜からの電気補助流動（JEX）を可能にす
る。さらに、膜は（JEK＋Jp）／Jp比少なくとも約４
と、膜を横切る電圧低下約1volt未満及びJp約100μg/時
−cm2未満を有する。膜が（JEK＋Jp）／Jp比少くとも約
６と、膜を横切る電圧低下約0.1volt未満及びJp約50μg
/時−cm2未満を有することが好ましい。
イオン導入薬剤投与デバイスの性能特性を試験するた
めの膜も形成する。デバイスは溜めから例えば皮膚また
は粘膜のような体表を通して薬剤を駆動するために電源
と結合することのできる薬剤含有溜めを有する。膜は膜
を通しての薬剤の受動流動（Jp）を実質的に阻止しなが
ら、膜からの薬剤の電気補助流動（JEK）を可能にす
る。この膜は（JEK＋Jp）／Jp少なくとも約４、膜を横
切る電圧低下約10volt未満、Jp約100μg/時−cm2未満を
有する。
この膜が（JEK＋Jp／Jp少くとも約６、膜を横切る電
圧低下約1volt未満、Jp約50μg/時−cm2未満を有するこ
とが好ましい。
図面の簡単な説明 第１図は本発明による制御膜を有する、有効剤をイオ
ン導入投与するためのデバイスの実施態様の断面図であ
り； 第２図は第１図に示した実施態様の平面図であり、構
成部分は仮想線図（phantom）で示す。
第３図は本発明によるイオン導入投与デバイスの他の
実施態様の断面図である。
第４図は本発明による制御膜を有するイオン導入薬剤
投与デバイスの単独電極の透視図であり； 第５図は本発明の種々な膜を通してのメトクロプラミ
ドの電気補助流量と受動流量とを比較したグラフであ
る。
第６図は本発明の種々な膜を通しての薬物メトクロプ
ラミドの電気補助流量／受動流量の比に対する親水性樹
脂負荷の効果を説明するグラフである。
発明の実施態様 本発明の膜はデバイスを患者の身体上に置いた時に受
動拡散による薬物の放出を示す。受動拡散による流量は
Jpと表す。電力供給式イオン導入投与デバイスから受動
拡散による薬物投与は、このようなデバイスによつて投
与される薬物が受動拡散によつて容易に皮膚に浸透しな
いので、通常は問題ではないが、皮膚が例えば切り傷ま
たはかすり傷によるように、何らかの形式で損傷してい
る場合には、有害なほど多量の薬物が投与されることが
ある。一般に、本発明の制御膜は、デバイスを患者の身
体上に置いた場合に、膜を通しての薬物の定常状態受動
拡散速度（Jp）を約100μg/時−cm2未満のレベルに限定
する。定常状態受動拡散速度（Jp）が約50μg/時−cm2
未満であることが好ましく、約10μg/時−cm2未満であ
ることが最も好ましい。
膜を横切る薬物または薬剤の濃度勾配に関係なく、定
常状態受動拡散速度の上限を越えるべきではない。大て
いの場合に、イオン導入投与デバイスの薬物溜め中の薬
物濃度は飽和または飽和に近く、患者の体表中の薬物濃
度は極度に低い。従つて、このような最大濃度勾配にお
いても、薬物の定常状態受動流量は上記限界を越えるべ
きではない。
特定の膜が上記定常状態受動拡散特性を満たすか否か
を知るために、次の測定方法を用いることができる。膜
は２コンパートメントセルのコンパートメントの間に固
定される。膜の１表面は投与すべき薬物の水溶液を含む
ドナーコンパートメントに曝露されている。ドナーコン
パートメント中の薬物濃度は0.1g/mlである。膜の反対
表面はニューヨーク州グランドアイランドのギブコラボ
ラトリーズ（Gebco Laboratories）からカタログNo.310
−4040で販売されている、公称NaCl濃度0.137Mのダルベ
ツコ（Dulbecco）のリン酸緩衝生理食塩水（pH7）から
成るレセプター溶液を含むレセプターコンパートメント
に接触する。ドナーコンパートメント内の溶液は好まし
くはAg/AgClから成る電極と接触している。同様に、レ
セプター溶液はやはりAg/AgClから成ることが好ましい
電極と接触している。電極は一定レベルの電流を２電極
に供給しうるガルバノスタツトの対立極に連結してい
る。この装置を用いて、ガルバノスタツトが電極に電流
を供給していない場合に、Jpを測定する。
受動流量を測定する場合に、受動流量が定常状態に達
するまでに常に初期過渡期間が存在する。ここで用いる
Jpなる用語は膜を通しての薬物の定常状態受動流量を意
味する、従つてこの流量が定常状態レベルに達したこと
を保証するために膜がドナー溶液とレセプター溶液との
間の濃度勾配に曝露されてから少なくとも約１時間後に
この流量を測定すべきである。
本発明による制御膜をイオン導入投与デバイスに加え
る場合には、デバイスからの薬物の受動放出は実質的に
阻止されるので、薬剤の放出は主として電流の大きさに
よつて阻止される。それ故、皮膚が損傷している場合に
も、イオン導入デバイスの薬物投与量は安全レベルに制
御される。
薬物の受動拡散を制限する他に、本発明の制御膜は受
動拡散による薬物の流量よりも実質的に大きい電気補助
薬物流量を示す。定常状態電気補助流量すなわち動電学
的流量JEKは電気移動（electro migration）と電気浸透
（electro−osmosis）による流量の合計である。上述し
たように、受動拡散による流量はJpと表す。従つて、電
気輸送中に生ずる総流量（JT）は電気補助流量（JEK）
と受動拡散による流量（Jp）との合計に等しい。従つ
て、JTはJEKとJpの和に等しい。以下では、JTを（JEK＋
Jp）なる表現と相互交換可能に用いる。同様に、比JT／
Jpは比（JEK＋Jp）／Jpに等しく、以下ではこの表現と
相互交換可能に用いる。
本発明の制御膜は少なくとも約４、好ましくは少なく
とも約６、最も好ましくは少なくとも約10のJT／Jp比を
有する。定常状態受動流量（Jp）と同様に、定常状態総
流量（JT）は膜を横切る薬物の濃度勾配によつて影響さ
れる。この理由は、総流量（JT）は受動流量（Jp）を含
み、受動流量は膜を横切る薬物濃度勾配によつて影響さ
れるからである。JT／Jp比に対する上記限界は、膜を横
切る薬物濃度勾配に関係なく、満たされるかまたは越え
られる。
特定の膜がJT／Jp比に対する上記必要条件を満たすか
否かを知るためには、Jp測定に用いた上記装置と同じ装
置を用いて定常状態総流量（JT）を測定することができ
る。しかし、JTを測定する場合には、２コンパートメン
トセルの電極を一定電流100μA/膜cm2を供給するガルバ
ノスタツトに接続する。適当なガルバノスタツトはEG＆
Ｇプリンストン アプライド リサーチ（EG＆G Prince
ton Applied Research）によつて製造されるモデルNo.3
63である。受動流量と同様に、ここで用いる総流量
（JT）は定常状態総流量を意味するので、膜をドナー溶
液とレセプター溶液との間の薬物濃度勾配に暴露された
少なくとも約１時間後に測定すべきである。
Jp地とJT／Jp比の他に、本発明の制御膜は例えば低電
圧（すなわち約20voltまで）バツテリーのようなポータ
ブル電源が患者の皮膚または粘膜に有効剤を投与しうる
ように、膜を横切る充分に低い電圧低下を有するべきで
ある。イオン導入投与デバイスに用いる制御膜は約1vol
t未満の電圧低下、好ましくは約0.1volt未満の電圧低下
を有するべきである。イオン導入投与デバイスの性能特
性（例えば薬剤投与速度）をインビトロでテストするた
めに用いられる膜では、イオン導入投与デバイスのイン
ビトロテストのために高電圧電源を付加的な不都合なく
用いることができるので、低い電圧低下は問題ではな
い。このようなテストのためには、膜は約10volt未満、
好ましくは約1volt未満、最も好ましくは約0.1volt未満
の電圧低下を有するべきである。膜を横切る電圧低下は
電位差計〔例えばダイナスキヤン社（Dynascan Corp.）
モデルNo.2905〕の基準電極（例えばAg/AgCl電極）を膜
のいずれかの側上に置き、100μA/膜cm2の電流を通し、
電位差を記録することによつて膜を横切る電圧低下を測
定する。
本発明による制御膜の１実施態様は特に改質されたセ
ルロースアセテート膜である。大ていの慣習的な微孔質
セルロースアセテート膜は膜を横切る電圧低下が許容し
難く高い（例えば30voltより高い）ので、本発明による
制御膜としての使用には不適切である。しかし、慣習的
セルロースアセテート膜を次の方法に従つて加工して、
許容できる制御膜を得ることができる。制御膜は、メチ
レンクロリドとメタノールから成る溶剤中に（１）セル
ロースアセテート樹脂〔例えばニユーヨーク州ロチエス
ターのイーストマン コダツク社（Eastman Kodak C
o.）によつて製造される、アセチル含量39.8重量％と落
球粘度10秒間とを有するセルロースアセテート398−1
0〕約60〜95重量部と（２）イオン導入投与すべき薬物
または有効剤の分子量と少なくとも同じ大きさの分子量
を有する水溶性物質約５〜40重量部を溶解することによ
つて、制御膜が製造される。適当な水溶性物質には、ポ
リエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール及び、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースのよう
な、水溶性殿粉誘導体がある。この混合物を溶液流延し
て膜を形成し、溶剤を蒸発させる。次に水溶性物質の実
質的に全てを浸出させるために、膜を水中に一晩浸せき
する。これによつて、実質的に完全に例えばセルロース
アセテートから成り、気孔率（pore volume）約５〜40
％を有する膜が得られる。
本発明による制御膜の第２実施態様は疎水性微孔質ポ
リマー選択した量の親水性ポリマーとの混合物から成る
複合膜である。一般に、この実施態様の複合膜は親水性
ポリマー約10〜約30容量％、好ましくは約15〜約25容量
％、最も好ましくは約20容量％を含む。ある種の親水性
樹脂を用いる場合には上記範囲外の親水性樹肪負荷も満
足できる結果を生ずるので、疎水性ポリマーの容量％の
上記範囲は単なる大ざつぱなガイドとして用いるべきで
ある。複合膜は、親水性ポリマーの他に、標準的充てん
剤、膜の湿潤特性の改良を助ける界面活性剤、浸出可能
な孔形成剤、強化剤として用いられる繊維または他の充
てん剤を任意に含むことができ、薬物または他の有効剤
の負荷はイオン導入投与デバイスによつて投与すること
ができる。複合膜は疎水性ポリマー、親水性ポリマー、
充てん剤を標準方法を用いてブレンドし、ポリマーブレ
ンドの溶液流延、溶融加工または押出成形によつて膜を
成形することによつて製造することができる。
親水性樹脂を疎水性マトリツクスにブレンドする方法
は実際に膜のJT／Jp比を高める。厚い膜の受動流量は動
電学的流量に影響を与えずに低下するので、厚い膜も大
きいJT／Jp比を有する。しかし、動電学的流量を維持す
るには高い電圧が必要である。
ここで用いる「疎水性ポリマー」なる用語は約10％未
満の平衡水分含量を有するポリマーを意味する。本発明
の制御膜に使用する適当な疎水性ポリマー材料には限定
するわけではなくポリカーボネートすなわちビスフエノ
ールＡのようなジヒドロキシ芳香族化合物のホスゲン化
によつてカーボネート基がポリマー鎖中にくり返される
カルボン酸の線状ポリエステル；ポリ塩化ビニル；例え
ばポリヘキサメチレンアジパミド及び一般に「ナイロ
ン」として知られている他のこのようなポリアミドのよ
うなポリアミド；ポリ塩化ビニルとアクリロニトリルか
ら形成されるようなモダクリルコポリマー；スチレン−
アクリル酸コポリマー；線状鎖中のジフエニレンスルホ
ン基を特徴とするようなポリスルホン；例えばポリフツ
化ビニリデン、ポリフツ化ビニルのようなハロゲン化ポ
リマー；ポリクロロエーテルと熱可塑性ポリエーテル；
ポリホルムアルデヒドのようなアセタールポリマー；例
えばポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート
及びポリｎ−ブチルメタクリレートのようなアクリル樹
脂；ポリウレタン；ポリイミド；ポリベンズイミダゾー
ル；ポリビニルアセテート；芳香族及び脂肪族ポリエー
テル；例えばセルローストリアセテートのようなセルロ
ースエーテル；エポキシ樹脂；例えばポリエチレン及び
ポリプロピレンのようなオレフイン；孔質ゴム；約10％
未満の平衡水分含量を有するように充分に架橋したポリ
（エチレンオキシド）；約10％未満の平衡水分含量を有
するように充分に架橋したポリビニルプロリドン；約10
％未満の平衡水分含量を有するように充分に架橋したポ
リ（ビニルアルコール）；例えばポリ（スチレンスルホ
ン酸ナトリウム）とポリビニルベンジルトリメチル−ア
ンモニウムクロリドのようなポリスチレン誘導体；ポリ
（ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（イソブチ
ルビニルエーテル）；ポリイソプレン；ポリアルケン；
エチレン−ビニルアセテートコポリマー；特に米国特許
第4,144,317号（参考文献としてここに関係する）に述
べられているような、ビニルアセテート含量１〜40重量
％を有するエチレン−ビニルアセテートコポリマー；ポ
リアミド及びポリウレタンがある。このリストは本発明
への使用に適した材料を例示したにすぎない。より広範
囲なリストはジエイ．アール．スコツト（J.R.Scott）
とダブリュ．ジエイ．ロツフ（W.J.Roff）の「ハンドブ
ツク オブ カモン ポリマーズ（Handbook of Common
Polymers）」（CRCプレス、1971）及び例えば米国特許
第3,797,494号（ここに参考文献として関係する）のよ
うな、微孔質膜の製造に用いる適当な材料を開示する特
許に認められる。
ここで用いる「親水性樹脂」なる用語は、少なくとも
水に湿潤するが必ずしも水溶性ではない、約10％より多
い、好ましくは約20％より多い平衡水分含量を有する樹
脂を意味する。本発明の制御膜に用いるための適当な親
水性樹脂には、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチ
レンオキシド、ポリオツクス（polyox）、ポリアクリル
酸または〔カルボポール（Carbopol ）〕とブレンドし
たポリオツクス、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロースのようなセルロース誘導体、ペクチン、
殿粉、ガーゴム、イナゴマメガム（locust beangum）等
をそれらのブレンド共に含む。特に適した親水性物質は
約10％より多い平衡水分含量をもたらす架橋度を有する
イオン交換樹脂である。イオン交換樹脂とそれらの性質
は「ザ キルク−オスマー エンサイクロペデイア オ
ブ ケミカル テクノロジー（The Kirk−Othmer Encyc
lopedia of Chemical Technology）」第３版、13巻、67
8〜705頁〔ジヨン ウイリー アンド サンズ社（John
Wiley ＆ Sons）1981〕に述べられている。
特に好ましいイオン交換樹脂は例えばスルホン酸、カ
ルボン酸、イミド二酢酸、第四アミンのようなイオン交
換官能基である。これらには、限定するわけではなく、
下記の表に挙げた商業的に入手可能な陽イオン交換樹脂
と陰イオン樹脂である。
本発明は皮膚、粘膜、爪を含めた、体表と膜を通して
通常投与される広範囲内の薬物の投与と関連した用途を
有する。ここで用いる「薬剤（agent）」と「薬物（dru
g）」なる表現は相互交換可能に用いられ、好ましい通
常は有効な効果を生ずるために生体（living organis
m）に投与される治療有効物質としての最も広範囲な解
釈を有するように意図された用語である。一般に、これ
には限定するわけでなく、抗生物質と抗ウイルス薬のよ
うな抗感染薬、鎮痛剤、複合鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制
薬、抗関節炎薬、抗ぜん息薬、抗痙攣薬、抗抑うつ薬、
抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗
片頭痛薬、乗物酔治療薬、吐気止め、抗悪性腫瘍薬、抗
パーキンソン病薬、抗皮膚痒薬、抗精神病薬、下熱
剤、鎮痙薬（胃腸と尿路の痙攣を含む）、抗コリン作用
薬、交感神経興奮剤、キサンチン誘導体、カルシウムチ
ヤンネル遮断薬を含めた心血管製剤、ベータ遮断薬、抗
不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬（全身系、
冠動脈、末梢血管、脳血管を含む）、中枢神経系刺激
剤、せき止めと風邪薬、うつ血除去剤、診断薬、ホルモ
ン、催眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経抑制
薬、副交換神経興奮薬、蛋白質、ペプチド、ポリペプチ
ド及びその他の高分子、精神興奮薬、鎮静薬及びトラン
キライザーを含む、主要治療分野の全てにおける治療薬
がある。
本発明のデバイスは下記の薬物の制御された形式での
投与に用いることができる：バクロフエン、ベタメタゾ
ン、ベクロメタゾン、ドブタミン、ドキサゾシン、ドロ
ペリドール、フエンタニル、スフエンタニル、リドカイ
ン、メトトレキセート、ミコナゾール、ニカルダピン、
パラゾシン、ピロキシカム、ヴラパミル、テトラカイ
ン、ジルチアゼム、インドメタシン、ケトプロフエン、
ヒドロコルチゾン、メタクロプラミド、テルブタリン、
エンカイニド。
さらに好ましくは、本発明はペプチド、ポリペプチ
ド、及び典型的に少なくとも約500ダルトン、特に約500
〜40,000ダルトンの範囲内の分子量を有する他の高分子
の制御投与に有用である。この大きさの範囲内のペプチ
ドと蛋白質の特別の例は、限定するわけではなく、LHR
H、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン及び
ロイプロリドのようなLHRH同族体、GHRH、インシュリ
ン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフイン、TRH、N
H−36（化学名:N−〔〔（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼ
チニジル〕カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ナミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばHGH、H
MG、HCG、デスモプレシンアセテート等）、卵胞ルテオ
イド、αANF、成長因子放出因子（GFRF）、βMSH、ソマ
トスタチン、ブラデイキニン、ソマトトロピン、血小板
−誘導成長因子、アパラギナーゼ、ブレオマイシンスル
フエート、チモパパイン、コレシストキニン、じゆう毛
膜性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ACTH）、エリ
スロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝集抑制
因子）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフエ
ロン、インターロイキン−２、メノトロピン〔ウロホリ
トロピン（FSH）とLH〕、オキシトシン、ストレプトキ
ナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤、ウロキナーゼ、バ
ソプレシン、ACTH同族体、ANP、ANPクリアランス抑制因
子、アギオテンシンIIアンタゴニスト、抗利尿ホルモン
アゴニスト、ブラデイキニンアンタゴニスト、CD4、セ
レダーゼ、CSFエンケフアリン、FABフラグメント、IgE
ペプチドサプレツサー、IGF−１、向神経性因子、上皮
小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴ
ニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲ
タイド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン抑制因
子、チモシンα−１、血栓溶解薬、TNF、ワクチン、バ
ソプレシンアンタゴニスト同族体、α−１抗トリプシン
（組換え体）を含む。
投与すべき薬物または薬剤の水溶性塩を用いることが
最も好ましい。
本発明は添付図面を参照すると最も良く理解される。
一般的に述べると、本発明は米国特許第4,325,367号、
第4,474,570号、第4,557,723号、第4,640,689号及び第
4,708,716号（全ては参考文献としてここに関係する）
に述べられているようなデバイスを含めた、公知のイオ
ン導入薬剤投与デバイスと共に用いることができる。同
様に、本発明は米国特許第4,274,420号、第4391,278
号、第4,419,092号、第4,702,732号（全てはここに参考
文献として関係する）に述べられているイオン導入電極
を含めて、外部電源に取付けるのに適した公知のイオン
導入電極と共に用いることができる。本発明の制御膜は
イオン導入投与デバイスまたは電極の一体部分として製
造することができるか、または後でイオン導入投与デバ
イスまたは電極に固定されることができるように、接着
剤層または適当な接着手段を備えて分離して製造するこ
とができる。
第１図は本発明の複合膜を用いた電気輸送デバイス10
の１実施態様を説明する。デバイス10は２つの導電要素
（ここではドナー電極12と対電極14を意味する）を有す
る。電極は金属ホイル、金属粉末を負荷したポリマーマ
トツクス、粉末状黒鉛または炭素繊維、または他の導電
性材料でありうる。ドナー電極12と対電極14はそれぞれ
ドナー電極パツド16と対電極パツド18に隣接して配置す
る。この実施態様では、ドナー電極パッド16は投与すべ
き薬剤を含む。パツド16と18は例えばポリマーマトリツ
クスまたはゲルマトリツクスであり、非導電性材料製の
絶縁体20によつて分離する。デバイス10は例えば受動経
皮系に一般に用いられるような電気絶縁性材料または非
導電性材料製のパツキング層22を有する。電極12が電源
24の１極と電気的に接触し、電極14が反対極と電気的に
接触するように、バツテリーまたはバツテリー系列であ
る電源24によつて電力を供給する。デバイス10は周辺接
着剤層28によつて体表26に接着する。デバイス10は通
常、除去可能な剥離ライナー（図示せず）を含む、剥離
ライナーは体表に貼布する直前に除去する。
本発明の制御膜は数字30によつて表示し、薬物がパツ
ド16から放出される速度を制御するように、ドナー電極
パツド16と体表26との間に配置する。典型的なデバイス
10では、ドナー電極パツド16は投与すべき薬物のイオン
化可能な供給物を含み、対電極パツド18は適当な電解質
を含む。または、デバイス10は電極パツド16と18の両方
に薬物のイオン化可能な供給物を含み、この形式で両パ
ツド16と18はドナー電極パツドとして機能する。例え
ば、陽イオンはアノード（陽極）から組織に導入される
ことができ、陰イオンはカソード（陰極）から導入され
る。この場合に、本発明による第２制御膜32を電極パツ
ド32を電極パツド18と体表20との間に配置する。
層34はデバイス10の短絡を阻止するバリヤーとして作
用する非イオン伝導性材料から構成される。層34はエア
ギヤツプ、非イオン伝導性接着剤または、イオン流動に
対する他の適当なバリヤーでもよい。または、膜30、32
と層34を異なるイオン輸送性を有する単一連続膜（すな
わちイオン輸送に対する抵抗の低い部分30と32と、イオ
ン輸送に対する抵抗の大きい部分34とを有する単一膜）
から構成することができる。
第２図はデバイス10の平面図を説明し、パツド16、18
と絶縁体20の並行配列を示す。この配置において、制御
膜30、32は長方形である。しかし、本発明は特定の電極
形状または配置に限定されない。例えば、本発明の制御
膜は周辺に電極を例えば環状に配置した（すなわちドナ
ー電極を中心に配置し、対電極が間隔を置いて離れた関
係でドナー電極を囲繞する）イオン導入投与デバイスに
用い、これに応じて複合膜を造形することができる。
本発明の制御膜30と32の大きさは電極パツド16と18の
大きさに応じて変えることができる。一般に、電極パツ
ドは１cm2未満から200cm2より大まで、好ましくは約５
〜50cm2の範囲内の複合面積を有する。同様に、複合膜
も典型的にこの範囲内である。
一般に、本発明の制御膜は約１〜5mil、好ましくは約
３〜5milの範囲内の厚さを有する。
第３図は本発明の制御膜30との使用に適した、数字36
によつて表示する電力供給式イオン導入投与デバイスの
他の実施態様を示す。デバイス36は第３図に示すような
フレキシブルバツグまたはデバイス10におけるようなポ
リマーマトリツクスの形状でありうる薬剤溜め38を有す
る。第１導電要素40は溜め38とバツテリー42の間に配置
する。第２導電要素44はバツテリー42と導電性パツキン
グ要素46との間に挿入する。デバイス36は電気絶縁性要
素48と周辺イオン伝導性接着剤層50とを有する。デバイ
ス36は除去可能な剥離ライナー52によつて包装されてい
る。制御膜30以外のデバイス36の層に使用するために適
した材料は米国特許第4,713,050号（ここに参考文献と
して関係する）に開示されている。
第４図は本発明の制御膜30と共に用いるために適した
イオン導入電極54（すなわちドナー電極）を説明する。
電極54は導電要素56、薬剤溜め58及び本発明による制御
膜30を有する。電極54はイオン伝導性接着剤層60によつ
て体表に接着する。電極54はフアスナー62を有し、フア
スナー62によつて外部電源に連結することができる。制
御膜30以外の電極54への使用に適した材料は米国特許第
4,274,420号（ここに参考文献として関係する）に開示
されている。
本発明の制御膜は電力供給式イオン導入投与デバイス
の性能特性（例えば、イオン導入投与デバイスからの薬
物投与速度、デバイスに含まれる薬剤量、デバイスを通
して流れる電流の大きさ、時間の関数としての薬剤放出
プロフイル、電源の放電能力等）のインビトロ試験にも
利用することができる。これはイオン導入投与デバイス
の実際の性能特性の予測に特に有用である。この用途の
ために、膜は皮膚の特性と同様な、受動輸送特性と電気
補助輸送特性の両方を有することが望ましい。本発明の
制御膜はこれらの必要条件を満たす。
本発明による制御膜を用いたイオン導入投与デバイス
の薬剤放出特性の評価は、制御膜表面へのデバイスの設
置を含む。レセプター溶液の溜めは膜の反対側に接触す
る。イオン導入投与デバイスを膜上に設置した場合に、
レセプター溶液中への薬剤の受動輸送（すなわち、電力
をオフに切換えた時の膜を通しての受動拡散による輸
送）は抑制される。電力をオンに切換えた場合は、投与
デバイスは制御膜を通して薬剤をレセプター溶液中に輸
送し、薬剤はレセプター溶液中で回収され測定される。
このように一般的に本発明を述べてきたが、次の例は
特定の好ましい実施態様をさらに説明する。
例1. 本発明による複合膜を次の物質を用いて製造した。２
種類の疎水性ポリマーすなわち酢酸ビニル含量28重量％
を有するエチレン−酢酸ビニル（EV A28）と酢酸ビニル
含量40重量％を有するエチレン−酢酸ビニル（EV A40）
を用いた。３種類の親水性ポリマーすなわち（１）約10
0％の平衡水分含量を有するポリビニルピロリドン（PV
P）、アミン部位における水素イオン吸着のために弱陽
性電荷を帯びる湿潤性樹脂；（２）バイオ−レツクス
（Bio−Rex ）70、カリフオルニア州リツチモンドのバ
イオ−ラド ラボラトリーズによつて製造されたマクロ
網状アクリルポリマーに基づくカルボン酸陽イオン交換
樹脂；及び（３）キレツクス（Chelex ）100、バイオ
−ラド ラボラトリーズによつて製造された、ペアード
イミドジアセテート陽イオン交換基を有するスチレンジ
ビニルベンゼン格子を用いた。２種類の粒度のキレツク
ス 100すなわち粒度が400メツシユより小さい粒子と10
0〜200メツシユの範囲内の粒度を有する粒子を用いた。
PVPを含む全てのフイルムは疎水性マトリツクス物質と
してEV A28を用いて製造した。バイオ−ラツクス 70と
キレツクス 100を含む膜は疎水性マトリツクス物質と
してEV A40を用いて製造した。膜は溶液流延または溶融
加工によつて製造した。PVPを含む全ての膜は標準溶融
加工法によつて製造し、バイオ−レツクス 70を含む全
ての膜は塩化メチレンから溶液流延し、周囲条件で乾燥
した。キレツクス 100を含む膜には両方の製造法を用
いた。
これらの膜の輸送特性は各膜を横切るメトクロプラミ
ド（MCP）の受動流量と電気補助流量とを測定すること
によつて評価した。これは２コンパートメントセルを用
いて実施した。膜はセルのドナーコンパートメントとレ
セプターコンパートメントとの間にそれぞれ固定した。
ドナーコンパートメントはAg/AgClから成る電極を含
み、レセプターコンパートメントもAg/AgClから成る電
極を含んだ。MCP0.1g/mlの濃度を有するMCP溶液をドナ
ーコンパートメント中に入れ、レセプターコンパートメ
ントはダルベツコのリン酸緩衝生理的食塩水（pH7）を
満たした。ダルベツコのリン酸塩緩衝生理的食塩水（DP
BS）は0.137Mの公称NaCl濃度を有し、ニユーヨーク州グ
ランドアイランドのギブコ ラボラトリーズからカタロ
グNo.310−4040として販売されている。全ての実験の実
験温度は32℃であつた。受動条件下で作用するセルは与
えられる電流が零であり、能動条件すなわち電気補助条
件下で作用するセルには、陽イオンがドナーコンパート
メントからレセプターコンパートメントに移動し、陰イ
オンがレセプターコンパートメントからドナーコンパー
トメントへ移動するように100μA/cm2の電流が与えられ
た。このようにして、ドナー溶液に隣接する電極はアノ
ードであり、レセプター溶液に隣接する電極はカソード
であつた。レセプター溶液から、定常状態流量に達した
後に、定期的にサンプリングして、MCP含量を評価し
た。サンプリング時にレセプター溶液の全てを取り出
し、代りに新鮮なDPBSを入れた。310nmでのUV吸光度を
用いてサンプルのMCP含量を分析した。EV A40中バイオ
−レツクス 70の３種類の体積添加のMCPの電気補助流
量プロフイルと受動流動プロフイルを第５図に示す。バ
イオレツクス 70樹脂の添加量が約23容量％を越えて増
加するにつれて、JT／JP比は約3.5未満に低下した。33.
8容量％のバイオ−レツクス 70樹脂添加量は、充分に
本発明の範囲外であるわずか２のJT／JP比を生じた。従
つて、バイオ−レツクス 70とEV A40複合膜を用いる場
合には、バイオ−レツクス 70は樹脂は約23容量％未満
に維持すべきである。
同様に、EV A28とPVP複合膜を用いる場合には、PVP樹
脂は約12〜15容量％未満に維持すべきである。
第１表は試験した膜の定常状態JT／JP比を示す。
キレツクス 100（粒度100〜200メツシユ）とキレツ
クス 100（粒度400メツシユより小さい）を含む膜は約
300μg/cm2時の電気補助定常状態流量を示す。しかし、
粒度の大きい（100〜200メツシユ）樹脂を用いて製造し
た膜はMCPの明らかに大きい受動流量を示す。
比較例４ パルシ（Parsi）の米国特許第4,731,049号とシバリス
（Sibalis）の米国特許第4,460,689号に開示されている
種類の商業的微孔質限外過型膜をイオン導入薬物投与
デバイスの制御膜として使用に対する適否を知るために
試験した。試験した膜はノースカロライナ州シヤーロツ
トのヘキスト セラニーズ（Hoechst Celanese）によつ
て製造される〔セルガード（Celgard ）〕ポリプロピ
レンとポリエチレンに基づく微孔質膜；カリフオルニア
州プレザントンのヌクレポアー社（Nucleopore Corp.）
によつて製造されるヌクレポアー ポリカーボネートと
ポリエステルの微孔質膜；膜を１晩水中に浸せきするこ
とによつて浸出する種々な量のトリアセチンを混合した
セルロースアセテート膜；及び種々厚さにカツトしたニ
ユーヨーク州コーニングのコーニング ガラス ワーク
ス（Corning Glass Works）によつて製造されるビコー
（Vycor ）微孔質ガラスモデルNo.7930であつた。孔度
は孔質ビコー の40Åからセルガード の0.2μｍまで
の範囲内であり、セルロースアセテート膜の孔度は不明
瞭であつた。膜の輸送特性を例１と同様に評価し、第II
表に示す。
セルガード2400と2500膜のJPとJT／JPは測定された電
圧低下が大きいために測定しなかつた。
評価した、商業的に入手可能な微孔質膜のいずれも
JP、JT／JP、膜を横切る電圧低下の３性質の全てに満足
できる結果を生じなかつた。セルガード 膜とセルロー
スアセテート膜のあるもののように、膜を横切る電圧低
下が高すぎるか、またはMCPの受動輸送（JP）が動電学
的輸送（JEK）に比べて非常に大きすぎて（すなわち、
膜は約１のJT／JP比を有する）、電流供給した測定流量
と電流供給しない測定流量とを区別不能にするかのいず
れかであつた。
同様に、孔質セルロースアセテート膜のいずれも1.0
より大きいJT／JP比を示さなかつた。メタクロプラミド
の投与を制御するこれらの膜の性能が良くないことの理
由は水溶性の浸出可能なトリアセチンの分子量（＝21
8）が薬物メタクロプラミドの分子量（＝353）より小さ
いからである。
比較例Ｂ パルシの米国特許第4,731,049号とサンダーソン（San
derson）の米国特許第4,722,726号に開示されている種
類の商業的イオン交換膜をイオン導入薬物投与デバイス
の制御膜としての使用への適否を知るために、試験し
た。試験した膜は陰イオン交換膜と陽イオン交換膜の両
方であつた。試験した陰イオン交換膜はニユーヨーク州
ハウプポウジのRAIリサーチ社（RAI Research Corp.）
によつて製造され、商品名ライポアー（Raipore）103
0、ライポアー4030、ライポアー5030で販売されている
陰イオン交換膜である。試験した陽イオン交換膜はデラ
ウエア州ウイルミントンのイー．アイ．デュポン デ
ネマース（E.I.DuPont de Nemours ＆ Co.）によつて製
造されたナフイオン（Nafion ）と、ライ リサーチ社
によつて製造されたライポアー1010、ライポアー4010、
ライポアー5010であつた。
膜を一定のサイズにカツトして、飽和塩化ナトリウム
溶液に浸せきした。この前処理は膜の固定電荷の補イオ
ン（co−ion）がナトリウムまたはクロリドであること
を保証した。これらの物質の輸送特性を例１におけるよ
うに測定し、第III表に報告する。
陰イオン交換膜は全て受動輸送または電気補助輸送の
MCP流量の明白な差を示さなかつた（すなわち膜はJT／J
P比約1.0を示した）。ナフイオン 膜とライポアー5010
膜は非常に小さい定常状態MCP流量を示した。ライポア
ー1010を通るMCP流量は、受動要素が動電学的要素を大
きく超え（すなわち膜はJT／JP比約１を示した）、その
ため電気補助流量と受動流量の両方が匹敵することを示
唆した。
例II 電気補助輸送中の定常状態総流量（JT）、JP／JT比及
び膜を横切つての電圧低下の間の関係をキレツクス 10
0（粘度400メツシユより小）18容量％とEV A40 82容量
％からなる複合膜で評価した。第IV表は膜を横切つての
測定電圧低下の範囲とMCPの平均測定JT値の範囲を示
す。
受動流量の大きさは膜内の樹脂の体積分率に依存し
た。しかし、電気補助流量はこの量に依存しなかつた。
そのため、JT／JPは樹脂の体積分率とその他の測定可能
な量から予測することができる。このことは次の例で説
明する。
例III 20個の複合制御膜を研究した。各膜は疎水性EV A40マ
トリツクスと、次の親水性樹脂：キレツクス 100（粒
度400メツシユより小）、キレツクス 10（粒度100〜20
0メツシユ）、バイオ−レツクス 70及びPVPの１種類と
の混合物から構成されたものである。各混合膜は第６図
のデータ点によつて表される。20個の膜の各組成は各デ
ータ点の横座標を読取り、親水性樹脂の体積分率を算出
し、親水性樹脂の体積分率を１から控除してEV A−40マ
トリツクスの体積分率を算出する。総流量（JT）と受動
拡散による流量（JP）を測定し、各膜のJT／JP比を算出
し、親水性樹脂体積分率の反比に対してプロツトした。
結果を第６図に示す。第６図に示した曲線の勾配を線状
回帰最良適合分析（linear regression best fit analy
sis）によつて算出して、第Ｖ表に示す。第６図にプロ
ツトしたJT／JP比の算出では全ての実験パラメータ（温
度、ドナー濃度、電流密度、膜の厚さ）は同じであるの
で、勾配を直接比較することが可能である。このように
して、400メツシユより小さい粒度を有するキレツクス
100がMCPの受動拡散を抑制するために最も有効であつ
た。
例IV セルロースアセテート398−10〔ニユーヨーク州ロチ
エスターのイーストマン コダツク社〔Eastman Kodak
Co.）から販売］20.0gと分子量8000のポリエチレングリ
コール3.53gを塩化メチレン93％とメタノール７％から
成る溶剤150mlに溶解することによって、本発明による
制御膜を形成した。この混合物をガラスプレート上に注
ぎ、ガードナーナイフ（Gardner knife）によって約70m
ilの厚さに拡げた。この膜を室温において一晩風乾させ
た。形成された膜は約7milの厚さを有した。次に、膜を
水中に、実質的に全てのポリエチレングリコールが浸出
するまで、一晩浸せきした。この浸出によって、15％よ
りやや小さい気孔率（pore volume）を有するセルロー
スアセテート膜が得られた。
膜の性質JP、JT及び膜を横切っての電圧低下を例Ｉに
用いた方法によって測定した。この膜は次の性質を有す
ることが判明した。
JP＝0.85μg/時−cm2； JT／JP＝14.2; 膜を横切っての電圧低下＝0.5±0.2Volt. 本発明を一般的に述べ、本発明のある一定の好ましい
実施態様を詳細に説明してきたが、本発明の種々な変更
が、請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲か
ら逸脱することなく、当業者によってなされうることは
容易に理解されるであろう。
本発明の実施態様は次の通りである。
1.被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して薬剤を駆動
するために電源に連結可能である溜めを有し、薬剤を無
傷の体表を通して投与するために適したイオン投入薬剤
投与デバイスからの薬剤投与を制御する膜であって、薬
剤溜めと体表との間に挿入され、それを通しての電気補
助流量（JEK）により薬剤の投与を可能にし、それを通
しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻止し、 少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP比、約10volt未満の
膜を横切って電圧低下及び約100μg/時−cm2未満のJPを
有する膜。
2.セルロースアセテート約60〜95重量部と、薬剤分子量
と少なくとも同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜
40重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発さ
せ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによっ
て形成される上記１記載の膜。
3.水溶性物質がポリエチレングリコールである上記２記
載の膜。
4.溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記２記載
の膜。
5.親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物からなる上記
２記載の膜。
6.混合物が約10〜30容量％の親水性樹脂を含む上記５記
載の膜。
7.親水性樹脂は少なくとも約10％の平衡水分含量を有す
る親水性ポリマーから成る群から選択される上記５記載
の膜。
8.前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記７
記載の膜。
9.前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記５記載の
膜。
10.前記イオン交換樹脂がスルホン膜、カルボン酸、イ
ミド二酢酸及び第四アミンから成る群から選択した官能
基を有する上記９記載の膜。
11.疎水性ポリマーは少なくとも約10％の平衡水分含量
を有するポリマーから成る群から選択される上記５記載
の膜。
12.前記疎水性ポリマーが約１〜40重量％の範囲内の酢
酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー
である上記５記載の膜。
13.薬剤が薬物である上記１記載の膜。
14.被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して薬剤を駆
動するために電源に連結可能である溜めを有し、無償の
体表を通して薬剤を投与するために適したイオン導入薬
剤投与デバイスの性能特性を試験するための膜であっ
て、 それを通しての電気補助流量（JEK）により薬剤の投与
を可能にし、それを通しての受動流量（JP）を実質的に
阻止し、 少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未満の膜
を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満のJPを
有する膜。
15.セルロースアセテート約60〜95重量部と薬剤分子量
と少なくとも同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜
40重量部とを溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発さ
せ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによっ
て形成される上記14記載の膜。
16.水溶性物質がポリエチレングリコールである上記15
記載の膜。
17.溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記15記
載の膜。
18.親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物からなる上
記14記載の膜。
19.混合物が約10〜30容量％の親水性樹脂を含む上記18
記載の膜。
20.親水性樹脂は少なくとも約10％の平衡水分含量を有
する親水性ポリマーからる群から選択する上記18記載の
膜。
21.前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記2
0記載の膜。
22.前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記18記載
の膜。
23.前記イオン交換樹脂がスルホン膜、カルボン酸、イ
ミド二酢酸及び第四アミンから成る群から選択した官能
基を有する上記22記載の膜。
24.疎水性ポリマーは少なくとも約10％の平衡水分含量
を有するポリマーから成る群から選択される上記18記載
の膜。
25.前記疎水性ポリマーが約１〜40重量％の範囲内の酢
酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー
である上記18記載の膜。
26.薬剤が薬物である上記14記載の膜。
27.次の要素： 被投与薬剤含有溜めを含むドナー電極、対電極及びドナ
ー電極と対電極に電気的に結合した電源、ドナー電極と
対電極は体表上に間隔をおいて離れた関係で配置するの
に適する； 薬剤溜めを体表と薬剤伝達関係に維持し、対電極を体表
と電解質伝達関係に維持するための手段；及び 薬剤溜めと体表との間に挿入される膜であって、それを
通して電気補助流量（JEK）により薬剤の投与を可能に
し、それを通しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻
止し、少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未
満の膜を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満
のJPを有する膜 を含む体表上に配置するためのイオン導入薬剤投与デバ
イス。
28.セルロースアセテート約60〜95重量部と少なくとも
薬剤分子量と同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜
40重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発さ
せ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによっ
て形成される上記27記載の膜。
29.水溶性物質がポリエチレングリコールである上記28
記載の膜。
30.溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記28記
載の膜。
31.親水性樹脂と疎水性ポリマーの混合物からなる上記2
7記載のデバイス。
32.混合物が約10〜30容量％の親水性樹脂を含む上記31
記載のデバイス。
33.親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記31記
載のデバイス。
34.前記親水性樹脂がイオン交換樹脂を含む上記31記載
のデバイス。
35.前記疎水性ポリマーが約１〜40重量％の範囲内の酢
酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー
である上記31記載のデバイス。
36.体表を皮膚と粘膜から成る群から選択する上記27記
載のデバイス。
37.薬剤が薬物である上記27記載のデバイス。
38.薬剤をペプチド、ポリペプチド及び蛋白質から成る
群から選択する上記27記載のデバイス。
39.体表上に配置して、体表を通して薬剤を投与するた
めのイオン導入薬剤投与電極であって、次の要素： 被投与薬剤含有溜め； 溜めを電源に電気的に結合させるための導電手段； 溜めを前記体表に対して薬剤伝達関係に維持するための
手段；及び 薬剤溜めと体表の間に挿入される膜であって、それを通
して電気補助流量（JEK）により薬剤の投与を可能に
し、それを通しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻
止し、少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未
満の膜を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満
のJPを有する膜 を含む電極。
40.セルロースアセテート約60〜95重量部と、少なくと
も薬剤分子量と同じ程度の分子量を有する水溶性物質５
〜40重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発さ
せ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによっ
て形成される上記39記載の膜。
41.水溶性物質がポリエチレングリコールである上記40
記載の膜。
42.溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記40記
載の膜。
43.膜が親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物から成
る上記39記載の膜。
44.混合物が約10〜30容量％の親水性樹脂を含む上記43
記載の膜。
45.前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記4
3記載の膜。
46.前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記43記載
の膜。
47.前記疎水性ポリマーが約１〜40重量％の範囲内の酢
酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー
である上記43記載の膜。
48.体表を皮膚と粘膜から成る群から選択する上記39記
載の膜。
49.薬剤が薬物である上記39記載の電極。
50.薬剤をペプチド、ポリペプチド及び蛋白質から成る
群から選択する上記39記載の電極。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハーク，ロナルド・ピー アメリカ合衆国カリフォルニア州95124, サン・ノゼ，ディッケンズ・アベニュー 15196 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61N 1/30

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して
    薬剤を駆動するために電源に連結可能である溜めを有
    し、薬剤を無傷の体表を通して投与するために適したイ
    オン導入薬剤投与デバイスからの薬剤投与を制御する膜
    であって、薬剤溜めと体表との間に挿入され、それを通
    しての電気補助流量（JEK）により薬剤の投与を可能に
    し、それを通しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻
    止し、 少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP比、約10volt未満の
    膜を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満のJP
    を有する膜。
  2. 【請求項２】セルロースアセテート約60〜95重量部と、
    薬剤分子量と少なくとも同じ程度の分子量を有する水溶
    性物質５〜40重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤
    を蒸発させ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させるこ
    とによって形成される請求項１記載の膜。
  3. 【請求項３】水溶性物質がポリエチレングリコールであ
    る請求項２記載の膜。
  4. 【請求項４】親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物か
    ら成る請求項２記載の膜。
  5. 【請求項５】前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である請
    求項４記載の膜。
  6. 【請求項６】被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して
    薬剤を駆動させるために電源に連結可能である溜めを有
    し、無償の体表を通して薬剤を投与するために適したイ
    オン導入薬剤投与デバイスの性能特性を試験するための
    膜であって、 それを通しての電気補助流量（JEK）により薬剤の投与
    を可能にし、それを通しての受動流量（JP）を実質的に
    阻止し、 少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未満の膜
    を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満のJPを
    有する膜。
  7. 【請求項７】次の要素 被投与薬剤含有溜めを含むドナー電極、対電極及びドナ
    ー電極と対電極に電気的に結合した電源、ドナー電極と
    対電極は体表上に間隔をおいて離れた関係で配置するの
    に適する； 薬剤溜めを体表と薬剤伝達関係に維持し、対電極を体表
    と電解質伝達関係に維持するための手段；及び 薬剤溜めと体表との間に挿入される膜であって、それを
    通して電気補助流量（JEK）により薬剤の投与を可能に
    し、それを通しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻
    止し、少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未
    満の膜を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満
    のJPを有する膜 を含む体表上に配置するためのイオン導入薬剤投与デバ
    イス。
  8. 【請求項８】体表上に配置して、体表を通して薬剤を投
    与するためのイオン導入薬剤投与電極であって、次の要
    素： 被投与薬剤含有溜め； 溜めを電源に電気的に結合させるための導電手段； 溜めを前記体表に対して薬剤伝達関係に維持するための
    手段；及び 薬剤溜めと体表の間に挿入される膜であって、それを通
    して電気補助流量（JEK）により薬剤の投与を可能に
    し、それを通しての薬剤の受動流量（JP）を実質的に阻
    止し、少なくとも約４の（JEK＋JP）／JP、約10volt未
    満の膜を横切っての電圧低下及び約100μg/時−cm2未満
    のJPを有する膜 を含む電極。
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