JP2019505585A - 2−ブロモ−1−(3,3−ジニトロアゼチジン−1−イル)エタノンの静脈内投与のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その内容が参照により本明細書に援用される2016年1月11日に出願された米国仮特許出願第62/277,236号の利益および優先権を主張する。
本発明は、自己全血および2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)を含み、注入の部位で何ら重大な苦痛を有さずに静脈内注入により患者に迅速に投与され得る製剤を含む、2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)の静脈内投与のための組成物および方法を提供する。
癌は、この疾患を検出および治療するために多くの進歩がなされているにもかかわらず、重大な健康上の問題である。多くの患者に苦しみを与える癌の主要な種類としては、前立腺癌、乳癌および肺癌が挙げられる。前立腺癌は男性における最も一般的な形態の癌であり、50歳以上の男性において30%の発病率が推定される。さらに、臨床的な証拠により、ヒト前立腺癌は、骨に転移する傾向を有し、該疾患はアンドロゲン依存型からアンドロゲン難治性の状態に必然的に進行して患者の死亡率の増加をもたらすと考えられることが示されている。乳癌は、女性の死亡の主要な原因である。その累積的なリスクは比較的高く、ある報告は、米国において85歳までに女性の約8人に1人が何らかの種類の乳癌を発症すると予測されることを示している。同様に、肺癌は、癌関連死の主要な原因であり、非小細胞肺癌(NSCLC)はこれらの症例の約80%の原因となっている。
本発明は、自己全血および2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)を含む製剤を含み、静脈内注入により患者に迅速に投与され得る2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)の静脈内投与のための組成物および方法を提供する。該組成物および方法は、製剤の迅速な投与は投与のために静脈内注入の部位で重大な苦痛を何ら生じないというさらなる利点を提供する。化合物ABDNAZは以下:
本発明は、自己全血および2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)を含み、静脈内注入により患者に迅速に投与され得る製剤を含む、2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)の静脈内投与のための組成物および方法を提供する。該組成物および方法は、製剤の迅速な投与が、静脈内注入部位で投与が原因の何ら重大な苦痛を生じないというさらなる利点を提供する。
本発明は、2-ブロモ-1-(3,3-ジニトロアゼチジン-1-イル)エタノン(ABDNAZ)の静脈内投与のための方法を提供する。該方法は、患者へのABDNAZのより迅速な投与を可能にし、ABDNAZの投与のための投与部位での任意の実質的な苦痛を回避する。該方法の種々の特徴は以下のセクションに記載される。セクションは便利さのために編集され、1つのセクション中の情報は当該セクションに限定されず、他のセクションに適用されてもよい。
本発明の一局面は、癌を治療するための、癌に苦しむ患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のための方法を提供する。該方法は、癌を治療するために、癌の治療を必要とする患者に、全血、ABDNAZおよび抗凝固薬を含むABDNAZ製剤の治療有効量を静脈内投与する工程を含む。該全血は好ましくは自己全血である。
本発明の別の局面は、患者が経験する注射部位での苦痛を最小限にしながら、患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のための方法を提供する。該方法は、少なくとも3mL/時間の速度で、全血、ABDNAZおよび抗凝固薬を含むABDNAZ製剤を患者に静脈内投与する工程を含み、ここでABDNAZ製剤の静脈内投与のための、ABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛はグレード2以下である。特定の態様において、ABDNAZ製剤は少なくとも5mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。
本発明の別の局面は、患者が経験する注射部位での苦痛を最小限にしながら、ABDNAZ製剤の迅速な静脈内投与のための方法を提供する。該方法は、少なくとも10mL/時間の速度で、全血、ABDNAZおよび抗凝固薬を含むABDNAZ製剤を患者に静脈内投与する工程を含み、ここでABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛はグレード2以下である。
本発明の別の局面は、患者が経験する注射部位での苦痛を最小限にしながら、患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のための方法を提供する。該方法は、少なくとも3mL/時間の速度で、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに赤血球細胞、血漿および全血からなる群より選択される血液生成物(blood product)を含むABDNAZ製剤を患者に静脈内投与する工程を含む。該方法はさらに、ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛がグレード2以下であるという特徴により特徴付けられ得る。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも5mL/時間または少なくとも10mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。特定の態様において、血液生成物は赤血球細胞である。特定の態様において、ABDNAZ製剤は赤血球細胞の集団を含み、例えばABDNAZ製剤は、ABDNAZ製剤の体積当たり少なくとも約2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%または45%の量の赤血球細胞を含む。
上述の方法は、さらなる特徴、例えばABDNAZ製剤の注入速度、ABDNAZ製剤中のABDNAZの濃度、ABDNAZ製剤中の構成成分の同一性、ABDNAZ製剤中の全血の量、患者に投与されるABDNAZ製剤の体積および以下により詳細に記載されるような他の特徴によりさらに特徴付けられ得る。
該方法は、ABDNAZ製剤が患者に投与される速度によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも30mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも60mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも90mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも120mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。さらに他の態様において、ABDNAZ製剤は少なくとも150mL/時間、180mL/時間、210mL/時間、240mL/時間、270mL/時間、300mL/時間、330mL/時間または360mL/時間の速度で患者に静脈内投与される。さらに他の態様において、ABDNAZ製剤は、約100mL/時間〜約150mL/時間、約150mL/時間〜約200mL/時間、約180mL/時間〜約220mL/時間、約200mL/時間〜約250mL/時間、約250mL/時間〜約300mL/時間、約275mL/時間〜約325mL/時間または約300mL/時間〜約350mL/時間の範囲の速度で患者に静脈内投与される。
該方法は、ABNDAZ製剤中のABDNAZの濃度によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも20μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも50μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも100μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも150μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約200μg/mL〜約750μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約200μg/mL〜約400μg/mL、約400μg/mL〜約600μg/mL、約500μg/mL〜約700μg/mLまたは約600μg/mL〜約700μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。
該方法に使用され得る例示的なより具体的なABDNAZ製剤としては、例えば全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、ポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上を含む製剤が挙げられる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は本質的に、全血、ABDNAZおよび抗凝固薬からなる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、ポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、水、約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドからなる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、水、約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドからなる。
該方法は、抗凝固薬の同一性および/または量によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、抗凝固薬はヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む。特定の態様において、抗凝固薬は、アルカリ金属クエン酸塩、デキストロースおよび水を含む溶液である。特定の態様において、抗凝固薬は、約0.1%wt/wt〜約15%w/wの範囲の量でABDNAZ製剤中に存在する。特定の態様において、抗凝固薬は、約1%wt/wt〜約10%w/wの範囲の量でABDNAZ製剤中に存在する。特定の態様において、抗凝固薬は、約2%wt/wt〜約8%w/wの範囲の量でABDNAZ製剤中に存在する。
該方法は、ABDNAZ製剤中の全血の量によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも30%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも40%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも50%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも60%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも75%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の少なくとも90%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、ABDNAZ製剤の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。特定の態様において、約5mL〜約10mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、約10mL〜約15mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、約9mL〜約11mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、約10mL〜約20mLの全血が製剤中にあり、約20mL〜約30mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、約30mL〜約50mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、約50mL〜約70mLの全血がABDNAZ製剤中にあり、または約70mL〜約90mLの全血がABDNAZ製剤中にある。特定の態様において、約90mL〜約110mLの全血がABDNAZ製剤中にある。特定の態様において、約95mL〜約105mLの全血がABDNAZ製剤中にある。特定の態様において、約100mLの全血がABDNAZ製剤中にある。
該方法は、患者に投与されるABDNAZ製剤の体積によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤は約10mL〜約200mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約10mL〜約15mL、約15mL〜約20mL、約20mL〜約30mLまたは約30mL〜約50mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約50mL〜約200mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約75mL〜約150mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約90mL〜約140mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約100mL〜約140mLの範囲の体積を有する。特定の態様において、ABDNAZ製剤は約100mL〜約120mLの範囲の体積を有する。
該方法は、ABDNAZ製剤を患者に投与するためのタイムラインによりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与は、ABDNAZ製剤の形成後の約1時間以内に開始される。特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与は、ABDNAZ製剤の形成後の約30分以内に開始される。特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与は、ABDNAZ製剤の形成後の約20分以内に開始される。特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与は、ABDNAZ製剤の形成後の約6時間以内に完了される。特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与は、ABDNAZ製剤の形成後の約4時間以内に完了される。
該方法は、患者から全血のアリコートを得る工程、および次いで前記アリコートを使用して患者への投与のためのABDNAZ製剤を調製する工程を任意にさらに含み得る。
該方法はさらに、患者への静脈投与の位置によりさらに特徴付けられ得る。特定の態様において、静脈内投与は、中心静脈内投与である。特定の態様において、静脈内投与は、末梢静脈内投与である。
ABDNAZの例示的な投与量は、m2で測定される場合の患者の表面積に対する、患者に投与されるABDNAZのミリグラム数により提供される。特定の態様において、患者に投与されるABDNAZ用量は、約約1mg/m2〜約2mg/m2、約2mg/m2〜約4mg/m2、約4mg/m2〜約6mg/m2、約6mg/m2〜約8mg/m2、約8mg/m2〜約10mg/m2、約10mg/m2〜約12mg/m2、約12mg/m2〜約14mg/m2、約14mg/m2〜約16mg/m2、約16mg/m2〜約18mg/m2、約18mg/m2〜約20mg/m2、約20mg/m2〜約25mg/m2、約25mg/m2〜約30mg/m2、約30mg/m2〜約35mg/m2、約35mg/m2〜約40mg/m2、約40mg/m2〜約45mg/m2、約45mg/m2〜約50mg/m2、約50mg/m2〜約60mg/m2または約60mg/m2〜約75mg/m2である。
該方法は、ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛の程度によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛は、グレード2以下である。特定の他の態様において、ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛は、グレード1以下である。苦痛の評価のためのグレードスケールは、人工的に認識され(art-recognized)、0〜5の範囲であり、ゼロは苦痛がなく、5は強い苦痛である。苦痛グレードの一般的な記載は以下の表に示される。
癌を治療するためにABDNAZ製剤が癌に苦しむ患者に投与されている場合、該方法は、治療される癌の種類によりさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の態様において、癌は固形腫瘍である。特定の態様において、癌は、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌または子宮癌である。特定の態様において、癌は、脳癌である。特定の態様において、癌は、結腸直腸癌である。特定の態様において、癌は、胆管癌または肺癌である。
癌を治療するためにABDNAZ製剤が癌患者に投与されている場合、治療方法は、(i)患者における少なくとも1つの腫瘍の大きさの低減および/または(ii)患者における腫瘍の数の低減などの治療の抗癌効果によりさらに特徴付けられ得る。
治療方法は、治療される患者によりさらに特徴付けられ得る。特定の態様において、患者は成人のヒトである。特定の他の態様において、患者は小児のヒトである。
特定の態様において、ABDNAZの薬学的に許容され得る塩が患者に投与され得る。
1つの例示的なより具体的な製剤は、
a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
を含む、患者への静脈内投与のためのABDNAZを含む静脈内製剤である。
a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
からなる製剤である。
a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
からなる製剤である。
a. 製剤の少なくとも30% v/vの量の血液生成物(例えば、赤血球細胞、血漿または全血);
b. 任意に製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 任意に製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 任意に水;および
f. 任意に抗凝固薬
を含む、患者への静脈内投与のためのABDNAZを含む静脈内製剤である。
a. 製剤の少なくとも30% v/vの量の全血;
b. (例えば、製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度の)ポリエチレングリコール;
c. (例えば、製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度の)N,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
を含む、患者への静脈内投与のためのABDNAZを含む静脈内製剤である。
a. 製剤の少なくとも30% v/vの量の全血;
b. (例えば、製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度の)ポリエチレングリコール;
c. (例えば、製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度の)N,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
からなる製剤である。
静脈内製剤は、例えばポリエチレングリコールの同一性、抗凝固薬、ABDNAZの濃度、全血の量および本明細書に以下に記載される他の特徴により特徴付けられ得る。
製剤は、ABDNAZ製剤中のポリエチレングリコールの同一性によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ポリエチレングリコールは、約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールである。特定の態様において、ポリエチレングリコールは、約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールである。
製剤は、ABDNAZ製剤中の抗凝固薬の同一性によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、抗凝固薬はヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む。特定の態様において、抗凝固薬は、アルカリ金属クエン酸塩、デキストロースおよび水を含む溶液である。
製剤は、ABDNAZ製剤中のABDNAZの濃度によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも20μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも50μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも100μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、少なくとも150μg/mLの濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。特定の態様において、ABDNAZ製剤は、約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む。
製剤は、ABDNAZ製剤中の全血の量によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、全血は、製剤の少なくとも30%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の少なくとも40%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の少なくとも50%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の少なくとも75%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の少なくとも90%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する。特定の態様において、全血は、製剤の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する。特定の態様において、製剤中に約90mL〜約110mLの全血がある。特定の態様において、製剤中に約95mL〜約105mLの全血がある。特定の態様において、製剤中に約100mLの全血がある。
製剤はさらに、ABDNAZ製剤の単位用量の体積によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、製剤は、約10mL〜約200mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約10mL〜約15mL、約15mL〜約20mL、約20mL〜約30mL、約30mL〜約40mLまたは約40mL〜約50mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約50mL〜約200mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約75mL〜約150mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約90mL〜約140mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約100mL〜約140mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。特定の態様において、製剤は、約100mL〜約120mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である。
製剤は、ABDNAZ製剤の患者への静脈投与の際の患者が経験する苦痛の程度によりさらに特徴付けられ得る。したがって、特定の態様において、製剤は、10mL/時間〜50mL/時間の範囲の速度での患者への製剤の静脈内投与のための静脈内投与の部位における患者が経験する任意の苦痛がグレード2以下であるという特徴により特徴付けられる。特定の態様において、製剤は、10mL/時間〜50mL/時間の範囲の速度での患者への製剤の静脈内投与のための静脈内投与の部位における患者が経験する任意の苦痛がグレード1以下であるという特徴により特徴付けられる。
本発明の別の局面は、癌を治療するための癌に苦しむ患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のためのキットを提供する。該キットは、(i) ABDNAZを含む製剤、および(ii) 本明細書に記載される手順に従って癌を治療するための癌に苦しむ患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のための指示書を含む。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
ここで、一般的に記載される本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解される。該実施例は、本発明の特定の局面および態様の例示のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない。
臨床試験の一部として、12名の成人のヒト患者に、全血、ABDNAZ (4mg)、抗凝固薬および以下により詳細に記載される特定の他の材料を組み合わせて形成されたABDNAZ製剤を静脈内投与した。ABDNAZ製剤の静脈内投与は、5mL/分の初期流速で行った。該手法は、患者に許容され得る場合に流速を増加し得た。注射部位で苦痛を経験したことを報告した患者はいなかった。実験手順および結果のさらなる記載を以下に示す。
臨床試験の一部として、12名の成人のヒト患者にABDNAZ製剤を静脈内投与した。静脈内投与は中心静脈投与であった。ABDNAZ製剤は以下の通りに調製した。
(1)約100mLの患者の血液を抜き取り(ass drawn)、次いで11mLアリコートのACD-A溶液(クエン酸ナトリウムを含む抗凝固薬溶液、例えばCitra Labsから市販される)と合わせて溶液No. 1を作製した;
(2)溶液No. 1を、ABDNAZ (4mg)、400g/mol (6% w/w)の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド(3% w/w)および注射用水を含む4mLの溶液と混合し、ABDNAZ製剤を作製した。
注射部位で苦痛を経験したことを報告した患者はいなかった。
ABDNAZの水溶液を、フェーズI臨床試験の一部として25名のヒト患者に静脈内投与した。水溶液は、ABDNAZ (2mg/mL)、400g/mol (6% w/w)の数平均分子量を有するポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド(3% w/w)および注射用水を含んだ。患者に、10mg/m2、16.7mg/m2、24.6mg/m2、33mg/m2、55mg/m2または83mg/m2の量のABDNAZの用量を送達するのに十分なABDNAZの水溶液の体積を投与した。ABDNAZの水溶液の投与のための注射部位での苦痛は、84%の患者が経験した。10mg/m2の用量のABDNAZを送達するための20分にわたる中心静脈内投与によりABDNAZの水溶液を受けた第1の患者は、注入部位の苦痛およびかかる高強度の鼻咽頭の焼けるような感覚を経験し、このような患者は自発的に試験から抜けた。その後、肘前または前腕領域における末梢静脈内投与を使用して、より長い持続時間を使用して注入を行った(例えば、注入に耐える患者の能力に基づいて0.5mL/時間の増加で増減して調節し得る3.5mL/時間の速度で投与しながら2時間〜8時間の範囲)。実験手順および結果のさらなる記載を以下に示す。
この非盲検のヒト用量増加フェーズ1試験において、3+3用量増加設計を使用してABDNAZの安全性、許容性および薬物動態学を評価した。患者はUniversity of California-San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, CA, USAおよびthe Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USAから登録された。適格な患者は、標準的な病気に効く治療が存在しない組織学的に確認された進行した固形腫瘍を有する18歳以上であった。全ての患者は2以下のEastern Cooperative Groupパフォーマンスステータス、少なくとも12週間の推定期待寿命、および適切な実験室パラメータ(絶対好中球数1L当たり≧1.5×106細胞、血小板数1L当たり≧7.5×106細胞、ヘモグロビン≧90g/L、血清総ビリルビン≦427.5μmol/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度≦2.5倍の標準上限 [ULN;肝臓関連(involvement)について<5倍のULN]、およびクレアチニンクリアランス1分あたり>50mL)を有した。前の抗新形成治療は介入の開始前に少なくとも6週間中断させる必要があり、患者は前の治療の残存副作用がないことを示すことができた。患者はABDNAZを受けながら効果的な避妊を実施することが求められた。全ての患者は評価可能な疾患を有した。重要な除外基準としては、低アルブミン血症(アルブミン<30g/L)、活性脳転移(しかし安定な脳転移を有する患者は適格であった)、妊娠または授乳、コンプライアンスまたは終点評価に影響を及ぼし得る任意の他の臨床的に有意な病気または精神医学的障害、および任意の他の検査薬の同時使用が挙げられた。
ほとんどがグレード1およびグレード2であった注射部位での苦痛は、治療に関連する最も一般的な有害事象であって、21名(84%)の患者が経験した。他の一般的なABDNAZ関連有害事象は、腕の膨脹または水腫(8名[32%]の患者)および静脈の硬化(7名[28%]の患者)を含んだ。ABDNAZに由来する注入の苦痛の管理に関連する時間拘束は83mg/m2の最大限に実行可能な用量を生じた。試験の間に観察されたABDNAZ関連有害事象を以下の表に列挙する。
本明細書に参照される特許文献および科学文献のそれぞれの全開示は、全ての目的のために参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく、他の具体的な形態で体現され得る。そのため、前述の態様は、全ての点において本明細書に記載される発明の限定ではなく例示であると考えられる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲内でなされる全ての変更が本発明に包含されることが意図される。
Claims (112)
- 癌を治療するための癌に苦しむ患者へのABDNAZ製剤の静脈内投与のための方法であって、癌を治療するために、全血、ABDNAZおよび抗凝固薬を含むABDNAZ製剤の治療有効量を、癌の治療を必要とする患者に静脈内投与する工程を含む、方法。
- 全血が自己全血である、請求項1記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも5mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1または2記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも10mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1または2記載の方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌が、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌または子宮癌である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌が脳癌である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌が結腸直腸癌である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌が胆管癌または肺癌である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌が白血病またはリンパ腫である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 癌がB細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛がグレード2以下である、請求項1〜11いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛がグレード1以下である、請求項1〜11いずれか一項記載の方法。
- 患者が経験する注射部位での苦痛を最小限にしながら、患者へのABDNAZ製剤の迅速な静脈内投与のための方法であって、少なくとも10mL/時間の速度で全血、ABDNAZおよび抗凝固薬を含むABDNAZ製剤を患者に静脈内投与する工程を含み、ここでABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛がグレード2以下である、方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与のためのABDNAZ製剤の静脈内投与の部位で患者が経験する任意の苦痛がグレード1以下である、請求項14記載の方法。
- 患者が癌に苦しむ、請求項14または15記載の方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項16記載の方法。
- 癌が、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌または子宮癌である、請求項16記載の方法。
- 癌が脳癌である、請求項16記載の方法。
- 癌が結腸直腸癌である、請求項16記載の方法。
- 癌が胆管癌または肺癌である、請求項16記載の方法。
- 癌が白血病またはリンパ腫である、請求項16記載の方法。
- 癌がB細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、請求項16記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも30mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも60mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも90mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも120mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも200mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも300mL/時間の速度で患者に静脈内投与される、請求項1〜23いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも20μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも50μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも100μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が少なくとも150μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項1〜29いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が本質的に全血、ABDNAZおよび抗凝固薬からなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、ポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が、全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が全血、ABDNAZ、抗凝固薬、水、約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドからなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が全血、ABDNAZ、抗凝固薬、ならびに任意に水、約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドの1つ以上からなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が全血、ABDNAZ、抗凝固薬、水、約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールおよびN,N-ジメチルアセトアミドからなる、請求項1〜38いずれか一項記載の方法。
- 抗凝固薬が、ヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む、請求項1〜44いずれか一項記載の方法。
- 抗凝固薬が、アルカリ金属クエン酸塩、デキストロースおよび水を含む溶液である、請求項1〜44いずれか一項記載の方法。
- 抗凝固薬が、ABDNAZ製剤中、約0.1%wt/wt〜約15%w/wの範囲の量で存在する、請求項1〜46いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の少なくとも30%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の少なくとも60%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の少なくとも75%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の少なくとも90%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- 全血が、ABDNAZ製剤の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する、請求項1〜47いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤中約90mL〜約110mLの全血がある、請求項1〜54いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤中約95mL〜約105mLの全血がある、請求項1〜54いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤中約100mLの全血がある、請求項1〜54いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤中約10mL〜約20mLの全血がある、請求項1〜54いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤中約10mLの全血がある、請求項1〜54いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約50mL〜約200mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約75mL〜約150mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約90mL〜約140mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約100mL〜約140mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約100mL〜約120mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤が約10mL〜約20mLの範囲の体積を有する、請求項1〜59いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与がABDNAZ製剤の形成後の約1時間以内に開始される、請求項1〜65いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与がABDNAZ製剤の形成後の約30分以内に開始される、請求項1〜65いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与がABDNAZ製剤の形成後の約20分後以内に開始される、請求項1〜65いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与がABDNAZ製剤の形成後の約6時間以内に完了する、請求項1〜68いずれか一項記載の方法。
- ABDNAZ製剤の静脈内投与がABDNAZ製剤の形成後の約4時間以内に完了する、請求項1〜68いずれか一項記載の方法。
- 患者から全血のアリコートを得る工程、その後該アリコートを使用して患者への投与のためのABDNAZ製剤を調製する工程をさらに含む、請求項1〜70いずれか一項記載の方法。
- 静脈内投与が中心静脈内投与である、請求項1〜71いずれか一項記載の方法。
- 静脈内投与が末梢静脈内投与である、請求項1〜71いずれか一項記載の方法。
- 患者が成人のヒトである、請求項1〜73いずれか一項記載の方法。
- 患者が小児のヒトである、請求項1〜73いずれか一項記載の方法。
- 患者が貧血に苦しまないかまたは低下した血液体積を有さない、請求項1〜75いずれか一項記載の方法。
- 患者が平均的な日常血液体積の量の少なくとも95%を有する、請求項1〜75いずれか一項記載の方法。
- a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
を含む、患者への静脈内投与のためのABDNAZを含む静脈内製剤。 - 製剤が本質的に、
a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
からなる、請求項78記載の静脈内製剤。 - 製剤が、
a. 製剤の少なくとも60% v/vの量の全血;
b. 製剤中約0.4μL/mL〜約30μL/mLの濃度のポリエチレングリコール;
c. 製剤中約0.2μL/mL〜約15μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミド;
d. 製剤中少なくとも10μg/mLの濃度のABDNAZ;
e. 水;および
f. 抗凝固薬
からなる、請求項78記載の静脈内製剤。 - ポリエチレングリコールが約200g/mol〜約600g/molの範囲の数平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項78〜81いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ポリエチレングリコールが約400g/molの数平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項78〜81いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 抗凝固薬が、ヘパリンおよびクエン酸塩の1つ以上を含む、請求項78〜82いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 抗凝固薬が、アルカリ金属クエン酸塩、デキストロースおよび水を含む溶液である、請求項78〜82いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が少なくとも20μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が少なくとも50μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が少なくとも100μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が少なくとも150μg/mLの濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約1mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約0.5mg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が約10μg/mL〜約250μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ABDNAZ製剤が約20μg/mL〜約200μg/mLの範囲の濃度のABDNAZを含む、請求項78〜84いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の少なくとも60%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の少なくとも75%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の少なくとも90%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の約60%wt/wt〜約99%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の約70%wt/wt〜約95%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 全血が、製剤の約75%wt/wt〜約90%wt/wtを構成する、請求項78〜92いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤中に約90mL〜約110mLの全血がある、請求項78〜98いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤中に約95mL〜約105mLの全血がある、請求項78〜98いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤中に約100mLの全血がある、請求項78〜98いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤中に約10mL〜約20mLの全血がある、請求項78〜98いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約50mL〜約200mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約75mL〜約150mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約90mL〜約140mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約100mL〜約140mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約100mL〜約120mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が約10mL〜約30mLの範囲の体積を有する単位用量の形態である、請求項78〜102いずれか一項記載の静脈内製剤。
- ポリエチレングリコールが製剤中約0.4μL/mL〜約4μL/mLの濃度で存在する、請求項78〜108いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤中、約0.2μL/mL〜約2μL/mLの濃度のN,N-ジメチルアセトアミドである、請求項78〜108いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が、10mL/時間〜50mL/時間の範囲の速度での患者への製剤の静脈内投与のための静脈内投与の部位において患者が経験する任意の苦痛がグレード2以下である、という特徴により特徴付けられる、請求項78〜110いずれか一項記載の静脈内製剤。
- 製剤が、10mL/時間〜50mL/時間の範囲の速度での患者への製剤の静脈内投与のための静脈内投与の部位において患者が経験する任意の苦痛がグレード1以下である、という特徴により特徴付けられる、請求項78〜111いずれか一項記載の静脈内製剤。
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