EA043426B1 - Способ лечения злокачественного новообразования и внутривенный препарат, содержащий abdnaz - Google Patents
Способ лечения злокачественного новообразования и внутривенный препарат, содержащий abdnaz Download PDFInfo
- Publication number
- EA043426B1 EA043426B1 EA201891606 EA043426B1 EA 043426 B1 EA043426 B1 EA 043426B1 EA 201891606 EA201891606 EA 201891606 EA 043426 B1 EA043426 B1 EA 043426B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- abdnaz
- preparation
- cancer
- patient
- drug
- Prior art date
Links
- JODKFOVZURLVTG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1([N+]([O-])=O)CN(C(=O)CBr)C1 JODKFOVZURLVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 366
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 141
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 141
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 101
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 152
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 95
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 87
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 72
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 51
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 51
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 37
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 13
- -1 alkali metal citrate Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 3
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 description 1
- 208000004091 Parotid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000029336 bartholin gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000006571 choroid plexus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000330 endometrial stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029179 endometrioid stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010255 female reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003856 jejunal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009592 jejunal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 201000005831 male reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- 208000016847 malignant urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000007425 nasal cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000890 orbital cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
По данной заявке испрашивается преимущество и приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов Америки с регистрационным номером 62/277236, поданной 11 января 2016 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область изобретения
Изобретение относится к композициям и способам для внутривенного введения 2-бром-1-(3,3динитроазетидин-1-ил)этанона (ABDNAZ), включая препараты, содержащие цельную аутологичную кровь и ABDNAZ, которые можно быстро вводить пациенту путем внутривенной инфузии без значительной боли в месте инфузии.
Предпосылки изобретения
Злокачественное новообразование представляет собой серьезную проблему для здоровья, несмотря на многочисленные успехи в выявлении и лечении этого заболевания. Главные виды злокачественного новообразования, поражающие значительное число пациентов, включают рак предстательной железы, рак молочной железы и рак легких. Рак предстательной железы является наиболее распространенным видом рака у мужчин, по оценкам, с частотой 30% у мужчин в возрасте старше 50 лет. Более того, клинические данные свидетельствуют о том, что рак предстательной железы у человека имеет склонность к метастазированию в кости, и заболевание, по-видимому, неизбежно прогрессирует от андрогензависимого до резистентного к андрогенам состояния, что приводит к увеличению смертности пациентов. Рак молочной железы остается основной причиной смертности у женщин. Его совокупный риск относительно высок; в некоторых отчетах указывается, что примерно у одной из восьми женщин в возрасте 85 лет в Соединенных Штатах, как ожидается, будет развиваться какой-либо тип рака молочной железы. Также рак легких является основной причиной смертности от рака, и на долю немелкоклеточного рака легких (NSCLC) приходится около 80% таких случаев.
Варианты лечения больных злокачественным новообразованием часто включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, гормональную терапию или их комбинацию. Соединение ABDNAZ, описанное, например, в патентах США № 7507842, 8299053 и 8927527, было изучено в ряде клинических испытаний на применение в лечении злокачественного новообразования. Для внутривенной инфузии пациенту, страдающему от злокачественного новообразования, ABDNAZ обычно готовят в виде смеси с водой, диметилацетамидом и поли(этиленгликолем). При клинических испытаниях пациенты, получавшие вышеупомянутую смесь ABDNAZ путем внутривенной инфузии, жаловались на значительную боль в месте инфузии, вызванную смесью ABDNAZ. Значительная боль в месте инфузии, вызванная смесью ABDNAZ, диктует необходимость медицинскому персоналу снижать скорость, с которой смесь ABDNAZ вводится пациенту, иногда необходимое время инфузии составляет до восьми часов. Когда ABDNAZ использовался в сочетании с лучевой терапией, которая должна была быть проведена в тот же день, что и введение ABDNAZ, длительное время инфузии и медленная скорость введения в некоторых случаях ограничивали количество ABDNAZ, которое могло было быть введено пациенту.
В настоящем изобретении предложен новый препарат, содержащий ABDNAZ, который можно быстро вводить пациенту без значительных болей в месте инфузии, и который имеет другие преимущества, описанные ниже.
Сущность изобретения
Изобретение относится в композициям и способам внутривенного введения 2-бром-1-(3,3динитроазетидин-1-ил)этанона (ABDNAZ), включая препараты, содержащие цельную аутологичную кровь и ABDNAZ, которые можно быстро вводить пациенту путем внутривенной инфузии. Композиции и способы обеспечивают дополнительное преимущество, заключающееся в том, что быстрое введение препарата не приводит к какой-либо значительной боли в месте внутривенной инфузии, вызванную введением. Соединение ABDNAZ имеет следующую химическую структуру:
Препараты ABDNAZ содержат цельную кровь (предпочтительно цельную аутологичную кровь), ABDNAZ и антикоагулянт. Препараты и способы особенно полезны для введения ABDNAZ пациенту, страдающему от злокачественного новообразования. Препараты ABDNAZ могут быть введены внутривенно пациенту со скоростью, например, по меньшей мере 5, 10, 30 мл/ч или с более высокой скоростью. Быстрая скорость введения уменьшает время, необходимое для введения терапевтически эффективного количества ABDNAZ для лечения злокачественного новообразования, и имеет особые преимущества, когда пациенту необходимо вводить большие дозы ADBDNAZ в течение того же дня, когда пациент получает лучевую терапию. Способы могут быть дополнительно охарактеризованы баллами боли, испытываемой пациентом в месте введения препарата ABDNAZ, где баллы боли, испытываемой пациентом, небольшие. Изобретение, описанное в целом, более подробно объяснено в аспектах и вариантах осуществления ниже и в подробном описании.
Один аспект изобретения относится к способу внутривенного введения препарата ABDNAZ паци
- 1 043426 енту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования. Способ включает внутривенное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества лекарственного препарата ABDNAZ, описанного в настоящем документе (например, препарата, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт), для лечения злокачественного новообразования. Препарат ABDNAZ может быть введен со скоростью, например, не менее 5 мл/ч или не менее 10 мл/ч. Способ обеспечивает преимущество в том, что позволяет быстро вводить ABDNAZ, не вызывая чрезмерной боли в месте введения препарата ABDNAZ, и такая боль может быть охарактеризована, например, показателем, что такая боль не превышает боль 1 балла.
Другой аспект изобретения относится к способу быстрого внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом, где способ включает внутривенное введение пациенту со скоростью, например, по меньшей мере 10 мл/ч, препарата ABDNAZI0 описанного в настоящем документе (например, препарата, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт), где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов. Препарат ABDNAZ может быть дополнительно охарактеризован концентрацией ABDNAZ в препарате, например, когда препарат содержит ABDNAZ в концентрации, например, по меньшей мере 10 мкг/мл, по меньшей мере 20 мкг/мл, по меньшей мере 50 мкг/мл, по меньшей мере 100 мкг/мл или по меньшей мере 150 мкг/мл.
Другой аспект изобретения относится к внутривенному препарату, содержащему ABDNAZ для внутривенного введения пациенту, где препарат содержит (а) цельную кровь в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;
(b) полиэтиленгликоль в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;
(с) N,N-диметилацетамид в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;
(d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
(е) воду; и (f) антикоагулянт.
Внутривенные препараты подходят для использования в способах, описанных в настоящем документе, и обеспечивают преимущество быстрого введения пациенту путем внутривенной инфузии без значительных болей в месте введения.
Другой аспект изобретения относится к набору для внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования. Набор включает (i) препарат, содержащий: ABDNAZ; и (ii) инструкции по внутривенному введению препарата ABDNAZ пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования, в соответствии с описанными в настоящем документе процедурами.
Одним из преимуществ этого набора является то, что он предоставляет препарат ABDNAZ, способный быстро вводиться пациенту путем внутривенного инфузии, не вызывая значительных болей в месте введения.
Другой аспект изобретения относится к набору для быстрого внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом. Набор включает (i) препарат, содержащий ABDNAZ; и (ii) инструкции по быстрому внутривенному введению препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом, в соответствии с описанными в настоящем документе процедурами.
Подробное описание
Изобретение относится к композициям и способам внутривенного введения 2-бром-1-(3,3динитроазетидин-1-ил)этанона (ABDNAZ), включая препараты, содержащие аутологичную цельную кровь и ABDNAZ, которые можно быстро вводить пациенту путем внутривенной инфузии. Композиции и способы обеспечивают дополнительное преимущество, заключающееся в том, что быстрое введение препарата не приводит к значительной боли в месте внутривенной инфузии после введения.
Препараты ABDNAZ содержат цельную кровь (предпочтительно цельную аутологичную кровь), ABDNAZ и антикоагулянт. Композиции и способы особенно полезны для введения ABDNAZ пациенту, страдающему от злокачественного новообразования. Препараты ABDNAZ могут вводиться внутривенно пациенту со скоростью, например, по меньшей мере 5, 10, 30 мл/ч или с более высокой скоростью. Быстрая скорость введения уменьшает время, необходимое для введения терапевтически эффективного количества ABDNAZ для лечения злокачественного новообразования, и имеет особые преимущества, когда пациенту необходимо вводить большие дозы ADBDNAZ в течение того же дня, когда пациент получает лучевую терапию. Способы могут быть дополнительно охарактеризованы баллами боли, испытываемой пациентом в месте введения препарата ABDNAZ, где баллы боли, испытываемой пациентом, небольшие. Различные аспекты изобретения изложены в разделах далее; однако аспекты изобретения, описанные в
- 2 043426 одном конкретном разделе, не должны ограничиваться каким-либо конкретным разделом.
I. Терапевтические методы.
Изобретение относится к способам внутривенного введения 2-бром-1-(3,3-динитроазетидин-1ил)этанона (ABDNAZ). Эти способы позволяют более быстро вводить ABDNAZ пациенту и избегать значительной боли в месте введения ABDNAZ. Различные особенности способов описаны в следующих разделах. Разделы расположены для удобства, и информация в одном разделе не ограничивается этим разделом, но может применяться к другим разделам.
Первый способ.
Один аспект изобретения относится к способу внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования. Способ включает внутривенное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества препарата ABDNAZ, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт, с целью лечения злокачественного новообразования. Цельная кровь предпочтительно представляет собой цельную аутологичную кровь.
Способ может быть дополнительно охарактеризован скоростью, с которой пациенту внутривенно вводят препарат ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 3 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 5 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 10 мл/ч.
Одним из преимуществ вышеуказанного способа является то, что он существенно уменьшает количество боли, испытываемой пациентом в месте введения ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления способ характеризуется тем, что боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов. В некоторых вариантах осуществления боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 1 балла.
Второй способ.
Другой аспект изобретения относится к способу внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом. Способ включает внутривенное введение пациенту со скоростью по меньшей мере 3 мл/ч препарата ABDNAZ, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 5 мл/ч.
Третий способ.
Другой аспект изобретения относится к способу быстрого внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом. Способ включает внутривенное введение пациенту со скоростью по меньшей мере 10 мл/ч препарата ABDNAZ, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов.
Одним из преимуществ вышеуказанного способа является то, что он существенно уменьшает количество боли, испытываемой пациентом в месте введения ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления способ характеризуется тем, что боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 1 балла.
В некоторых вариантах осуществления пациент страдает от злокачественного новообразования.
Четвертый способ.
Другой аспект изобретения относится к способу внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом. Способ включает внутривенное введение пациенту со скоростью по меньшей мере 3 мл/ч препарата ABDNAZ, содержащего ABDNAZ, антикоагулянт и препарат крови, выбранный из группы, включающей эритроциты, плазму крови и цельную кровь. Способ может быть дополнительно охарактеризован тем, что боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 5 мл/ч, или по меньшей мере 10 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат крови представляет собой эритроциты. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит популяцию эритроцитов, например, препарат ABDNAZ содержит эритроциты в количестве по меньшей мере примерно 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 или 45% от объема препарата ABDNAZ.
Типичные характеристики первого, второго, третьего и четвертого способов.
Вышеуказанные способы могут быть, кроме того, охарактеризованы дополнительными характери
- 3 043426 стиками, такими как скорость инфузии препарата ABDNAZ, концентрация ABDNAZ в препарате ABDNAZ, виды компонентов в препарате ABDNAZ, количество цельной крови в препарате ABDNAZ, объем препарата ABDNAZ, вводимого пациенту, и другие характеристики, как описано более подробно ниже.
Скорость инфузии препарата ABDNAZ.
Способ может быть дополнительно охарактеризован скоростью, с которой препарат ABDNAZ вводят пациенту. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 30 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 60 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 90 мл/ч. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 120 мл/ч. В еще других вариантах осуществления препарат ABDNAZ внутривенно вводят пациенту со скоростью по меньшей мере 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330 или 360 мл/ч. В еще других вариантах осуществления препарат ABDNAZ вводят внутривенно пациенту со скоростью в диапазоне от около 100 мл/ч до около 150 мл/ч, от около 150 мл/ч до около 200 мл/ч, от около 180 мл/ч до около 220 мл/ч, от около 200 мл/ч до около 250 мл/ч, от около 250 мл/ч до около 300 мл/ч, от около 275 мл/ч до около 325 мл/ч или от около 300 мл/ч до около 350 мл/ч.
Концентрация ABDNAZ в препарате ABDNAZ.
Способ может быть дополнительно охарактеризован концентрацией ABDNAZ в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 20 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 50 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 100 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 150 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 1 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 0,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 250 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 20 мкг/мл до около 200 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 200 мкг/мл до около 750 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 200 мкг/мл до около 400 мкг/мл, от около 400 мкг/мл до около 600 мкг/мл, от около 500 мкг/мл до около 700 мкг/мл или от около 600 мкг/мл до около 700 мкг/мл.
Примеры более конкретных препаратов ABDNAZ.
Примеры более конкретных препаратов ABDNAZ, которые могут быть использованы в способах, включают, например, препараты, содержащие цельную кровь, ABDNAZ, антикоагулянт и необязательно одно или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль и N,N-диметилацетамид. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ и антикоагулянта. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль и N,N-диметилацетамид. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль и N,N-диметuлацетамид. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта, воды, полиэтиленгликоля со средне-числовой молекулярной массой в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль и N,N-диметилацетамида. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой примерно 400 г/моль и N,N-диметилацетамид. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта, воды, полиэтиленгликоля со средне-числовой молекулярной массой примерно 400 г/моль и N,N-диметилацетамида.
Антикоагулянт.
Способ может быть дополнительно охарактеризован видом и/или количеством антикоагулянта. Соответственно в некоторых вариантах осуществления антикоагулянт состоит из одного или нескольких из следующих: гепарин и цитратная соль. В некоторых вариантах осуществления антикоагулянтом является раствор, содержащий цитратную соль щелочного металла, декстрозу и воду. В некоторых вариантах осуществления антикоагулянт представлен в препарате ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 0,1% мас./мас. до около 15% мас./мас. В некоторых вариантах осуществления антикоагулянт представлен в препарате ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 1% мас./мас. до около 10% мас./мас. В некото
- 4 043426 рых вариантах осуществления антикоагулянт представлен в препарате ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 2% мас./мас. до около 8% мас./мас.
Количество цельной крови в препарате ABDNAZ.
Способ может быть дополнительно охарактеризован количеством цельной крови в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 30% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 40% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 50% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 60% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 75% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 90% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 60% мас./мас. до около 99% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 70% мас./мас. до около 95% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 75% мас./мас. до около 90% мас./мас. препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления в препарате ABDNAZ содержится от около 5 мл до около 10 мл цельной крови, от около 10 мл до около 15 мл цельной крови в препарате ABDNAZ, от около 9 мл до около 11 мл цельной крови в препарате ABDNAZ, от около 10 мл до около 20 мл цельной крови в препарате ABDNAZ, от около 20 мл до около 30 мл цельной крови в препарате ABDNAZ, от около 30 мл до около 50 мл цельной крови в препарате ABDNAZ, от около 50 мл до около 70 мл цельной крови в препарате ABDNAZ или от около 70 мл до около 90 мл цельной крови в препарате ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления в препарате ABDNAZ содержится от около 90 мл до около 110 мл цельной крови. В некоторых вариантах осуществления в препарате ABDNAZ содержится от около 95 мл до около 105 мл цельной крови. В некоторых вариантах осуществления в препарате ABDNAZ содержится около 100 мл цельной крови.
Объем препарата ABDNAZ, вводимого пациенту.
Способ может быть дополнительно охарактеризован объемом препарата ABDNAZ, вводимого пациенту. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 10 мл до около 200 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 10 мл до около 15 мл, от около 15 мл до около 20 мл, от около 20 мл до около 30 мл или от около 30 мл до около 50 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 50 мл до около 200 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 75 мл до около 150 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 90 мл до около 140 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 100 мл до около 140 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 100 мл до около 120 мл.
Временной режим введения препарата ABDNAZ.
Способ может быть дополнительно охарактеризован временным режимом введения препарата ABDNAZ пациенту. Соответственно в некоторых вариантах осуществления внутривенное введение препарата ABDNAZ начинают не позже чем через 1 ч после приготовления препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение препарата ABDNAZ начинают не позднее 30 мин после приготовления препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение препарата ABDNAZ начинают не позже чем через 20 мин после приготовления препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение препарата ABDNAZ завершают не позднее чем через примерно 6 часов после приготовления препарата ABDNAZ. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение препарата ABDNAZ завершают не позднее чем через примерно 4 ч после приготовления препарата ABDNAZ.
Получение цельной крови для препарата ABDNAZ.
Способ необязательно может, кроме того, включать получение аликвоты цельной крови у пациента, и затем использование указанной аликвоты для получения препарата ABDNAZ для введения пациенту.
Локализация внутривенного введения.
Способ может быть дополнительно охарактеризован локализацией внутривенного введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение представляет собой центральное внутривенное введение. В некоторых вариантах осуществления внутривенное введение представляет собой периферическое внутривенное введение.
Доза вводимого ABDNAZ.
Примеры дозированных количеств ABDNAZ представлены в виде количества миллиграмм ABDNAZ, которые вводятся пациенту в зависимости от площади поверхности пациента, измеренной в м2. В некоторых вариантах осуществления доза ABDNAZ, вводимая пациенту, составляет от около 1 мг/м2 до около 2 мг/м2, от около 2 мг/м2 до около 4 мг/м2, от около 4 мг/м2 до около 6 мг/м2, от около 6 мг/м2 до около 8 мг/м2, от около 8 мг/м2 до около 10 мг/м2, от около 10 мг/м2 до около 12 мг/м2, от около 12 мг/м2
- 5 043426 до около 14 мг/м2, от около 14 мг/м2 до около 16 мг/м2, от около 16 мг/м2 до около 18 мг/м2, от около 18 мг/м2 до около 20 мг/м2, от около 20 мг/м2 до около 25 мг/м2, от около 25 мг/м2 до около 30 мг/м2, от около 30 мг/м2 до около 35 мг/м2, от около 35 мг/м2 до около 40 мг/м2, от около 40 мг/м2 до около 45 мг/м2, от около 45 мг/м2 до около 50 мг/м2, от около 50 мг/м2 до около 60 мг/м2 или от около 60 мг/м2 до около 75 мг/м2.
Доза ABDNAZ, вводимого пациенту, может быть дополнительно охарактеризована как количеством ABDNAZ, так и методом доставки, такой как внутривенная инфузия.
Соответственно в некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 1 мг/м2 до около 90 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 1 мг/м2 до около 10 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 1 мг/м2 до около 2,5 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 2,5 мг/м2 до около 5 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 5 мг/м2 до около 10 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 5 мг/м2 до около 7 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 8 мг/м2 до около 9 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 10 мг/м2 до около 20 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 1 мг/м2 до около 1,5 мг/м2, от около 1,5 мг/м2 до около 2 мг/м2, от около 2 мг/м2 до около 2,5 мг/м2, от около 2,5 мг/м2 до около 3 мг/м2, от около 3 мг/м2 до около 3,5 мг/м2, от около 3,5 мг/м2 до около 4 мг/м2, от около 4 мг/м2 до около 4,5 мг/м2, от около 4,5 мг/м2 до около 5 мг/м2, от около 5 мг/м2 до около 5,5 мг/м2, от около 5,5 мг/м2 до около 6 мг/м2, от около 6 мг/м2 до около 6,5 мг/м2, от около 6,5 мг/м2 до около 7 мг/м2, от около 7 мг/м2 до около 7,5 мг/м2, от около 7,5 мг/м2 до около 8 мг/м2, от около 8 мг/м2 до около 8,5 мг/м2, от около 8,5 мг/м2 до около 9 мг/м2, от около 9 мг/м2 до около 9,5 мг/м2, от около 9,5 мг/м2 до около 10 мг/м2, от около 10 мг/м2 до около 12 мг/м2, от около 12 мг/м2 до около 14 мг/м2, от около 14 мг/м2 до около 16 мг/м2, от около 16 мг/м2 до около 18 мг/м2, от около 18 мг/м2 до около 20 мг/м2, от около 20 мг/м2 до около 25 мг/м2, от около 25 мг/м2 до около 30 мг/м2, от около 30 мг/м2 до около 35 мг/м2, от около 35 мг/м2 до около 40 мг/м2, от около 40 мг/м2 до около 45 мг/м2 или от около 45 мг/м2 до около 50 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 3 мг/м2 до около 8 мг/м2.
В более конкретных вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве около 1,25 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве около 2,5 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве около 5 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве около 8,4 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления каждую дозу препарата, содержащего ABDNAZ, вводят пациенту путем внутривенной инфузии, предоставляя ABDNAZ в количестве около 1 мг/м2, около 1,5 мг/м2, около 2 мг/м2, около 2,5 мг/м2, около 3 мг/м2, около 3,5 мг/м2, около 4 мг/м2, около 4,5 мг/м2, около 5 мг/м2, около 5,5 мг/м2, около 6 мг/м2, около 6,5 мг/м2, около 7 мг/м2, около 7,5 мг/м2, около 8 мг/м2, около 8,5 мг/м2, около 9 мг/м2, около 9,5 мг/м2, около 10 мг/м2, около 12 мг/м2, около 14 мг/м2, около 16 мг/м2, около 18 мг/м2, около 20 мг/м2, около 25 мг/м2, около 30 мг/м2, около 35 мг/м2, около 40 мг/м2, около 45 мг/м2 или около 50 мг/м2.
Мера боли на участке внутривенного введения.
Способ может быть дополнительно охарактеризован болью, испытываемой пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванной внутривенным введением препарата ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 2 баллов. В некоторых вариантах осуществления боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, не более 1 балла. Бальная шкала для оценки боли известна в данной области техники и колеблется от 0 до 5, при этом ноль означает отсутствие боли и пять означает интенсивную боль. Общее описание боли в баллах
- 6 043426 приведено в таблице ниже.
Боль в баллах | Общее описание |
0 | Нет боли |
1 | Едва заметная боль |
2 | Слабая боль |
3 | Умеренная боль |
4 | Весьма болезненно |
5 | Интенсивная боль, которую очень трудно выдержать в течение более 5 минут. |
Вид злокачественного новообразования.
Когда препарат ABDNAZ вводится пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования, способ может быть дополнительно охарактеризован видом злокачественного новообразования, подвергаемого лечению. Например, в некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак легких, рак печени, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак желудка, тестикулярный рак или рак матки. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой холангиокарциному или рак легких.
В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак легких. В некоторых вариантах осуществления рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легких. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой лейкоз или лимфому. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой В-клеточная лимфому или неходжкинскую лимфому.
Дополнительные примеры злокачественных новообразований, подвергаемых лечению, включают, например, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, лейкоз, рак легких, рак печени, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак антрального отдела желудка, тестикулярный рак и рак матки. В еще других вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой васкуляризированную опухоль, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточный рак, меланому, глиому, нейробластому, саркому (например, ангиосаркому или хондросаркому), рак гортани, рак околоушной железы, рак желчных протоков, рак щитовидной железы, акральную лентигинозную меланому, актинический кератоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, аденоидную кистозную карциному, аденому, аденосаркому, аденосквамозную карциному, рак анального канала, рак ануса, аноректальный рак, астроцитарную опухоль, карциному бартолиновой железы, базальноклеточную карциному, билиарный рак, рак кости, рак костного мозга, бронхогенный рак, карциному бронхиальных желез, карциноид, холангиокарциному, хондосаркому, папиллому/карциному хориоидного сплетения, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, светлоклеточную карциному, рак соединительной ткани, цистаденому, рак пищеварительной системы, рак двенадцатиперстной кишки, рак эндокринной системы, опухоль энтодермального синуса, гиперплазию эндометрия, стромальную саркому эндометрия, эндометриоидную аденокарциному, рак эндотелиальных клеток, эпендимальный рак, рак эпителиальных клеток, саркому Юинга, рак глаз и орбиты, рак женских половых органов, фокальную нодулярную гиперплазию, рак желчного пузыря, рак антрального отдела желудка, рак дна желудка, гастриному, глиобластому, глюкагоному, рак сердца, гемангибластому, гемангиоэндотелиому, гемангиому, аденому печени, аденоматоз печени, гепатобилиарный рак, гепатоцеллюлярную карциному, болезнь Ходжкина, рак подвздошной кишки, инсулиному, интраэпителиальную неоплазию, плоскоклеточную интерэпителиальную неоплазию, рак внутрипеченочных желчных протоков, инвазивную плоскоклеточную карциному, рак тощей кишки, рак суставов, саркому Капоши, рак таза, крупноклеточный рак, рак толстой кишки, лейомиосаркому, меланому типа злокачественного лентиго, лимфому, рак половых органов у мужчин, злокачественную меланому, злокачественные мезотелиальные опухоли, медуллобластому, медулоэпителиому, менингеальный рак, мезотелиальный рак, метастатическую карциному, рак полости рта, мукоэпидермоидную карциному, множественную миелому, рак мышц, рак носа и носовых полостей, рак нервной системы, нейроэпителиальную аденокарциному, нодулярную меланому, неэпителиальный рак кожи, неходжкинскую лимфому, овсяноклеточный рак, олигодендроглиальный рак, рак полости рта, остеосаркому, серозную папиллярную аденокарциному, рак полового члена, рак глотки, опухоль гипофиза, плазмоцитому, псевдосаркому, бла
- 7 043426 стому легкого, рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, рак органов дыхания, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, серозный рак, рак пазух носа, рак кожи, мелкоклеточный рак, рак тонкой кишки, рак мышечной ткани, рак мягких тканей, опухоль, секретирующую соматостатин, рак позвоночника, плоскоклеточную карциному, рак поперечно-полосатых мышц, субметотелиальный рак, поверхностнораспространяющуюся меланому, Т-клеточный лейкоз, рак языка, недифференцированный рак, рак мочеточника, рак уретры, рак мочевого пузыря, рак мочевой системы, рак шейки матки, рак матки, увеальную меланому, рак влагалища, сосочковую карциному, VIPoMy, рак вульвы, хорошо дифференцированную карциному или опухоль Вильмса.
Характеристика противоракового действия.
Когда препарат ABDNAZ вводят больному, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования, терапевтический способ можно дополнительно охарактеризовать противораковым действием лечения, таким как (i) уменьшением в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента; и/или (ii) уменьшением числа опухолей у пациента.
Соответственно в некоторых вариантах осуществления терапевтический способ характеризуется по меньшей мере 20%-ным уменьшением в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 35%-ное уменьшением в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 50%-ное уменьшение в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 60, 70, 80 или 90%-ное уменьшение в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется примерно 5-50, 10-50, 20-50, 5-75, 10-75, 20-75 или 50-90%-ное уменьшение в размере по меньшей мере одной опухоли у пациента.
Когда злокачественным новообразованием, подвергаемым лечению, являются метастазы в головном мозге, способ может быть дополнительно охарактеризован уменьшением числа и/или размеров метастазов в головном мозге. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 20%-ное уменьшение числа метастазов в головном мозге у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 35%-ное уменьшение числа метастазов в головном мозге у пациента. В еще других вариантах осуществления имеется по меньшей мере 50%-ное уменьшение числа метастазов в головном мозге у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется по меньшей мере 60, 70, 80 или 90%-ное уменьшение числа метастазов в головном мозге у пациента. В некоторых вариантах осуществления имеется примерно 5-50, 10-50, 20-50, 5-75, 10-75, 20-75 или 50-90%-ное уменьшение числа метастазов в головном мозге у пациента.
Пациенты, получающие лечение.
Терапевтический способ может быть дополнительно охарактеризован пациентом, получающим лечение. В некоторых вариантах осуществления пациентом является взрослый человек. В некоторых вариантах осуществления пациентом является ребенок.
В некоторых вариантах осуществления пациент не страдает анемией или не имеет уменьшенного объема крови. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет по меньшей мере 95% от количества своего среднего дневного объема крови.
Форма ABDNAZ.
В некоторых вариантах осуществления пациенту может быть введена фармацевтически приемлемая соль ABDNAZ.
II. Примеры более конкретных препаратов ABDNAZ.
Одним примером более конкретного препарата является внутривенный препарат, содержащий ABDNAZ для внутривенного введение пациенту, содержащий
a) цельную кровь в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;
b) полиэтиленгликоль в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;
c) N,N-диметилацетамид в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
e) воду; и
f) антикоагулянт.
Другим примером более конкретного препарата является препарат, который по существу состоит из
a) цельной крови в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;
b) полиэтиленгликоля в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;
c) N,N-диметилацетамида в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
e) воды; и
f) антикоагулянта.
Другим примером более конкретного препарата является препарат, который состоит из
a) цельной крови в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;
b) полиэтиленгликоля в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;
c) N,N-диметилацетамида в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;
- 8 043426
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
е) воды; и
f) антикоагулянта.
Другим примером более конкретного препарата является внутривенный препарат, содержащий ABDNAZ для внутривенного введения пациенту, включающий
a) продукт крови (например, эритроциты, плазма крови или цельная кровь) в количестве по меньшей мере 30% об./об. препарата;
b) необязательно полиэтиленгликоль в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;
c) необязательно N,N-диметилацетамид в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
е) необязательно воду; и
f) необязательно антикоагулянт.
Другим примером более конкретного препарата является внутривенный препарат, содержащий ABDNAZ для внутривенного введения пациенту, включающий
a) цельную кровь в количестве по меньшей мере 30% об./об. препарата;
b) полиэтиленгликоль (например, в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате);
c) N,N-диметилацетамид (например, в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате);
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
е) воду; и
f) антикоагулянт.
Другим примером более конкретного препарата является препарат, который по существу состоит из
a) цельной крови в количестве по меньшей мере 30% об./об. препарата;
b) полиэтиленгликоля (например, в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате);
c) N,N-диметилацетамида (например, в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате);
d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;
е) воды; и
f) антикоагулянта.
Примеры характеристик внутривенного препарат.
Внутривенный препарат может быть охарактеризован, например, видом полиэтиленгликоля, антикоагулянта, концентрацией ABDNAZ, количеством цельной крови и другими характеристиками, описанными в настоящем документе далее.
Полиэтиленгликоль.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован видом полиэтиленгликоля в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликолем является полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль. В некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликолем является полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой примерно 400 г/моль.
В некоторых вариантах осуществления полиэтиленгликоль представлен в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 4 мкл/мл в препарате. В некоторых вариантах осуществления N,N-диметилацетамид представлен в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 2 мкл/мл в препарат.
Антикоагулянт.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован видом антикоагулянта в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления антикоагулянт включает одно или несколько из следующих: гепарин и цитратная соль. В некоторых вариантах осуществления антикоагулянтом является раствор, содержащий соль цитрата щелочного металла, декстрозу и воду.
Концентрация ABDNAZ.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован концентрацией ABDNAZ в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 20 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 50 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 100 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 150 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 1 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 0,5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапа
- 9 043426 зоне от около 10 мкг/мл до около 250 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 20 мкг/мл до около 200 мкг/мл.
Количество цельной крови.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован количеством цельной крови в препарате ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 30% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 40% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 50% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 75% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет по меньшей мере 90% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 60% мас./мас. до около 99% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 70% мас./мас. до около 95% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления цельная кровь составляет от около 75% мас./мас. до около 90% мас./мас. препарата. В некоторых вариантах осуществления в препарате содержится от около 90 мл до около 110 мл цельной крови. В некоторых вариантах осуществления в препарате содержится от около 95 мл до около 105 мл цельной крови. В некоторых вариантах осуществления в препарате содержится около 100 мл цельной крови.
Вид одноразовой дозы внутривенного препарата.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован объемом одноразовой дозы препарата ABDNAZ. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 10 мл до около 200 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 10 мл до около 15 мл, от около 15 мл до около 20 мл, от около 20 мл до около 30 мл, от около 30 мл до около 40 мл или от около 40 мл до около 50 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 50 мл до около 200 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 75 мл до около 150 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 90 мл до около 140 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 100 мл до около 140 мл. В некоторых вариантах осуществления препарат представлен в виде одноразовой дозы объемом в диапазоне от около 100 мл до около 120 мл.
Характеристика болевого эффекта при внутривенном введении пациенту.
Препарат может быть дополнительно охарактеризован длительностью боли, испытываемой пациентом при внутривенном введении препарата ABDNAZ пациенту. Соответственно в некоторых вариантах осуществления препарат характеризуется тем, что боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения, вызванная внутривенным введением препарата пациенту со скоростью в диапазоне от 10 до 50 мл/ч, не более 2 баллов. В некоторых вариантах осуществления где препарат характеризуется тем, что боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения, вызванная внутривенным введением препарата пациенту со скоростью в диапазоне от 10 до 50 мл/ч, не более 1 балла.
В приведенном выше описании представлены различные аспекты и варианты осуществления изобретения. В патентной заявке конкретно рассматриваются все комбинации и перестановки аспектов и вариантов осуществления.
III. Наборы для использования в медицинских целях.
Другой аспект изобретения относится к набору для внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования. Набор включает (i) препарат, содержащий ABDNAZ; и (ii) инструкции по внутривенному введению препарата ABDNAZ пациенту, страдающему злокачественным новообразованием, для лечения злокачественного новообразования, соответствующие процедурам, описанным в настоящем документе.
Еще один аспект изобретения относится к набору для быстрого внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом. Набор включает (i) препарат, содержащий ABDNAZ; и (ii) инструкции по быстрому внутривенному введению препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом, соответствующие процедурам, описанным в настоящем документе.
IV. Определения.
Для облегчения понимания настоящего изобретения ряд терминов и фраз определены ниже.
Термины, используемые в настоящем документе в единственном числе, означают один или несколько и включают множественное число, если это не противоречит контексту.
Как используется в настоящем документе, термин пациент относится к организмам, подвергае
- 10 043426 мым лечению способами по настоящему изобретению. Такими организмами предпочтительно являются млекопитающие (например, мыши, обезьяны, лошади, быки, свиньи, псовые, кошачьи и т.п.) и более предпочтительно люди.
Как используется в настоящем документе, термин эффективное количество относится к количеству соединения (например, соединения по настоящему изобретению), достаточному для достижения полезных или желаемых результатов. Эффективное количество может быть введено одним или несколькими введениями, нанесениями или дозированием, и оно не должно ограничиваться конкретным препаратом или способом введения.
Как используется в настоящем документе, термин лечение включает любое действие, например, ослабление, уменьшение, модулирование, улучшение или устранение, которое приводит к положительной динамике состояния, заболевания, расстройства и т.п. или к ослаблению его симптома.
Как используется в настоящем документе, термины облегчить и облегчение относятся к уменьшению тяжести состояния, например, к уменьшению степени тяжести, например, по мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95%.
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтическая композиция относится к комбинации активного агента с носителем, инертным или активным, что делает композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического использования in vivo или ex vivo.
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемый носитель относится к любым стандартным фармацевтическим носителям, таким как забуференный фосфатом солевой раствор, вода, эмульсии (например, такие как эмульсии масло/вода или вода/масло) и различные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Примеры носителей, стабилизаторов и адъювантов см., например, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль относится к любой фармацевтически приемлемой соли (например, кислоты или основания) соединения по настоящему изобретению, которая, при введении субъекту способна предоставить соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области, соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевая, в то время как сами по себе они не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, используемых в качестве промежуточных продуктов, для получения соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Примеры оснований включают, но ими не ограничиваются, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW4 +, где W представляет собой C1.4-алкил и т.п.
Примеры солей включают, но ими не ограничиваются: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфарат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флукогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений по настоящему изобретению, присоединенные к подходящему катиону, такому как Na+, NH4+ и NW4+ (где W представляет собой C1.4-алкильную группу) и т.п.
Для терапевтического использования соли соединений по настоящему изобретению рассматриваются как фармацевтически приемлемые. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.
Термин около, как используется в настоящем документе, когда он относится к измеряемой величине (например, массе, времени и дозе), предназначен для охвата колебаний, таких как ±10, ±5, ±1 или ±0,1% от указанного значения.
В описании, где композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, или где процессы и способы описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии, предполагается, что, кроме того, существуют композиции по настоящему изобретению, которые состоят по существу или состоят из указанных компонентов, и что существуют процессы и способы в соответствии с настоящим изобретением, которые состоят по существу или состоят из перечисленных отдельный стадий процесса.
Как правило, процентный состав композиций представлен по массе, если не указано иное. Кроме того, если переменная не сопровождается определением, то определяющим является предыдущее опре
- 11 043426 деление переменной.
Примеры
Описанное в целом настоящее изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры, которые включены просто для целей иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1. Внутривенное введение препарата ABDNAZ, образованного путем объединения цельной крови, ABDNAZ и антикоагулянта.
В рамках клинического испытания двенадцати взрослым пациентам внутривенно вводили препарат ABDNAZ, образованный путем объединения цельной крови, ABDNAZ (4 мг), антикоагулянта и некоторых других веществ, как описано более подробно ниже. Внутривенное введение препарата ABDNAZ проводили при начальной скорости потока 5 мл/мин. Процедура позволяла увеличить скорость потока, если это переносилось пациентом. Ни один пациент не сообщал о боли в месте инъекции. Дальнейшее описание экспериментальных процедур и результатов приведено ниже.
Часть I - экспериментальные процедуры.
В рамках клинического исследования двенадцати взрослым пациентам внутривенно вводили препарат ABDNAZ. Внутривенное введение представляло собой центральное венозное введение. Препарат ABDNAZ был получен следующим образом.
(1) У пациентов отбирали приблизительно 100 мл крови и затем объединяли с 1 мл аликвоты раствора ACD-A (который представляет собой антикоагулянтный раствор, содержащий цитрат натрия, такой как коммерчески доступный от Citra Labs) для получения раствора № 1.
(2) Раствор № 1 смешивали с 4 мл раствора, содержащего ABDNAZ (4 мг), полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой 400 г/моль (6% мас./мас.), диметилацетамид (3 мас.%) и воду для инъекций, с получением препарата ABDNAZ.
Препарат ABDNAZ пропускали через стерильный фильтр и вводили внутривенно пациенту с начальной скоростью потока 5 мл/мин. Скорость потока могла быть увеличена, если это переносилось пациентом. При скорости инфузии 5 мл/мин препарат ABDNAZ, имеющий объем 115 мл, мог быть введен внутривенно в течение примерно 23 мин.
Часть II - результаты.
Ни один пациент не сообщал о боли в месте инъекции.
Пример 2. Внутривенное введение препарата ABDNAZ, содержащего ABDNAZ, PEG-400, диметилацетамид и воду.
Водный раствор ABDNAZ внутривенно вводили 25 пациентам в рамках фазы I клинического исследования. Водный раствор содержал ABDNAZ (2 мг/мл), полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой 400 г/моль (6% мас./мас.), диметилацетамид (3% мас./мас.) и воду для инъекций. Пациентам вводили объем водного раствора ABDNAZ, достаточный для доставки дозы ABDNAZ в количестве 10, 16,7, 24,6, 33, 55 или 83 мг/м2. Боль в месте инъекции, вызванная введением водного раствора ABDNAZ, наблюдалась у 84% пациентов. Первый пациент при получении водного раствора ABDNAZ путем центрального внутривенного введения в течение 20 мин для доставки дозы 10 мг/м2 ABDNAZ испытывал боль в области инфузии и ощущение жжения в носоглотке такой высокой интенсивности, что пациент добровольно отказался от исследования. После этого использовали периферическую внутривенную доставку в локтевую область или область предплечья, и для проведения инфузии использовали более длительный период времени (например, от 2 ч до 8 ч при скорости потока 3,5 мл/ч, которую можно было установить выше или ниже на 0,5 мл/ч, исходя из способности пациента переносить инфузию). Дальнейшее описание экспериментальных процедур и результатов приведено ниже.
Часть I - экспериментальные процедуры.
В этом открытом исследовании 1 фазы по оценке безопасности эскалации дозы для человека использовалась конструкция эскалации дозы 3+3 для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики ABDNAZ. В исследование были включены пациенты University of California-San Diego Moores Cancer Center, La Jolla, CA, USA; и Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA. Подходящие пациенты были старше 18 лет с гистологически подтвержденными распространенными солидными опухолями, для которых не существовало стандартного лечения. У всех пациентов показатель общего состояния Восточной кооперативной группы составлял 2 или менее, предполагаемая продолжительность жизни по мере 12 недель и адекватные лабораторные параметры (абсолютное количество нейтрофилов >1,5x106 клеток на л, количество тромбоцитов >7,5x106 клеток на л, гемоглобин >90 г/л, общий билирубин в сыворотке <427,5 мкмоль/л, концентрация аспартата аминотрансферазы и аланинаминотрансферазы <2,5 раза верхнего нормального предела [ULN; <5 раз ULN для участия в печени] и клиренс креатинина >50 мл в минуту). Предшествующие противоопухолевые терапии должны были быть прекращены по меньшей мере за 6 недель до начала вмешательства, и у пациентов не могло быть показано никаких остаточных побочных эффектов предшествующих методов лечения. Пациенты должны были практиковать эффективную контрацепцию, получая ABDNAZ. У всех пациентов наблюдалось заболевание. Ключевыми критериями невключения были гипоальбуминемия (альбумин <30 г/л), активные метастазы в мозг (хотя допускались
- 12 043426 пациенты со стабильными метастазами в мозг), беременность или грудное вскармливание, любое другое клинически значимое заболевание или психическое расстройство, которое может повлиять на оценку соответствия или оценки конечных точек и одновременное использование любых других исследуемых препаратов.
Скрининговое обследование проводились на клиническом участке менее чем за 16 дней до начала лечения и включало электрокардиограмму, анализ мочи, модифицированную шкалу Борга оценки одышки, пульсовую оксиметрию и радиографическое измерение опухоли. История болезни, физический осмотр, тест на беременность, общее состояние, полный анализ крови, общий биохимический анализ сыворотки и анализ мочи проводились в течение 16 дней после первого дозирования.
Протокол был рассмотрен и одобрен комиссиями по исследованиям Moores Cancer Center and the Sarah Cannon Research Institute. Все процедуры были выполнены в соответствии с принципами, установленными Хельсинкской декларацией. Пациенты дали письменное информированное согласие на все клинические и исследовательские аспекты исследования до включения в исследование, что проделывалось в соответствии с национальными и институциональными руководящими принципами.
Водный раствор ABDNAZ внутривенно вводили пациентам. Водный раствор содержал ABDNAZ (2 мг/мл), полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой 400 г/моль (6% мас./мас.), диметилацетамид (3% мас./мас.) и воду для инъекций. Пациентам вводили объем водного раствора ABDNAZ, достаточный для доставки дозы ABDNAZ в количестве 10, 16,7, 24,6, 33, 55 или 83 мг/м2. Трем пациентам давали начальную дозу ADDNAZ 10 мг/м2 перед эскалацией дозы (до 16,7, 24,6, 33, 55 и 83 мг/м2), по меньшей мере трем пациентам в дозовой когорте, предусматривая проведение 2-недельного периода наблюдения перед эскалацией дозы. Длительность инфузии дозировали до переносимости пациентом и варьировали между дозовыми когортами и пациентами. Однако для первого пациента в дозовой когорте водный раствор ABDNAZ 10 мг/м2 вводили централизованно в течение 20 мин, и пациент испытывал боль в области инфузионного участка и ощущение жжения в носоглотке с такой высокой интенсивностью, что пациент добровольно удалялся из исследования. После этого использовали периферическую внутривенную доставку в локтевую область или область предплечья, и для проведения инфузии использовали более длительный период времени (например, от 2 до 8 ч при скорости потока 3,5 мл/ч, которую можно было установить выше или ниже на 0,5 мл/ч, исходя из способности пациента переносить инфузию). Периферическая внутривенная доставка лучше переносилась; у большинства пациентов наблюдалась заметная дозозависимая вазодилатация в предплечье и кратковременная легкая и умеренная боль. Для некоторых пациентов в когорте с наивысшей дозой (83 мг/м2) авторам настоящего изобретения приходилось разделять общую дозу и доставку ABDNAZ на двухнедельный режим. Три пациента в группе с наибольшей дозой и один пациент в предпоследней дозе (55 мг/м2) нуждались в снижении дозы до 33 мг/м2 из-за локализованной боли от инфузии.
Часть II - результаты.
Боль в месте инъекции, главным образом, 1 и 2 балла, была самым распространенным побочным эффектом, связанным с лечением, которую испытывали 21 (84%) пациента. Другие распространенные побочные явления, связанные с ABDNAZ, включали опухание рук или отеки (восемь [32%] пациентов) и склерозирование вен (семь [28%] пациентов). Временные ограничения, связанные со сдерживанием инфузионной боли, вызванной ABDNAZ, приводили к максимально возможной дозе 83 мг/м2. Связанные с ABDNAZ побочные явления, наблюдаемые во время исследования, перечислены в таблице ниже._____
Неблагоприятное событие | Доза ABDNAZ 10 мг/м2 (п=6) | Доза ABDNAZ 16,7 мг/м2 (п=3) | Доза ABDNAZ 24,6 мг/м2 (п=3) | Доза ABDNAZ 33 мг/м2 (п=4) | Доза ABDNAZ 55 мг/м2 (п=3) | Доза ABDNAZ 83 мг/м2 (п=6) | ||||||
Балл 1-2 | Балл 3 | Балл 1-2 | Балл 3 | Балл 1-2 | Балл 3 | Балл 1-2 | Балл 3 | Балл 1-2 | Балл 3 | Балл 1-2 | Балл 3 | |
Боль в месте инфузии | 4 (67%) | 0 | 3 (100%) | 0 | 1 (33%) | 0 | 3 (75%) | 1 (25%) | 3 (100%) | 0 | 6 (100%) | 0 |
Опухоль рук или отек | 0 | 0 | 1 (33%) | 0 | 0 | 0 | 1 (25%) | 0 | 2 (67%) | 0 | 4 (67%) | 0 |
Склерозирование вен | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (25%) | 0 | 1 (33%) | 0 | 5 (83%) | 0 |
Одышка или свистящее дыхание | 1 (17%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (33%) | 0 | 3 (50%) | 0 |
Покалывание или жжение во рту | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (67%) | 0 | 2 (33%) | 0 |
Включение посредством ссылки.
Полное описание каждого из патентных документов и научных статей, упомянутых здесь, включено в качестве ссылки для всех целей.
Эквиваленты.
Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не отступая от духа или его основных характеристик. Поэтому вышеприведенные варианты осуществления должны рассматриваться во всех отношениях иллюстративно, а не ограничивать описанное в настоящем документе изобретение.
-
Claims (57)
- Объем изобретения, таким образом, выражен прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, должны быть ею охвачены.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий внутривенное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества препарата 1-бромацетил-3,3динитроазетидина (ABDNAZ), содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт.
- 2. Способ по п.1, где цельная кровь является цельной аутологичной кровью.
- 3. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является солидная опухоль.
- 4. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является рак головного мозга, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарцинома, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак легких, рак печени, меланома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак желудка, тестикулярный рак или рак матки.
- 5. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является лейкоз или лимфома.
- 6. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является В-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, составляет не более 2 баллов.
- 8. Способ быстрого внутривенного введения препарата ABDNAZ пациенту с одновременной минимизацией боли в месте инъекции, испытываемой пациентом, включающий внутривенное введение пациенту со скоростью по меньшей мере 10 мл/ч препарата ABDNAZ, содержащего цельную кровь, ABDNAZ и антикоагулянт, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, составляет не более 2 баллов.
- 9. Способ по п.8, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения препарата ABDNAZ, вызванная внутривенным введением препарата ABDNAZ, составляет не более 1 балла.
- 10. Способ по п.8 или 9, где пациент страдает от злокачественного новообразования.
- 11. Способ по п.10, где злокачественным новообразованием является солидная опухоль.
- 12. Способ по п.10, где злокачественным новообразованием является рак головного мозга, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарцинома, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, рак легких, рак печени, меланома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак желудка, тестикулярный рак или рак матки.
- 13. Способ по п.10, где злокачественным новообразованием является лейкоз или лимфома.
- 14. Способ по п.10, где злокачественным новообразованием является В-клеточная лимфома или неходжкинская лимфома.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, где препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл.
- 16. Способ по любому из пп.1-14, где препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 1 мг/мл.
- 17. Способ по любому из пп.1-16, где препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль и N,N-диметилацетамид.
- 18. Способ по любому из пп.1-16, где препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль, имеющий средне-числовую молекулярную массу в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль, и N,N-диметилацетамид.
- 19. Способ по любому из пп.1-16, где препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта, воды, полиэтиленгликоля, имеющего средне-числовую молекулярную массу в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль, и N,N-диметилацетамида.
- 20. Способ по любому из пп.1-16, где препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта и необязательно одного или нескольких из следующих: вода, полиэтиленгликоль, имеющий средне-числовую молекулярную массу в диапазоне около 400 г/моль, и N,N-диметилацетамид.
- 21. Способ по любому из пп.1-16, где препарат ABDNAZ состоит из цельной крови, ABDNAZ, антикоагулянта, воды, полиэтиленгликоля, имеющего средне-числовую молекулярную массу в диапазоне около 400 г/моль, и N,N-диметилацетамида.
- 22. Способ по любому из пп.1-21, где антикоагулянт содержит одно или несколько из следующих: гепарин и соль цитрата.
- 23. Способ по любому из пп.1-21, где антикоагулянт представляет собой раствор, содержащий соль- 14 043426 цитрата щелочного металла, декстрозу и воду.
- 24. Способ по любому из пп.1-23, где антикоагулянт представлен в препарате ABDNAZ в количестве в диапазоне от около 0,1% мас./мас. до около 15% мас./мас.
- 25. Способ по любому из пп.1-24, где цельная кровь составляет по меньшей мере 30% мас./мас. препарата ABDNAZ.
- 26. Способ по любому из пп.1-24, где цельная кровь составляет от около 60% мас./мас. до около 99% мас./мас. препарата ABDNAZ.
- 27. Способ по любому из пп.1-26, где в препарате ABDNAZ содержится от около 90 мл до около 110 мл цельной крови.
- 28. Способ по любому из пп.1-26, где в препарате ABDNAZ содержится от около 10 мл до около 20 мл цельной крови.
- 29. Способ по любому из пп.1-28, где препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 50 мл до около 200 мл.
- 30. Способ по любому из пп.1-28, где препарат ABDNAZ имеет объем в диапазоне от около 10 мл до около 20 мл.
- 31. Способ по любому из пп.1-30, где внутривенное введение препарата ABDNAZ начинают не позднее 1 ч после приготовления препарата ABDNAZ.
- 32. Способ по любому из пп.1-31, где внутривенное введение препарата ABDNAZ завершают примерно через 6 ч после приготовления препарата ABDNAZ.
- 33. Способ по любому из пп.1-32, дополнительно включающий получение аликвоты цельной крови у пациента и затем использование указанной аликвоты для получения препарата ABDNAZ для введения пациенту.
- 34. Способ по любому из пп.1-33, где внутривенное введение является центральным внутривенным введением.
- 35. Способ по любому из пп.1-33, где внутривенное введение является периферийным внутривенным введением.
- 36. Способ по любому из пп.1-35, где пациентом является взрослый человек.
- 37. Способ по любому из пп.1-35, где пациентом является ребенок.
- 38. Способ по любому из пп.1-37, где пациент не страдает анемией или не имеет уменьшенного объема крови.
- 39. Способ по любому из пп.1-37, где пациент имеет по меньшей мере 95% своего среднесуточного объема крови.
- 40. Способ по любому из пп.1-39, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения, вызванная внутривенным введением препарата пациенту со скоростью от около 10 мл/ч до около 50 мл/ч, не более 2 баллов.
- 41. Способ по любому из пп.1-40, где боль, испытываемая пациентом в месте внутривенного введения, вызванная внутривенным введением препарата пациенту со скоростью от около 10 мл/ч до около 50 мл/ч, не более 1 балла.
- 42. Внутривенный препарат, содержащий ABDNAZ, для внутривенного введения пациенту, включающийa) цельную кровь в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;b) полиэтиленгликоль в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;c) N,N-диметилацетамид в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;d) ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 1 мг/мл в препарате;e) воду; иf) антикоагулянт.
- 43. Внутривенный препарат по п.42, где препарат состоит изa) цельной крови в количестве по меньшей мере 60% об./об. препарата;b) полиэтиленгликоля в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 30 мкл/мл в препарате;c) N,N-диметилацетамида в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 15 мкл/мл в препарате;d) ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 10 мкг/мл в препарате;e) воды; иf) антикоагулянта.
- 44. Внутривенный препарат по любому из пп.42, 43, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой в диапазоне от около 200 г/моль до около 600 г/моль.
- 45. Внутривенный препарат по любому из пп.42, 43, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль со средне-числовой молекулярной массой около 400 г/моль.
- 46. Внутривенный препарат по любому из пп.42-45, где антикоагулянт содержит одно или более из следующих: гепарин и соль цитрата.
- 47. Внутривенный препарат по любому из пп.42-45, где антикоагулянт представляет собой раствор, содержащий цитратную соль щелочного металла, декстрозу и воду.- 15 043426
- 48. Внутривенный препарат по любому из пп.42-45, где препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации по меньшей мере 20 мкг/мл.
- 49. Внутривенный препарат по любому из пп.42-47, где препарат ABDNAZ содержит ABDNAZ в концентрации в диапазоне от около 10 мкг/мл до около 1 мг/мл.
- 50. Внутривенный препарат по любому из пп.42-49, где цельная кровь составляет по меньшей мере 60% мас./мас. препарата.
- 51. Внутривенный препарат по любому из пп.42-49, где цельная кровь составляет от около 60% мас./мас. до около 99% мас./мас. препарата.
- 52. Внутривенный препарат по любому из пп.42-51, где в препарате содержится от около 90 мл до около 110 мл цельной крови.
- 53. Внутривенный препарат по любому из пп.42-51, где в препарате содержится от около 10 мл до около 20 мл цельной крови.
- 54. Внутривенный препарат по любому из пп.42-53, где препарат представлен в виде одноразовой дозы, имеющей объем в диапазоне от около 50 мл до около 200 мл.
- 55. Внутривенный препарат по любому из пп.42-53, где препарат представлен в виде одноразовой дозы, имеющей объем в диапазоне от около 10 мл до около 30 мл.
- 56. Внутривенный препарат по любому из пп.42-55, где в препарате полиэтиленгликоль находится в концентрации от около 0,4 мкл/мл до около 4 мкл/мл.
- 57. Внутривенный препарат по любому из пп.42-55, где в препарате Ν,Ν-диметилацетамид находится в концентрации от около 0,2 мкл/мл до около 2 мкл/мл.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/277,236 | 2016-01-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043426B1 true EA043426B1 (ru) | 2023-05-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017207304B2 (en) | Compositions and methods for intravenous administration of 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone | |
Kerbel et al. | The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy | |
RU2662298C2 (ru) | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана | |
CN105311030B (zh) | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 | |
EP3013335B1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer comprising eribulin and lenvatinib | |
JP5417385B2 (ja) | 脳腫瘍を治療するための医薬組成物又は脳腫瘍細胞のテモゾロミド耐性を低減させるための医薬組成物、及びその使用 | |
JP2012067116A5 (ru) | ||
WO2014142220A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP7169297B2 (ja) | 再発膠芽腫(rgbm)の治療方法 | |
US6979682B2 (en) | Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast | |
JP2014513705A (ja) | 進行性固形腫瘍の治療方法 | |
AU2011323832B2 (en) | Method of treating neuroendocrine tumors | |
CN107137407B (zh) | 一种vegfr抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途 | |
WO2020236668A1 (en) | Leukadherin-1 alone or in combination for use in the treatment of cancer | |
EA043426B1 (ru) | Способ лечения злокачественного новообразования и внутривенный препарат, содержащий abdnaz | |
JP5791064B2 (ja) | 医薬用組成物 | |
AU2021206140A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
US20230233524A1 (en) | Compositions and methods for intravenous administration of 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone | |
JP2013510866A (ja) | 組み合わせたチボザニブおよびテムシロリムス | |
JP2021533107A (ja) | 癌を治療するための併用療法 | |
RU2777519C2 (ru) | Применение ингибитора parp в лечении резистентного к химиотерапии рака яичников или рака молочной железы | |
US9872882B2 (en) | Aurantiamide dipeptide derivatives for treatment or prevention of angiogenesis-related diseases | |
WO2023248139A1 (en) | Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields and vegf inhibitors | |
CN115212168A (zh) | 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 | |
CN116669731A (zh) | 使用德维司他治疗胰腺癌的治疗方法和组合物 |