CN116669731A - 使用德维司他治疗胰腺癌的治疗方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了使用(i)德维司他与(ii)改良的FOLFIRINOX的组合治疗胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年11月3日提交的美国临时专利申请序列号63/108,929的权益和优先权，其内容通过引用以其全文特此并入。
技术领域
本发明提供了使用(i)德维司他(devimistat)与(ii)改良的FOLFIRINOX的组合治疗胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒。
背景技术
胰腺导管腺癌(PDA)是癌症死亡的第三大原因，且其预后严峻，5年生存率为8％(Rahib L,Smith BD,Aizenberg R,Rosenzweig AB,Fleshman JM,Matrisian LM,“Projecting cancer incidence and deaths to 2030:the unexpected burden ofthyroid,liver,and pancreas cancers in the United States[预测到2030年的癌症发病率和死亡人数：美国甲状腺癌、肝癌和胰腺癌的意外负担],”Cancer Research[癌症研究],2014,74(11),2913-21；Siegel RL,Miller KD,Jemal A,“Cancer Statistics,2017[癌症统计数据，2017],”CA:a Cancer Journal for Clinicians[癌症临床医生杂志],2017,67(1),7-30)。吉西他滨多年来成为晚期胰腺癌的参考方案，尽管与先前的治疗相比，吉西他滨在总生存期方面仅略有改善(吉西他滨对比氟尿嘧啶：5.6个月对比4.4个月)(Burris HA,3rd,Moore MJ,Andersen J,Green MR,Rothenberg ML,Modiano MR等人,“Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine asfirst-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomizedtrial[吉西他滨作为晚期胰腺癌患者的一线疗法的生存期和临床益处的改善：随机试验],”Journal of Clinical Oncology:Official Journal of the American Society ofClinical Oncology[临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志],1997,15(6),2403-13；Heinemann V,Boeck S,Hinke A,Labianca R,Louvet C,“Meta-analysis ofrandomized trials:evaluation of benefit from gemcitabine-based combinationchemotherapy applied in advanced pancreatic cancer[随机试验的荟萃分析：评价基于吉西他滨的组合化疗在晚期胰腺癌中的益处],”BMC Cancer[BMC癌症],2008,8,82)。与单独的吉西他滨相比，吉西他滨与多种细胞毒性剂和靶向剂的组合总体上没有显示出显著的生存优势(Heinemann V等人,2008)。然而，最近证明吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)组合对晚期胰腺癌患者的益处优于吉西他滨单一疗法。这种组合改善了患有转移性PDA的患者的总生存期(6.7个月至8.5个月)和无进展生存期(PFS，3.7个月至5.5个月)(Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,Chiorean EG,Infante J,Moore M等人,“Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨可增加胰腺癌的生存期],”The New England Journalof Medicine[新英格兰医学杂志],2013,369(18),1691-703)。已观察到用FOLFIRINOX(5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂的4种药物组合)取得有希望的结果(Conroy T,Desseigne F,Ychou M,Bouche O,Guimbaud R,Becouarn Y等人,“FOLFIRINOX versusgemcitabine for metastatic pancreatic cancer[FOLFIRINOX相对于吉西他滨用于转移性胰腺癌],”The New England Journal of Medicine[新英格兰医学杂志],2011,364(19),1817-25)。这种组合方案将总生存期从6.8个月(单独的吉西他滨)改善至11.1个月(组合)。将PFS从3.3个月改善至6.4个月。部分缓解率从9％增加至32％。值得注意的是，在171名患者中有1名(0.6％)用FOLFIRINOX获得完全缓解。因此，FOLFIRINOX已成为许多中心患有晚期PDA的患者的优选一线治疗。
包括在证明FOLFIRINOX优越性的III期研究中的患者患有转移性胰腺癌。然而，所有患有PDA的患者中有25％实际上表现为局部且不可切除的疾病(Siegel等人2017；WinterJM,Brody JR,Abrams RA,Lewis NL,Yeo CJ,Cancer of the Pancreas[胰腺癌].第10版.Baltimore:Lippincott,Williams and Wilkins[巴尔的摩：利平科特,威廉斯·威尔金斯出版公司],2014)。因此，关于如何治疗这些患者的数据有限。与患有转移性疾病的患者相比，患有III期PDA(局部晚期)的患者的生存期轻微改善，并且他们代表了用于研究的特别有吸引力的患者队列，因为目前还没有传播的直接证据。由于累及大血管，患有III期或局部晚期PDA的患者在直接进行手术的情况下无法进行完全手术切除，但通过新辅助治疗，很大一部分患者(10％-20％)成为手术切除的候选者。确定性手术疗法可能会进一步延长生存期。事实上，许多接受手术的患有局部晚期PDA的患者存活多年(Bickenbach KA,GonenM,Tang LH,O’Reilly E,Goodman K,Brennan MF等人,“Downstaging in pancreaticcancer:a matched analysis of patients resected following systemic treatmentof initially locally unresectable disease[胰腺癌的降期：对最初局部不可切除的疾病进行全身治疗后切除的患者的匹配分析],”Annals of Surgical Oncology[外科肿瘤学年鉴],2012,19(5),1663-9)。
局部晚期群体也适合更大规模的研究，因为结果也可能被证明适用于患有局部和可切除PDA但接受新辅助治疗的患者。在这两种情况(I期，II期可切除；以及III期不可切除)下，治疗的主要目标是控制或缩小原发灶，同时治疗隐匿性微转移性疾病。许多患有可切除PDA的患者现在正在接受新辅助疗法(所有PDA患者中可能有25％属于可切除PDA的类别)。
在这个时间点，局部晚期PDA的标准护理治疗与转移性PDA相同，并且治疗方案从晚期PDA文献中推断(Balaban EP,Mangu PB,Khorana AA,Shah MA,Mukherjee S,Crane CH等人,“Locally Advanced,Unresectable Pancreatic Cancer:American Society ofClinical Oncology Clinical Practice Guideline[局部晚期，不可切除的胰腺癌：美国临床肿瘤学会临床实践指南],”Journal of Clinical Oncology:Official Journal ofthe American Society of Clinical Oncology[临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志],2016,34(22),2654-68)。尚未证明辐射可改善局部晚期队列的生存期(Hammel P,Huguet F,van Laethem JL,Goldstein D,Glimelius B,Artru P等人,“Effect ofChemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With LocallyAdvanced Pancreatic Cancer Controlled After 4Months of Gemcitabine With orWithout Erlotinib:The LAP07 Randomized Clinical Trial[放化疗相对于化疗对吉西他滨联合或不联合厄洛替尼治疗4个月后控制的患有局部晚期胰腺癌的患者的生存期的影响：LAP07随机临床试验],”JAMA:the Journal of the American Medical Association[JAMA：美国医学会杂志],2016,315(17),1844-53)，并且主要用于加强局部控制(Balaban,EP等人,2016)。因此，不认为辐射是该队列强制性标准护理的一部分。由于与患有晚期疾病的患者相比，患有局部晚期疾病的患者的生存期可能有所改善，因此FOLFIRINOX的PFS可能略好于在转移性试验中观察到的情况。然而，这还没有得到很好的研究。尚不清楚预计的PFS估计值。小系列报告在精心挑选的患有局部晚期PDA的患者组中，PFS高达10-18个月(Chllamma MK,Cook N,Dhani NC,Giby K,Dodd A,Wang L等人,“FOLFIRINOX foradvanced pancreatic cancer:the Princess Margaret Cancer Centre experience[用于晚期胰腺癌的FOLFIRINOX：玛格丽特公主癌症中心的经验],”British Journal ofCancer[英国癌症杂志],2016,115(6),649-54；Stein SM,James ES,Deng Y,Cong X,Kortmansky JS,Li J等人,“Final analysis of a phase II study of modifiedFOLFIRINOX in locally advanced and metastatic pancreatic cancer[改良的FOLFIRINOX在局部晚期和转移性胰腺癌中的II期研究的最终分析],”British journal ofcancer[英国癌症杂志],2016,114(7),737-43)。在托马斯杰弗逊大学(Thomas JeffersonUniversity)的临床经验中，PFS似乎较低，该组的总生存期为14个月(n＝69)(Kozak GM,Epstein JD,Deshmukh SP,Scott BB,Keith SW,Lavu H等人,“Common Hepatic ArteryAbutment or Encasement Is an Adverse Prognostic Factor in Patients withBorderline and Unresectable Pancreatic Cancer[肝总动脉紧贴或包绕是患有临界和不可切除胰腺癌的患者的不良预后因素],”Journal of Gastrointestinal Surgery:Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract[胃肠外科杂志：美国消化道外科学会官方杂志],2017)。在该队列中未测量PFS，但估计的PFS在历史上约为总生存期的60％，或在局部晚期PDA的历史队列中约为9个月(Hammel,P等人,2016；Chllamma,MK等人,2016)。
由于治疗和研究组特征的异质性，文献中患有局部晚期PDA的患者的中位总生存期报告各不相同，但我们相信，我们的经验相对未经过滤(包括所有在托马斯杰弗逊大学(Thomas Jefferson University)接受治疗的患者)，可能反映了真实世界的数据，并且对于临界可切除或不可切除的疾病的患者，中位总生存期约为14个月。实际上，最大的前瞻性和随机研究反映了我们的结果；在最近的III期LAP07试验以及II期Scalop试验中，总生存期为15个月(Hammel,P等人,2016；Mukherjee S,Hurt CN,Bridgewater J,Falk S,CumminsS,Wasan H等人,“Gemcitabine based or capecitabine-based chemoradiotherapy forlocally advanced pancreatic cancer(SCALOP):a multicentre,randomised,phase2trial[针对局部晚期胰腺癌的基于吉西他滨或基于卡培他滨的放化疗(SCALOP)：多中心、随机、2期试验],”The Lancet Oncology[柳叶刀肿瘤学],2013,14(4),317-26)。
医学上非常需要改善的疗法来治疗患有局部晚期PDA的患者。本发明解决了这种需要并且提供了其他相关优点。
发明内容
本发明提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒，包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
本发明的一个方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量与该亚叶酸同时静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的剂量以约4mL/分钟的速率以IV输注与以约125mL/小时的速率的5％葡萄糖水溶液(D5W)同时施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的剂量以约两小时的IV输注施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的剂量以约90分钟的输注经由Y型连接器与该亚叶酸同时静脉内施用，该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，并且第3天德维司他剂量在该氟尿嘧啶后或与该氟尿嘧啶同时静脉内施用，以治疗该胰腺癌。
在以下具体实施方式中，与另外的实施例一起，更详细地描述了本发明的前述方面。
具体实施方式
I.定义
术语“德维司他”或“CPI-613”是指具有化学结构的6,8-双(苄基硫烷基)辛酸。如本文所用，向患者施用德维司他包括向该患者施用德维司他的药学上可接受的盐形式。
术语“亚叶酸”或“甲酰四氢叶酸”是指具有化学结构的(4-(((2-氨基-5-甲酰基-4-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰基)-L-谷氨酸。如本文所用，向患者施用亚叶酸包括向该患者施用亚叶酸的药学上可接受的盐形式。当在向患者施用亚叶酸的上下文中说明亚叶酸的特定剂量时，施用的亚叶酸的药学上可接受的盐形式的量对应于亚叶酸的摩尔量。例如，短语以约400mg/m2(即，约0.84mmol/m2)的单次剂量静脉内施用亚叶酸涵盖以约0.84mmol/m2的剂量静脉内施用亚叶酸的药学上可接受的盐(例如亚叶酸钙)。
术语“伊立替康”是指具有化学结构的(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基1,4’-联哌啶-1’-甲酸酯。如本文所用，向患者施用伊立替康包括向该患者施用伊立替康的药学上可接受的盐形式。当在向患者施用伊立替康的上下文中说明伊立替康的特定剂量时，施用的伊立替康的药学上可接受的盐形式的量对应于伊立替康的摩尔量。例如，短语以约121mg/m2(即，约0.21mmol/m2)的单次剂量静脉内施用伊立替康涵盖以约0.21mmol/m2的剂量静脉内施用伊立替康的药学上可接受的盐(例如，伊立替康单盐酸盐三水合物)。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以呈特定的几何或立体异构形式存在。本发明将所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物考虑为落入本发明的范围内。
如本文所用，术语“患者”是指需要治疗胰腺癌的人。
如本文所用，术语“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等或其症状的改善、稳定、或进展减缓的任何作用，例如减轻、减少、调节、缓解或消除。例如，治疗可以包括障碍症状的减小，或障碍的完全根除。作为另一实例，治疗可以包括减缓疾病的进展，或防止或延迟其再发，例如用于防止或延迟复发的维持治疗。
“治疗有效量”是指足以在特定患者或患者群体中抑制、停止被治疗的障碍或病症或引起其改善的化合物的量。例如，治疗有效量可以是足以减缓疾病的进展的药物的量，或足以防止或延迟其复发的药物的量，例如用来防止或延迟复发的维持治疗。对于正治疗的特定疾病和患者而言，治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验确定，或可以是美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)或同等外国机构的指南要求的量。应当理解，制药领域和医学领域的普通技术人员完全有水平确定适当的剂型、剂量、和施用途径。
如本文所用，患有“局部晚期”疾病的患者是指内脏血管(肠系膜静脉或动脉)受到侵袭，以致可能无法实现宏观或微观完全切除的患者。这些包括所有不能明确切除的局部肿瘤。
如本文所用，“临界可切除的”局部晚期PDA参考NCCN指南来定义，总结如下：
·动脉
o胰头/钩突
-实体瘤与肝总动脉(CHA)接触，未延伸至腹腔动脉(CA)或肝动脉分叉，从而允许安全、完全的切除和重建
-实体瘤与肠系膜上动脉(SMA)接触≤180°
-实体瘤与变异动脉解剖(例如：副右肝动脉、替代右肝动脉、替代CHA、以及替代动脉或副动脉起源)接触，并且应注意肿瘤接触的存在和程度(如果存在)，因为它可能会影响手术计划
ο胰体/胰尾
-实体瘤与CA接触≤180°
-实体瘤与CA接触>180°，未累及主动脉，胃十二指肠动脉完整且未累及，从而允许改良的Appleby程序(一些成员倾向此标准属于不可切除类别)
·静脉
ο实体瘤与肠系膜上静脉(SMV)或门静脉(PV)接触>180°，接触≤180°且伴随静脉轮廓不规则或静脉血栓，但累及部位近端和远端有合适的血管允许安全、完全的切除和静脉重建
ο实体瘤与下腔静脉(IVC)接触。
总之，“临界可切除的”PDA扭曲了门静脉或肠系膜上静脉，或紧贴内脏动脉(≤180°的肝总动脉、腹腔干或肠系膜上动脉)。
如本文所用，“不可切除的”局部晚期PDA参考NCCN指南来定义，总结如下：
·动脉
ο远端转移(包括非区域淋巴结转移)
ο胰头/钩突
-实体瘤与SMA接触>180°
-实体瘤与CA接触>180°
-实体瘤与第一空肠SMA分支接触
ο胰体/胰尾
-实体瘤与SMA或CA接触>180°
-实体瘤与CA接触且累及主动脉
·静脉
ο胰头/钩突
-由于肿瘤累及或闭塞(可能由于肿瘤或轻度血栓)而无法重建的SMV/PV
-与最近端引流空肠分支接触进入SMV
ο胰体/胰尾
-由于肿瘤累及或闭塞(可能由于肿瘤或轻度血栓)而无法重建的SMV/PV。
总之，“不可切除的”PDA与无法重建的肠系膜静脉闭塞或内脏动脉(SMA、肝动脉或腹腔干)的包绕(>180°)相关。
如本文所用，术语“药物组合物”是指适于向人类施用的活性剂(例如，德维司他)与药学上可接受的赋形剂的组合。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理的判断范围内，适于接触人类组织使用，具有可接受的毒性、刺激性、过敏反应，并且具有的其他问题或并发症与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指适于在人类中使用的任何药物赋形剂。对于这样的赋形剂的实例，参见例如，Martin,Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第15版,Mack Publ.Co.[麦克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州[1975]。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适于向人类施用的本发明化合物的任何盐(例如，酸式盐或碱式盐)。本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)、氢氧化物、氨以及具有式NR3的化合物(其中R是C1-4烷基)等。
盐的另外的实例包括使用美国专利号8,263,653中描述的离子配对剂制备的盐，将其全部披露内容通过引用并入本文。可以按照以下文献中的指导选择其他离子配对剂：Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection and Use[药用盐手册：性质、选择和用途],IUPAC,Wiley-VCH[威利-VCH出版社],P.H.Stahl编辑，将其全部披露内容通过引用并入本文。
针对治疗用途，本发明化合物的盐被考虑为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
除非另有说明，术语“约”是指在规定值的±10％内。本发明涵盖值在规定值的±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、或±1％内的实施例。
在整个说明书中，在将组合物描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，或在将工艺和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，考虑到另外存在基本上由或由叙述的组分组成的本发明的组合物，并且存在基本上由或由叙述的步骤组成的根据本发明的工艺和方法。
一般而言，除非另有说明，指定百分比的组合物是按重量计的。
II.治疗应用
本发明提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒，包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
本发明的一个方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量与该亚叶酸同时静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量以约4mL/分钟的速率以IV输注与以约125mL/小时的速率的5％葡萄糖水溶液(D5W)同时静脉内施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的剂量以约两小时的IV输注静脉内施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的剂量以约90分钟的输注经由Y型连接器与该亚叶酸同时静脉内施用，该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，并且第3天德维司他剂量在该氟尿嘧啶后或与该氟尿嘧啶同时静脉内施用，以治疗该胰腺癌。可以根据下文描述的一个或多个特征进一步表征该方法。
在某些实施例中，重复至少一次14天周期。在某些实施例中，重复至少五次14天周期。在某些实施例中，重复14天周期并且治疗持续至少一年。在某些实施例中，重复14天周期，并且治疗持续直到患者经历疾病进展、阻止进一步治疗的并发疾病、或不可接受的不良事件。在某些实施例中，重复14天周期，并且治疗持续直到患者经历疾病进展、或不可接受的不良事件。
胰腺癌的类型
可以根据治疗的胰腺癌的类型进一步表征该方法。在某些实施例中，胰腺癌是转移性胰腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是局部晚期的。在某些实施例中，胰腺癌是局部晚期胰腺腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是局部晚期胰腺导管腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是局部且不可切除的(即，外科医生认为在没有额外治疗的情况下不可切除或不可移除)或临界可切除的。在某些实施例中，胰腺癌是组织学或细胞学证实的局部晚期(包括不可切除的或临界可切除的)胰腺腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是基于CT或MRI成像的细胞学证实的局部晚期(包括不可切除的或临界可切除的)胰腺癌的胰腺腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是基于CT或MRI成像的组织学或细胞学证实的局部晚期(包括不可切除的或临界可切除的)胰腺癌的胰腺腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是组织学或细胞学记录的并且可测量的局部晚期胰腺腺癌。在某些实施例中，胰腺癌是先前未治疗的。
德维司他
在本发明的方法中，德维司他以包含德维司他和药学上可接受的赋形剂的药物组合物静脉内施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。可以使用游离酸或其盐来配制德维司他。
在某些实施例中，药物组合物包含德维司他的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药物组合物包含德维司他和能够与德维司他形成离子对的药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，药物组合物包含德维司他和能够与德维司他形成离子对的药学上可接受的赋形剂，其中该药学上可接受的赋形剂包含离子配对剂的水溶液。可以使用的示例性离子配对剂包括，例如叔胺(如三乙醇胺)、其他胺(如二乙醇胺、单乙醇胺、甲灭酸和氨丁三醇)、及其组合。其他适合的离子配对剂包括有机布朗斯特(Bronsted)碱、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如像氢氧化铯。可用于制备德维司他的盐的另外的示例性离子配对剂包括，例如，单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、氨基取代的脂族醇、羟基单烷基胺、羟基二烷基胺、羟基三烷基胺、氨基取代的杂脂族醇、烷基二胺、取代的烷基二胺、含有至少一个环氮原子的任选地取代的杂芳基基团、聚乙烯亚胺、聚谷氨酸、氨、L-精氨酸、苯乙苄胺苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺(2,2’-亚氨双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2’,2”-次氨基三(乙醇))、氨丁三醇、和氢氧化锌。可用于制备德维司他的盐的另外的离子配对剂包括二异丙醇胺、3-氨基-1-丙醇、葡甲胺、吗啉、吡啶、烟酰胺、三(羟甲基)氨基甲烷、2-((2-二甲基氨基)乙氧基)乙醇、2-(二甲基氨基)乙醇、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、和氢氧化铵。
在某些实施例中，药物组合物包含德维司他和三乙醇胺。在某些实施例中，药物组合物包含德维司他、和三乙醇胺的水溶液。在某些实施例中，德维司他的药物组合物包含德维司他在1M三乙醇胺水溶液中的50mg/mL溶液。在某些实施例中，在静脉内施用前，将药物组合物用葡萄糖和水稀释。在某些实施例中，德维司他的药物组合物包含德维司他在1M三乙醇胺水溶液中的50mg/mL溶液，在施用于患者前，将该溶液用无菌的5％注射用葡萄糖水溶液(D5W)从50mg/mL稀释到约12.5mg/mL。在某些实施例中，德维司他的药物组合物包含德维司他在1M三乙醇胺中的50mg/mL溶液，并且在施用于患者前，将其每1mL用约3mL D5W稀释。在某些实施例中，德维司他的D5W稀释的溶液具有约8.4至约8.8的pH。优选地，德维司他的D5W稀释的溶液稳定至少24小时。在某些实施例中，D5W稀释的德维司他在每个14天周期的第1天和第3天以约4mL/min的速率通过IV输注施用。在某些实施例中，德维司他输注与D5W同时施用。优选地，稀释的德维司他药物组合物与D5W同时施用，其中同时施用的D5W以约125mL/小时的速率施用。优选地，德维司他的药物组合物经由中央静脉导管施用。优选地，德维司他的药物组合物经由输注泵施用。
在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有水、三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有葡萄糖、水、三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有水、约0.25M三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有水、葡萄糖、约0.25M三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有三乙醇胺和德维司他的溶液静脉内施用于患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有水、三乙醇胺和德维司他的溶液静脉内施用于患者。在某些实施例中，每个德维司他剂量以含有葡萄糖、水、三乙醇胺和德维司他的溶液静脉内施用于患者。
在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约90％(w/w)的纯度。在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约95％(w/w)的纯度。在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约98％(w/w)的纯度。在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约99％(w/w)的纯度。在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约99.3％(w/w)的纯度。在某些实施例中，存在于药物组合物中的德维司他具有至少约99.5％(w/w)的纯度。
可以根据向患者施用的德维司他的剂量进一步表征治疗方法。待施用的德维司他的量基于患者的体表面积(BSA)，单位为平方米(m2)。在某些实施例中，在向患者施用德维司他的每天(即，在14天周期的第1天和第3天的每一天)，德维司他以约500mg/m2至约1000mg/m2的剂量静脉内施用于患者。在某些实施例中，德维司他在14天周期的第1天和第3天的每一天以约500mg/m2的剂量静脉内施用于患者。在某些实施例中，德维司他在14天周期的第1天和第3天的每一天以约750mg/m2的剂量静脉内施用于患者。在某些实施例中，德维司他在14天周期的第1天和第3天的每一天以约1,000mg/m2的剂量静脉内施用于患者。在某些实施例中，在施用改良的FOLIRINOX(mFFX)前，在14天周期的第1天施用德维司他；并且在完成mFFX施用后，还在第3天施用德维司他；前提是，如果在第3天输注氟尿嘧啶(5-FU)后时间不允许施用德维司他，则第3天德维司他剂量可以经由双腔端口与5-FU同时施用。德维司他剂量的时间可以调整±1天。德维司他剂量可以经由中央静脉端口以4mL/min的速率以IV输注速率通过IV输注施用。德维司他的施用剂量可以在治疗期间调整。例如，如果患者经历不良事件，则可以减少德维司他的施用剂量。适于本发明的方法中使用的剂量调整在以下实例1中描述。
奥沙利铂
在本发明的方法中，将奥沙利铂(化学名称：顺式-[(1R,2R)-1,2环己烷二胺-N,N’][草酸盐(2-)-O,O’]铂)在14天周期的第1天以包含奥沙利铂和药学上赋形剂的药物组合物静脉内施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。奥沙利铂能以50mg、100mg、和200mg小瓶中5mg/mL浓度的无菌水溶液形式商购获得。优选地，可商购的溶液在本发明的方法中使用。优选地，在向患者施用稀释的溶液前，将可商购的5mg/mL溶液在250-500mL的5％葡萄糖注射液(D5W)的输注溶液中进一步稀释。
待施用的奥沙利铂的量基于患者的体表面积(BSA)，单位为平方米(m2)。奥沙利铂剂量可以按照FDA批准的奥沙利铂处方信息施用。在某些实施例中，奥沙利铂在14天周期的第1天以约65mg/m2的剂量静脉内施用于患者。优选地，奥沙利铂在14天周期的第1天以约65mg/m2的剂量以约两小时的输注静脉内施用于患者。优选地，在施用德维司他后立即静脉内施用奥沙利铂。奥沙利铂剂量可以经由中央静脉端口以2小时IV输注施用。奥沙利铂的施用剂量可以在治疗期间调整。例如，如果患者经历不良事件，则可以减少奥沙利铂的施用剂量。适于本发明的方法中使用的剂量调整在以下实例1中描述。
亚叶酸
在本发明的方法中，亚叶酸在14天周期的第1天以包含亚叶酸和药学上可接受的赋形剂的药物组合物静脉内施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。亚叶酸可以配制成游离酸或其盐。在某些实施例中，亚叶酸配制成碱土金属盐。在某些实施例中，亚叶酸配制成亚叶酸钙。
亚叶酸是可商购的，例如在含有相当于10mg/mL甲酰四氢叶酸的甲酰四氢叶酸钙(也称为亚叶酸钙或钙N-[p-[[[(6RS)-2-氨基-5-甲酰基-5,6,7,8-四氢-4-羟基-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸盐(1:1))的无菌水溶液的50mL小瓶中。甲酰四氢叶酸钙也能以在50mg、100mg、和200mg小瓶中重构的粉末形式商购获得，当分别用5mL、10mL、或20mL无菌稀释剂(例如注射用抑菌水或无菌注射用水)重构时含有浓度为10mg/mL的甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。甲酰四氢叶酸钙也能以350mg小瓶中的冻干粉末形式商购获得，当与17.5mL的无菌稀释剂重构时含有浓度为20mg/mL的甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。这些可商购的溶液中的任一种都可用于本发明的方法中。优选地，在稀释的溶液静脉内施用于患者前，将可商购的溶液在5％葡萄糖注射液(D5W)、0.9％ NaCl或林格氏溶液的输注溶液中进一步稀释。
待施用的亚叶酸的量基于患者的体表面积(BSA)，单位为平方米(m2)。亚叶酸剂量可以按照FDA批准的亚叶酸处方信息施用。在某些实施例中，亚叶酸在14天周期的第1天以约400mg/m2的剂量静脉内施用于患者。优选地，亚叶酸在14天周期的第1天以约400mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用于患者。优选地，在施用奥沙利铂后立即静脉内施用亚叶酸。亚叶酸剂量能以90分钟IV输注施用。亚叶酸的施用剂量可以在治疗期间调整。例如，如果患者经历不良事件，则可以减少亚叶酸的施用剂量。适于本发明的方法中使用的剂量调整在以下实例1中描述。
伊立替康
在本发明的方法中，伊立替康在14天周期的第1天以包含伊立替康和药学上可接受的赋形剂的药物组合物静脉内施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。伊立替康可以配制成游离碱或其盐。在某些实施例中，伊立替康配制成酸盐。在某些实施例中，伊立替康配制成HCl盐。在某些实施例中，伊立替康配制成伊立替康单盐酸盐三水合物。
伊立替康单盐酸盐三水合物能以在2mL和5mL小瓶中的20mg/mL溶液的形式商购获得，其含有约17.33mg/mL伊立替康。优选地，可商购的溶液在本发明的方法中使用。优选地，在稀释的溶液静脉内施用于患者前，将可商购的溶液在D5W中进一步稀释至约0.12-2.8mg/mL伊立替康单盐酸盐三水合物(相当于约0.10-2.4mg/mL伊立替康)的终浓度。
待施用的伊立替康的量基于患者的体表面积(BSA)，单位为平方米(m2)。伊立替康剂量可以按照FDA批准的伊立替康处方信息施用。在某些实施例中，伊立替康在14天周期的第1天以约121mg/m2的剂量静脉内施用于患者。优选地，伊立替康在14天周期的第1天以约121mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用于患者。在某些实施例中，伊立替康单盐酸盐三水合物在14天周期的第1天以约140mg/m2的剂量(相当于约121mg/m2伊立替康的剂量)静脉内施用于患者。优选地，伊立替康单盐酸盐三水合物在14天周期的第1天以约140mg/m2的剂量(相当于约121mg/m2伊立替康的剂量)以约90分钟的输注静脉内施用于患者。
优选地，在施用奥沙利铂后立即静脉内施用伊立替康，该伊立替康与亚叶酸经由Y型连接器同时施用。伊立替康剂量可以经由中央静脉端口经由Y型连接器以90分钟IV输注施用。伊立替康的施用剂量可以在治疗期间调整。例如，如果患者经历不良事件，则可以减少伊立替康的施用剂量。适于本发明的方法中使用的剂量调整在以下实例1中描述。
氟尿嘧啶
在本发明的方法中，氟尿嘧啶(也称为5-氟尿嘧啶或5-FU，化学名称：5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮)在14天周期的第1-3天以包含氟尿嘧啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物静脉内施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。氟尿嘧啶能以在10mL、20mL、50mL、和100mL小瓶中的50mg/mL溶液的形式商购获得。优选地，可商购的溶液在本发明的方法中使用。对于输注，在将稀释的溶液静脉内输注于患者前，优选将可商购的溶液在D5W中进一步稀释至约2mg/mL的终浓度。
待施用的氟尿嘧啶的量基于患者的体表面积(BSA)，单位为平方米(m2)。氟尿嘧啶剂量可以按照FDA批准的氟尿嘧啶处方信息施用。在某些实施例中，氟尿嘧啶在14天周期的第1天以约400mg/m2的推注静脉内施用于患者，然后在14天周期的第1-3天经约42-48小时以约2,400mg/m2的输注静脉内施用于患者。优选地，在施用亚叶酸和伊立替康后立即静脉内施用氟尿嘧啶推注。氟尿嘧啶的施用剂量可以在治疗期间调整。例如，如果患者经历不良事件，则可以减少氟尿嘧啶的施用剂量。适于本发明的方法中使用的剂量调整在以下实例1中描述。
聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)
在本发明的方法中，在用德维司他和5FU治疗后，聚乙二醇非格司亭(以商品名出售)在14天周期的第3天或第4天以包含聚乙二醇非格司亭和药学上可接受的赋形剂的药物组合物任选地施用于患者。可以使用任何适合的药物组合物。聚乙二醇非格司亭能以在用于皮下注射的0.6mL载药注射器中10mg/mL溶液的形式商购获得。优选地，可商购的组合物在本发明的方法中使用。应按照治疗肿瘤学家在第4天或更早根据NCCN/ASCO指南给予使用聚乙二醇非格司亭作为支持性护理(http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.62.3488)。
待施用的聚乙二醇非格司亭的量对于每名患者是相同的，并且不基于患者的体表面积(BSA)。聚乙二醇非格司亭剂量可以按照FDA批准的聚乙二醇非格司亭处方信息施用。
进行治疗的患者
按照本发明的方法治疗的患者优选地符合以下纳入标准中的至少一个：a)组织学或细胞学证实的胰腺腺癌；b)局部晚期(包括不可切除的或临界可切除的)胰腺癌；c)计划开始疗法后2周内东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0-1；或d)治疗前2周内器官和骨髓功能正常。在某些实施例中，按照本发明的方法治疗的患者符合以上纳入标准的至少a)和b)。在某些实施例中，按照本发明的方法治疗的患者符合所有以上纳入标准。关于纳入标准b)，局部晚期、不可切除的或临界可切除的胰腺癌的诊断可以基于CT或MRI成像(如果可能，腹部和骨盆的胰腺方案CT；在没有胰腺方案CT扫描的情况下，用造影剂的MRI或用IV造影剂的CT，用或不用造影剂的胸部CT)，前提是出于安全性原因，可以允许对造影剂过敏的患者不进行造影剂扫描。关于纳入标准d)，器官和骨髓功能正常可以通过以下证明：i)足够的血液学值，ii)足够的肝功能，iii)足够的肾功能，以及iv)足够的凝血。足够的血液学值可以通过以下证明：A)白细胞[WBC]≥3500个细胞/mm3；B)血小板计数≥100,000个细胞/mm3；C)绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]≥1500个细胞/mm3；以及D)血红蛋白≥8g/dL。足够的肝功能可以通过以下证明：A)天冬氨酸氨基转移酶[AST/SGOT]≤3×正常上限[UNL]，B)丙氨酸氨基转移酶[ALT/SGPT]≤3×UNL，以及C)胆红素≤1.5×UNL。足够的肾功能可以通过以下证明：血清肌酐≤2.0mg/dL或177μmol/L。足够的凝血可以通过国际标准化比值(INR)≤1.5证明，除非使用了治疗性血液稀释剂。
在某些实施例中，按照本发明的方法治疗的患者不符合以下排除标准中的一个或多个：a)18岁以下；b)内分泌或腺泡胰腺癌；或c)可切除的胰腺癌。在某些实施例中，按照本发明的方法治疗的患者不符合所有以上排除标准。在某些实施例中，按照本发明的方法治疗的患者不符合所有以上排除标准，并且没有患有基于成像的转移性胰腺癌。
IV.治疗功效和安全性
可以通过治疗的功效和安全性进一步表征本发明的治疗方法。优选地，该方法提供了可接受的安全性特征，其中治疗的益处超过了风险。优选地，当在II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了至少三个月的总生存期(OS)。在某些实施例中，如实例1中所述的进行II期或III期试验。优选地，II期或III期临床试验包含至少30名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少40名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少50名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少75名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少100名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少200名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少300名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少400名患者。更优选地，II期或III期临床试验包含至少500名患者。优选地，当在这样的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了至少14个月的OS。更优选地，OS是至少15个月。更优选地，OS是至少16个月。更优选地，OS是至少17个月。更优选地，OS是至少18个月。更优选地，OS是至少19个月。更优选地，OS是至少20个月。更优选地，OS是至少21个月。更优选地，OS是至少22个月。更优选地，OS是至少23个月。更优选地，OS是至少24个月。更优选地，OS是至少25个月。更优选地，OS是至少26个月。更优选地，OS是至少27个月。更优选地，OS是至少28个月。更优选地，OS是至少29个月。更优选地，OS是至少30个月。更优选地，OS是至少31个月。更优选地，OS是至少32个月。更优选地，OS是至少33个月。更优选地，OS是至少34个月。优选地，当在这样的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了比在没有德维司他的先前临床试验中观察到的历史OS水平更长的OS。如以下实例1中所述，诸位发明人确定这一历史OS水平是约15个月。优选地，OS比历史OS水平长至少2个月(即，如果历史OS水平是15个月，那么根据本发明的方法治疗的临床试验中患者的OS是至少17个月)。更优选地，OS比历史OS水平长至少3个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少4个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少5个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少6个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少7个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少8个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少9个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少10个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少11个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少12个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少13个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少14个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少15个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少16个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少17个月。更优选地，OS比历史OS水平长至少18个月。
优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了至少9个月的无进展生存期(PFS)。更优选地，本发明的方法提供了至少10个月的PFS。更优选地，PFS是至少11个月。更优选地，PFS是至少12个月。更优选地，PFS是至少13个月。更优选地，PFS是至少14个月。更优选地，PFS是至少15个月。更优选地，PFS是至少16个月。更优选地，PFS是至少17个月。更优选地，PFS是至少18个月。更优选地，PFS是至少19个月。更优选地，PFS是至少20个月。更优选地，PFS是至少21个月。更优选地，PFS是至少22个月。更优选地，PFS是至少23个月。更优选地，PFS是至少24个月。更优选地，PFS是至少25个月。更优选地，PFS是至少26个月。更优选地，PFS是至少27个月。更优选地，PFS是至少28个月。优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了比在没有德维司他的先前临床试验中观察到的历史PFS水平更长的PFS。如以下实例1中所述，诸位发明人确定这一历史PFS水平是约9个月。优选地，PFS比历史PFS水平长至少1个月(即，如果历史PFS水平是9个月，那么根据本发明的方法治疗的临床试验中患者的PFS是至少10个月)。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少2个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少3个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少4个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少5个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少6个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少7个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少8个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少9个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少10个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少11个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少12个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少13个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少14个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少15个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少16个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少17个月。更优选地，PFS比历史PFS水平长至少18个月。
优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少20％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少25％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少30％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少35％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少40％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少45％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少50％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少55％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少60％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少65％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少70％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少75％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少80％。优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于在没有德维司他的先前临床试验中治疗后进行切除的患者的历史水平高至少5％。如以下实例1中所述，诸位发明人确定在没有德维司他的治疗后进行切除的患者的这一历史水平是约20％。优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少10％(即，如果在没有德维司他的先前临床试验中治疗后进行切除的患者的历史水平是20％，那么在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比是至少30％)。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少15％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少20％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少25％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少30％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少35％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少40％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少45％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少50％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少55％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少60％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少65％。更优选地，在根据本发明的方法治疗后进行切除的患者的百分比相比于历史切除率高至少70％。
优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了至少三个月的进展时间(定义为从招募到进展的时间；TTP)。更优选地，TTP是至少4个月。更优选地，TTP是至少5个月。更优选地，TTP是至少6个月。更优选地，TTP是至少7个月。更优选地，TTP是至少8个月。更优选地，TTP是至少9个月。更优选地，TTP是至少10个月。更优选地，TTP是至少11个月。更优选地，TTP是至少12个月。更优选地，TTP是至少13个月。更优选地，TTP是至少14个月。更优选地，TTP是至少15个月。更优选地，TTP是至少16个月。更优选地，TTP是至少17个月。更优选地，TTP是至少18个月。更优选地，TTP是至少19个月。更优选地，TTP是至少20个月。更优选地，TTP是至少21个月。更优选地，TTP是至少22个月。更优选地，TTP是至少23个月。更优选地，TTP是至少24个月。优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了比在没有德维司他的先前临床试验中观察到的历史TTP水平更长的TTP。优选地，TTP比历史TTP水平长至少1个月(例如，如果历史TTP水平是5个月，那么根据本发明的方法治疗的临床试验中患者的TTP是至少6个月)。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少2个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少3个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少4个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少5个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少6个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少7个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少8个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少9个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少10个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少11个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少12个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少13个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少14个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少15个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少16个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少17个月。更优选地，TTP比历史TTP水平长至少18个月。
优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了RECIST版本1.1缓解率，包括完全缓解、部分缓解、以及至少10％的稳定疾病(RRR)。更优选地，RRR是至少20％。更优选地，RRR是至少25％。更优选地，RRR是至少30％。更优选地，RRR是至少35％。更优选地，RRR是至少40％。更优选地，RRR是至少45％。更优选地，RRR是至少50％。更优选地，RRR是至少55％。更优选地，RRR是至少60％。更优选地，RRR是至少65％。更优选地，RRR是至少70％。更优选地，RRR是至少75％。更优选地，RRR是至少80％。更优选地，RRR是至少85％。更优选地，RRR是至少90％。更优选地，RRR是至少95％。优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了比在没有德维司他的先前临床试验中观察到的历史RRR水平更高的RRR。优选地，RRR比历史RRR水平高至少5％(例如，如果历史RRR水平是25％，那么根据本发明的方法治疗的临床试验中患者的RRR是至少30％)。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少10％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少15％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少20％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少25％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少30％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少35％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少40％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少45％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少50％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少55％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少60％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少65％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少70％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少75％。更优选地，RRR比历史RRR水平高至少80％。
优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了至少10％的完全病理缓解率(CRp)。更优选地，本发明的方法提供了至少20％的CRp。更优选地，CRp是至少25％。更优选地，CRp是至少30％。更优选地，CRp是至少35％。更优选地，CRp是至少40％。更优选地，CRp是至少45％。更优选地，CRp是至少50％。更优选地，CRp是至少55％。更优选地，CRp是至少60％。更优选地，CRp是至少65％。更优选地，CRp是至少70％。更优选地，CRp是至少75％。更优选地，CRp是至少80％。更优选地，CRp是至少85％。更优选地，CRp是至少90％。更优选地，CRp是至少95％。优选地，当在如本文所述的II期或III期临床试验中测试时，本发明的方法提供了比在没有德维司他的先前临床试验中观察到的历史CRp水平更高的CRp。优选地，CRp比历史CRp水平高至少5％(例如，如果历史CRp水平是25％，那么根据本发明的方法治疗的临床试验中患者的CRp是至少30％)。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少10％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少15％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少20％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少25％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少30％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少35％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少40％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少45％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少50％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少55％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少60％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少65％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少70％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少75％。更优选地，CRp比历史CRp水平高至少80％。
V.医疗试剂盒
本发明的另一方面提供了医疗试剂盒，该医疗试剂盒含有本文所述的治疗剂和/或药物组合物，连同根据本文所述的方法使用该试剂盒治疗胰腺癌的说明书。在某些实施例中，医疗试剂盒包含(i)德维司他，以及(ii)用如本文所述的德维司他和mFOLFIRINOX治疗患者的胰腺癌的说明书。
VI.实例
通过参考以下实例，现在被总体上描述的本发明将更加易于理解，这些实例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施例的目的而被包含在内，而并不旨在限制本发明。
实例1-使用德维司他和改良的FOLFIRINOX的组合对成年人类患者的局部晚期胰腺癌的治疗
研究设计
这是一项大约33名患有局部晚期胰腺癌的患者的单臂II期试验。作为一线疗法，德维司他的功效和安全性将与标准护理mFOLFRINOX一起进行检查。治疗前，在有条件时收集诊断性活检组织，并将评价临床数据，以确定与历史经验相比，该组合是否会导致总生存期的改善。我们预计在24个月内完成入组，并且将在入组完成后12个月分析数据。研究将在所有研究活动完成后12个月完成。
主要目的
II期试验的主要目的是确定德维司他与mFOLFIRINOX组合使用时是否增加患有局部晚期胰腺癌的患者的总生存期(OS)(定义为招募和死亡之间的间隔)。
次要目的
次要结果测量包括：
·测量无进展生存期(PFS)，定义为从研究招募到进展或因任何原因导致死亡的时间；
·进展时间(TTP)，定义为从招募到进展的时间；
·手术切除率
·RECIST版本1.1缓解率，包括完全缓解、部分缓解和稳定疾病(CR+PR+SD)
·完全病理缓解率(CRp)
·切除边缘。
相关目的
探索性结果将包括遗传异常或其他分子标志物(来自治疗前组织活检或来自切除时获得的手术样本)作为安全性或功效的预测生物标志物的重要性，以及血清德维司他和代谢物水平作为毒性或功效的标志物的重要性。
纳入标准
受试者必须符合所有以下纳入标准，才有资格招募：
·受试者必须患有组织学或细胞学证实的胰腺腺癌。
·受试者必须患有基于CT或MRI成像(如果可能，腹部和骨盆的胰腺方案CT；在没有胰腺方案CT扫描的情况下，用造影剂的MRI或用IV造影剂的CT，用或不用造影剂的胸部CT)的局部晚期(包括不可切除的或临界可切除的)胰腺癌，如由PI或合作研究者所确定的。出于安全性原因，如果得到PI或合作研究者的批准，可以允许对造影剂过敏的患者不进行造影剂扫描。
·男性或女性受试者年龄为>18岁至80岁。
·计划开始疗法后2周内东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0-1。
·受试者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能，≤2周必须满足：
o足够的血液学(白细胞[WBC]≥3500个细胞/mm3；血小板计数≥100,000个细胞/mm3；绝对嗜中性粒细胞计数[ANC]≥1500个细胞/mm3；以及血红蛋白≥8g/dL)。
o足够的肝功能(天冬氨酸氨基转移酶[AST/SGOT]≤3×正常上限[UNL]，丙氨酸氨基转移酶[ALT/SGPT]≤3×UNL，胆红素≤1.5×UNL)。
o足够的肾功能(血清肌酐≤2.0mg/dL或177μmol/L)。
o足够的凝血(“国际标准化比值”或INR必须为≤1.5)，除非使用了治疗性血液稀释剂。
·PI或研究者认为预期生存期≥3个月。
·在研究期间，具有生育能力的女性(即绝经前或未手术绝育的女性)必须使用可接受的避孕方法(禁欲、宫内节育器[IUD]、口服避孕药、或双重屏障法)，并且在治疗开始前1周内血清或尿妊娠试验必须呈阴性。
·在研究期间，具有生育能力的男性必须采用有效的避孕方法(即，手术绝育或与杀精子剂一起使用的避孕套)，除非存在不孕症的证明。
·没有临床上显著活动性感染的证据，并且在过去一个月内没有需要住院治疗的严重感染。
·受试者必须具有理解能力并愿意签署书面知情同意文件。
排除标准
存在以下任一项都会将受试者排除在研究招募之外：
·18岁以下或80岁以上的受试者。
·患有内分泌或腺泡胰腺癌的受试者。
·患有可切除的胰腺癌的受试者。
·患有基于成像的转移性胰腺癌的受试者。
·先前接受过针对胰腺癌的放射疗法、手术或药物治疗的受试者。
·在开始德维司他治疗前的过去2周内，接受针对其癌症以改善生存期为主要目标的任何其他标准或研究性治疗的受试者。
·孕妇或哺乳期女性、或未使用可靠避孕手段的具有生育能力的女性排除在本研究之外，因为德维司他的致畸或流产作用尚不清楚。存在继发于母亲用德维司他治疗的哺乳婴儿不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲用德维司他治疗，应停止母乳喂养。这些潜在风险也可以适用于本研究中使用的其他药剂。
·在研究期间不愿意采用避孕方法的具有生育能力的男性。
·受试者的预期寿命少于3个月。
·患有潜在增加受试者毒性风险的严重医学疾病的受试者。
·患有任何活动性不受控制的出血的受试者，和具有出血素质(例如活动性消化性溃疡病)的任何患者。
·在登记前的<3个月，具有心肌梗死的病史的受试者。
·患有不受控制的并发疾病(包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭或冠心病、不稳定型心绞痛、心律失常、症状性心肌梗死或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况)的受试者。
·已知HIV阳性和接受组合抗逆转录病毒疗法的受试者不符合资格，因为可能与德维司他存在药代动力学相互作用。
治疗计划
治疗方案概述
这是一项开放标记研究，用于治疗先前未针对诊断接受过化疗的患有局部晚期但非转移性胰腺导管癌的患者。
如下表所示，德维司他和mFOLFIRINOX施用于患者。简而言之，治疗周期是2周，在每个治疗周期的第1天和第3天给予德维司他，并且在第1天至第3天给予mFOLFIRINOX。
德维司他以500mg/m2、以4mL/min的速率、经由中央静脉导管IV输注给予。用德维司他治疗可以调整+/-1天。如果在第3天输注5FU后时间不允许施用德维司他，则德维司他可以经由双腔端口与5FU同时施用。
如果mFOLFIRINOX与德维司他在同一天给予，则在施用德维司他后立即给予mFOLFIRINOX：
·以65mg/m2以2-hr IV输注给予奥沙利铂
·亚叶酸以400mg/m2的剂量(作为甲酰四氢叶酸钙施用)在奥沙利铂后立即以90min IV输注、与伊立替康经由Y型连接器同时给予
·伊立替康以140mg/m2剂量以可商购的单盐酸盐三水合物盐(相当于约121mg/m2伊立替康)施用，经由Y型连接器以90-min IV输注给予
·在亚叶酸和伊立替康完成后立即开始，5FU以400mg/m2以推注施用，然后以2400mg/m2以46-hr输注施用。仅在D5W中制备氟尿嘧啶。
表1.患有局部晚期胰腺癌的患者中FOLFIRINOX和德维司他的施用
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在完成12个周期、或因毒性或其他原因停用疗法后，患者可根据临床医生的建议接受另外的疗法。这些治疗可以包括但不限于另外的mFOLFRINOX+德维司他、其他化疗方案、化-放疗、切除、其他临床试验、或不治疗。
对于在第12周期后接受另外的mFOLFIRINOX+德维司他治疗的患者，应至少每4个周期(或根据医师判断)进行一次扫描。第12周期后继续接受mFOLFIRINOX+德维司他的组合或单独的德维司他治疗的患者将继续遵循每个治疗日的研究日历[即第12周期后接受的每个周期的第1天、第2天、第3天和第4天]。在停用德维司他治疗后，患者将结束治疗评估并进入随访期。在第12周期后继续治疗但未接受德维司他的患者将在第12周期结束时结束治疗评估并进入随访期。这些患者可以在研究外接受其他治疗。
预期疗法的持续时间为12个周期(每个周期为2周)或6个月。我们计划在24个月时间段内招募33名患者参加这项试验，并且将不会对研究者和受试者进行治疗设盲。没有替代受试者的计划。根据方案，输注护士将施用药物，并且研究协调员将在场并提供指导。
研究时间表
事件的研究时间表含有以下组分：
·预筛选/基线期
·治疗期
·随访期
周期前检查将涉及病史和体格检查以评估症状。将进行实验室测试。在整个6个月治疗的持续时间内，访视将以2周间隔(±1天)进行。对于退出研究或已结束治疗的患者，不会进行访视。对于这些患者将进行电话跟踪随访和管理问卷。最终访视将在退出或完成6个月治疗后进行。
每个两周周期将包括化疗输注、体检、病史、血液测试(化学、CBC、凝血、CEA、CA19-9)、不良事件和伴随用药评估、以及ECOG状态。在治疗期间每个第4周期后，患者将接受用或不用造影剂的胸部CT扫描、用IV造影剂的腹部和骨盆CT扫描、生活质量问卷(FACT-Hep)，并收集相关样品。患者停止治疗后，继续每3个月进行一次影像学检查和问卷调查，持续两年。问卷调查将通过电话进行。
研究前筛选测试
研究前筛选测试也是招募评价，必须根据以下时间范围进行：
4周内：肿瘤评估(如果可能，腹部和骨盆的胰腺方案CT；在没有胰腺方案CT扫描的情况下，用造影剂的MRI或用IV造影剂的CT，用或不用造影剂的胸部CT，血清CEA，血清CA19-9)、肿瘤特征评估、以及任选的血液和血清样品。
2周内：病史、体检、生命体征、身高、体重、ECG、症状和用药评价、临床化学、血液学和凝血、FACT-Hep生活质量问卷。
1周内：具有生育能力的女性的妊娠测试，ECOG。
安全性评估
将基于以下评估德维司他和mFOLFIRINOX的安全性：症状评价、生命体征、ECOG体能状态和生存期、临床化学、肾功能、血液学和凝血。
安全性评估测试在筛选期间(在用德维司他治疗前2周内进行)和每个治疗周期前进行，结果可在施用抗肿瘤药剂前24hr内进行审查。每两周评价一次CBC及分类和综合代谢小组(CMP)，以评估研究药物的潜在毒性。ECOG将在治疗开始后2周内进行。
按照当地实验室常规进行这些测试。
临床化学评估包括：葡萄糖、肌酐、总蛋白、白蛋白、Na+、K+、Cl-、Mg、Ca2+、PO4(磷酸盐)、CO2、CA-19-9、CEA、血红蛋白A1C(每3个月抽取一次)、BUN、AST/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SCOT)、ALT/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)、碱性磷酸酶(ALP)、和总胆红素。
血液学包括：全血细胞计数、分类计数、血小板计数、血红蛋白、和血细胞比容。
凝血包括：凝血酶原时间和部分凝血活酶时间。
肿瘤评估
所有患者将在治疗前被分类为临界可切除的或不可切除的，如由PI或合作研究者根据NCCN指南定义确定的(见上文)。肿瘤特征评估必须作为筛选潜在受试者的一部分完成。可切除的患者不符合研究资格。
血浆德维司他浓度、代谢物浓度分析，和其他分析。
在前15名患者中给药德维司他之前、和之后的不同时间，获得用于确定德维司他浓度、代谢物浓度和其他分析的血浆样品。这包括：
·在以下时间点的第1周期的第1天：给药前约5分钟，以及在德维司他的第一次剂量后0.5、1、1.5、2和24小时。
·第1周期的第3天，在施用德维司他前立即。
·第1周期的第4天，在施用Neulasta(在给予Neulasta的情况下)前立即。
血液(每个样品4mL)应从与用于施用德维司他不同的IV导管中获得。血液样品应收集在含有K2-EDTA抗凝血剂的4-mL淡紫色顶部收集管中。
治疗延迟
如果患者因不良事件以外的原因错过预定的治疗，并且治疗间隔不超过21天，将尝试进行完整的12个周期，除非患者符合从研究中移除的标准。在延迟的情况下，可以调整随访间隔以与治疗施用保持最佳同步。
治疗研究程序的结束
最终研究访视(最终访视，研究药物的最终剂量后30天±2周)
·记录参与者报告或研究者观察到的不良事件。
·记录病史和体检结果、生命体征和ECOG体能状态。
·收集用于临床实验室测试的血液以及相关研究样品。
·检查治疗后扫描(如有要求)。
·完成生活质量FACT-Hep问卷
治疗后/随访
将尝试对所有患者进行6个月(12个周期)的总治疗过程。将在治疗后3个月和6个月收集相关研究的血液样品。接受临床益处但不是切除候选者的患者将优先继续用德维司他和mFOLFIRINOX治疗。那些患者可以由治疗研究者判断省略奥沙利铂，并将继续疗法，直到记录到疾病进展、能够进行手术切除或出现不可接受的毒性。由于可切除的疾病的新辅助化疗在许多中心被认为是适当的标准疗法，以治疗除原发性肿瘤之外的隐匿性微转移性疾病(Christians KK,Heimler JW,George B,Ritch PS,Erickson BA,Johnston F等人,“Survival of patients with resectable pancreatic cancer who receivedneoadjuvant therapy[接受新辅助疗法、患有可切除的胰腺癌的患者的生存期]”,Surgery[外科手术杂志],2015)，整个12个周期的完整治疗过程在标准护理内，并且不会事先进行可切除性评估。对化疗不耐受是一个例外，如果患者被认为是手术候选者但根据治疗肿瘤学家的判断不再耐受化疗，可考虑早期切除。同样，退出研究的患者可以考虑早期切除。
从研究完成起或直至死亡，所有患者将被随访2年。治疗完成后，将不再随访患者，并进行另外的研究门诊访视。如果他们决定继续接受治疗肿瘤学家的护理，则根据标准护理，继续每3个月进行一次影像学检查，持续2年。可替代地，成像记录将被要求作为其他提供者的来源文件。在监测期间，每3个月进行一次电话调查，以获得2年的随访状态。随访包括有关疾病状态的问题以及包括化疗、手术和化-放疗的另外的治疗。
一般伴随用药和支持性护理指南
在进行本研究时，患者不能接受针对其癌症的任何标准或研究性治疗(德维司他和mFOLFIRINOX除外)或针对任何适应症的任何其他研究性药物。必须记录所有伴随用药(包括商品名和通用名、剂量和给药时间表)。对于具有疾病相关的恶心的患者，允许同时使用止吐药。
从研究中移除的标准
对于具有缓解或稳定疾病的患者，推荐至少六个月的治疗。在完成该化疗过程时，应考虑对患者进行切除。如果出现以下情况，则有必要提前终止或考虑进行治疗：
·主要研究者认为患者表现出疾病进展
·来自mFOLFIRINOX和/或德维司他的不可接受的毒性
·患者撤回知情同意书
·由于继续参与研究不符合患者的最佳利益，研究者判断决定让患者退出研究。
·潜在的疾病：与研究正在调查的预期疾病无关的病症、损伤、或疾病，其使得继续治疗不安全或不可能进行定期随访
·使得患者不符合进一步研究性治疗资格的患者病症的一般或特别变化
·不依从研究性治疗、方案要求的评价或随访
·由主办者终止临床试验
当在此试验期间终止治疗时，研究者应尽一切努力联系患者并且与研究者一起进行最终评价。此外，必须记录退出研究的原因。在6个月治疗或12个周期后，患者可以继续用mFOLFIRINOX和/或研究药物治疗，直到满足上述标准，和/或可以基于治疗肿瘤学家的建议接受其他疗法。这些可以包括但不限于切除、辐射、替代性化疗、或停止治疗。不能耐受化疗的患者可以在完成6个月实验性疗法(包括切除)之前接受这些替代性疗法中的任一种，并且在意向治疗分析中评价终点。如果患者退出治疗和/或研究，将尝试完成最终访视，如上所述。将尝试针对这些患者提供意向治疗随访信息，以通过电话和其他提供者收集临床数据而获得相关的源文件。
随访的持续时间
在患者完成对该试验的参与后，将每三个月记录一次生存期和研究后治疗。所有患者将从研究完成起被随访2年。
对于进行切除的患者，切除后的进展将等同于影像学复发证据、由其他临床数据补充、并且由PI与治疗医师(医疗肿瘤学家和其他外科医生)协商确定。因此，进展对于所有患者而言都将被视为疾病负担增加，如针对未切除或切除的患者所检测到的。OS和其他功效终点将在治疗终止后每3个月经由电话联系进行监测。(注意：在这些电话期间，还将收集研究后收到的与癌症治疗相关的信息)。将从登记日期起计算OS、TTP和PFS。OS的持续时间将测量到死亡日期或最后随访时被删失。
在患者接受12个周期的化疗后，影像学和临床随访将继续每3个月进行一次，直到记录到事件，或治疗结束后2年。对于在其他地点接受另外护理的患者，如果可行，将尝试实现这些相同的目的，并需要图像和测试结果。随访来源信息包括体检，患者访谈(随访第一年每3个月进行一次生活质量问卷)，用IV造影剂的胸部、腹部、骨盆CT(或MRI)，以及血清CA19-9和CEA。
缓解持续时间(通过PFS评价)测量为从登记日期直到通过成像评估到第一个进展迹象。进展将根据RECIST版本1.1标准或切除后复发的证据来定义(Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,Schwartz LH,Sargent D,Ford R等人,“New responseevaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline[实体瘤的新缓解评价标准：修订的RECIST指南](版本1.1),”Eur J Cancer[欧洲癌症杂志],2009,45(2),228-47)。将与初始扫描进行比较。PFS包括死亡作为事件，而TTP中删失死亡。
剂量延迟/剂量修改
每名患者的德维司他量的计算
每个剂量水平的德维司他量均基于患者的BSA。BSA值将基于筛选期间的身高和体重计算，并且此BSA值将在整个研究过程中使用。除非研究期间体重相对于基线的变化>10％，否则按此进行。届时，应基于新的体重和身高对BSA进行修改。从那时起，将在研究的其余部分使用新的BSA值，除非体重再发生>10％的变化，这将需要对BSA进行另一次修改
支持性治疗可包括止吐药、止泻药、退热药、抗过敏药、抗高血压药物、镇痛药、抗生素、别嘌呤醇、和其他药物(如血液制品和骨髓生长因子)。患者可使用促红细胞生成素治疗慢性贫血。此外，在研究过程期间，血红蛋白应维持在≥9g/dL或≥90g/L。治疗医师可以自行判断采用促红细胞生成因子、或血液或血小板输注
针对德维司他相关毒性的剂量调整
对于与血清肌酐升高或肾功能下降不相关、但是可能与德维司他相关的不良事件，发生1级毒性通常不需要对该患者的随后剂量进行剂量修改。然而，如果出现可能与德维司他相关的2级毒性(除了脱发和恶心)，则停止治疗，并且只有在2级毒性降至1级或更低时才可以恢复治疗，并且该患者的随后剂量的剂量水平将减少剂量的25％(375mg/m2)。2级脱发和恶心并不需要停止治疗或减少剂量。如果发生可能与德维司他相关的3或4级毒性，则停止对该患者进行德维司他给药，并且应监测患者是否从这样的3或4级毒性恢复以及这样的毒性的可逆性。针对具有德维司他相关的3或4级毒性的患者，为了恢复德维司他治疗，3或4级毒性必须降至1级或更低，并且该患者的随后剂量的剂量水平将减少至MTD 250mg/m2的50％(参见下表)。
表2.与德维司他相关的非肾功能AE的剂量修改
表3.基于NCI CTCAE版本5.0的与德维司他相关且与肾功能无关的非血液学AE的剂量建议*
对于可能与德维司他相关的与肌酐升高或肾功能下降相关的不良事件，即使严重程度是2级或更高，也将停止对患者给药。只有在毒性降至1级后才恢复治疗。如果严重程度是1级，则该患者的随后剂量的剂量水平减少15％(425mg/m2)，2级毒性减少25％(375mg/m2)，而3或4级毒性减少50％(250mg/m2)。
表4.基于NCI CTCAE版本5.0的与德维司他相关且与肾功能相关的非血液学AE的剂量建议*
针对FOLFIRINOX相关毒性的剂量调整
FOLFIRINOX是以下4种药物的组合，在最初的III期试验中，所有药物均以以下未修改的剂量静脉内(IV)给予：
·奥沙利铂(Eloxatin)以85mg/m2以2-hr IV输注
·亚叶酸以400mg/m2(作为甲酰四氢叶酸钙施用)在奥沙利铂后立即以90-min IV输注给予
·伊立替康以180mg/m2剂量以可商购的单盐酸盐三水合物盐(相当于约156mg/m2伊立替康)施用，经由Y型连接器与亚叶酸同时以90-min IV输注给予
·在亚叶酸和伊立替康完成后立即开始，氟尿嘧啶(5FU)以400mg/m2以推注施用，然后以2400mg/m2以46-hr输注施用。
然而在临床实践中，由于毒性，大多数患者需要减少标准FOLFIRINOX的剂量。我们将预先使用改良剂量的FOLFIRINOX(详见下文)来降低研究组合的混杂毒性。
在该试验中待使用的改良的FOLFIRINOX
·奥沙利铂(Eloxatin)以65mg/m2以2-hr IV输注
·亚叶酸以400mg/m2(作为甲酰四氢叶酸钙施用)在奥沙利铂后立即以90-min输注给予
·伊立替康以140mg/m2以可商购的单盐酸盐三水合物盐(相当于约121mg/m2伊立替康)施用，经由Y型连接器以90-min IV输注给予。
·在亚叶酸和伊立替康完成后立即开始，氟尿嘧啶(5FU)以400mg/m2以推注施用，然后以2400mg/m2以46-hr输注施用。
甲酰四氢叶酸的剂量不会因任何毒性而改变，但如果省略氟尿嘧啶，则省略甲酰四氢叶酸。一旦减少了包含FOLFIRINOX的任何药物的剂量，则不允许再增加剂量。如果患者在剂量减少后仍出现相同的4级毒性，则将其从研究中移除。
mFOLFIRINOX的可允许给药差异符合机构标准。
FOLFIRINOX其他药物的剂量调整方案取决于毒性类型，如下所述。
血液学毒性
一旦在患者中观察到血液学毒性，在粒细胞计数≥1.5×109/L且血小板计数≥75×109/L之前，不要再使用FOLFIRINOX治疗患者。如果患者经历中性粒细胞减少，应在下文概述的剂量减少之前添加预防性Neulasta。
与血液学毒性相关的FOLFIRINOX的剂量修改方案如下表所示。
表5.根据治疗周期开始(第1天)时的血细胞计数的剂量
尽管首次剂量减少或在发热性中性粒细胞减少后，考虑将非格司亭用于复发性3/4级中性粒细胞减少。应按照治疗肿瘤学家在第4天或更早根据NCCN/ASCO指南给予使用Neulasta作为支持性护理(http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.62.3488)。
胃肠道毒性
必须指导患者使用洛哌丁胺治疗腹泻，并且在FOLFIRINOX开始时必须提供该药物。患者在腹泻恢复(至少24hr不用洛哌丁胺)之前不应该再用伊立替康进行治疗。与胃肠道毒性相关的剂量修改方案如下表所示。
表6.根据胃肠道毒性的剂量
粘膜炎或“手足”综合征
在3-4级毒性的情况下，在随后的治疗周期中，推注和连续5FU剂量两者均减少25％剂量。
心脏毒性
在心绞痛或心肌梗死的情况下，必须停止5FU。
胆红素增加
在胆红素升高的情况下，建议排除胆道支架阻塞或进展性疾病，并推迟化疗。如果胆红素为正常上限(ULN)的>1.5×，则不建议使用伊立替康。如果医学上有化疗指征，则有必要调整伊立替康的剂量。
神经毒性
对于周期之间持续存在的2级毒性，将奥沙利铂减少20％。对于任何3级毒性，将奥沙利铂剂量减少20％，并且如果症状在周期之间持续存在，则停用药物。对于任何4级周围感觉神经病，停用奥沙利铂(参见下表)。
表7.根据神经病的剂量
| 毒性 | 1-14天 | 周期之间 |
| 2 | - | 奥沙利铂减少20％ |
| 3 | 奥沙利铂减少20％ | 停用 |
| 4 | 停用 | 停用 |
其他毒性
如果有医学指征，任何其他≥2级的毒性(除贫血和脱发外)可以证明减少剂量是合理的。例如，根据不良事件类型，将伊立替康减少20％和/或将奥沙利铂减少20％和/或将5FU减少25％。
饮食限制
无。
不良事件和潜在风险
德维司他
在试点1期研究中接受MTD的18名患者中(1)，常见的3/4级毒性包括：低钾血症、腹泻、腹痛、高血糖、周围神经病、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少。还观察到1-2级感觉神经病。因此，除了与mFOLFIRINOX相关的毒性之外，没有明确观察到并归因于德维司他的特定风险。FOLFIRINOX的风险已得到充分证实，包括骨髓抑制、腹泻、呕吐、疲劳和周围感觉神经病(Conroy,T等人,2011；Stein,SM等人,2016；各自在上文引用)。
可能相关：碱性磷酸酶、厌食、ALT(SGPT)、AST(SGOT)、胆红素(高胆红素血症)、钙(高钙血症、低钙血症)、*腹泻、潮红、血红蛋白(贫血)、*注射部位反应、白细胞、淋巴细胞减少、*恶心、嗜中性粒细胞(中性粒细胞减少)、血小板(血小板减少)、钾、钠、*呕吐、心率异常(星号(*)指示预期的不良事件)。
很可能相关：肌酐(预期不良事件)。
mFOLFIRINOX
明确相关：中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、呕吐、腹泻、感觉神经病。
可能相关：丙氨酸氨基转移酶水平升高。
定义
不良事件
不良事件(AE)是与研究性研究相关的任何不利或意外的身体或心理事件，由于参与者参与研究性研究而对研究性参与者造成伤害或损伤。事件可以包括与研究性研究相关的异常实验室发现、症状或疾病。事件不一定与研究、研究相关的任何风险、研究干预或研究评估具有因果关系。
不良事件可能是由以下导致的结果：研究中使用的干预和相互作用；在研究中收集可识别的私人信息；受试者的潜在疾病、障碍或病症；和/或与研究或受试者的任何潜在疾病、障碍或病症无关的其他情况。
严重不良事件
严重不良事件(SAE)是在任何剂量下发生的、导致以下结果中任一项的任何不良经历：
·导致死亡。
·是危及生命的不良经历。在“严重”定义下，术语“危及生命的”是指受试者在事件发生时有死亡风险的不良事件。它不是指假设如果更严重则可能导致死亡的不良事件。
·需要住院治疗或现有住院时间延长。任何导致住院或住院时间延长的不良事件都将被视为严重的，除非满足以下期望中的至少一个：
ο入院导致住院时间少于24小时，或
ο入院是预先计划的(例如，在研究开始前安排的择期手术或预定手术)，或
ο入院与不良事件(例如，出于喘息服务目的的社会化住院治疗)无关。
然而，应该注意的是，任何住院治疗期间的侵入性治疗都可能满足“医学上重要”的标准，因此可以根据临床判断报告为严重不良事件。另外，如果地方监管机构明确要求更严格的定义，则以当地法规为准。
·导致持续或明显残疾/失能。残疾的定义是对一个人进行正常生活功能的能力的严重破坏。
·是先天性异常/出生缺陷。
·是重要的医学事件。基于适当的医学判断，当可能不会导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重要的医学事件可能会危及受试者并且可能需要医学干预或手术干预以防止此定义列出的结果之一时，可以将这些重要的医学事件视为严重不良经历。这样的医学事件的实例包括需要在急诊室或家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛，不会导致住院治疗的血液疾病或障碍、或抽搐，或药物依赖性或药物滥用的发展。新癌症的发展始终被认为是重要的医学事件。
不良事件评价
研究者或指定人员负责确保在受试者签署知情同意书后发生的临床团队观察到或受试者报告的所有不良事件(严重和非严重两者)完全记录在受试者的病历中。必须提供源文件以支持所有不良事件。
被认为与临床相关的实验室测试异常(例如，导致受试者退出研究、需要治疗或引起明显的临床表现、导致研究治疗的延迟或剂量调整、或由研究者判断是相关的)应报告为不良事件。
研究者或副研究者(如果适用，副研究者为治疗医师)将为所有不良事件(严重和非严重两者)提供以下：
·事件术语(按照CTCAE)
·事件描述
·发作日期和消退日期
·毒性的预期性
·毒性等级
·与研究性药剂的相关性归因-(这必须由研究者、副研究者或治疗医师指定)
·因事件而采取的行动，包括但不限于；无变化、剂量中断、减少、停用等；或针对事件采取的行动，即，不采取行动、接受conmed公司的产品或服务(received conmed)或其他干预等。
·事件结果。
将NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版本中的描述和分级量表用于AE报告。
预期不良事件是先前已知或预期因参与研究性研究或受试者的任何潜在疾病、障碍或病症而导致的事件。该事件通常列在研究者手册、知情同意书或研究方案中。
意外不良事件是先前未知或预期不会因研究性研究或受试者的任何潜在疾病、障碍或病症而导致的不良事件。
归因是不良事件或严重不良事件与研究药物之间的关系。将归因分配如下：
·明确-AE与研究药物明显相关。
·很可能-AE与研究药物很可能相关。
·可能-AE与研究药物可能相关。
·不太可能-AE与研究药物不太可能相关。
·无关-AE与研究药物明显无关。
方案必须明确说明是否需要对治疗方案的单个组分或整个治疗方案进行归因。
德维司他
产品描述
德维司他在10-mL琥珀色玻璃小瓶中提供。每个小瓶含有10mL德维司他，浓度为50mg/mL，相当于500mg的德维司他。德维司他的药物产品是一种澄清无色溶液，不含任何颗粒物质。
溶液制备
在施用mFOLFIRINOX前，德维司他在第1天以4mL/min的速率经由中心静脉导管IV输注给予。它还在第3天在完成mFOLFIRINOX施用后给予。在第3天，如果输注5FU后时间不允许施用德维司他，则德维司他可以经由双腔端口与5FU同时施用。将药物在第1天和第3天以500mg/m2的总剂量如所述施用。
在施用前，必须将德维司他用5％葡萄糖水或D5W(即，1份德维司他用3份D5W稀释)从50mg/mL稀释至12.5mg/mL。稀释的药物产品应目视检查澄清度。如果观察到浑浊、沉淀或着色(不是无色的)，则不使用稀释的药物产品进行给药。在用无菌D5W稀释后，溶液是澄清的，并且具有8.4-8.8的pH。已经发现，稀释的德维司他药物产品在室温和冷藏温度下可稳定24hr。
德维司他必须经由IV导管(管路通畅并且在IV导管的死腔中不含空气)IV施用，从而将德维司他的血管刺激性、炎症和急性毒性最小化(研究NCL-049)。根据动物研究，在施用德维司他期间IV导管死腔中多余空气的意外共同施用已证明有可能诱发德维司他的急性毒性。同样，根据动物研究，在IV施用期间德维司他意外渗漏到血管周围空间会延长血管周围组织暴露于德维司他，这可能诱发显著的局部炎症。为了避免在施用部位及其周围的局部反应，必须经由中央静脉导管施用德维司他。
德维司他不得以推注施用，而是通过输注(以约4mL/min的速率，经由中央静脉导管)施用，其中D5W的流速为约125-150mL/hr。根据动物研究，这用来德维司他的潜在急性毒性最小化。
当施用德维司他时，必须采取以下预防措施：
·确认IV管的放置，以确保德维司他不会渗漏到血管周围空间中。
·确认IV管的管路通畅。
·确认IV管没有空气死腔。
·如在研究方案中指示，用D5W稀释德维司他药物产品。
·德维司他通过输注而不是以推注施用。
·施用德维司他后，用约10mL的D5W冲洗IV管以去除残留的德维司他。
·为了避免在施用部位及其周围的局部反应，应该经由中央静脉导管施用德维司他。
德维司他必须经由IV导管通过输注(约4mL/min)IV施用，其中D5W的流速为约125-150mL/hr。为了避免在施用部位及其周围的局部反应，应该经由中央静脉导管施用德维司他。随后部分描述了IV导管、IV袋、注射器和临床溶液的适当类型，q可用于混合和向患者施用德维司他。
德维司他可能导致IV输注套件和IV袋中的DEHP浸出。因此，不应将含有DEHP的IV输注套件、IV袋或注射器用于混合或施用德维司他。不含DEHP并且因此可用于施用德维司他的IV套件、IV袋和注射器的实例是：
·用于注射泵用途的增设套件：MED-RX的所有增设套件都不包含DEHP。
·注射器：Kendall Monoject注射器，所有mono-ject注射器不含DEHP。
兼容性研究表明，德维司他与4种常用的IV输注套件兼容。因此，这4种类型的IV输注套件以及用相同材料制成的IV输注套件可用于施用德维司他。这些IV输注套件是：
·PVC材料-Primary IV Set，配有通用穿刺器、止回阀、2个注射口，无DEHP并且无乳胶，15滴/mL，REF V14453，贝朗医疗有限公司(B Braun Medical Inc.)
·乳胶材料-System Secondary Medication Set，10滴/mL，2C7451，巴克斯特医疗保健公司(Baxter Healthcare Corporation)
·PVC材料-SurshieldTM Safety Winged Infusion Set，0.19mL体积，无乳胶，无DEHP，SV*S25BLS，杭州泰尔茂医疗产品有限公司(Terumo Medical Products HangzhouCo.Ltd.)
·聚乙烯材料-System Paclitaxel Set，巴克斯特医疗保健公司(Baxter HealthCare)，非不含DEHP：带0.22微过滤器的聚乙烯管，商品编号2C7558，10滴/mL(注意：德维司他不需要内联过滤器)。
兼容性研究显示德维司他药物产品(50mg/mL)以及用D5W稀释至多种浓度(1.6-25mg/mL)的药物产品与如下所列的多种注射器类型兼容。因此，这些注射器类型中的任一种，以及用相同材料制成的注射器都可用于施用德维司他。另外，由于玻璃(例如玻璃容器)与德维司他药物产品兼容，也可以使用玻璃注射器。
·Norm-Ject注射器，聚乙烯筒，聚乙烯柱塞，无乳胶(亨克萨斯沃尔夫有限公司(Henke Sass Wolf GMBH))
·Becton Dickinson注射器
·Terumo注射器
·Monoject注射器
·玻璃注射器
德维司他药物产品具有轻微的光敏性。因此，从琥珀色小瓶中取出德维司他药物产品后，在施用至患者前应保护德维司他药物产品免受过度光照。德维司他应在2℃-8℃(36°F-46°F)下冷藏储存，准备施用时除外。
施用途径：每2周一次、在第1天和第3天、以500mg/m2以4mL/min的速率经由中央静脉端口IV输注。
商业药剂
奥沙利铂
其他名称：奥沙利铂能以商品名ELOXATIN商购获得。
产品描述：输注用溶液的粉末：ELOXATIN以含有50mg或100mg奥沙利铂的小瓶提供，是用于重构的无菌无防腐剂的冻干粉末。乳糖一水合物以450mg和900mg作为非活性成分存在，剂量强度分别为50mg和100mg。
输注用溶液的浓度：ELOXATIN以含有50mg，100mg或200mg奥沙利铂的小瓶提供，是浓度为5mg/mL的无菌无防腐剂的水溶液。
ELOXATIN在溶液中与碱性药物或介质(例如5-氟尿嘧啶的碱性溶液)不兼容，并且不得与这些药物或介质混合或通过同一输注管同时施用。在施用任何伴随用药前，应使用5％葡萄糖注射液(USP)冲洗输注管。施用前应目视检查胃肠外药物产品是否有颗粒物质和变色，如有则丢弃。
含有可能与ELOXATIN接触的铝部件的针头或静脉内施用套件不应该用于药物的制备或混合。据报道，铝会导致铂化合物的降解。
溶液制备
输注用溶液的粉末：重构或最终稀释不得使用氯化钠溶液或其他含氯化物的溶液进行。通过添加10mL(对于50mg小瓶)或20mL(对于100mg小瓶)注射用水(USP)或5％葡萄糖注射液(USP)来重构冻干粉末。不要在没有进一步稀释的情况下施用重构的溶液。重构的溶液必须在250-500mL的5％葡萄糖注射液(USP)的输注溶液中进一步稀释。
在原始小瓶中重构后，溶液可在冷藏[2℃-8℃(36°F-46°F)]下储存长达24小时。用250-500mL的5％葡萄糖注射液(USP)进行最终稀释后，在室温[20℃-25℃(68°F-77°F)]下的保质期为6小时，或在冷藏[2℃-8℃(36°F-46°F)]下的保质期长达24小时。
ELOXATIN对光不敏感。在25℃(77°F)的正常光照条件下储存；允许波动15℃-30℃(59°F-86°F)。
输注用溶液的浓度：不要冷冻并避光储存浓缩的溶液。最终稀释不得使用氯化钠溶液或其他含氯化物的溶液进行。溶液必须在250-500mL的5％葡萄糖注射液(USP)的输注溶液中进一步稀释。在25℃(77°F)下储存；允许波动15℃-30℃(59°F-86°F)。不要冷冻并避光(保存在原装外包装盒中)。
用250-500mL的5％葡萄糖注射液(USP)进行稀释后，在室温[20℃-25℃(68°F-77°F)]下的保质期为6小时，或在冷藏[2℃-8℃(36°F-46°F)]下的保质期长达24小时。最终稀释后，不需要避光。
施用途径：以2-hr IV输注施用奥沙利铂。
药物采购：奥沙利铂必须从商业来源获得
亚叶酸
亚叶酸也称为甲酰四氢叶酸。亚叶酸以亚叶酸的钙盐(即，亚叶酸钙)形式商购获得，其名称为甲酰四氢叶酸钙。
甲酰四氢叶酸钙的产品描述：甲酰四氢叶酸钙注射液(USP)是在50mL单剂量瓶中的无菌无防腐剂溶液，适用于肌内(IM)或静脉内(IV)施用。每mL含有相当于10mg甲酰四氢叶酸(USP)的甲酰四氢叶酸钙；8mg氯化钠；用于pH调整为pH 7.8(6.5至8.5)的氢氧化钠和/或盐酸。每mg甲酰四氢叶酸含有0.004mEq的钙。溶液不含抑菌剂或抗微生物剂。注射用甲酰四氢叶酸钙是无菌产品，适用于肌内(IM)或静脉内(IV)施用，并且以50mg、100mg、200mg和350mg小瓶提供。当用5mL无菌稀释剂重构时，每50mg小瓶的注射用甲酰四氢叶酸钙含有10mg/mL甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。
溶液制备：当用10mL无菌稀释剂重构时，每100mg小瓶的注射用甲酰四氢叶酸钙含有10mg/mL甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。当用20mL无菌稀释剂重构时，每200mg小瓶的注射用甲酰四氢叶酸钙含有10mg/mL甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。当用17.5mL无菌稀释剂重构时，每350mg小瓶的注射用甲酰四氢叶酸钙含有20mg/mL甲酰四氢叶酸(以钙盐的形式)。在每种剂型中，一毫克甲酰四氢叶酸钙含有0.002mmol的甲酰四氢叶酸和0.002mmol的钙。这些冻干产品不含有防腐剂。非活性成分是氯化钠(USP)，添加其以调整张力。用含有苄醇的注射用抑菌水(USP)、或无菌注射用水(USP)重构。
储存要求：甲酰四氢叶酸钙注射液(USP，10mg/mL)以无菌一次性小瓶提供，如下所示：NDC 55390-009-01 500mg独立盒装。在冰箱中在2℃至8℃(36°F至46°F)储存。避光。丢弃未使用的部分。保留在包装盒中直至使用。
注射用甲酰四氢叶酸钙以无菌一次性小瓶提供，如下所示：
·NDC 55390-051-10 50mg盒装小瓶，每包10个
·NDC 55390-052-10 100mg盒装小瓶，每包10个。
·NDC 55390-053-01 200mg盒装小瓶。NDC 55390-054-01 350mg盒装小瓶。
在20℃至25℃(68°F至77°F)下储存。避光。保留在包装盒中直至使用。
施用途径：亚叶酸在奥沙利铂后立即以90-min输注施用
药物采购：亚叶酸必须通过商业来源获得。
伊立替康
伊立替康能以单盐酸盐三水合物盐的形式商购获得，其以商品名COMPTOSAR销售。
产品描述：以商品名CAMPTOSAR销售的伊立替康单盐酸盐三水合物以无菌淡黄色澄清水溶液的形式提供。每毫升溶液含有20mg的伊立替康盐酸盐三水合物，45mg的参考ID：3674813 24山梨醇(NF)和0.9mg的乳酸(USP)。溶液的pH已用氢氧化钠或盐酸调整至3.5(范围，3.0至3.8)。CAMPTOSAR适用于在静脉内输注前用5％葡萄糖注射液(USP)(D5W)或0.9％氯化钠注射液(USP)稀释。优选的稀释剂是5％葡萄糖注射液(USP)。
溶液制备：检查小瓶内容物是否有颗粒物质和变色，并在将药物产品从小瓶中抽取到注射器中时重复检查。
CAMPTOSAR注射液20mg/mL仅供一次性使用，并且应丢弃任何未使用的部分。
CAMPTOSAR注射液必须在输注前稀释。CAMPTOSAR应该在5％葡萄糖注射液(USP)(优选的)或0.9％氯化钠注射液(USP)中稀释至0.12mg/mL至2.8mg/mL的终浓度范围。输注溶液中不应添加其他药物。
溶液在室温和环境荧光灯下具有长达24小时的物理和化学稳定性。在5％葡萄糖注射液(USP)中稀释并在冷藏温度(大约2℃至8℃，36°F至46°F)下储存并避光的溶液在48小时内具有物理和化学稳定性。不建议使用0.9％氯化钠注射液(USP)冷藏掺和物，因为可见颗粒的发生率较低且偶发。冷冻CAMPTOSAR、和CAMPTOSAR的掺和物可能导致药物沉淀，应避免。
CAMPTOSAR注射液溶液应在重构后立即使用，因为它不含抗菌防腐剂。由于在稀释期间可能存在微生物污染，建议在冷藏(2℃至8℃，36°F至46°F)下在24小时内使用由5％葡萄糖注射液(USP)制备的掺和物。在用5％葡萄糖注射液(USP)或氯化钠注射液(USP)制备的掺和物的情况下，如果在室温下保存，则应在4小时内使用溶液。如果在严格的无菌条件下进行重构和稀释(例如，层流超净工作台(Laminar Air Flow bench)上)，
CAMPTOSAR注射液溶液应在室温下12小时内使用(输注完成)，或如果冷藏(2℃至8℃，36°F至46°F)则应在24小时内使用。
在处理和制备由CAMPTOSAR注射液制备的输注溶液时应小心。建议使用手套。如果CAMPTOSAR的溶液接触皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果CAMPTOSAR接触粘膜，用水彻底冲洗。有几种已发布的抗癌药剂处理和处置指南可用。
储存要求：储存在15℃至30℃(59°F至86°F)的受控室温下。避光。将小瓶放在包装盒中直至使用。从包装盒中取出之前，检查小瓶是否有损坏和可见的渗漏迹象。如果损坏，请焚烧未开封的包装。
施用途径：伊立替康经由Y型连接器以90-min IV输注施用。
药物采购：伊立替康必须通过商业来源获得。
5-氟尿嘧啶
其他名称：5-FU
产品描述：氟尿嘧啶注射液以药房散装包装提供，装在含有一个小瓶的盒子中：NDC 68152-106-06：具有一个小瓶的一个盒子，含有2.5g/50mL(50mg/mL)氟尿嘧啶。
溶液制备：氟尿嘧啶以由小瓶组成的药房散装包装提供。药房散装包装可用于为不止一名患者准备剂量。它不提供无菌转移装置，当从单个小瓶制备多个剂量时，需要无菌转移装置进行分配。50mL小瓶仅适用于在适当条件下在药房配制服务中制备细胞毒性药物。在室温下储存小瓶。使用无菌条件，用允许测量内容物分布的合适的无菌转移装置或分配套件穿透容器封闭件一次。在小瓶标签上记录小瓶打开的日期和时间。在穿透容器封闭件4小时后丢弃药房散装包装。将单个患者的计算剂量抽取至无菌注射器中。在施用或进一步稀释前检查注射器中的溶液是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色或含有颗粒物质，丢弃注射器。仅在D5W中稀释。
储存要求：储存在20℃至25℃(68°F至77°F)下。允许波动15℃至30℃(59°F至86°F)[参见USP受控室温]。避光。保留在包装盒中直至使用。氟尿嘧啶是细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和一次性程序。
施用途径：在亚叶酸和伊立替康完成后立即开始，氟尿嘧啶(5FU)以推注施用，然后以2400mg/m2以46-hr输注施用。
探索性或相关研究
血浆德维司他浓度、代谢物浓度分析，和其他分析
在前15名患者中进行德维司他给药之前、和之后的不同时间，获得用于确定德维司他浓度、代谢物浓度和其他分析的血浆样品。这包括：
·在以下时间点的第1周期的第1天：给药前约5分钟，以及在德维司他的第一次剂量后0.5、1、1.5、2和24小时。
·第1周期的第3天，在施用德维司他前立即。
·如果适用，第1周期的第4天，在施用Neulasta前立即。
血液(每个样品4mL)应从与用于施用德维司他不同的IV导管中获得。血液样品应收集在含有K2-EDTA抗凝血剂的4-mL淡紫色顶部收集管中。获取血浆样品的程序将在随后部分中描述。
德维司他和代谢物测定
德维司他和可能的代谢物的血浆浓度将使用经验证的液相色谱(LC)-质谱/质谱(LC/MS/MS)方法(Rafael研究#VLD-002)进行测定。每名患者的德维司他和可能的代谢物的个体和平均血浆浓度将在每个时间点制成表格，并以图形方式呈现。将根据个体血浆浓度相对于时间数据估计所有患者(酌情)的以下参数：
·最大观察浓度(Cmax)
·从时间零到最后可测量的浓度的曲线下面积(AUC0-t，由线性梯形法则计算，并通过可接受的方法推断至无穷大)
·从时间零到无穷大的曲线下面积(AUC0-无穷大)
·Kel(通过末端消除期的线性回归估计)
·t1/2
·Cl
·Vd
·C末端
相关研究-其他分析
以下样品将在筛选(或C1D1)时收集，然后在治疗的6个月期间每4个周期(第4、8和12个周期)收集。治疗后，这些样品将在治疗后3个月收集，然后在治疗后6个月以及医师检查后进展时收集：
·绿盖试管(肝素钠)-20mL(2管)
·淡紫色盖试管(EDTA)-3管x每管4mL
·Paxgene管(DNA)-2.5mL。
组织样本处理
将分析为常规临床使用获得的标准石蜡包埋组织(包括为诊断活检获得的或在手术期间取出的组织)的结果和治疗反应的生物标志物。
研究参数
研究程序/评价
·病史将通过面谈获得
·用药将通过面谈获得。
·体检将是一项全面的检查，包括HEENT和颈部、胸部和肺部、心血管、腹部、GU、肌肉骨骼、神经和四肢/皮肤系统。
·成像：胰腺方案CT扫描包括：专用的64通道、多相、给予口服水的胰腺方案CT检查。患者以4ml/s的速率注射100-120ml非离子碘化(300-320mg I/ml)造影剂材料(Optiray320，泰科医疗公司(Covidien)，曼斯菲尔德，马萨诸塞州；或Ultravist 300，拜耳医疗保健公司(Bayer Healthcare)，韦恩，新泽西州)。按时间顺序排列的采集阶段包括未增强期、早期动脉期(动脉造影期)、晚期动脉期(胰腺实质期)和静脉期。在推注到达肝中央水平的主动脉后0、10和35秒获得造影剂后阶段。对于所有阶段，获得0.6-0.75mm厚的轴向图像。图像重建于：未增强期5mm、早期动脉期3mm、晚期动脉期3mm和1.5mm、静脉期3mm。在扫描仪控制台使用多平面重构和3D表面渲染来重建早期动脉期和静脉期图像，用于增强血管解剖可视化(Fong ZV,Tan WP,Lavu H,Kennedy EP,Mitchell DG,Koniaris LG等人,“Preoperativeimaging for resectable periampullary cancer:clinicopathologic implications ofreported radiographic findings[可切除壶腹周围癌的术前成像：报告的影像学发现的临床病理学意义],”Journal of Gastrointestinal Surgery:Official Journal of theSociety for Surgery of the Alimentary Tract[胃肠外科杂志：美国消化道外科学会官方杂志],2013,17(6),1098-106)。如果患者对造影剂过敏，可以进行无造影剂的影像学检查。
·组织将用于临床目的并以石蜡包埋块储存。这些将是进行切除的患者的诊断性活检或手术样本。
·常规临床实验室测试将根据标准程序进行。
·FACT-Hep生活质量问卷将在随访期第一年每3个月由经训练的研究人员当面或通过电话联系获得。必须为问卷中的每个项目输入数值。不适用(N/A)不是这一经验证的问卷的回答选项，且也不能用作问题的答案。如果患者不想回答性行为问题，则需要勾选问题旁边的方框。
临床实验室评价
临床化学评估包括：葡萄糖、BUN、肌酐、AST/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(SGOT)、总蛋白、ALT/血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)、白蛋白碱性磷酸酶(ALP)、Na+、总胆红素、K+、CEA、Cl-、CA-19-9、Mg、Ca2+、P(磷)、HCO3-(碳酸氢盐)。
血液学包括：全血细胞计数、分类计数、血小板计数、血红蛋白、血细胞比容。
凝血包括：凝血酶原时间、部分凝血活酶时间。
作用的测量
在用德维司他+mFOLFIRINOX治疗的前四个周期(大约两个月)后，将使用与筛选时使用的相同的成像方式评估肿瘤缓解。将绘制相关肿瘤标志物CEA和/或CA 19-9的血清水平，并确定体能状态。RECIST标准与PI和治疗医疗肿瘤学家的临床判断相结合，用于确定另外的疗法过程是否合适；如果注意到进展，患者将被从研究中移除。在可能的情况下优选用IV造影剂的胸部CT、和胰腺方案CT，尽管用造影剂的腹部和骨盆MRI也可以作为替代方案。
如果医疗肿瘤学家和主要研究者确定患者具有稳定疾病或缓解良好，那些患者将继续使用德维司他+mFOLFIRINOX再治疗四个周期(大约两个月)。那时患者将进行胸部、腹部和骨盆的重新成像。将重新评价肿瘤标志物CEA和/或CA 19-9的血清水平以及体能状态。同样，由主要研究者确定为已进展的患者将从研究中移除，而那些确定具有稳定疾病或缓解良好的患者将继续，其中随后在另外的四个周期后重新成像，除非遇到不可接受的毒性或进展。
肿瘤缓解的评估将由主要研究者负责，且应基于放射学发现，如由研究审查放射科医师直接进行。除了临床审查外，放射科医师还将进行单独的研究审查，并且该研究审查将用于确定进展。
统计考虑
分析计划
主要结果分析
本研究的主要结果是总生存期。生存时间将从招募日期起计算。这是一项与历史数据进行比较的单臂研究。基于II期和III期数据以及机构数据的局部晚期PDA的中位OS约为15个月(Conroy,T等人,2011，上文引用)。FOLFIRINOX的特异性数据在文献中范围广泛，并且不能轻易用于推断，因为这些研究中的许多涉及来自回顾性研究的异质群体，这一团体未进行严格的放射学审查被精确定义为局部晚期，或者经高度选择具有非常有利的结果。例如，在加拿大研究中，36名患者的中位OS为23个月(Chllamma,MK等人,2016)，而在耶鲁大学的单独研究中，31名患者的中位OS高达26个月(Stein,SM等人,2016)。来自日本的类似规模队列的总生存期仅为9个月(Muranaka T,Kuwatani M,Komatsu Y,Sawada K,Nakatsumi H,Kawamoto Y等人,“Comparison of efficacy and toxicity of FOLFIRINOXand gemcitabine with nabpaclitaxel in unresectable pancreatic cancer[FOLFIRINOX和吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇在不可切除的胰腺癌中的功效和毒性比较],”Journal of Gastrointestinal Oncology[胃肠道肿瘤学杂志],2017,8(3),566-71)。这些小型研究由于其样本量而难以推广。根据我们自己对69名患者的经验，患有局部晚期PDA的患者的总生存期为14个月，并且与临界可切除和不可切除的患者的总生存期都相似。另外，在该群体中接受FOLFIRINOX的患者的中位生存期仅为14个月(对于临界和不可切除的患者两者)，这表明在我们的特定患者群体中可能存在更晚期的疾病或侵袭性生物学。因此，我们将使用中位数15个月的OS作为历史基准。待测试的零假设是中位总生存时间小于或等于15个月，相对于替代的零假设是中位总生存时间大于15个月。将使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法以及双侧80％置信区间估计中位生存时间。如果置信区间的下限大于15个月，则零假设将被否定。分析将在最后一名患者入组后12个月(预期为24个月+12个月)进行，但作为长期生存计划的一部分，我们将继续对患者进行3年的随访。
次要结果分析
使用卡普兰-迈耶方法估计PFS和进展时间的分布。无进展生存时间定义为从招募到进展或死亡的时间。对随访结束时存活的患者进行删失。进展时间与PFS相似，但删失了死亡但未进展的患者。中位PFS和TTP将以精确的95％二项式置信区间进行估计。切缘阴性率和完全切除率也将以95％置信区间进行估计。
相关结果分析
相关终点将根据缓解状态进行总结。
分析队列
主要分析队列将包括接受至少2个月疗法的所有研究受试者。子集分析能以探索性方式进行。所有受试者都将进行安全性评价。
样品量考虑
假设每年30名患者的入组率(基于历史经验可实现)、随访时间为12个月、且单侧α为0.10，则24个月内入组30名患者的样本量提供了81.3％效力以检测中位生存期从15个月增加至28个月。考虑到患者可能在完成2个月疗法之前就退出，我们将招募33名患者。风险比是0.54。受试者将不会被替换。
安全性评价
已公开德维司他和mFOLFIRINOX的3级和4级毒性率(Alistar A,Morris BB,Desnoyer R,Klepin HD,Hosseinzadeh K,Clark C等人,“Safety and tolerability ofthe first-in-class agent CPI-613in combination with modified FOLFIRINOX inpatients with metastatic pancreatic cancer:a single-centre,open-label,dose-escalation,phase 1trial[首创新药CPI-613与改良的FOLFIRINOX的组合在患有转移性胰腺癌的患者中的安全性和耐受性：单中心、开放标记、剂量递增、1期试验],”Lancet Oncol[柳叶刀肿瘤学],2017,18(6),770-8)。在该试验中观察到的毒性形式将以描述性方式制成表格，并与历史比率进行比较。
通过引用并入
出于所有的目的，本文所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容均通过引用并入。
等效形式
可以按其他的特定形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，前述实施例应当在所有方面被视为是说明性的而非限制本文所述的发明。因此，本发明的范围是由所附权利要求而非前述说明书指示的，并且权利要求书的等效含义和范围内的所有变化都旨在被包含在其中。
Claims (21)
1.一种用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约750mg/m2或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
2.一种用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约750mg/m2或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量与该亚叶酸同时静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。
3.一种用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用
a.德维司他、
b.奥沙利铂、
c.亚叶酸、
d.伊立替康、以及
e.氟尿嘧啶
该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约750mg/m2或约1,000mg/m2的每日剂量以约4mL/分钟的速率以IV输注与以约125mL/小时的速率的5％葡萄糖水溶液(D5W)同时施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的剂量以约两小时的IV输注施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的剂量以约90分钟的输注与该亚叶酸在第1天同时静脉内施用，该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，并且第3天德维司他剂量在该氟尿嘧啶后或与该氟尿嘧啶同时静脉内施用，以治疗该胰腺癌。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该胰腺癌是转移性胰腺癌。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该胰腺癌是局部晚期的。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该胰腺癌是局部晚期胰腺导管腺癌。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约750mg/m2的每日剂量静脉内施用。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约1000mg/m2的每日剂量静脉内施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该治疗周期重复一次或多次。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有水、三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有葡萄糖、水、三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有水、约0.25M三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
15.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个德维司他剂量以含有水、葡萄糖、约0.25M三乙醇胺和约12.5mg/mL德维司他的溶液静脉内施用于该患者。
16.如权利要求10所述的方法，其中含有约12.5mg/mL德维司他的该溶液通过以下步骤制备：
a.提供德维司他在1M三乙醇胺水溶液中的50mg/mL溶液；以及
b.将该50mg/mL溶液用无菌的5％注射用葡萄糖(D5W)稀释到约12.5mg/mL的浓度。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中该亚叶酸以亚叶酸的碱土金属盐施用。
18.如权利要求17所述的方法，其中该亚叶酸的碱土金属盐是亚叶酸钙。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中该伊立替康以伊立替康盐酸盐施用。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中该伊立替康以伊立替康盐酸盐三水合物施用，并且伊立替康盐酸盐三水合物的剂量是约140mg/m2。
21.一种医疗试剂盒，该医疗试剂盒包含(i)德维司他以及(ii)根据如任一项前述权利要求所述的方法治疗患者的胰腺癌的说明书。
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