JP2023549087A - デビミスタットを用いて膵癌を処置するための治療方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、（ｉ）デビミスタットを（ｉｉ）修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとの組合せで用いて膵癌を処置するための方法、組成物、及びメディカルキットを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１１月３日出願の米国仮特許出願第６３／１０８，９２９号（その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に基づく利益及び優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、（ｉ）デビミスタットを（ｉｉ）修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとの組合せで用いて膵癌を処置するための方法、組成物、及びメディカルキットを提供する。

背景
膵管腺癌（ＰＤＡ）は、癌死の原因の第３位であり、その予後は、悲惨で８％の５年生存率である（Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM,“Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States,”Cancer Research, 2014, 74(11), 2913-21、Siegel RL, Miller KD, Jemal A,“Cancer Statistics, 2017,”CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2017, 67(1), 7-30）。ゲムシタビン（Gemzar（登録商標））は、多年にわたり進行膵癌の参照レジメンになったとはいえ、ゲムシタビンは、既往処置と比較して全生存のごくわずかな改善を提供するにすぎない（５．６対４．４ヵ月間、ゲムシタビン対フルオロウラシル）（Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al.,“Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial,”Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1997, 15(6), 2403-13、Heinemann V, Boeck S, Hinke A, Labianca R, Louvet C,“Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer,”BMC Cancer, 2008, 8, 82）。ゲムシタビンとさまざまな細胞傷害剤及び標的剤との組合せは、ゲムシタビン単独と比較して有意な生存上の利点を一般に示してこなかった（Heinemann V, et al, 2008）。しかしながら、最近、組合せのゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルは、進行膵癌患者においてゲムシタビン単独療法よりも有益であることが判明した。この組合せは、転移ＰＤＡ患者において全生存（６．７ヵ月間から８．５ヵ月間に）及び無進行生存（ＰＦＳ、３．７ヵ月間から５．５ヵ月間に）を改善した（Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, et al,“Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine,”The New England Journal of Medicine, 2013, 369(18), 1691-703）。有望な結果は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（５－ＦＵ、ロイコボリン、イリノテカン、及びオキサリプラチンの４薬剤の組合せ）で観測されている（Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, et al,“FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer,”The New England Journal of Medicine, 2011, 364(19), 1817-25）。この組合せレジメンは、全生存をゲムシタビン単独での６．８ヵ月間から組合せでの１１．１ヵ月間に改善した。ＰＦＳは、３．３ヵ月間から６．４ヵ月間に改善された。部分応答率は、９％から３２％に増加した。とりわけ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸでの完全応答は、１７１名の患者のうち１名（０．６％）であった。そのため、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、多くのセンターで進行ＰＤＡ患者の好ましいファーストライン処置になっている。

ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの優位性を実証する第ＩＩＩ相試験に含まれる患者は、転移膵癌を有していた。しかしながら、全ＰＤＡ患者の２５％は、実際には限局及び切除不能疾患を呈する（Siegel et al. 2017、Winter JM, Brody JR, Abrams RA, Lewis NL, Yeo CJ, Cancer of the Pancreas. 10 ed. Baltimore: Lippincott, Williams and Wilkins, 2014）。したがって、これらの患者をいかに処置するかに関するデータは限られる。ステージＩＩＩ ＰＤＡ（局所進行）患者は、転移疾患患者と比較してわずかに改善された生存を有し、また、広がりの直接的証拠がまだ存在しないので、治験患者のとくに魅力的なコホートである。ステージＩＩＩ又は局所進行ＰＤＡ患者は、メジャー血管の浸潤に起因してすぐに手術に進んだとしても完全外科的切除を受けることはできないが、ネオアジュバント処置では、有意な割合の患者（１０～２０％）は、外科的切除の候補になる。確定的外科療法は、生存をさらに延ばしうる。事実上、手術に進む多くの局所進行ＰＤＡ患者は、多年にわたり生存する（Bickenbach KA, Gonen M, Tang LH, O’Reilly E, Goodman K, Brennan MF, et al,“Downstaging in pancreatic cancer: a matched analysis of patients resected following systemic treatment of initially locally unresectable disease,”Annals of Surgical Oncology, 2012, 19(5), 1663-9）。

限局及び切除可能ＰＤＡを有するがネオアジュバント処置を受ける患者にも適用可能であることが結果から証明されうるので、局所進行集団もまた、より大規模な試験に望ましい。両方のシナリオ（ステージＩ、ＩＩ切除可能、さらにはステージＩＩＩ切除不能）では、処置の主要目標は、潜在性マイクロ転移疾患を同時に処置しつつ、原発疾患を封じ込めること又は収縮させることである。多くの切除可能ＰＤＡ患者は、現在、ネオアジュバント療法を受けている（潜在的に全ＰＤＡ患者の２５％は、切除可能ＰＤＡのカテゴリーに属する）。

現時点では、局所進行ＰＤＡの標準ケア処置は、転移ＰＤＡと同一であり、且つ処置レジメンは、進行ＰＤＡの文献から推断される（Balaban EP, Mangu PB, Khorana AA, Shah MA, Mukherjee S, Crane CH, et al,“Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline,”Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2016, 34(22), 2654-68）。放射線療法は、局所進行コホートで生存を改善することが証明されておらず（Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, Goldstein D, Glimelius B, Artru P, et al,“Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial,”JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2016, 315(17), 1844-53）、局所制御を増強するために主に準備される（Balaban, EP et al, 2016）。そのため、放射線療法は、このコホートに必須の標準ケアの一部とみなされない。局所進行疾患患者は、進行疾患患者と比較して改善された生存を有しうるので、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸからのＰＦＳは、転移トライアルで観測されてきたものよりもわずかに良好でありうる。しかしながら、これは十分な治験が行われていない。見積りＰＦＳ推定値は知られていない。一連の少数の文献には、厳選された局所進行ＰＤＡ患者群において１０～１８ヵ月間程度のＰＦＳが報告されている（Chllamma MK, Cook N, Dhani NC, Giby K, Dodd A, Wang L, et al,“FOLFIRINOX for advanced pancreatic cancer: the Princess Margaret Cancer Centre experience,”British Journal of Cancer, 2016, 115(6), 649-54、Stein SM, James ES, Deng Y, Cong X, Kortmansky JS, Li J, et al,“Final analysis of a phase II study of modified FOLFIRINOX in locally advanced and metastatic pancreatic cancer,”British journal of cancer, 2016, 114(7), 737-43）。ＰＦＳは、トーマスジェファーソン大学（Thomas Jefferson University）の臨床経験ではより低いと見られており、この群の全生存は１４ヵ月間である（ｎ＝６９）（Kozak GM, Epstein JD, Deshmukh SP, Scott BB, Keith SW, Lavu H, et al,”Common Hepatic Artery Abutment or Encasement Is an Adverse Prognostic Factor in Patients with Borderline and Unresectable Pancreatic Cancer,”Journal of Gastrointestinal Surgery: Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract, 2017）。ＰＦＳは、そのコホートでは測定されなかったが、推定ＰＦＳは、歴史的には全生存のほぼ６０％であり、又は局所進行ＰＤＡの歴史的コホートではほぼ９ヵ月間である（Hammel, P et al, 2016、Chllamma, MK et al, 2016）。

文献での局所進行ＰＤＡ患者のメジアン全生存は、処置及び試験群プロファイルの不均一性が原因で、さまざまな報告が行われているが、相対的に未選別の我々の経験（それはトーマスジェファーソン大学（Thomas Jefferson University）で処置されたすべての患者を含む）は、現実世界のデータをおそらく反映し、ボーダーライン切除可能又は切除不能疾患患者では約１４ヵ月間であると、我々は考えている。実際に、最大のプロスペクティブ及びランダム化試験は、我々のアウトカムに酷似しており、全生存は、直近の第ＩＩＩ相ＬＡＰ０７トライアルさらには第ＩＩ相Ｓｃａｌｏｐトライアルでは１５ヵ月間であった（Hammel, P et al, 2016、Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, Falk S, Cummins S, Wasan H, et al,“Gemcitabine based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCALOP): a multicentre, randomised, phase 2 trial,”The Lancet Oncology, 2013, 14(4), 317-26）。

局所進行ＰＤＡ患者を処置するための改善された療法には、大きなメディカルニーズが存在する。本発明は、こうしたニーズに対処するとともに他の関連する利点を提供する。

概要
本発明は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法、組成物、及びメディカルキットであって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され、オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、且つフルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法、組成物、及びメディカルキットを提供する。

本発明の一態様は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され、オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてデビミスタットの直後に静脈内投与され、フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてオキサリプラチンの直後に静脈内投与され、イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてフォリン酸と並行して静脈内投与され、且つフルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとしてフォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法を提供する。

本発明の他の一態様は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約４ｍＬ／分の速度のＩＶ注入として約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の用量で約１２５ｍＬ／時の速度の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）と並行して投与され、オキサリプラチンが、１日目に約２時間のＩＶ注入として約６５ｍｇ／ｍ^２の用量でデビミスタットの直後に投与され、フォリン酸が、１日目に約９０分間の注入として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量でオキサリプラチンの直後に静脈内投与され、イリノテカンが、１日目にＹコネクターを介して約９０分間の注入として約１２１ｍｇ／ｍ^２の用量でフォリン酸と並行して静脈内投与され、フルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとしてフォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入され、且つ３日目のデビミスタット用量が、フルオロウラシルの後で又はそれと並行してのどちらかで静脈内投与される、方法を提供する。

本発明の上記態様は、その他の実施形態と共に以下の詳細な説明に、より詳細に記載される。

詳細な説明
Ｉ．定義
「デビミスタット」又は「ＣＰＩ－６１３」という用語は、化学構造

を有する６，８－ビス（ベンジルスルファニル）オクタン酸を意味する。本明細書で用いられる場合、デビミスタットを患者に投与することは、デビミスタットの薬学的に許容可能な塩形を患者に投与することを含む。

「フォリン酸」又は「ロイコボリン」という用語は、化学構造

を有する（４－（（（２－アミノ－５－ホルミル－４－オキソ－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロプテリジン－６－イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）－Ｌ－グルタミン酸を意味する。本明細書で用いられる場合、フォリン酸を患者に投与することは、フォリン酸の薬学的に許容可能な塩形を患者に投与することを含む。フォリン酸の具体的用量がフォリン酸を患者に投与することとの関連で明記されたとき、投与されるフォリン酸の薬学的に許容可能な塩形の量は、フォリン酸のモル量に対応する。たとえば、フォリン酸を約４００ｍｇ／ｍ^２（すなわち、約０．８４ｍｍｏｌ／ｍ^２）の単回用量として静脈内投与することという語句は、フォリン酸の薬学的に許容可能な塩（たとえば、カルシウムフォリネート）を約０．８４ｍｍｏｌ／ｍ^２の用量で静脈内投与することを包含する。

「イリノテカン」という用語は、化学構造

を有する（４Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル１，４’－ビピペリジン－１’－カルボキシレートを意味する。本明細書で用いられる場合、イリノテカンを患者に投与することは、イリノテカンの薬学的に許容可能な塩形を患者に投与することを含む。イリノテカンの具体的用量がイリノテカンを患者に投与することとの関連で明記されたとき、投与されるイリノテカンの薬学的に許容可能な塩形の量は、イリノテカンのモル量に対応する。たとえば、イリノテカンを約１２１ｍｇ／ｍ^２（すなわち、約０．２１ｍｍｏｌ／ｍ^２）の単回用量として静脈内投与することという語句は、イリノテカンの薬学的に許容可能な塩（たとえば、イリノテカン一塩酸塩三水和物）を約０．２１ｍｍｏｌ／ｍ^２の用量で静脈内投与することを包含する。

本発明の組成物に含まれるある特定の化合物は、特定幾何形又は立体異性形で存在しうる。本発明は、本発明の範囲内に包含されるものとして、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及び他のそれらの混合物を含めて、すべてのかかる化合物を企図する。

本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、膵癌の処置を必要とするヒトを意味する。

本明細書で用いられる場合、「～を処置すること」という用語は、病態、疾患、障害など、又はそれらの症状の改善、安定化、又は進行緩徐化をもたらすいずれかの効果、たとえば、～を少なくすること、～を低減すること、～をモジュレートすること、～を回復すること、又は～を排除することを含む。たとえば、処置は、障害の症状を小さくすること又は障害を完全に根絶することを含みうる。他の一例として、処置は、疾患の進行を緩徐化すること又はその再発を予防若しくは遅延すること、たとえば、再燃を予防又は遅延する維持処置を含みうる。

「治療有効量」は、特定患者又は患者集団において処置される障害又は病態を阻害する、停止する、又はその改善を引き起こすのに十分な化合物の量を意味する。たとえば、治療有効量は、疾患の進行を緩徐化する又はその再発を予防若しくは遅延するのに、たとえば、再燃を予防又は遅延する維持処置に十分な薬剤の量でありうる。治療有効量は、検査室若しくは臨床現場で実験的に決定可能であるか、又は処置される特定疾患及び患者に対する米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）若しくは同等在外機関のガイドラインにより必要とされる量でありうる。適正製剤、投与量、及び投与経路の決定は、医薬及びメディカル技術分野の通常の技能レベルの範囲内にあることが認識されるべきである。

本明細書で用いられる場合、「局所進行」疾患患者は、完全巨視的又は微視的切除を達成しえないような内臓血管（腸間膜静脈又は動脈）浸潤患者である。これらは、明確に切除できないすべての限局腫瘍を含む。

本明細書で用いられる場合、「ボーダーライン切除可能」局所進行ＰＤＡは、以下のようにまとめられるＮＣＣＮガイドラインに準拠して定義される。
・ 動脈
ｏ 膵頭部／鉤状突起
－ 腹腔動脈（ＣＡ）又は肝動脈分枝への延長を伴うことなく安全且つ完全な切除及び再構築を可能にする総肝動脈（ＣＨＡ）との固形腫瘍接触
－ ≦１８０°の上腸間膜動脈（ＳＭＡ）との固形腫瘍接触
－ バリアント動脈解剖学的組織（たとえば：副右肝動脈、置換右肝動脈、置換ＣＨＡ、及び置換動脈又は副動脈の起始部）との固形腫瘍接触並びに腫瘍接触の存在及び程度は、外科計画に影響を及ぼしうるので、存在するのであれば留意されるべきである
ｏ 膵体部／尾部
－ ≦１８０°のＣＡとの固形腫瘍接触
－ 大動脈浸潤を伴わず且つインタクト及び非浸潤胃十二指腸動脈を有することから修正アップルビー手順を許容する＞１８０°のＣＡとの固形腫瘍接触（何人かのメンバーはこの基準を切除不能カテゴリーに入れることを好む）
・ 静脈
ｏ ＞１８０°の上腸間膜静脈（ＳＭＶ）又は門静脈（ＰＶ）との固形腫瘍接触、静脈輪郭不整又は静脈血栓症を伴うが浸潤部位の近位及び遠位に好適な血管を有して安全且つ完全な切除及び静脈再構築を可能にする≦１８０°の接触
ｏ 下大静脈（ＩＶＣ）との固形腫瘍接触。
まとめると、「ボーダーライン切除可能」ＰＤＡは、門静脈若しくは上腸間膜静脈を歪めるか、又は内臓動脈（総肝動脈、腹腔動脈、若しくは上腸間膜動脈の≦１８０°）に当接する。

本明細書で用いられる場合、「切除不能」局所進行ＰＤＡは、以下のようにまとめられるＮＣＣＮガイドラインに準拠して定義される。
・ 動脈
ｏ 遠隔転移（非所属リンパ節転移を含む）
ｏ 頭部／鉤状突起
－ ＳＭＡとの固形腫瘍接触＞１８０°
－ ＣＡとの固形腫瘍接触＞１８０°
－ 第１空腸ＳＭＡ枝との固形腫瘍接触
ｏ 体部及び尾部
－ ＳＭＡ又はＣＡとの＞１８０°の固形腫瘍接触
－ ＣＡとの固形腫瘍接触及び大動脈浸潤
・ 静脈
ｏ 頭部／鉤状突起
－ 腫瘍浸潤又は閉塞（腫瘍又は無刺激性血栓に起因しうる）に起因する再構築不能ＳＭＶ／ＰＶ
－ ＳＭＶ中への最近位排出空腸枝との接触
ｏ 体部及び尾部
－ 腫瘍浸潤又は閉塞（腫瘍又は無刺激性血栓に起因しうる）に起因する再構築不能ＳＭＶ／ＰＶ。
まとめると、「切除不能」ＰＤＡは、再構築不能腸間膜静脈閉塞又は内臓動脈（ＳＭＡ、肝動脈、若しくは腹腔動脈）の不整狭窄（＞１８０°）に関連する。

本明細書で用いられる場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤（たとえば、デビミスタット）と、ヒトに投与するのに好適な薬学的に許容可能な賦形剤と、の組合せを意味する。

「薬学的に許容可能」という語句は、合理的な利益／リスク比に見合った許容可能な毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題又は合併症を伴って、健全な判断の範囲内でヒトの組織との接触使用に好適な化合物、材料、組成物、及び／又は製剤を意味すべく本明細書で採用される。

本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、ヒトでの使用に好適ないずれかの医薬賦形剤を意味する。かかる賦形剤の例としては、たとえば、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]を参照されたい。

本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ヒトへの投与に好適な本発明の化合物のいずれかの塩（たとえば、酸又は塩基の）を意味する。本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来しうる。酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。塩基の例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、式ＮＲ_３の化合物（式中、ＲはＣ_１～４アルキルである）などが挙げられる。

塩のさらなる例としては、米国特許第８，２６３，６５３号（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載のイオン対形成剤を用いて作製された塩が挙げられる。その他のさらなるイオン対形成剤は、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use, IUPAC, Wiley-VCH, P.H. Stahl, ed.（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる）からのガイダンスに基づいて選択可能である。

治療的使用では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能であることが企図される。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸及び塩基の塩もまた、たとえば、薬学的に許容可能な化合物の調製又は精製に使用されうる。

とくに明記されていない限り、「約」という用語は、明記された値の±１０％以内を意味する。本発明は、値が明記された値の±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、又は±１％以内である実施形態を包含する。

本明細書全体を通して、組成物が具体的成分を有する（having）、含む（including）、又は含む（comprising）として記載される場合、又はプロセス及び方法が具体的ステップを有する（having）、含む（including）、又は含む（comprising）として記載される場合、追加的に、列挙された成分から本質的になる又はからなる本発明の組成物が存在すること、並びに列挙されたステップから本質的になる又はからなる本発明に係るプロセス及び方法が存在することが企図される。

一般的事項として、パーセンテージを具体化する組成物は、とくに明記されていない限り、重量基準である。

ＩＩ．治療的適用
本発明は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法、組成物、及びメディカルキットであって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され、オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、且つフルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法、組成物、及びメディカルキットを提供する。

本発明の一態様は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され、オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてデビミスタットの直後に静脈内投与され、フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてオキサリプラチンの直後に静脈内投与され、イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量としてフォリン酸と並行して静脈内投与され、且つフルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとしてフォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法を提供する。

本発明の他の一態様は、以下：
ａ．デビミスタット
ｂ．オキサリプラチン
ｃ．フォリン酸
ｄ．イリノテカン、及び
ｅ．フルオロウラシル
を１４日間の処置サイクルに従って患者に静脈内投与するステップを含む、必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、処置サイクル時、膵癌を処置するために、デビミスタットが、１及び３日目の各々で約４ｍＬ／分の速度のＩＶ注入として約５００ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で約１２５ｍＬ／時の速度の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）と並行して静脈内投与され、オキサリプラチンが、１日目に約２時間のＩＶ注入として約６５ｍｇ／ｍ^２の用量でデビミスタットの直後に静脈内投与され、フォリン酸が、１日目に約９０分間の注入として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量でオキサリプラチンの直後に静脈内投与され、イリノテカンが、１日目にＹコネクターを介して約９０分間の注入として約１２１ｍｇ／ｍ^２の用量でフォリン酸と並行して静脈内投与され、フルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとしてフォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入され、且つ３日目のデビミスタット用量が、フルオロウラシルの後で又はそれと並行してのどちらかで静脈内投与される、方法を提供する。本方法は、以下で本明細書に記載される１つ以上の特徴に従ってさらに特徴付けられうる。

ある特定の実施形態では、１４日間サイクルは、少なくとも１回繰り返される。ある特定の実施形態では、１４日間サイクルは、少なくとも５回繰り返される。ある特定の実施形態では、１４日間サイクルは、繰り返されて、処置は、少なくとも１年間にわたり継続する。ある特定の実施形態では、１４日間サイクルは、繰り返されて、処置は、患者が疾患進行、さらなる処置を妨げる介入する病気、又は許容不能な有害イベントを経験するまで継続する。ある特定の実施形態では、１４日間サイクルは、繰り返されて、処置は、患者が疾患進行又は許容不能な有害イベントを経験するまで継続する。

膵癌のタイプ
本方法は、処置される膵癌のタイプに従ってさらに特徴付けられうる。ある特定の実施形態では、膵癌は転移膵癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は局所進行である。ある特定の実施形態では、膵癌は局所進行膵腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は局所進行膵管腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は、限局及び切除不能（すなわち、追加処置を行わず外科医により切除可能又は除去可能とみなされない）であるか、又はボーダーライン切除可能である。ある特定の実施形態では、膵癌は、局所進行（切除不能又はボーダーライン切除可能を含む）である組織学的又は細胞学的に確認される膵腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は、ＣＴ又はＭＲＩイメージングに基づいて局所進行（切除不能又はボーダーライン切除可能を含む）膵癌である細胞学的に確認される膵腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は、ＣＴ又はＭＲＩイメージングに基づいて局所進行（切除不能又はボーダーライン切除可能を含む）膵癌である組織学的又は細胞学的に確認される膵腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌は、組織学的又は細胞学的に確定される及び測定可能な局所進行膵腺癌である。ある特定の実施形態では、膵癌はこれまで未処置である。

デビミスタット
本発明の方法では、デビミスタットは、デビミスタットと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物で患者に静脈内投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。デビミスタットは、遊離酸又はその塩を用いて製剤化されうる。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デビミスタットの薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デビミスタットと、デビミスタットとのイオン対を形成する能力のある薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デビミスタットと、デビミスタットとのイオン対を形成する能力のある薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み、薬学的に許容可能な賦形剤は、イオン対形成剤の水性溶液を含む。使用されうる模範的イオン対形成剤としては、たとえば、第３級アミン（たとえば、トリエタノールアミン）、他のアミン、たとえば、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、及びトロメタミン、並びにそれらの組合せが挙げられる。他の好適なイオン対形成剤としては、有機ブレンステッド塩基、アルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類金属水酸化物、たとえば、水酸化セシウムなどが挙げられる。デビミスタットの塩を調製するために使用されうるその他の模範的イオン対形成剤としては、たとえば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アミノ置換脂肪族アルコール、ヒドロキシモノアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン、ヒドロキシトリアルキルアミン、アミノ置換ヘテロ脂肪族アルコール、アルキルジアミン、置換アルキルジアミン、少なくとも１個の環窒素原子を含有する任意に置換されていてもよいヘテロアリール基、ポリエチレンイミン、ポリグルタミン酸、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミンベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’－イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎメチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈイミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’－ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、及び水酸化亜鉛が挙げられる。デビミスタットの塩を調製するために使用されうるその他のイオン対形成剤としては、ジイソプロパノールアミン、３－アミノ－１－プロパノール、メグルミン、モルホリン、ピリジン、ナイアシンアミド、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－（（２－ジメチルアミノ）エトキシ）エタノール、２－（ジメチルアミノ）エタノール、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、及び水酸化アンモニウムが挙げられる。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デビミスタットとトリエタノールアミンとを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、デビミスタットとトリエタノールアミンの水性溶液とを含む。ある特定の実施形態では、デビミスタットの医薬組成物は、１Ｍ水性トリエタノールアミン中のデビミスタットの５０ｍｇ／ｍＬ溶液を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与前にデキストロース及び水で希釈される。ある特定の実施形態では、デビミスタットの医薬組成物は、患者への投与前に注射用無菌水性５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）で５０ｍｇ／ｍＬから約１２．５ｍｇ／ｍＬに希釈される、１Ｍ水性トリエタノールアミン中のデビミスタットの５０ｍｇ／ｍＬ溶液を含む。ある特定の実施形態では、デビミスタットの医薬組成物は、１Ｍトリエタノールアミン中のデビミスタットの５０ｍｇ／ｍＬ溶液を含み、その各１ｍＬは、患者への投与前に約３ｍＬ Ｄ５Ｗで希釈される。ある特定の実施形態では、デビミスタットのＤ５Ｗ希釈溶液は、約８．４～約８．８のｐＨを有する。好ましくは、デビミスタットのＤ５Ｗ希釈溶液は、少なくとも２４時間にわたり安定である。ある特定の実施形態では、Ｄ５Ｗ希釈デビミスタットは、各１４日間サイクルの１日目及び３日目に約４ｍＬ／ｍｉｎの速度のＩＶ注入により投与される。ある特定の実施形態では、デビミスタット注入は、Ｄ５Ｗと並行して投与される。好ましくは、希釈デビミスタット医薬組成物は、Ｄ５Ｗと並行して投与され、並行Ｄ５Ｗは、約１２５ｍＬ／時の速度で投与される。好ましくは、デビミスタットの医薬組成物は、中心静脈カテーテルを介して投与される。好ましくは、デビミスタットの医薬組成物は、注入ポンプを介して投与される。

ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、トリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、水とトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、デキストロースと水とトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、水と約０．２５Ｍトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、水とデキストロースと約０．２５Ｍトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、トリエタノールアミンとデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、水とトリエタノールアミンとデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、各デビミスタット用量は、デキストロースと水とトリエタノールアミンとデビミスタットとを含有する溶液として患者に静脈内投与される。

ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の純度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）の純度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の純度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９９．３％（ｗ／ｗ）の純度を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在するデビミスタットは、少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の純度を有する。

治療方法は、患者に投与されるデビミスタットの用量に従ってさらに特徴付けられうる。投与されるデビミスタットの量は、平方メートル（ｍ^２）単位での患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づく。ある特定の実施形態では、デビミスタットは、デビミスタットが患者に投与される各日に（すなわち、１４日間サイクルの１及び３日目の各々で）約５００ｍｇ／ｍ^２～約１０００ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、デビミスタットは、１４日間サイクルの１及び３日目の各々で約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、デビミスタットは、１４日間サイクルの１及び３日目の各々で約７５０ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、デビミスタットは、１４日間サイクルの１及び３日目の各々で約１，０００ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、デビミスタットは、１４日間サイクルの１日目に修飾ＦＯＬＩＲＩＮＯＸ（ｍＦＦＸ）の投与前に投与され、且つデビミスタットは、３日目にｍＦＦＸ投与の完了後にも投与される。ただし、３日目にフルオロウラシル（５－ＦＵ）注入に続くデビミスタット投与が時間的に許されない場合、３日目のデビミスタット用量は、二重管腔ポートを介して５－ＦＵと並行して投与されうる。デビミスタット用量のタイミングは、±１日間で調整されうる。デビミスタット用量は、中心静脈ポートを介して４ｍＬ／ｍｉｎの速度のＩＶ注入の速度でＩＶ注入により投与されうる。デビミスタットの投与用量は、処置時に調整されうる。たとえば、デビミスタットの投与用量は、患者が有害イベントを経験したならば低減されうる。本発明の方法での使用に好適な用量調整は、以下の実施例１に記載される。

オキサリプラチン
本発明の方法では、オキサリプラチン（化学名ｃｉｓ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２シクロヘキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’］［オキサラト（２－）－Ｏ，Ｏ’］白金）は、オキサリプラチンと薬学的賦形剤とを含む医薬組成物として１４日間サイクルの１日目に患者に静脈内投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。オキサリプラチンは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇバイアルで５ｍｇ／ｍＬの濃度の無菌水性溶液として市販されている。好ましくは、市販の溶液が本発明の方法で使用される。好ましくは、市販の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、患者への希釈溶液の投与前に２５０～５００ｍＬの５％デキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）の注入溶液でさらに希釈される。

投与されるオキサリプラチンの量は、平方メートル（ｍ^２）単位での患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づく。オキサリプラチン用量は、オキサリプラチンのＦＤＡ承認処方情報に準拠して投与されうる。ある特定の実施形態では、オキサリプラチンは、１４日間サイクルの１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。好ましくは、オキサリプラチンは、１４日間サイクルの１日目に約２時間の注入として約６５ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。好ましくは、オキサリプラチンは、デビミスタットの投与直後に静脈内投与される。オキサリプラチン用量は、中心静脈ポートを介して２時間ＩＶ注入として投与されうる。オキサリプラチンの投与用量は、処置時に調整されうる。たとえば、オキサリプラチンの投与用量は、患者が有害イベントを経験したならば低減されうる。本発明の方法での使用に好適な用量調整は、以下の実施例１に記載される。

フォリン酸
本発明の方法では、フォリン酸は、１４日間サイクルの１日目にフォリン酸と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として患者に静脈内投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。フォリン酸は、遊離酸又はその塩として製剤化されうる。ある特定の実施形態では、フォリン酸は、アルカリ土類金属塩として製剤化される。ある特定の実施形態では、フォリン酸は、カルシウムフォリネートとして製剤化される。

フォリン酸は、たとえば、１０ｍｇ／ｍＬロイコボリンに等価なロイコボリンカルシウム（カルシウムフォリネート又はカルシウムＮ－［ｐ－［［［（６ＲＳ）－２－アミノ－５－ホルミル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－６－プテリジニル］メチル］アミノ］ベンゾイル］－Ｌ－グルタメート（１：１）としても知られる）の無菌水性溶液を含有する５０ｍＬバイアルで市販されている。ロイコボリンカルシウムはまた、再構成用粉末として５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇバイアルでも市販されており、それぞれ、５ｍＬ、１０ｍＬ、又は２０ｍＬの無菌希釈液、たとえば、注射用静細菌水又は注射用無菌水で再構成したとき、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でロイコボリンを含有する（カルシウム塩として）。ロイコボリンカルシウムはまた、凍結乾燥粉末として３５０ｍｇバイアルでも市販されており、１７．５ｍＬの無菌希釈液で再構成したとき、２０ｍｇ／ｍＬの濃度でロイコボリンを含有する（カルシウム塩として）。これらの市販の溶液はいずれも、本発明の方法で使用されうる。好ましくは、市販の溶液は、患者への希釈溶液の静脈内投与前に５％デキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）、０．９％ＮａＣｌ、又はリンゲル溶液の注入溶液でさらに希釈される。

投与されるフォリン酸の量は、平方メートル（ｍ^２）単位での患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づく。フォリン酸用量は、フォリン酸のＦＤＡ承認処方情報に準拠して投与されうる。ある特定の実施形態では、フォリン酸は、１４日間サイクルの１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。好ましくは、フォリン酸は、１４日間サイクルの１日目に約９０分間の注入として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。好ましくは、フォリン酸は、オキサリプラチンの投与直後に静脈内投与される。フォリン酸用量は、９０分間ＩＶ注入として投与されうる。フォリン酸の投与用量は調整された耐える処置でありうる。たとえば、フォリン酸の投与用量は、患者が有害イベントを経験したならば低減されうる。本発明の方法での使用に好適な用量調整は、以下の実施例１に記載される。

イリノテカン
本発明の方法では、イリノテカンは、１４日間サイクルの１日目にイリノテカンと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として患者に静脈内投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。イリノテカンは、遊離塩基又はその塩として製剤化されうる。ある特定の実施形態では、イリノテカンは、酸塩として製剤化される。ある特定の実施形態では、イリノテカンは、ＨＣｌ塩として製剤化される。ある特定の実施形態では、イリノテカンはイリノテカン一塩酸塩三水和物として製剤化される。

イリノテカン一塩酸塩三水和物は、約１７．３３ｍｇ／ｍＬイリノテカンを含有する２０ｍｇ／ｍＬ溶液として２ｍＬ及び５ｍＬバイアルで市販されている。好ましくは、市販の溶液が本発明の方法で使用される。好ましくは、市販の溶液は、患者への希釈溶液の静脈内投与前に約０．１２～２．８ｍｇ／ｍＬイリノテカン一塩酸塩三水和物の最終濃度（約０．１０～２．４ｍｇ／ｍＬイリノテカンに等価）にＤ５Ｗでさらに希釈される。

投与されるイリノテカンの量は、平方メートル（ｍ^２）単位での患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づく。イリノテカン用量は、イリノテカンのＦＤＡ承認処方情報に準拠して投与されうる。ある特定の実施形態では、イリノテカンは、１４日間サイクルの１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。好ましくは、イリノテカンは、１４日間サイクルの１日目に約９０分間の注入として約１２１ｍｇ／ｍ^２の用量で患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態では、イリノテカン一塩酸塩三水和物は、１４日間サイクルの１日目に約１４０ｍｇ／ｍ^２の用量（約１２１ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンの用量に等価）で患者に静脈内投与される。好ましくは、イリノテカン一塩酸塩三水和物は、１４日間サイクルの１日目に約９０分間の注入として約１４０ｍｇ／ｍ^２の用量（約１２１ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンの用量に等価）で患者に静脈内投与される。

好ましくは、イリノテカンは、オキサリプラチンの投与直後に且つＹコネクターを介してフォリン酸と並行して静脈内投与される。イリノテカン用量は、Ｙコネクターを介して９０分間ＩＶ注入として中心静脈ポートを経由して投与されうる。イリノテカンの投与用量は、処置時に調整されうる。たとえばイリノテカンの投与用量は、患者が有害イベントを経験したならば低減されうる。本発明の方法での使用に好適な用量調整は、以下の実施例１に記載される。

フルオロウラシル
本発明の方法では、５－フルオロウラシル又は５－ＦＵ、化学名５－フルオロ－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンとしても知られるフルオロウラシルは、１４日間サイクルの１～３日目にフルオロウラシルと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物として患者に静脈内投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。フルオロウラシルは、５０ｍｇ／ｍＬ溶液として１０ｍＬ、２０ｍＬ、５０ｍＬ、及び１００ｍＬバイアルで市販されている。好ましくは、市販の溶液が本発明の方法で使用される。注入では、市販の溶液は、好ましくは、患者への希釈溶液の静脈内注入前に約２ｍｇ／ｍＬの最終濃度にＤ５Ｗでさらに希釈される。

投与されるフルオロウラシルの量は、平方メートル（ｍ^２）単位での患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づく。フルオロウラシル用量は、フルオロウラシルのＦＤＡ承認処方情報に準拠して投与されうる。ある特定の実施形態では、フルオロウラシルは、１４日間サイクルの１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして患者に静脈内投与され、続いて１４日間サイクルの１～３日目に約４２～４８時間にわたり約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される。好ましくは、フルオロウラシルボーラスは、フォリン酸及びイリノテカンの投与直後に静脈内投与される。フルオロウラシルの投与用量は、処置時に調整されうる。たとえば、フルオロウラシルの投与用量は、患者が有害イベントを経験したならば低減されうる。本発明の方法での使用に好適な用量調整は、以下の実施例１に記載される。

ペグフィルグラスチム
本発明の方法では、商品名NEULASTA（登録商標）で販売されているペグフィルグラスチムは、１４日間サイクルの３日目又は４日目にペグフィルグラスチムと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物としてデビミスタット及び５ＦＵによる処置に続いて患者に任意に投与される。いずれかの好適な医薬組成物が使用されうる。ペグフィルグラスチムは、１０ｍｇ／ｍＬ溶液として皮下注射用の０．６ｍＬ予充填シリンジで市販されている。好ましくは、市販の組成物が本発明の方法で使用される。ペグフィルグラスチムの使用は、４日目以前にＮＣＣＮ／ＡＳＣＯガイドラインに準拠して支持ケアとして処置腫瘍医により与えられるべきである（http://ascop ubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.62.3488）。

投与されるペグフィルグラスチムの量は、各患者に対して同一であり、患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づかない。ペグフィルグラスチム用量は、ペグフィルグラスチムのＦＤＡ承認処方情報に準拠して投与されうる。

処置のための患者
本発明の方法に従って処置される患者は、好ましくは、下記選択基準：ａ）組織学的又は細胞学的に確認される膵腺癌、ｂ）局所進行（切除不能又はボーダーライン切除可能を含む）膵癌、ｃ）計画された療法の始めから２週間以内の東部共同腫瘍学グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０～１、又はｄ）処置前の２週間以内の正常器官及び骨髄機能の少なくとも１つを満たす。ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、以上の選択基準の少なくともａ）及びｂ）を満たす。ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、以上の選択基準のすべてを満たす。選択基準ｂ）に関して、局所進行、切除不能、又はボーダーライン切除可能膵癌の診断は、ＣＴ又はＭＲＩイメージング（可能であれば腹部及び骨盤の膵臓プロトコルＣＴ、コントラストを用いたＭＲＩ又は膵臓プロトコルＣＴスキャンの不在下でＩＶコントラストを用いたＣＴ、コントラストを用いた又は用いない胸部ＣＴ）に基づきうる。ただし、コントラストアレルギー患者は、安全上の理由でコントラストスキャンを用いないことが許されうる。選択基準ｄ）に関して、正常器官及び骨髄機能は、以下：ｉ）適正血液学的値、ｉｉ）適正肝機能、ｉｉｉ）適正腎機能、及びｉｖ）適正凝固により実証されうる。適正血液学的値は、以下：Ａ）白血球［ＷＢＣ］≧３５００細胞／ｍｍ^３、Ｂ）血小板数≧１００，０００細胞／ｍｍ^３、Ｃ）絶対好中球数［ＡＮＣ］≧１５００細胞／ｍｍ^３、及びＤ）ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬにより実証されうる。適正肝機能は、以下：Ａ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］≦３×正常上限［ＵＮＬ］、Ｂ）アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］≦３×ＵＮＬ、及びＣ）ビリルビン≦１．５×ＵＮＬにより実証されうる。適正腎機能は、血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ又は１７７μｍｏｌ／Ｌにより実証されうる。適正凝固は、≦１．５の国際標準比（ＩＮＲ）により実証されうる。ただし、治療用血液希釈剤による場合を除く。

ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、下記除外基準：ａ）１８歳未満、ｂ）内分泌若しくは腺房膵癌、又はｃ）切除可能膵癌の１つ以上を満たさない。ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、以上の除外基準のどれも満たさない。ある特定の実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、以上の除外基準のどれも満たさず、且つイメージングに基づいて転移膵癌を有していない。

ＩＶ．処置効能及び安全性
本発明の治療方法は、処置の効能及び安全性によりさらに特徴付けられうる。好ましくは、本方法は、リスクを上回る処置の利益を生かして許容可能な安全性プロファイルを提供する。第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、好ましくは少なくとも３ヵ月間の全生存（ＯＳ）を提供する。ある特定の実施形態では、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相トライアルは、実施例１に記載のように行われる。好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも３０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも４０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも５０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも７５名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも１００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも２００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも３００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも４００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルは、少なくとも５００名の患者を含む。好ましくは、かかる第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、少なくとも１４ヵ月間のＯＳを提供する。より好ましくは、ＯＳは少なくとも１５ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも１６ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも１７ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも１８ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも１９ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２０ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２１ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２２ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２３ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２４ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２５ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２６ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２７ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２８ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも２９ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも３０ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも３１ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも３２ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも３３ヵ月間である。より好ましくは、ＯＳは少なくとも３４ヵ月間である。好ましくは、かかる第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルで観測された歴史的ＯＳレベルよりも長いＯＳを提供する。以下の実施例１に記載されるように、本発明者らは、この歴史的ＯＳレベルが１５ヵ月間であると決定した。好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも２ヵ月間長い（すなわち、歴史的ＯＳレベルが１５ヵ月間である場合、本発明に係る方法に従って処置された臨床トライアルの患者のＯＳは、少なくとも１７ヵ月間である）。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも３ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも４ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも５ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも６ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも７ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも８ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも９ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１０ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１１ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１２ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１３ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１４ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１５ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１６ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１７ヵ月間長い。より好ましくは、ＯＳは、歴史的ＯＳレベルよりも少なくとも１８ヵ月間長い。

好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、少なくとも９ヵ月間の無進行生存（ＰＦＳ）を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも１０ヵ月間のＰＦＳを提供する。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１１ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１２ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１３ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１４ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１５ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１６ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１７ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１８ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも１９ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２０ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２１ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２２ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２３ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２４ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２５ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２６ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２７ヵ月間である。より好ましくは、ＰＦＳは、少なくとも２８ヵ月間である。好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルで観測された歴史的ＰＦＳレベルよりも長いＰＦＳを提供する。以下の実施例１に記載されるように、本発明者らは、この歴史的ＰＦＳレベルが９ヵ月間であると決定した。好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１ヵ月間長い（すなわち、歴史的ＰＦＳレベルが９ヵ月間である場合、本発明に係る方法に従って処置された臨床トライアルの患者のＰＦＳは、少なくとも１０ヵ月間である）。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも２ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも３ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも４ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも５ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも６ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも７ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも８ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも９ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１０ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１１ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１２ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１３ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１４ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１５ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１６ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１７ヵ月間長い。より好ましくは、ＰＦＳは、歴史的ＰＦＳレベルよりも少なくとも１８ヵ月間長い。

好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、少なくとも２０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも２５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも３０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも３５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも４０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも４５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも５０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも５５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも６０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも６５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも７０％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも７５％である。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージ、少なくとも８０％である。好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルでの処置後に切除を受ける患者の歴史的レベルよりも少なくとも５％高い。以下の実施例１に記載されるように、本発明者らは、デビミスタットなしでの処置後に切除を受ける患者のこの歴史的レベルが約２０％であると決定した。好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも１０％高い（すなわち、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルでの処置後に切除を受ける患者の歴史的レベルが２０％である場合、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、少なくとも３０％である）。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも１５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも２０％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも２５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも３０％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも３５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも４０％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも４５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも５０％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも５５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも６０％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも６５％高い。より好ましくは、本発明の方法に係る処置後に切除を受ける患者のパーセンテージは、歴史的切除率よりも少なくとも７０％高い。

好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、少なくとも３ヵ月間の進行までの期間（登録から進行までの期間として定義されるＴＴＰ）を提供する。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも４ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも５ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも６ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも７ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも８ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも９ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１０ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１１ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１２ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１３ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１４ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１５ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１６ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１７ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１８ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも１９ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも２０ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも２１ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも２２ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも２３ヵ月間である。より好ましくは、ＴＴＰは、少なくとも２４ヵ月間である。好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルで観測された歴史的ＴＴＰレベルよりも長いＴＴＰを提供する。好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１ヵ月間長い（たとえば、歴史的ＴＴＰレベルが５ヵ月間である場合、本発明に係る方法に従って処置された臨床トライアルの患者のＴＴＰは、少なくとも６ヵ月間である）。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも２ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも３ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも４ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも５ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも６ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも７ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも８ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも９ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１０ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１１ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１２ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１３ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１４ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１５ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１６ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１７ヵ月間長い。より好ましくは、ＴＴＰは、歴史的ＴＴＰレベルよりも少なくとも１８ヵ月間長い。

好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、完全応答、部分応答、及び少なくとも１０％の安定疾患を含めて、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１応答率を提供する（ＲＲＲ）。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも２０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも２５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも３０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも３５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも４０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも４５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも５０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも５５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも６０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも６５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも７０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも７５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも８０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも８５％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも９０％である。より好ましくは、ＲＲＲは、少なくとも９５％である。好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルで観測された歴史的ＲＲＲレベルよりも高いＲＲＲを提供する。好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも５％高い（たとえば、歴史的ＲＲＲレベルが２５％である場合、本発明に係る方法に従って処置された臨床トライアルの患者のＲＲＲは、少なくとも３０％である）。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも１０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも１５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも２０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも２５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも３０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも３５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも４０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも４５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも５０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも５５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも６０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも６５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも７０％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも７５％高い。より好ましくは、ＲＲＲは、歴史的ＲＲＲレベルよりも少なくとも８０％高い。

好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、少なくとも１０％の完全病理学的応答率（ＣＲｐ）を提供する。より好ましくは、本発明の方法は、少なくとも２０％のＣＲｐを提供する。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも２５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも３０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも３５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも４０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも４５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも５０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも５５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも６０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも６５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも７０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも７５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも８０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも８５％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも９０％である。より好ましくは、ＣＲｐは、少なくとも９５％である。好ましくは、本明細書に記載の第ＩＩ相又は第ＩＩＩ相臨床トライアルで試験したとき、本発明の方法は、デビミスタットなしの以前の臨床トライアルで観測された歴史的ＣＲｐレベルよりも高いＣＲｐを提供する。好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも５％高い（たとえば、歴史的ＣＲｐレベルが２５％である場合、本発明に係る方法に従って処置された臨床トライアルの患者のＣＲｐは、少なくとも３０％である）。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも１０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも１５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも２０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも２５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも３０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも３５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも４０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも４５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも５０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも５５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも６０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも６５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも７０％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも７５％高い。より好ましくは、ＣＲｐは、歴史的ＣＲｐレベルよりも少なくとも８０％高い。

Ｖ．メディカルキット
本発明の他の一態様は、本明細書に記載の方法に従って膵癌を処置するためのキットを使用するための説明書と共に、本明細書に記載の治療剤及び／又は医薬組成物を含有するメディカルキットを提供する。ある特定の実施形態では、メディカルキットは、（ｉ）デビミスタットと、（ｉｉ）本明細書に記載のデビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸで患者において膵癌を処置するための説明書と、を含む。

ＶＩ．実施例
現時点では一般的に記載されている本発明は、下記実施例を参照すればより容易に理解されよう。これらの実施例は、本発明のある特定の態様及び実施形態の例示を目的として単に含まれているにすぎず、本発明を限定することを意図したものではない。

実施例１－デビミスタットと修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとの組合せを用いた成人ヒト患者における局所進行膵癌の処置
試験設計
これは、おおよそ３３名の局所進行膵癌患者の単一アーム第ＩＩ相トライアルである。ファーストライン療法として、標準ケアｍＦＯＬＦＲＩＮＯＸとの関連でデビミスタットの効能及び安全性を調べる。処置前、入手可能なときは診断生検組織を採取し、組合せが歴史的経験と比較して改善された全生存をもたらすかを決定するために臨床データを評価する。我々は、２４ヵ月間で増加を完了すると予想し、増加完了の１２ヵ月後にデータを分析する。すべての試験活動完了の１２ヵ月後に試験を完了する

一次目的
第ＩＩ相トライアルの一次目的は、局所進行膵癌患者においてｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸとの組合せで使用したときに、デビミスタットが登録と死とのインターバルとして定義される全生存（ＯＳ）を増加するかを決定することである。

二次目的
二次アウトカム尺度は、以下：
・ 試験登録から進行又はなんらかの原因による死までの期間として定義される無進行生存（ＰＦＳ）の測定
・ 登録から進行までの期間として定義される進行までの期間（ＴＴＰ）
・ 外科的切除率
・ 完全応答、部分応答、及び安定疾患（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）を含めてＲＥＣＩＳＴバージョン１．１応答率
・ 完全病理学的応答率（ＣＲｐ）
・ 切除マージン
を含む。

相関目的
探索的アウトカムには、安全性又は効能の予測バイオマーカーとして処置前の組織生検からの又は切除時に得られる外科試料からの遺伝子異常又は他の分子マーカーの重要性、及び毒性又は効能のマーカーとして血清デビミスタット及び代謝物レベルを含める。

選択基準
被験者は、登録に適格であるために下記選択基準のすべてを満たさなければならない。
・ 被験者は、組織学的又は細胞学的に確認される膵腺癌を有していなければならない。
・ 被験者は、ＰＩ又は共同治験医により決定されるＣＴ又はＭＲＩイメージング（可能であれば腹部及び骨盤の膵臓プロトコルＣＴ、コントラストを用いたＭＲＩ又は膵臓プロトコルＣＴスキャンの不在下でＩＶコントラストを用いたＣＴ、コントラストを用いた又は用いない胸部ＣＴ）に基づく局所進行（切除不能又はボーダーライン切除可能を含む）膵癌を有していなければならない。
コントラストアレルギー患者は、安全上の理由でＰＩ又は共同治験医により承認されれば、コントラストスキャンを用いないことが許されうる。
・ 男性又は女性被験者は、＞１８歳から８０歳までの年齢である。
・ 計画された療法の始めから２週間以内の東部共同腫瘍学グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスは０～１である。
・ 被験者は、≦２週間で以下に定義される通りでなければならない正常器官及び骨髄機能を有していなければならない。
ｏ 適正血液学的（白血球［ＷＢＣ］≧３５００細胞／ｍｍ^３、血小板数≧１００，０００細胞／ｍｍ^３、絶対好中球数［ＡＮＣ］≧１５００細胞／ｍｍ^３、及びヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ）。
ｏ 適正肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］≦３×正常上限［ＵＮＬ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］≦３×ＵＮＬ、ビリルビン≦１．５×ＵＮＬ）。
ｏ 適正腎機能（血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ又は１７７μｍｏｌ／Ｌ）。
ｏ 適正凝固（「国際標準比」又はＩＮＲは≦１．５でなければならない）。ただし、治療用血液希釈剤による場合を除く。
・ ＰＩ又は治験医の視点からの予想生存≧３ヵ月間。
・ 出産可能性のある女性（すなわち、閉経期前の又は外科的に不妊でない女性）は、試験期間中、認められた避妊法（禁欲、子宮内デバイス［ＩＵＤ］、経口避妊剤、又は二重バリアデバイス）を使用しなければならず、且つ処置開始前１週間以内に陰性血清又は尿妊娠試験を有していなければならない。
・ 不妊性の確定が存在しない限り、生殖能力のある男性は、試験期間中、有効避妊法（すなわち、外科的避妊又は殺精子剤を用いたコンドーム）を実践しなければならない。
・ 臨床的に有意な活動性感染の証拠がなく、且つ入院を必要とする重篤な感染が過去１ヵ月以内にない。
・ 被験者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力及びそれにサインする積極的意志を有していなければならない。

除外基準
下記のいずれかが存在したら被験者を試験登録から除外する。
・ １８歳未満又は８０歳超の年齢の被験者。
・ 内分泌又は腺房膵癌の被験者。
・ 切除可能膵癌の被験者。
・ イメージングに基づいて転移膵癌の被験者。
・ 膵癌の既往放射線療法、外科的又はメディカル処置を受けた被験者。
・ デビミスタット処置開始前の過去２週間以内に生存を改善する一次目標を有して癌に対するいずれかの他の標準又は治験処置を受けている被験者。
・ 妊娠女性又は授乳女性又は避妊の信頼できる手段を用いていない出産可能性のある女性は、デビミスタットの催奇形性又は堕胎性作用が未知であるため、この試験から除外される。デビミスタットによる母親の処置に続いて二次的に生じる乳児における有害イベントについては未知であるが潜在的リスクが存在するので、母親をデビミスタットで処置するのであれば、授乳を中止すべきである。
こうした潜在的リスクはまた、この試験に使用される他の作用剤をも当てはまりうる。
・ 試験期間中、避妊法を実践したくない生殖能力のある男性。
・ ３ヵ月齢未満の平均余命を有する被験者。
・ 毒性に対する被験者のリスクを潜在的に増加させるおそれのある重篤なメディカルな病気を有する被験者。
・ いずれかの活動性制御不能出血を有する被験者、及び出血性素質（たとえば、活動性消化性潰瘍疾患）を有するいずれかの患者。
・ 登録の＜３ヵ月前の心筋梗塞の病歴を有する被験者。
・ 試験要件のコンプライアンスを制限するおそれのある制御不能な介入する病気、たとえば、限定されるものではないが、進行性若しくは活動性感染、症状性鬱血性心不全若しくは冠動脈疾患、不安定狭心症、心不整脈、症状性心筋梗塞、又は精神医学的病気／社会的状況を有する被験者。
・ ＨＩＶ陽性であることが知られている及び組合せ抗レトロウイルス療法を受けている被験者は、デビミスタットとの薬動力学的相互作用の可能性があるので不適格である。

処置計画
処置レジメン概観
これは、診断のために既往化学療法を受けていない局所進行であるが転移でない膵腺管癌を有する患者を処置するためのオープンラベル試験である。

以下の表に示されるようにデビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを患者に投与する。簡潔に述べると、処置サイクルは２週間であり、１及び３日目にデビミスタットを与え、且つ各処置サイクルの１日目～３日目にわたりｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを与える。

デビミスタットは、中心静脈カテーテルを介して４ｍＬ／ｍｉｎの速度のＩＶ注入として５００ｍｇ／ｍ^２で与えられる。デビミスタットによる処置は、±１日間で調整されうる。３日目に５ＦＵ注入に続くデビミスタット投与が時間的に許されない場合、デビミスタットは、二重管腔ポートを介して５ＦＵと並行して投与されうる。

ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸがデビミスタットと同一日に与えられる場合、それはデビミスタット投与の直後に以下のように与えられる。
・ ２ｈｒ ＩＶ注入として与えられる６５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン
・ ４００ｍｇ／ｍ^２の用量のフォリン酸（ロイコボリンカルシウムとして投与される）は、オキサリプラチンの直後にＹコネクターを介してイリノテカンと並行して９０ｍｉｎ ＩＶ注入として与えられる
・ イリノテカンは、市販の一塩酸塩三水和物塩として１４０ｍｇ／ｍ^２の用量（約１２１ｍｇ／ｍ^２イリノテカンに等価）で投与され、Ｙコネクターを介して９０ｍｉｎ ＩＶ注入として与えられる
・ ボーラスとして４００ｍｇ／ｍ^２、続いて４６ｈｒ注入で２４００ｍｇ／ｍ^２の５ＦＵは、フォリン酸及びイリノテカンの完了直後に始められる。Ｄ５Ｗ中のみにフルオロウラシルを調製する。

１２サイクルが完了したら又は毒性若しくは他の理由に起因して療法が中止されたら、患者は、臨床医の推奨に従ってその他の療法を受けてもよい。こうした処置としては、限定されるものではないが、追加のｍＦＯＬＦＲＩＮＯＸ＋デビミスタット、他の化学療法レジメン、化学放射線療法、切除、他の臨床トライアル、又は治療なしが挙げられうる。

サイクル１２を超えるｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ＋デビミスタットによる追加処置を受ける患者では、スキャンは、少なくとも４サイクルごとに（又は医師の自由裁量により）行われるべきである。ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ＋デビミスタットの組合せ又はデビミスタット単独のどちらかでサイクル１２を超えて処置を継続する患者は、継続して各処置日［すなわち、サイクル１２を超えて受ける各サイクルの１日目、２日目、３日目、及び４日目］に対する試験カレンダーに従う。デビミスタットによる処置を中止したら、患者は、処置アセスメントを終了してフォローアップ期間に入る。デビミスタットを摂取していないサイクル１２を超えて処置を継続する患者は、サイクル１２の終了時に処置アセスメントを終了してフォローアップ期間に入る。こうした患者は、他の処置オフ試験を受けてもよい。

意図される療法継続期間は、１２サイクル（各２週間）又は６ヵ月間である。我々は、２４ヵ月間の期間にわたるこのトライアルに３３名の患者の登録を計画し、治験医及び被験者は、処置に対して盲検化される。被験者の交換の計画はない。注入看護師に薬剤を投与させ、研究コーディネーターを存在させてプロトコルに従ってガイダンスを利用可能にする。

試験スケジュール
イベントの試験スケジュールは、下記要素：
・ プレスクリーニング／ベースライン期間
・ 処置期間
・ フォローアップ期間
を含有する。

症状を精査するためにプレサイクル検査に病歴及び身体検査を含める。検査室試験を実施する。６ヵ月間処置の継続期間全体を通して２週間のインターバル（±１日間）で診察を行う。試験から離脱した患者や処置を終えた患者の診察は行わない。これらの患者では、フォローアップを追跡するために及びアンケートを行うために電話連絡を実施する。離脱したら又は６ヵ月間処置が完了したら、最終診察を実施する。

２週間に１回の各サイクルには、化学療法注入、身体検査、病歴、血液試験（化学、ＣＢＣ、凝固、ＣＥＡ、ＣＡ１９－９）、有害イベント及び併用医薬のアセスメント、並びにＥＣＯＧステータスを含める。処置時に４回目のサイクルが終了するごとに、患者は、コントラストを用いた又は用いない胸部の、ＩＶコントラストを用いた腹部及び骨盤のＣＴスキャン、生活の質アンケート（ＦＡＣＴ－Ｈｅｐ）を受け、相関サンプルを採取してもらう。患者の処置を終えた後、２年間にわたり３ヵ月間ごとにイメージング及びアンケートを継続する。電話によりアンケートを実施する。

試験前のスクリーニング試験
登録評価でもある試験前のスクリーニング試験は、下記期間フレームに従って実施されなければならない。

４週間以内：腫瘍アセスメント（可能であれば腹部及び骨盤の膵臓プロトコルＣＴ、コントラストを用いたＭＲＩ又は膵臓プロトコルＣＴスキャンの不在下でＩＶコントラストを用いたＣＴ、コントラストを用いた又は用いない胸部ＣＴ、血清ＣＥＡ、血清ＣＡ１９－９）、腫瘍プロファイルアセスメント、並びに任意の血液及び血清サンプル。

２週間以内：病歴、身体検査、生命徴候、身長、体重、ＥＣＧ、症状及び医薬の評価、臨床化学、血液検査、及び凝固、ＦＡＣＴ－Ｈｅｐ生活の質アンケート。

１週間以内：出産可能性のある女性のための妊娠試験、ＥＣＯＧ。

安全性アセスメント
以下：症状の評価、生命徴候、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス及び生存、臨床化学、腎機能、血液検査、及び凝固に基づいてデビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの安全性をアセスする。

安全性アセスメント試験は、スクリーニング時（デビミスタットによる処置前の２週間以内に実施される）及び各処置サイクル前に行われ、結果は、抗腫瘍剤の投与前の２４ｈｒ以内の精査に利用可能である。試験薬剤の潜在的毒性のアセスメントのために、差次的及び包括的代謝パネル（ＣＭＰ）を用いてＣＢＣを２週間に１回評価する。処置の始めから２週間以内にＥＣＯＧを実施する。

これらの試験は、ルーチンローカル検査室で行われる。

臨床化学アセスメントには、以下：グルコース、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｌ^－、Ｍｇ、Ｃａ^２＋、ＰＯ_４（リン酸）、ＣＯ_２、ＣＡ１９－９、ＣＥＡ、ヘモグロビンＡ１Ｃ（３ヵ月間ごとに行う）、ＢＵＮ、ＡＳＴ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＣＯＴ）、ＡＬＴ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、アルカル性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、及び総合計ビリルビンが含まれる。

血液検査には、以下：全血球数、鑑別血球数、血小板数、ヘモグロビン、及びヘマトクリットが含まれる。

凝固には、以下：プロトロンビン時間及び部分トロンボプラスチン時間が含まれる。

腫瘍アセスメント
ＮＣＣＮガイドライン定義（以上参照）に基づいてＰＩ又は共同治験医により決定されるボーダーライン切除可能又は切除不能として、すべての患者を処置前に分類する。腫瘍プロファイルアセスメントは、潜在的被験者のスクリーニングの一部として完了しなければならない。切除可能患者は、試験に不適格である。

血漿デビミスタット濃度、代謝物濃度の分析及び他の分析。
最初の１５名の患者におけるデビミスタットの投与前に及び投与後の各種時間で、デビミスタット濃度、代謝物濃度の決定及び他の分析のための血漿サンプルを得る。これには、以下が含まれる。
・ サイクル１の１日目の下記時間点：
投与の約５ｍｉｎ前、及びデビミスタットの初回投与の０．５、１、１．５、２、及び２４時間後。
・ サイクル１の３日目、デビミスタットの投与の直前。
・ サイクル１の４日目、Neulastaが与えられる場合のみ、Neulastaの投与の直前。

血液（各サンプル４ｍＬ）は、デビミスタットの投与に使用されるものとは異なるＩＶカテーテルから得られるべきである。血液サンプルは、Ｋ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する４ｍＬラベンダートップ採取チューブに採取されるべきである。

処置遅延
患者が有害イベント以外の理由でスケジュール処置をし損ない且つ処置間が２１日間を超えなかった場合、患者が試験からの除去基準を満たさない限り、全１２サイクル投与を試みる。フォローアップインターバルは、遅延の場合には処置投与に最もよく同期するように調整されうる。

処置試験手順の終了
最終試験診察（最終診察、試験薬剤の最終投与の３０日後±２週間）
・ 参加者により報告された又は治験医により観測された有害イベントを記録する。
・ 病歴及び身体検査、生命徴候、並びにＥＣＯＧパフォーマンスステータスの結果を記録する。
・ 臨床検査室試験及び相関研究サンプルのための血液を採取する。
・ 処置後のスキャンを精査する（指示がある場合）。
・ 生活の質ＦＡＣＴ－Ｈｅｐアンケートを完了する。

処置後／フォローアップ
すべての患者で６ヵ月間（１２サイクル）の全処置コースを試みる。処置の３ヵ月後及び６ヵ月後に相関試験用血液サンプルを採取する。デビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸによる処置では、臨床的利益を受けるが切除の候補でない患者を優先的に維持する。そうした患者は、処置治験医の自由裁量でオキサリプラチンを省略可能であり、疾患進行、外科的切除を受ける能力、又は許容不能毒性の出現が確定されるまで療法を継続する。切除可能疾患に対するネオアジュバント化学療法は、多くのセンターで原発腫瘍に加えて潜在性マイクロ転移疾患を処置するのに適切な標準的療法とみなされるので（Christians KK, Heimler JW, George B, Ritch PS, Erickson BA, Johnston F, et al,“Survival of patients with resectable pancreatic cancer who received neoadjuvant therapy,”Surgery, 2015）、全１２サイクルの全処置コースは標準ケアの範囲内であり、切除可能性の既往アセスメントは実施されない。化学療法に対する不耐容性は例外であり、外科的候補とみなされるが処置腫瘍医の判断でもはや化学療法に対する耐容性がないとみなされる患者は、早期切除の対象とみなされうる。同様に、試験から離脱した患者は、より早期の切除の対象とみなされうる。

試験の完了から２年間にわたり又は死まですべての患者を追跡する。処置が完了した後は患者を追跡せずに、追加の研究外来診察を行う。処置腫瘍医のケア下で継続することを決定した場合、標準ケアに従って２年間にわたり３ヵ月間ごとにイメージングを継続する。一方、イメージング記録は、他のプロバイダーからソースドキュメントとして要求されるであろう。サーベイランス期間で２年間にわたりフォローアップステータスを得るために、３ヵ月間ごとに電話連絡を行う。フォローアップには、疾患ステータス並びに化学療法、手術、及び化学放射線療法をはじめとする追加処置に関する質問を含まれる。

一般的併用医薬及び支持ケアガイドライン
この試験を受けている間、患者は、自身の癌に対するいずれの標準又は治験処置も（デビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを除く）、いずれの適応症に対するいずれの他の治験薬剤も、摂取できない。併用医薬（商品名及び一般名、投与量及び投与スケジュールを含めて）はすべて、記録されなければならない。疾患関連悪心を有する患者では、制吐剤の併用が許される。

試験からの除去基準
応答又は安定疾患を有する患者に対しては、少なくとも６ヵ月間の処置が推奨される。患者は、この化学療法コースの完了時、切除の対象とみなされるべきである。処置の早期終了又は検討は、以下の場合に是認される。
・ 治験責任者の意見で患者が疾患進行を呈した場合
・ ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ及び／又はデビミスタットからの許容不能な毒性が見られた場合
・ 患者が同意を撤回した場合
・ 試験への参加を継続することが患者の得策にならないので治験医の自由裁量で試験から患者を離脱させる場合
・ 奥に隠れた病気：試験の治験の対象となる意図される疾患に関連せずに処置の継続を不安全にする又はレギュラーなフォローアップを不可能にする病態、傷害、又は疾患がある場合
・ 患者をさらなる治験処置に不適格にする患者の病態の一般的又は具体的変化がある場合
・ 治験処置、プロトコルに必要とされる評価、又はフォローアップ診察に対するノンコンプライアンスがある場合
・ 委託者により臨床トライアルが終了された場合

このトライアル時に処置を終了するとき、治験医は、患者に接触するために及び治験医による最終評価を実施するためにあらゆる努力を払うべきである。また、試験からの離脱の理由は記録されなければならない。６ヵ月間の処置又は１２サイクルの後、患者は、以上の基準が満たされるまでｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ及び又は試験薬剤による処置を継続してもよく、及び／又は処置腫瘍医の推奨に基づいて他の療法を受けてもよい。これらは、限定されるものではないが、切除、放射線療法、代替化学療法、又は療法停止を含みうる。化学療法に対する耐容性をもてない患者は、６ヵ月間の実験的療法の完了前に切除を含めてこれらの代替療法のいずれかを受けてもよく、エンドポイントは、分析結果を処理するという意図で評価されるであろう。患者が処置及び／又は試験から離脱した場合、以上に記載のように、遭遇する最終診察を完了するように試みる。こうした患者に対しては電話連絡で臨床データを集めるために、及び他のプロバイダーに対しては関連ソースドキュメントを得るために、フォローアップ情報を処理するという意図を試みる。

フォローアップの継続期間
患者がこのトライアルへの参加を完了した後、３ヵ月間ごとに生存及び試験後の処置を確定する。試験の完了から２年間にわたりすべての患者を追跡する。

切除を受ける患者では、切除後の進行は、他の臨床データにより補完される且つ処置医（メディカル腫瘍医及び他の外科医）と協議してＰＩにより決定される再発のラジオグラフィック証拠と同義になる。したがって、すべての患者での進行は、非切除又は切除患者のどちらで検出されても、疾患負荷の増加であるとみなされる。処置終了後、電話連絡を介して３ヵ月間ごとにＯＳ及び他の効力エンドポイントをモニターする。（注：こうした連絡時、試験後に受けた癌処置に関連する情報も収集する）。登録日からＯＳ、ＴＴＰ、及びＰＦＳを計算する。死亡日又は最終フォローアップ打切り日まで、ＯＳの継続期間を測定する。

患者が１２サイクルの化学療法を受けた後、イベントが記録されるまで又は処置を終えてから２年間まで、ラジオグラフィック及び臨床フォローアップを３ヵ月間ごとに継続する。他の部位で追加のケアを受けた患者では実現可能であれば、上述の目的を試みて、画像及び試験結果を要求する。フォローアップソース情報は、身体検査、患者面接（フォローアップの初年度の３ヵ月ごとの生活の質アンケート、）、ＩＶコントラストを用いたＣＴ胸部、腹部、骨盤（又はＭＲＩ）、並びに血清ＣＡ１９－９及びＣＥＡを含む。

登録日からイメージングにより進行の最初の徴候がアセスされるまで、応答継続期間（ＰＦＳにより評価される）を測定する。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準又は切除後の再発の証拠に従って進行を定義する（Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al,“New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1),”Eur J Cancer, 2009, 45(2), 228-47）。初期スキャンに対して比較を行う。ＰＦＳは、イベントとしての死を含むが、死は、ＴＴＰでは打ち切られる。

用量遅延／用量修正
各患者に対するデビミスタット量の計算
各用量レベルのデビミスタット量は、患者のＢＳＡに基づく。スクリーニング時に得られた身長及び体重に基づいてＢＳＡ値を計算し、このＢＳＡ値を試験全体を通して使用する。これは、試験期間中、ベースラインからの体重の＞１０％変化が見られるまでである。その時点では、ＢＳＡは、新しい体重及び身長に基づいて改訂されなければならない。ＢＳＡの別の改訂を必要とする体重の別の＞１０％変化が見られない限り、試験の残りの部分ではその時点から新しいＢＳＡ値を使用する。

支持療法は、制吐剤、下痢止め剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗高血圧医薬、鎮痛剤、抗生物質、アロプリノールなど、たとえば、血液製剤及び骨髄成長因子を含みうる。患者は、慢性貧血に対してエリスロポエチンを使用しうる。また、ヘモグロビンは、試験期間中、≧９ｇ／ｄＬ又は≧９０ｇ／Ｌに維持されるべきである。処置医は、自由裁量で赤血球新生因子又は血液若しくは血小板輸注を利用しうる。

デビミスタット関連毒性に対する投与量調整
血清クレアチニン上昇にも腎機能低下にも関連しないがデビミスタットにおそらく関連する有害イベントでは、グレード１毒性の発生は、その患者に対する後続用量の用量修正を一般に必要とない。しかしながら、デビミスタットにおそらく関連するグレード２毒性（脱毛症及び悪心以外）が発生した場合、処置を控えるべきであり、グレード２毒性がグレード１以下に低減された後でのみ再開可能であり、その患者に対する後続用量の用量レベルをその用量の２５％低減する（３７５ｍｇ／ｍ^２）。グレード２脱毛症及び悪心は、処置又は用量低減を控える必要はない。デビミスタットにおそらく関連するグレード３又は４毒性が発生した場合、その患者のデビミスタット投与を控え、かかるグレード３又は４毒性からの回復及びその回復性に関して患者をモニターするものとする。デビミスタット関連グレード３又は４毒性を有する患者でデビミスタットによる処置を再開するために、グレード３又は４毒性をグレード１以下に低減しなければならず、その患者に対する後続用量の用量レベルをＭＴＤの５０％の２５０ｍｇ／ｍ^２に低減させる（以下の表を参照されたい）。

クレアチニン上昇又は腎機能低下に関連しデビミスタットにおそらく関連する有害イベントでは、重症度レベルがグレード２以上でも、患者への投与を控える。毒性がグレード１に低減された後でのみ、処置を再開可能である。重症度レベルがグレード１である場合１５％（４２５ｍｇ／ｍ^２）、グレード２毒性である場合２５％（３７５ｍｇ／ｍ^２）、並びにグレード３又は４毒性である場合５０％（２５０ｍｇ／ｍ^２）、その患者に対する後続用量の用量レベルを低減する。

ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ関連毒性に対する投与量調整
ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、４薬剤の組合せであり、最初の第ＩＩＩ相トライアルでは下記の非修正用量ですべて静脈内（ＩＶ）に与えられる。
・ オキサリプラチン（Eloxatin）は、２ｈｒ ＩＶ注入として８５ｍｇ／ｍ^２で与えられる
・ ４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸（ロイコボリンカルシウムとして投与される）は、オキサリプラチンの直後に９０ｍｉｎ ＩＶ注入として与えられる
・ イリノテカンは、市販の一塩酸塩三水和物塩として１８０ｍｇ／ｍ^２の用量（約１５６ｍｇ／ｍ^２イリノテカンに等価）で投与され、Ｙコネクターを介して９０ｍｉｎ ＩＶ注入として与えられる
・ ボーラスとして４００ｍｇ／ｍ^２、続いて４６ｈｒ注入で２４００ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシル（５ＦＵ）は、フォリン酸及びイリノテカンの完了直後に始められる。

しかしながら、臨床診療では、患者のほとんどは、毒性に起因して標準ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの用量低減を必要とする。我々は、試験の組合せの交絡毒性を減少させるために、修正用量ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸアップフロント（以下に詳述される）を使用する。

このトライアルで使用される修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ
・ オキサリプラチン(Eloxatin)は、２ｈｒ ＩＶ注入として６５ｍｇ／ｍ^２で与えられる
・ ４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸（ロイコボリンカルシウムとして投与される）は、オキサリプラチンの直後に９０ｍｉｎ注入として与えられる
・ イリノテカンは、市販の一塩酸塩三水和物塩として１４０ｍｇ／ｍ^２（約１２１ｍｇ／ｍ^２イリノテカンに等価）で投与され、Ｙコネクターを介して９０ｍｉｎ ＩＶ注入として与えられる
・ ボーラスとして４００ｍｇ／ｍ^２、続いて４６ｈｒ注入で２４００ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシル（５ＦＵ）は、フォリン酸及びイリノテカンの完了直後に始められる。

ロイコボリンの用量は、いずれかの毒性に対しても修正されないが、フルオロウラシルが省略される場合は省略される。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを構成する薬剤のいずれかの用量を減少させたら、用量の再漸増は許されない。用量低減にもかかわらず同一グレード４毒性を発生した場合、患者を試験から除く。

ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに対する許容可能な投与変動は、施設標準によるであろう。

ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの他の薬剤に対する用量調整スキームは、以下に記載の毒性のタイプに依存する。

血液学的毒性
患者において血液学的毒性が観測されたら、顆粒球数が≧１．５×１０^９／Ｌ且つ血小板数が≧７５×１０^９／Ｌになるまで、患者をＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸで再処置しない。患者が好中球減少症を経験した場合、以下で概説される用量低減の前に予防的Neulastaを添加すべきである。

血液学的毒性に関連するＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの用量修正スキームは、以下の表に示される。

１回目の用量低減又は発熱性好中球減少症後にかかわらず、再発グレード３／４好中球減少症に対してフィルグラスチムの使用を考慮する。Neulastaの使用は、４日目以前にＮＣＣＮ／ＡＳＣＯガイドラインに準拠して支持ケアとして処置腫瘍医により与えられるべきである（http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2015.62.3488）。

胃腸毒性
患者は、下痢の処置としてロペラミドの使用が指示されなければならず、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを始めたらこの薬剤の供給を受けなければならない。患者は、下痢からの回復が発生するまで（少なくとも２４ｈｒにわたりロペラミドなしで）、イリノテカンで再処置されるべきではない。胃腸毒性に関連する用量修正スキームは、以下の表に示される。

粘膜炎又は「手足」症候群
グレード３～４毒性の場合、後続処置サイクルでのボーラス及び連続５ＦＵ用量の両方の投与量の２５％低減。

心毒性
狭心症又は心筋梗塞の場合、５ＦＵを停止しなければならない。

ビリルビンの増加
ビリルビン上昇の場合、胆道ステント閉塞又は進行性疾患を排除すること及び化学療法を延期することが提案される。ビリルビンが正常上限（ＵＬＮ）の＞１．５×である場合、イリノテカンは推奨されない。化学療法がメディカルに必要とされる場合、イリノテカンの用量調整を提供することが必要である。

神経学的毒性
サイクル間で持続するグレード２毒性では、オキサリプラチンを２０％低減する。いずれのグレード３毒性でも、オキサリプラチン用量を２０％低減し、サイクル間で症状が持続する場合、薬剤を中止する。いずれのグレード４末梢性感覚ニューロパチーでも、オキサリプラチンを中止する（以下の表を参照されたい）。

他の毒性
貧血及び脱毛症を除くいずれの他の毒性≧グレード２でも、メディカルに必要とされる場合、用量の低減を正当化可能である。たとえば、有害イベントのタイプに依存して、イリノテカンの２０％低減及び／又はオキサリプラチンの２０％低減及び／又は５ＦＵの２５％低減。

食事制限
なし。

有害イベント及び潜在的リスク
デビミスタット
パイロット第１相試験（１）でＭＴＤを摂取した１８名の患者では、通常グレード３／４毒性は、以下：低カリウム血症、下痢、腹痛、高血糖、末梢性ニューロパチー、好中球減少症、リンパ球減少症、貧血、及び血小板減少症を含む。グレード１～２感覚ニューロパチーもまた観測された。そのため、ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに関連する毒性を超えて、明確に観測されデビミスタットに帰属された具体的リスクは見られない。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸのリスクは、十分に確立されており、骨髄抑制、下痢、嘔吐、疲労、及び末梢性感覚ニューロパチーを含む（各々以上で引用されたConroy, T et al., 2011、Stein, SM et al., 2016）。

関連する可能性のあるもの：アルカル性ホスファターゼ、拒食症、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ビリルビン（高ビリルビン血症）、カルシウム（高カルシウム血症、低カルシウム血症）、＊下痢、潮紅、ヘモグロビン（貧血）、＊注射部位反応、白血球、リンパ球減少症、＊悪心、好中球（好中球減少症）、血小板（血小板減少症）、カリウム、ナトリウム、＊嘔吐、異常心拍数（アステリスク（＊）は予想有害イベントを表す）。

おそらく関連するもの：クレアチニン（予想有害イベント）。

ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ
明確に関連するもの：好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、貧血、疲労、嘔吐、下痢、感覚ニューロパチー。

関連する可能性のあるもの：アラニンアミノトランスフェラーゼのレベル上昇。

定義
有害イベント
有害イベント（ＡＥ）は、調査試験に伴ういずれかの不利な又は意図せぬ身体的又は心理的イベントであり、調査試験への参加者の関与の結果として研究参加者に対する危害又は傷害の原因になる。イベントは、異常検査室所見、症状、又は調査試験に伴う疾患を含みうる。イベントは、研究、研究に伴ういずれかのリスク、研究介入、又は研究アセスメントとの因果関係を必ずしも有していなければならないとは限らない。

有害イベントは、研究で使用された介入及び相互作用の結果、研究での一群の同定可能なプライベート情報、被験者の基礎疾患、障害、又は病態、及び／又は研究又は被験者のいずれかの基礎疾患、障害、若しくは病態に関連しない他の状況でありうる。

重篤有害イベント
重篤有害イベント（ＳＡＥ）は、下記アウトカムのいずれかをもたらすいずれかの用量で発生するいずれかの有害経験である。
・ 死をもたらす。
・ 命にかかわる有害経験である。重篤の定義での命にかかわるという用語は、被験者がイベントの時点で死のリスクがあった有害イベントを意味する。それは、より重篤になった場合に仮説として死の原因になったかもしれない有害イベントを意味しない。
・ 入院患者の入院加療又は現行入院加療の延長を必要とする。入院加療又は入院加療の延長をもたらすいずれの有害イベントも、下記予想の少なくとも１つを満たす限り、重篤とみなされる。
ｏ 入院許可は、２４時間未満の入院をもたらすか、又は
ｏ 入院許可は、あらかじめ計画されるか（たとえば、試験開始前に手配された待機若しくはスケジュール手術）、又は
ｏ 入院許可は、有害イベントに伴うものではない（たとえば、レスパイトケアの目的での社会的入院加療。
しかしながら、いずれの入院加療時の侵襲処置も、「メディカルに重要な」基準を満たしうるので、臨床判断に依存する重篤有害イベントとして報告可能でありうることに留意すべきである。そのほか、地方規制当局がより厳しい定義をとくに必要とする場合、地方規則が優先する。
・ 持続性の又は有意な能力障害／就労不能をもたらす。能力障害の定義は、正常生命機能を行う個人の能力の実質的破壊である。
・ 先天性異常／出生時欠損である。
・ 重要メディカルイベントである。死をもたらすおそれのない、命にかかわる、又は入院加療を必要とする重要メディカルイベンは、適切なメディカル判断に基づいて重篤有害経験とみなされうるとともに、それらは被験者を危険に晒すおそれがありうるうえに、この定義に列挙されるアウトカムの１つを予防するためにメディカル又は外科的介入を必要としうる。かかるメディカルイベントの例としては、救急室若しくは家庭での集中処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣、血液疾患若しくは障害、入院患者の入院加療をもたらさない痙攣、又は薬物依存症若しくは薬物乱用の発生が挙げられる。新しい癌の発生は、常に重要メディカルイベントとみなされる。

有害イベント評価
治験医又は被指名者は、被験者がインフォームドコンセントにサインした後で発生する臨床チームにより観測された又は被験者により報告されたすべての有害イベント（重篤及び非重篤の両方）が、被験者のメディカル記録に完全に記録されることを、保証する責任を負う。ソースドキュメントは、すべての有害イベントを裏付けるために利用可能でなければならない。

臨床関連とみなされる検査室試験異常（たとえば、試験からの離脱を引き起こすもの、処置を必要とするもの、又は明らかな臨床徴候を引き起こすもの、試験処置の遅延若しくは用量修正をもたらすもの、又は治験医により関連すると判断されたもの）は、有害イベントとして報告されるべきである。

治験医又はサブ治験医（適用可能であれば処置医）は、すべての有害イベント（重篤及び非重篤の両方）に対して下記を提供するものとする。
・ イベント用語（ＣＴＣＡＥ準拠）
・ イベントの記載
・ 発症日及び回復日
・ 毒性の予測可能性
・ 毒性のグレード
・ 治験剤への関連性の帰属－（これは、治験医、サブ治験医、又は処置医により帰属されなければならない）
・ イベントの結果として講じられた措置、限定されるものではないが、変化なし、用量中断、低減、中止など、又はイベントに関連して講じられた措置、すなわち、措置なし、ｃｏｎｍｅｄ摂取、他の介入などを含む
・ イベントのアウトカム。

ＡＥ報告のために、ＮＣＩ有害イベント共通用語基準（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０に見いだされる説明及びグレード付けスケールを利用する。

予想有害イベントは、調査試験への参加又は被験者のいずれかの基礎疾患、障害、若しくは病態から生じることが事前に知られる若しくは予期されるイベントである。
イベントは、通常、治験薬概要書（Investigator Brochure）、同意書、又は研究プロトコルに列挙される。

予想外の有害イベントは、調査試験への参加又は被験者のいずれかの基礎疾患、障害、若しくは病態から生じることが事前に知られても予期されてもいないイベントである。

帰属は、有害イベント又は重篤有害イベントと試験薬剤との関係である。
帰属は、以下のように帰属される。
・ 明白－ＡＥは試験薬剤に明らかに関連する。
・ 可能性高い－ＡＥは試験薬剤に関連する可能性が高い。
・ 可能性あり－ＡＥは試験薬剤に関連する可能性がある。
・ 見込み低い－ＡＥは試験薬剤との関連が疑われる。
・ 関連性なし－ＡＥは明らかに試験薬剤に関連しない。

プロトコルは、処置レジメンの個別要素又は全体としての処置レジメンに帰属が必要とされるかを具体的に示さなければならない。

デビミスタット
製品説明
デビミスタットは、１０ｍＬアンバーガラスバイアルで提供される。各バイアルは、濃度５０ｍｇ／ｍＬで１０ｍＬのデビミスタットを含有し、５００ｍｇのデビミスタットに等価である。デビミスタットの薬剤製品は、いずれの微粒子状物質もフリーの無色透明溶液である。

溶液調製
デビミスタットは、１日目にｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸの投与前に中心静脈カテーテルを介して４ｍＬ／ｍｉｎの速度のＩＶ注入として与えられるべきである。それはまた、３日目にもｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ投与の完了後に与えられる。３日目、５ＦＵ注入に続くデビミスタット投与が時間的に許されない場合、デビミスタットは、二重管腔ポートを介して５ＦＵと並行して投与されうる。記載のように、１日目及び３日目に５００ｍｇ／ｍ^２の合計用量で薬剤を投与する。

デビミスタットは、投与前に５％デキストロース水又はＤ５Ｗで５０ｍｇ／ｍＬから１２．５ ｍｇ／ｍＬに希釈されなければならない（すなわち、３部のＤ５Ｗで希釈された１部のデビミスタット）。希釈された薬剤製品は、透明性に関して視覚的に検査されるべきである。ヘイズ、沈殿、又は着色（無色以外）が観測された場合、希釈された薬剤製品を投与に使用しない。無菌Ｄ５Ｗで希釈した後、溶液は、透明であり、且つ８．４～８．８のｐＨを有する。希釈されたデビミスタット薬剤製品は、室温及び冷蔵温度で２４ｈｒにわたり安定であることが明らかにされている。

デビミスタットは、デビミスタットの血管刺激、炎症、及び急性毒性を最小限に抑えるために、フリーフロー性でＩＶカテーテルのデッドスペースが空気フリーであるＩＶカテーテルを介してＩＶ投与されなければならない（試験ＮＣＬ－０４９）。デビミスタットの投与時にＩＶカテーテルのデッドスペースの余分な空気が偶発共投与されると、デビミスタットの急性毒性を誘発する可能性があることが動物試験により実証されている。また、動物試験によれば、ＩＶ投与時に血管周囲腔へのデビミスタットの偶発リークが起こると、デビミスタットへの血管周囲組織の暴露が遷延され、有意な局所炎症が誘発される可能性がある。投与部位及びその周りでの局所反応を回避するために、デビミスタットは、中心静脈カテーテルを介して投与されなければならない。

デビミスタットは、ボーラスとしてではなく、約１２５～１５０ｍＬ／ｈｒの速度でＤ５Ｗを流動させながら、中心静脈カテーテルを介して約４ｍＬ／ｍｉｎの速度の注入により投与されなければならない。動物試験によれば、こうすることによりデビミスタットの潜在的急性毒性が最小限に抑えられる。

デビミスタットを投与するとき、下記予防策をとらなければならない。
・ 血管周囲腔へのデビミスタットのリークがないことを保証するためにＩＶラインの配置を確認する。
・ ＩＶラインがフリーフロー性であることを確認する。
・ ＩＶラインがデッドエアスペースフリーであることを確認する。
・ 試験プロトコルに指示されるようにＤ５Ｗでデビミスタット薬剤製品を希釈する。
・ ボーラスとしてではなく注入によりデビミスタットを投与する。
・ デビミスタットの投与後、残留デビミスタットを除去するために約１０ｍＬのＤ５ＷでＩＶラインをフラッシュする。
・ 投与部位及びその周りでの局所反応を回避するために、デビミスタットは、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。

デビミスタットは、約１２５～１５０ｍＬ／ｈｒの速度でＤ５Ｗを流動させながら、ＩＶカテーテルを介して注入（約４ｍＬ／ｍｉｎ）によりＩＶ投与されなければならない。投与部位及びその周りでの局所反応を回避するために、デビミスタットは、中心静脈カテーテルを介して投与されるべきである。後続セクションでは、デビミスタットの混合及び患者への投与に使用可能な適切なタイプのＩＶカテーテル、ＩＶバッグ、シリンジ、及び臨床溶液を記載する。

デビミスタットは、ＩＶ注入セット及びＩＶバッグからのＤＥＨＰの浸出を引き起こす可能性がある。したがって、ＤＥＨＰ含有ＩＶ注入セット、ＩＶバッグ、又はシリンジは、デビミスタットの混合又は投与に使用されるべきでない。ＤＥＨＰを含有しない、したがって、デビミスタットの投与に使用可能であるＩＶセット、ＩＶバッグ、及びシリンジの例は、以下の通りである。
・ シリンジポンプ使用のための拡張セット：MED-RX製の拡張セットはすべて、ＤＥＨＰを含有しない。
・ シリンジ：Kendall Monojectシリンジはすべて、モノジェクトシリンジであり、ＤＥＨＰフリーである。

適合性試験を行ってデビミスタットが４つの通常使用されるＩＶ注入セットに適合可能であることを示した。したがって、これらの４タイプのＩＶ注入セット及び同一材料で作製されたＩＶ注入セットは、デビミスタットの投与に使用可能である。これらのＩＶ注入セットは、以下の通りである。
・ ＰＶＣ材料－ADDitIV（登録商標）Primary IV Set with Universal Spike、バックチェックバルブ、２注射部位、ＤＥＨＰフリー及びラテックスフリー、１５ドロップ／ｍＬ、REF V14453、B Braun Medical Inc.
・ ラテックス材料－Interlink（登録商標）System Secondary Medication Set、１０ドロップ／ｍＬ、2C7451、Baxter Healthcare Corporation
・ ＰＶＣ材料－SurshieldTM Safety Winged Infusion Set、０．１９ｍＬ容量、ラテックスフリー、ＤＥＨＰフリー、SV*S25BLS、Ｔerumo Medical Products Hangzhou Co. Ltd.
・ ポリエチレン材料－Interlink（登録商標）System Paclitaxel Set by Baxter HealthCare、ＮｏｎＤＥＨＰフリー：ポリエチレンチューブ、０．２２マイクロフィルターアイテム＃ ２Ｃ７５５８付き １０ドロップ／ｍＬ（注：デビミスタットはインラインフィルターを必要としない）。

適合性試験を行ってデビミスタット薬剤製品（５０ｍｇ／ｍＬ）及びＤ５Ｗで各種濃度（１．６～２５ｍｇ／ｍＬ）に希釈された薬剤製品が以下に列挙される各種タイプのシリンジに適合可能であることを示した。したがって、これらのタイプのシリンジ及び同一材料で作製されたシリンジはいずれも、デビミスタットの投与に使用可能である。また、ガラス（たとえば、ガラス容器）はデビミスタット薬剤製品に適合可能であるので、ガラスシリンジもまた、使用可能である。
・ Norm-Ject、ポリエチレンバレル、ポリエチレンプランジャー、ラテックスフリー（Henke Sass Wolf GMBH）シリンジ
・ Becton Dickinsonシリンジ
・ Terumoシリンジ
・ Monojectシリンジ
・ ガラスシリンジ

デビミスタット薬剤製品は、わずかに光感受性である。したがって、デビミスタット薬剤製品をアンバーバイアルから取り出した後、デビミスタット薬剤製品は、患者への投与前に過剰の光から保護されるべきである。デビミスタットは、投与のために調製するときを除き、２°～８℃（３６°～４６°Ｆ）の冷蔵下で貯蔵されるべきである。

投与経路：５００ｍｇ／ｍ^２、１及び３日目に中心静脈ポートを介して４ｍＬ／ｍｉｎの速度のＩＶ注入、２週間ごと。

市販剤
オキサリプラチン
他の名称：オキサリプラチンは、ELOXATINという商品名で入手可能である。

製品説明：注入溶液用粉末：ELOXATINは、再構成用に無菌保存剤フリー凍結乾燥粉末として５０ｍｇ又は１００ｍｇのオキサリプラチンを含有するバイアルで供給される。ラクトース一水和物は、５０ｍｇ及び１００ｍｇの投与量強度でそれぞれ４５０ｍｇ及び９００ｍｇの不活性成分として存在する。

注入溶液用濃縮物：ELOXATINは、５ｍｇ／ｍＬの濃度で無菌保存剤フリー水性溶液として、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇのオキサリプラチンを含有するバイアルで供給される。

ELOXATINは、アルカリ性医薬又は媒体を有する溶液（たとえば、５－フルオロウラシルの塩基性溶液）に適合不能であり、これらと混合したり同一注入ラインを介して同時に投与したりしてはならない。注入ラインは、いずれの併用医薬の投与前にも、５％デキストロース注射液ＵＳＰでフラッシュされるべきである。非経口薬剤製品は、投与前に微粒子状物質及び変色に関して目視検査され、存在するのであれば廃棄されるべきである。

ELOXATINに接触した状態になりうるアルミニウム部を含有する針又は静脈内投与セットは、薬剤の調製又は混合に使用されるべきではない。アルミニウムは、白金化合物の分解を引き起こすと報告されている。

溶液調製
再構成又は最終希釈は、塩化ナトリウム溶液や他の塩化物含有溶液を用いて実施されてはならない。凍結乾燥粉末は、１０ｍＬ（５０ｍｇバイアル用）若しくは２０ｍＬ（１００ｍｇバイアル用）の注射用水ＵＳＰ又は５％デキストロース注射液ＵＳＰを添加することにより再構成される。再構成溶液をさらなる希釈なしに投与しないこと。再構成溶液は、２５０～５００ｍＬの５％デキストロース注射液ＵＳＰの注入溶液でさらに希釈されなければならない。

最初のバイアルでの再構成後、溶液は、冷蔵下［２～８℃］（３６～４６°Ｆ）で２４時間まで貯蔵されうる。２５０～５００ｍＬの５％デキストロース注射液ＵＳＰによる最終希釈後、シェルフライフは、室温［２０～２５℃（６８～７７°Ｆ）］で６時間又は冷蔵下［２～８℃（３６～４６°Ｆ）］で２４時間までである。

ELOXATINは光感受性ではない。通常照明条件下２５℃（７７°Ｆ）で貯蔵する。許されるエクスカーションは１５～３０℃（５９～８６°Ｆ）である。

注入溶液用濃縮物：濃縮溶液をフリーズしたり光から保護したりしない。最終希釈は、塩化ナトリウム溶液や他の塩化物含有溶液を用いて実施されてはならない。溶液は、２５０～５００ｍＬの５％デキストロース注射液ＵＳＰの注入溶液でさらに希釈されなければならない。２５℃（７７°Ｆ）で貯蔵する。許されるエクスカーションは１５～３０℃（５９～８６°Ｆ）である。フリーズしたり光から保護したりしない（最初のアウターカートン中に保存する）。

２５０～５００ｍＬの５％デキストロース注射液ＵＳＰによる希釈後、シェルフライフは、室温［２０～２５℃（６８～７７°Ｆ）］で６時間又は冷蔵下［２～８℃（３６～４６°Ｆ）］で２４時間までである。最終希釈後に、光からの保護は必要とされない。

投与経路：２ｈｒ ＩＶ注入としてオキサリプラチンを投与する。

薬剤調達：オキサリプラチンは、供給業者から得られなければならない。

フォリン酸
フォリン酸はまた、ロイコボリンとしても知られる。フォリン酸は、ロイコボリンカルシウムという名称を有するフォリン酸のカルシウム塩（すなわち、カルシウムフォリネート）として入手可能である。

ロイコボリンカルシウムの製品説明：ロイコボリンカルシウム注射液ＵＳＰは、５０ｍＬ単回用量バイアルで筋肉内（ＩＭ）又は静脈内（ＩＶ）投与に適応される無菌保存剤フリー溶液である。各ｍＬは、１０ｍｇロイコボリンＵＳＰに等価なロイコボリンカルシウム、８ｍｇ塩化ナトリウム、ｐＨ調整ｐＨ７．８（６．５～８．５）用の水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含有する。ロイコボリン１ｍｇ当たり０．００４ｍＥｑのカルシウムが存在する。溶液は、静細菌剤も抗微生物剤も含有しない。注射用ロイコボリンカルシウムは、筋肉内（ＩＭ）又は静脈内（ＩＶ）投与に適応される無菌製品であり、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３５０ｍｇバイアルで供給される。注射用ロイコボリンカルシウムの各５０ｍｇバイアルは、５ｍＬの無菌希釈液で再構成したとき、ロイコボリン（カルシウム塩として）１０ｍｇ／ｍＬを含有する。

溶液調製：注射用ロイコボリンカルシウムの各１００ｍｇバイアルは、１０ｍＬの無菌希釈液で再構成したとき、ロイコボリン（カルシウム塩として）１０ｍｇ／ｍＬを含有する。注射用ロイコボリンカルシウムの各２００ｍｇバイアルは、２０ｍＬの無菌希釈液で再構成したとき、ロイコボリン（カルシウム塩として）１０ｍｇ／ｍＬを含有する。注射用ロイコボリンカルシウムの各３５０ｍｇバイアルは、１７．５ｍＬの無菌希釈液で再構成したとき、ロイコボリン（カルシウム塩として）２０ｍｇ／ｍＬを含有する。
各製剤中、１ミリグラムのロイコボリンカルシウムは、０．００２ｍｍｏｌのロイコボリン及び０．００２ｍｍｏｌのカルシウムを含有する。これらの凍結乾燥製品は保存剤を含有しない。不活性成分は、張度を調整するために添加される塩化ナトリウムＵＳＰである。ベンジルアルコールを含有する注射用静細菌水ＵＳＰ又は注射用無菌水ＵＳＰで再構成する。

貯蔵要件：ロイコボリンカルシウム注射液ＵＳＰ、１０ｍｇ／ｍＬは、以下：ＮＤＣ５５３９０－００９－０１、５００ｍｇ個別箱入りのように無菌単回使用バイアルで供給される。冷蔵庫２°～８℃（３６°～４６°Ｆ）で貯蔵する。光から保護する。未使用部分を廃棄する。使用時までカートン中に保有する。

注射用ロイコボリンカルシウムは、以下のように無菌単回使用バイアルで供給される。
・ ＮＤＣ５５３９０－０５１－１０ ５０ｍｇ 箱入りバイアル、１０パック
・ ＮＤＣ５５３９０－０５２－１０ １００ｍｇ 箱入りバイアル、１０パック。
・ ＮＤＣ５５３９０－０５３－０１ ２００ｍｇ 箱入りバイアル。ＮＤＣ５５３９０－０５４－０１ ３５０ｍｇ 箱入りバイアル。
２０℃～２５℃（６８°～７７°Ｆ）で貯蔵する。光から保護する。使用時までカートン中に保有する。

投与経路：オキサリプラチンの直後に９０ｍｉｎ注入としてフォリン酸を投与する。

薬剤調達：フォリン酸は、供給業者により得られなければならない。

イリノテカン
イリノテカンは、COMPTOSARという商品名で市販されている一塩酸塩三水和物塩の形態で入手可能である。

製品説明：CAMPTOSARという商品名で市販されているイリノテカン一塩酸塩三水和物は、無菌淡黄色透明水性溶液として供給される。溶液の各ミリリットルは、２０ｍｇのイリノテカン塩酸塩三水和物、４５ｍｇの参照ＩＤ：３６７４８１３ ２４ソルビトール、ＮＦ、及び０．９ｍｇの乳酸ＵＳＰを含有する。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム又は塩酸で３．５（範囲３．０～３．８）に調整されている。CAMPTOSARは、静脈内注入の前に５％デキストロース注射液ＵＳＰ（Ｄ５Ｗ）又は０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰによる希釈が意図される。好ましい希釈液は、５％デキストロース注射液ＵＳＰである。

溶液調製：微粒子状物質及び変色に関してバイアル内容物を検査し、薬剤製品をバイアルからシリンジ中に抜き取るときに検査を繰り返す。

CAMPTOSAR注射液２０ｍｇ／ｍＬは、単回使用のみが意図され、いずれの未使用部分も廃棄されるべきである。

CAMPTOSAR注射液は、注入前に希釈されなければならない。CAMPTOSARは、５％デキストロース注射液（好ましい）ＵＳＰ又は０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰで０．１２ｍｇ／ｍＬ～２．８ｍｇ／ｍＬの最終濃度範囲に希釈されるべきである。他の薬剤は、注入溶液に添加されるべきではない。

溶液は、室温及び周囲蛍光照明で２４時間まで物理的及び化学的に安定である。５％デキストロース注射液ＵＳＰで希釈され、且つ冷蔵温度（おおよそ２°～８℃、３６°～４６°Ｆ）で貯蔵され、且つ光から保護された溶液は、４８時間にわたり物理的及び化学的に安定である。０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰを用いた混ぜ物の冷蔵は、目に見える微粒子が少し散発的に発生するので推奨されない。CAMPTOSAR及びCAMPTOSAR混ぜ物をフリーズすると薬剤の沈殿を生じるおそれがあるので回避されるべきである。

CAMPTOSAR注射用溶液は、抗細菌保存剤を含有していないので、再構成直後に使用されるべきである。希釈時に微生物汚染の可能性があるので、冷蔵される場合（２°～８℃、３６°～４６°Ｆ）、５％デキストロース注射液ＵＳＰで調製された混ぜ物は、２４時間以内に使用することが推奨される。５％デキストロース注射液ＵＳＰ又は塩化ナトリウム注射液ＵＳＰで調製された混ぜ物の場合、室温で保存されるのであれば、溶液は、４時間以内に使用されるべきである。再構成及び希釈が厳密無菌条件下（たとえば、Laminar Air Flowベンチ上）で実施される場合、

CAMPTOSAR注射用溶液は、室温では１２時間以内又は冷蔵される場合には（２°～８℃、３６°～４６°Ｆ）２４時間以内に使用（注入完了）されるべきである。

CAMPTOSAR注射液から調製された注入溶液の取扱い及び調製には注意を払うべきである。手袋の使用が推奨される。CAMPTOSAR溶液が皮膚に接触した場合、ただちに石鹸及び水で徹底的に皮膚を洗浄する。CAMPTOSARが粘膜に接触した場合、水で徹底的にフラッシュする。抗癌剤の取扱い及び廃棄のためのいくつかの公開されたガイドラインが入手可能である。

貯蔵要件：制御された室温１５°～３０℃（５９°～８６°Ｆ）で貯蔵する。光から保護する。使用時までカートン中にバイアルを保存する。カートンから取り出す前に損傷及び目に見えるリークの兆候に関してバイアルを検査する。損傷がある場合、未開封のパッケージを焼却する。

投与経路：Ｙコネクターを介して９０ｍｉｎ ＩＶ注入としてイリノテカンを投与する。

薬剤調達：イリノテカンは、供給業者により得られなければならない。

５－フルオロウラシル
他の名称：５－ＦＵ

製品説明：フルオロウラシル注射液は、１バイアルを含有するボックスで入手可能な薬局バルクパッケージ：ＮＤＣ６８１５２－１０６－０６：１ボックス１バイアル、２．５ｇ／５０ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）フルオロウラシル含有で供給される。

溶液調製：
フルオロウラシルは、１バイアルからなる薬局バルクパッケージで供給される。薬局バルクパッケージは、２名以上の患者のための用量を調製するために使用可能である。それは、単一バイアルから複数回用量を調製するときにディスペンスするために必要とされる無菌トランスファーデバイスにより供給されない。５０ｍＬバイアルは、細胞傷害薬剤に適した条件下のファーマシーアドミクスチャーサービス（Pharmacy Admixture Service）内での調製のみが意図される。室温でバイアルを貯蔵する。無菌条件を用いて、内容物の計量分配を可能にする好適な無菌トランスファーデバイス又はディスペンシングセットにより容器クロージャーに１回穿通する。バイアルは開けた日付及び時間をバイアルラベル上に記録する。容器クロージャー穿通の４時間後に薬局バルクパッケージを廃棄する。個別患者に対する計算用量を無菌シリンジ中に抜き取る。投与又はさらなる希釈の前に微粒子状物質及び変色に関してシリンジ中の溶液を検査する。溶液が変色したり微粒子状物質を含有したりした場合にはシリンジを廃棄する。
Ｄ５Ｗのみで希釈する。

貯蔵要件：２０℃～２５℃（６８°Ｆ～７７°Ｆ）で貯蔵する。１５℃～３０℃（５９°Ｆ～８６°Ｆ）のエクスカーションが許される［USP Controlled Room Temperatureを参照されたい］。光から保護する。使用時までカートン中に保有する。フルオロウラシルは細胞傷害薬剤である。適用可能な特別な取扱い及びディスポーザブル手順に従う。

投与経路：フォリン酸及びイリノテカンの完了直後に始めて、フルオロウラシル（５ＦＵ）をボーラスとして続いて２４００ｍｇ／ｍ^２で４６ｈｒ注入により投与する。

探索又は相関試験
血漿デビミスタット濃度、代謝物濃度の分析及び他の分析
デビミスタットの投与前に及び投与後の各種時間で、デビミスタット濃度、代謝物濃度の決定及び他の分析のための血漿サンプルを得る。最初の１５名の患者で行う。これには、以下が含まれる。
・ サイクル１の１日目の下記時間点：投与の約５ｍｉｎ前、及びデビミスタットの初回投与の０．５、１、１．５、２、及び２４時間後。
・ サイクル１の３日目、デビミスタットの投与の直前。
・ サイクル１の４日目、適用可能であれば、Neulastaの投与の直前。

血液（各サンプル４ｍＬ）は、デビミスタットの投与に使用されるものとは異なるＩＶカテーテルから得られるべきである。血液サンプルは、Ｋ２－ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する４ｍＬラベンダートップ採取チューブに採取されるべきである。血漿サンプルを得るための手順は、後続のセクションに記載されている。

デビミスタット及び代謝物アッセイ
検証された液体クロマトグラフィー（ＬＣ）－質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法（Ｒａｆａｅｌ Ｓｔｕｄｙ＃ ＶＬＤ－００２）を用いて、デビミスタット及び可能な限り代謝物の血漿中濃度をアッセイする。各患者に対するデビミスタット及び可能な限り代謝物の個別及び平均血漿中濃度を各時間点で表に示すとともにグラフで提示する。個別血漿中濃度対時間データからすべての患者（必要に応じて）で下記パラメーターを推定する。
・ 最大観測濃度（Ｃ_ｍａｘ）
・ 時間ゼロから最後の測定可能濃度までの曲線下面積（線形台形公式により計算され許容可能な方法により無限大に外挿されるＡＵＣ_０－ｔ）
・ 時間ゼロから無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ_{０－無限大}）
・ Ｋ_ｅｌ（最終排出相の線形回帰により推定される）
・ ｔ_１／２
・ Ｃｌ
・ Ｖ_ｄ
・ Ｃ_ｅｎｄ

相関試験－他の分析
スクリーニング時（又はＣ１Ｄ１）、次いで、６ヵ月間の処置の間の４回目のサイクルごとに（サイクル４、８、及び１２で）下記サンプルを採取する。処置に続いて、処置３ヵ月後、次いで処置６ヵ月後、及び医師検査による進行時、これらのサンプルを採取する。
・ グリーントップチューブ（ナトリウムヘパリン）－２０ｍＬ（２チューブ）
・ ラベンダートップチューブ（ＥＤＴＡ）－３チューブ×各４ｍＬ
・ Paxgeneチューブ（ＤＮＡ）－２．５ｍＬ。

組織試料処理
診断生検のために得られる又は手術時に除去される組織を含めて、ルーチン臨床使用のために得られる標準的パラフィン包埋組織をアウトカム及び処置応答のバイオマーカーに関して分析する。

試験パラメーター
試験手順／評価
試験手順／評価
・ 面接により病歴を得る。
・ 面接により医薬を得る。
・ 身体検査は、ＨＥＥＮＴ及び頸部、胸部及び肺、心血管、腹部、ＧＵ、筋骨格、神経系及び四肢／皮膚系を含む全身検査とする。
・ イメージング：膵プロトコルＣＴスキャンは、以下：水経口投与される専用６４チャネル多相膵プロトコルＣＴ検査を含む。患者は、１００～１２０ｍｌ非イオン性ヨウ素化（３００～３２０ｍｇ Ｉ／ｍｌ）コントラスト材料（Optiray 320、Covidien、Mansfield、MA又はUltravist 300、Bayer Healthcare、Wayne、NJ）の４ｍｌ／ｓの速度の注射を受ける。時間順の取得相は、非増強早期動脈（動脈造影図）、後期動脈（膵実質）、及び静脈相を含む。大動脈へのボーラス到達の０、１０、及び３５秒後、中間肝レベルでポストコントラスト相を取得した。すべての相に対して、０．６～０．７５ｍｍの厚さのアキシャル像を得る。以下：非増強相では５ｍｍ、早期動脈相では３ｍｍ、より後期の動脈相では３ｍｍ及び１．５ｍｍ、並びに静脈相では３ｍｍで画像を再構築する。増強血管解剖学的組織可視化のために、多平面再フォーマット化及び３Ｄ表面レンダリングを用いてスキャナーコンソールで早期動脈及び静脈相画像を再構築する（Fong ZV, Tan WP, Lavu H, Kennedy EP, Mitchell DG, Koniaris LG, et al,“Preoperative imaging for resectable periampullary cancer: clinicopathologic implications of reported radiographic findings,”Journal of Gastrointestinal Surgery: Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract, 2013, 17(6), 1098-106）。患者がコントラストにアレルギーを有する場合、その代わりにコントラストなしでイメージング試験を実施してもよい。
・ 臨床目的で組織を得て、パラフィン包埋ブロックとして貯蔵する。
これらは、切除を受ける患者の診断生検又は外科試料とする。
・ 標準手順に従ってルーチン臨床検査室試験を実施する。
・ フォローアップ期間の初年度に３ヵ月間ごとに、本人が直接に又は熟練研究スタッフによる電話連絡により、ＦＡＣＴ－Ｈｅｐ生活の質アンケートを得る。数値は、アンケートの各アイテムごとに記入されなければならない。該当なし（Ｎ／Ａ）は、この検証アンケートでは回答に対する選択肢ではなく、質問に対する回答として使用できない。患者が性的活動の質問に答えたくない場合、質問の隣のボックスにチェックを入れることが必要とされる。

臨床検査室評価
臨床化学アセスメントは、以下：グルコース、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、総タンパク質、ＡＬＴ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、アルブミンアルカル性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、Ｎａ^＋、総ビリルビン、Ｋ^＋、ＣＥＡ、Ｃｌ^－、ＣＡ１９－９、Ｍｇ、Ｃａ^２＋、Ｐ（リン）ＨＣＯ^３－（重炭酸塩）を含む。

血液検査は、以下：全血球数、鑑別血球数、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリットを含む。

凝固は、以下：プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間を含む。

効果の測定
デビミスタット＋ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸによる処置の最初の４サイクル（おおよそ２ヵ月間）後、スクリーニング時に使用したイメージングと同一のモダリティーを用いて、腫瘍応答をアセスする。関連腫瘍マーカーＣＥＡ及び／又はＣＡ１９－９の血清中レベルを抜き出して、パフォーマンスステータスを決定する。ＰＩ及び処置メディカル腫瘍医の臨床判断との組合せでＲＥＣＩＳＴ基準を用いて、追加の療法コースが適切かを決定する。進行が認められれば、試験から患者を除く。ＩＶコントラストを用いたＣＴ胸部及び膵プロトコルＣＴができれば好ましいが、コントラストを用いた腹部及び骨盤のＭＲＩを代替策として得てもよい。

患者が安定疾患を有する又は有利な応答を有するとメディカル腫瘍医及び治験責任者が決定した場合、そうした患者は、追加の４サイクル（おおよそ２ヵ月間）にわたりデビミスタット＋ｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸによる処置を継続する。その場合、その時点で、患者は、胸部、腹部、及び骨盤の再イメージングを受ける。腫瘍マーカーＣＥＡ及び／又はＣＡ１９－９の血清中レベル並びにパフォーマンスステータスを再評価する。この場合も、治験責任者により進行したと決定された患者を試験から除き、一方、安定疾患又は有利な応答を有すると決定された者を継続させて、許容不能な毒性又は進行に遭遇しない限り、追加の４サイクル後に後続の再イメージングを行う。

腫瘍応答のアセスメントは、治験責任者の責任とし、研究精査放射線科医により直接実施される放射線学的所見に基づくべきである。臨床精査以外に放射線科医により別々の研究精査を行い、その研究精査を用いて進行を決定する。

統計的考察
解析計画
一次アウトカム解析
この試験の一次アウトカムは全生存である。登録日から生存期間を計算する。これは病歴データとの比較を行う単一アーム試験である。第ＩＩ相及びＩＩＩデータ並びに施設データに基づく局所進行ＰＤＡのメジアンＯＳは、ほぼ１５ヵ月間である（以上で引用したConroy, T et al., 2011）。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに対する具体的データは、文献では広範囲にわたり、これらの試験の多くは、レトロスペクティブ研究からの不均一集団、厳密な放射線学的精査により局所進行として正確に定義されない群又は非常に有利な結果を有して高度に選択される群が関与するので、こうしたデータを用いて容易に推断できない。たとえば、カナダの試験での３６名の患者のメジアンＯＳは、２３ヵ月間であり（Chllamma, MK et al, 2016）、Yaleからの別々の試験での３１名の患者では２６ヵ月間程度である（Stein, SM et al., 2016）。日本からの類似のサイズのコホートでの全生存は、わずか９ヵ月間（Ｍuranaka T, Kuwatani M, Komatsu Y, Sawada K, Nakatsumi H, Kawamoto Y, et al,“Comparison of efficacy and toxicity of FOLFIRINOX and gemcitabine with nabpaclitaxel in unresectable pancreatic cancer,”Journal of Gastrointestinal Oncology, 2017, 8(3), 566-71）であった。こうした小さな試験では、そのサンプルサイズに起因して一般化が困難である。６９名の患者の我々自身の経験では、全生存は、局所進行ＰＤＡ患者では１４ヵ月間であり、ボーダーライン及び切除不能の両方の患者で類似していた。そのほか、この集団でＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを受けた患者は、わずか１４ヵ月間のメジアン生存しか有していなかったことから（ボーダーライン及び切除不能の両方の患者で）、我々の具体的患者集団ではおそらくより進行した疾患又は侵攻性生物学的組織であったことが示唆される。そのため、我々は歴史的ベンチマークとしてメジアン１５ヵ月間ＯＳを使用する。試験される帰無仮説は、メジアン全生存期間が１５ヵ月間対１５ヵ月間超の代替値以下とするものである。両側８０％信頼区間と共にカプラン・マイヤー法を用いてメジアン生存期間を推定する。信頼区間の下限が１５ヵ月間超であれば、帰無仮説を棄却する。最終患者が累積されてから１２ヵ月間後に解析を実施するが（２４ヵ月間＋１２ヵ月間と予想される）、我々は、長期生存計画の一部として３年間を超えて患者の追跡を継続する。

二次アウトカム解析
カプラン・マイヤー法を用いてＰＦＳ及び進行までの期間の分布を推定する。無進行生存期間は、登録から進行又は死までの期間として定義される。フォローアップの終了時に生存する患者は打ち切られる。進行までの期間は、ＰＦＳに類似しているが、死亡する又は進行していない患者を打ち切る。厳密な９５％両側信頼区間でメジアンＰＦＳ及びＴＴＰを推定する。は同様に９５％信頼区間で陰性切除マージン率及び完全切除率を推定する。

相関アウトカム分析
応答ステータスにより相関エンドポイントをまとめる。

解析コホート
少なくとも２ヵ月間の療法を受けるすべての試験被験者を一次分析コホートに含める。
探索方式ではサブセット解析を実施しうる。安全に関してはすべての被験者を評価する。

サンプルサイズの考慮
３０名の患者／年（歴史的経験に基づいて達成可能）の集積率、及び１２ヵ月間のフォローアップ期間、及び０．１０の片側アルファ、３０名の患者のサンプルサイズ、２４ヵ月間にわたる累積を仮定して、１５から２８ヵ月間へのメジアン生存の増加を検出する８１．３％のパワーを提供する。２ヵ月間の療法の完了前にドロップアウトする可能性のある患者を考慮して、我々は３３名の患者をリクルートする。ハザード比は０．５４である。被験者は置き換えられない。

安全性の評価
デビミスタット及びｍＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸのグレード３及び４毒性率は、公開されている（Alistar A, Morris BB, Desnoyer R, Klepin HD, Hosseinzadeh K, Clark C, et al,“Safety and tolerability of the first-in-class agent CPI-613 in combination with modified FOLFIRINOX in patients with metastatic pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-escalation, phase 1 trial,”Lancet Oncol, 2017, 18(6), 770-8）。このトライアルで観測された毒性形態を記述方式で表にまとめ、歴史的率と比較する。

参照による組込み
本明細書で参照される特許文書及び科学論文の各々の開示はすべて、あらゆる目的で参照により組み込まれる。

均等物
本発明は、その趣旨又は本質的特性から逸脱することなく他の具体的形態で具現化されうる。したがって、以上の実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示的なものであるとみなされるべきである。こうして、本発明の範囲は、以上の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及びその均等性の範囲に含まれる変更はすべて、本発明に包含されることが意図される。

Claims (21)

1. 必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、以下：
   ａ．デビミスタット、
   ｂ．オキサリプラチン、
   ｃ．フォリン酸、
   ｄ．イリノテカン、及び
   ｅ．フルオロウラシル
   を１４日間の処置サイクルに従って前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記処置サイクル時、前記膵癌を処置するために、前記デビミスタットが、１及び３日目の各々で約７５０ｍｇ／ｍ^２又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内に投与され、前記オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、前記フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、前記イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量として静脈内投与され、及び前記フルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法。
2. 必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、以下：
   ａ．デビミスタット、
   ｂ．オキサリプラチン、
   ｃ．フォリン酸、
   ｄ．イリノテカン、及び
   ｅ．フルオロウラシル
   を１４日間の処置サイクルに従って前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記処置サイクル時、前記膵癌を処置するために、前記デビミスタットが、１及び３日目の各々で約７５０ｍｇ／ｍ^２又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与され、前記オキサリプラチンが、１日目に約６５ｍｇ／ｍ^２の単回用量として前記デビミスタットの直後に静脈内投与され、前記フォリン酸が、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２の単回用量として前記オキサリプラチンの直後に静脈内投与され、前記イリノテカンが、１日目に約１２１ｍｇ／ｍ^２の単回用量として前記フォリン酸と並行して静脈内投与され、及び前記フルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして前記フォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入される、方法。
3. 必要とする患者において膵癌を処置するための方法であって、以下：
   ａ．デビミスタット、
   ｂ．オキサリプラチン、
   ｃ．フォリン酸、
   ｄ．イリノテカン、及び
   ｅ．フルオロウラシル
   を１４日間の処置サイクルに従って前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記処置サイクル時、前記膵癌を処置するために、前記デビミスタットが、１及び３日目の各々で約４ｍＬ／分の速度のＩＶ注入として約７５０ｍｇ／ｍ^２又は約１，０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で約１２５ｍＬ／時の速度の水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）と並行して静脈内投与され、前記オキサリプラチンが、１日目に約２時間のＩＶ注入として約６５ｍｇ／ｍ^２の用量で前記デビミスタットの直後に投与され、前記フォリン酸が、１日目に約９０分間の注入として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で前記オキサリプラチンの直後に静脈内投与され、前記イリノテカンが、１日目に約９０分間の注入として約１２１ｍｇ／ｍ^２の用量で１日目の前記フォリン酸と並行して静脈内投与され、前記フルオロウラシルが、１日目に約４００ｍｇ／ｍ^２のボーラスとして前記フォリン酸及びイリノテカンの直後に静脈内投与され、続いて１、２、及び３日目にわたり約４２～４８時間で約２，４００ｍｇ／ｍ^２注入され、及び前記３日目のデビミスタット用量が、前記フルオロウラシルの後でか又はそれと並行してかのどちらかで静脈内投与される、方法。
4. 前記膵癌が転移膵癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記膵癌が局所進行性である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記膵癌が局所進行性膵管腺癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記処置サイクル時、前記デビミスタットが、１及び３日目の各々で約７５０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記処置サイクル時、前記デビミスタットが、１及び３日目の各々で約１０００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で静脈内投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記処置サイクルが１回以上繰り返される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 各デビミスタット用量が、約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 各デビミスタット用量が、トリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
12. 各デビミスタット用量が、水とトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
13. 各デビミスタット用量が、デキストロースと水とトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
14. 各デビミスタット用量が、水と約０．２５Ｍトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
15. 各デビミスタット用量が、水とデキストロースと約０．２５Ｍトリエタノールアミンと約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットとを含有する溶液として前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
16. 約１２．５ｍｇ／ｍＬのデビミスタットを含有する前記溶液が、以下：
    ａ．１Ｍ水性トリエタノールアミン中のデビミスタットの５０ｍｇ／ｍＬ溶液を提供するステップと、
    ｂ．約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度になるように、前記５０ｍｇ／ｍＬ溶液を注射用無菌５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）で希釈するステップと、
    により調製される、請求項１０に記載の方法。
17. 前記フォリン酸がフォリン酸のアルカリ土類金属塩として投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. フォリン酸の前記アルカリ土類金属塩がカルシウムフォリネートである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記イリノテカンがイリノテカン塩酸塩として投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記イリノテカンがイリノテカン塩酸塩三水和物として投与され、前記イリノテカン塩酸塩三水和物の用量が約１４０ｍｇ／ｍ^２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
21. （ｉ）デビミスタットと、（ｉｉ）請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法に従って患者において膵癌を処置するための説明書と、を含むメディカルキット。