TWI598097B - 包含卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合 - Google Patents

包含卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合 Download PDF

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Description

包含卡巴利他索(CABAZITAXEL)及順鉑(CISPLATIN)之抗腫瘤組合
本發明係關於一種抗腫瘤組合，其包含卡巴利他索(cabazitaxel)(其可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式)及順鉑(cisplatin)。本發明亦關於一種含有該種組合之醫藥組合物及該組合及/或醫藥組合物用於治療贅生性疾病(更特定言之治療癌症)之用途。
[技術現狀]
WO 96/30355揭示適用作抗腫瘤劑之紫杉醇(taxoids)衍生物，其中包括卡巴利他索。該文獻亦揭示一長串可與該等紫杉醇用作共治療劑之其他藥物的清單。在該清單中，引述鉑錯合物，諸如順鉑。在該文獻中未揭示支持該共治療劑之資料。
WO 2010/128258揭示一種包含卡巴利他索及卡培他濱(capecitabine)之抗腫瘤組合，其係用於治療患者在用蒽環黴素(anthracyclines)及紫杉烷之先前治療後進展之轉移性乳癌。
目前正在進行第I期研究以評估卡巴利他索與順鉑組合每3週給予患有晚期實體癌症之患者之作用。clinicaltrials.gov網站上公開之揭示內容未給出此研究之任何結果。
[技術問題]
始終存在尋找新抗腫瘤治療劑之需要。
本發明藉由提供一種抗腫瘤組合來滿足該需要，該抗腫瘤組合包含卡巴利他索(其可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式)及順鉑。事實上，現已證明卡巴利他索在與順鉑組合投與時可顯著改良其功效。此外，已顯示本發明之組合良好耐受、不加劇各抗腫瘤劑之毒性且允許藉由穩定或誘導腫瘤部分或完全消退來治療腫瘤。
本發明係關於一種抗腫瘤組合，其包含卡巴利他索(其可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式)及順鉑。
本發明之組合良好耐受、不加劇各抗腫瘤劑之毒性且允許藉由穩定或誘導腫瘤部分或完全消退來治療腫瘤。
本發明亦關於一種含有該種組合之醫藥組合物。
本發明亦關於一種醫藥套組，其包含：(i)第一蓋倫調配物，其包含呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式之卡巴利他索；(ii)包含順鉑之第二蓋倫調配物；兩種蓋倫調配物(i)及(ii)欲獨立地投與，每次投藥相對於另一者為同時、分開或間隔時間。
本發明亦關於該組合及/或醫藥組合物及/或醫藥套組用於治療贅生性疾病，更特定言之治療癌症之用途。
[定義]
卡巴利他索為紫杉醇家族之抗腫瘤劑且具有下式： 其可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式。
卡巴利他索之化學名稱為(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯。卡巴利他索同義地稱為苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫杉-11-烯-2-基酯。
此化合物及其製備方法描述於WO 96/30355、EP 0817779B1及US 5847170中。
卡巴利他索可以鹼形式(參見上式)或以水合物形式投與。其亦可為溶劑合物，亦即特徵為結晶溶劑併入活性成分分子晶體中之分子錯合物(此方面參見J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288之第1276頁)。
特定言之，其可為丙酮溶劑合物，且更特定言之，其可為WO 2005/02846中所述之溶劑合物。其可為卡巴利他索之含有以重量計5%與8%之間且較佳5%與7%之間的丙酮(% 意謂丙酮含量/丙酮+卡巴利他索含量×100)之丙酮溶劑合物。丙酮含量之平均值為7%，其近似地表示丙酮化學計量，對於含有一分子丙酮之溶劑合物，其為6.5%。可使用如下所述之程序製備卡巴利他索之丙酮溶劑合物：在20±5℃(室溫)下，將940 ml純水添加至207 g約92重量%之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基-胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯於約2公升丙酮中之溶液中，接著以自丙酮/水分離之2 g(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯於20 ml水與20 ml丙酮混合物中之懸浮液接種。攪拌所得混合物約10至22小時，且歷時4至5小時添加1.5公升純水。攪拌此混合物60至90分鐘，且接著在減壓下過濾懸浮液。在過濾器上用由450 ml丙酮及550 ml純水製備之溶液洗滌濾餅，且隨後在減壓下(0.7 kPa)在55℃下烘乾4小時。獲得197 g含有0.1%水及7.2%丙酮(對於化學計量溶劑合物，理論量：6.5%)之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基-胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯丙酮。
卡巴利他索可非經腸投與，諸如經由靜脈內投與。適於藉由靜脈內輸注投與之卡巴利他索的蓋倫形式為在選自界面活性劑、共溶劑、葡萄糖或氯化鈉等之賦形劑存在下， 卡巴利他索溶解於水中之形式。舉例而言，卡巴利他索之蓋倫形式可如下製備：藉由以含有6 ml水及乙醇(13重量%之95%乙醇)之溶液的無菌小瓶稀釋無菌小瓶中所含之卡巴利他索之預混合溶液(80 mg卡巴利他索+2 ml溶劑+聚山梨醇酯80)，以便獲得8 ml備用於再稀釋於輸注袋中之溶液。卡巴利他索在此備用再稀釋溶液中之濃度為約10 mg/ml。接著藉由將適量該備用再稀釋溶液注射至含有水及葡萄糖(約5%)或氯化鈉(約0.9%)之輸注袋中來製備輸注液。
順鉑為用於治療各種類型癌症之鉑衍生物，包括肉瘤、一些癌瘤(例如小細胞肺癌及卵巢癌)、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤。其為一類抗癌藥物之第一個成員，該類抗癌藥物現亦包括卡鉑(carboplatin)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。該等鉑錯合物在活體內反應、結合於DNA且導致DNA交聯，最終觸發細胞凋亡(漸進式細胞死亡)。
有效量：對所治療腫瘤產生影響之醫藥化合物的量。
醫藥學上可接受之酸：具有低毒性之有機酸或無機酸(參見「Pharmaceutical salts」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19)；
治療協同作用：
本發明組合之改良之功效可藉由測定治療協同作用來證明。
若組合在治療上優於以最大耐受劑量(HNTD或最高無毒劑量)或最高測試劑量(此時動物物種中不能達到毒性)單獨使用之研究之最佳藥劑，則該組合表現治療協同作用。
此功效可例如藉由根據下式確定之log10細胞殺死量來定量：log10細胞殺死量=T-C(天)/3.32×Td其中T-C表示腫瘤生長延緩，其為以天計之治療組(T)腫瘤及對照組(C)腫瘤達到預定值(例如1 g)之中值時間，且Td表示以天計之對照動物中腫瘤體積加倍所需之時間[T.H.Corbett等人，Cancer,40：2660-2680(1977)；F.M.Schabel等人，Cancer Drug Development,Part B,Methods in Cancer Research,17：3-51,New York,Academic Press Inc.(1979)]。
若log10細胞殺死量大於或等於0.7，則產物視為有活性。若log10細胞殺死量大於或等於2.8，則產物視為極具活性。
當log10細胞殺死量比單獨以最大耐受劑量投與之最佳成分的log10細胞殺死量值大(至少1 log細胞殺死量)時，組合將表現治療協同作用。
該組合對於實體腫瘤之功效可依如下方式藉由實驗來測定： 在第0天，向接受實驗之動物(通常為小鼠)兩側皮下移植30至60 mg腫瘤片段。向動物植入移植於腫瘤來源小鼠之同源品系中的鼠類腫瘤或異種移植於免疫功能不全小鼠中的齧齒動物或人類腫瘤。在腫瘤植入後若干天，根據小鼠體重將其隨機分組成不同治療組及對照組。每天觀察動物。在治療期間每日稱重不同動物組，直至體重減輕程度 達到最大且隨後發生完全再恢復體重時為止。接著每組每週稱重一次或兩次，直至試驗結束。
視腫瘤倍增時間而定，一週量測腫瘤1至5次，直至腫瘤達到約2 g或直至動物死亡(若在腫瘤達到2 g之前即死亡)。在動物實施安樂死或死亡後即刻驗屍。根據所記錄之不同參數判定抗腫瘤活性。
[發明描述]
本發明係關於一種抗腫瘤組合，其包含卡巴利他索(其可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式)及順鉑。
舉例而言，卡巴利他索可呈丙酮溶劑合物形式，且更特定言之，可為WO 2005/02846中所述之溶劑合物。
卡巴利他索之丙酮溶劑合物可含有以重量計5%與8%之間且較佳5%與7%之間的丙酮(%意謂丙酮含量/丙酮+卡巴利他索含量×100)。丙酮含量之平均值為7%，其近似表示丙酮化學計量，對於含有一分子丙酮之溶劑合物，其為6.5%。
本發明亦關於一種抗腫瘤組合，其包含有效量之卡巴利他索及有效量之順鉑。
本發明亦關於一種抗腫瘤組合，其顯示治療協同作用。
本發明之組合具良好耐受性、不加劇各抗腫瘤劑之毒性且允許藉由穩定或誘導腫瘤部分或完全消退來治療腫瘤。
卡巴利他索可以15 mg/m2至25 mg/m2之劑量(例如選自以下劑量：15 mg/m2；20 mg/m2及25 mg/m2)藉由輸注(靜脈內輸注)投與。
順鉑可以75 mg/m2之劑量藉由輸注(靜脈內輸注)投與。
本發明因此亦關於一種包含卡巴利他索及順鉑之組合，卡巴利他索呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式，該組合適合於藉由輸注以15 mg/m2至25 mg/m2之劑量投與卡巴利他索。
本發明因此亦關於一種包含卡巴利他索及順鉑之組合，卡巴利他索呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式，該組合適合於藉由輸注以75 mg/m2之劑量投與順鉑。
本發明因此亦關於一種包含卡巴利他索及順鉑之組合，卡巴利他索呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式，該組合適合於藉由輸注以15 mg/m2之劑量投與卡巴利他索且適合於藉由輸注以75 mg/m2之劑量投與順鉑。
重複兩種抗腫瘤劑之投與循環，其中在兩次投與卡巴利他索之間間隔三週。
卡巴利他索及順鉑用於製備本發明組合之用途亦為本發明之一部分。
本發明亦關於本發明之組合，其係用作用於治療贅生性疾病，更特定言之治療癌症之藥物。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其含有本發明之組合。
本發明亦關於本發明之醫藥組合物，其係用作用於治療贅生性疾病，更特定言之治療癌症之藥物。
本發明亦關於一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之本發明組合。
卡巴利他索及順鉑可同時、不完全同時、分開或間隔一段時間投與以便獲得該組合之最大功效；每次投與可在其持續時間中自快速投與變為連續輸注。
因此，出於本發明之目的，組合不僅限於由成分之物理性締合所獲得之組合，而且亦包括允許分開投與之組合，其可同時投與或間隔一段時間投與。
在本發明之組合中，其成分可同時、分開或間隔一段時間施用，卡巴利他索之量佔該組合之10重量%至90重量%尤其有利，此含量可根據締合物質之性質、所尋求之功效及待治療癌症之性質而改變。
在本發明之組合中，卡巴利他索及順鉑較佳非經腸(例如靜脈內)投與。
本發明亦關於一種醫藥套組，其包含：(iii)第一蓋倫調配物，其包含呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式之卡巴利他索；(iv)包含順鉑之第二蓋倫調配物；兩種蓋倫調配物(i)及(ii)欲獨立地投與，每次投藥相對於另一者為同時、分開或間隔時間。
本發明亦關於上述醫藥套組，其係用於治療贅生性疾病，更特定言之治療癌症。
本發明亦關於上述醫藥套組，其適合於藉由輸注以15 mg/m2之劑量投與卡巴利他索且適合於藉由輸注以75 mg/m2之劑量投與順鉑。本發明亦關於上述醫藥套組，其中重複兩種抗腫瘤劑之投與循環，其中在兩次投與卡巴利他索之間間隔三週。
在另一態樣中，本發明提供一種製品，其包含：包裝材料；包含卡巴利他索及順鉑之上文揭示之醫藥組合，卡巴利他索呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式；及含於該包裝材料內之標籤或藥品說明書，其指示該醫藥組合以推薦劑量(RD)或最大耐受劑量(MTD)投與患者，及在複數次後續給藥中以推薦劑量(RD)或最大耐受劑量(MTD)彼此分開三週時間投與患者。
在若干次循環之過程中，根據視待治療癌症之性質及分期以及待治療之患者(年齡、體重、先前治療等)而定的方案重複投與組合。
循環及劑量之實例在下文實例2中給出。
實例1：
本發明組合之改良之功效可如以下實例中所說明藉由測定治療協同作用來證明。
在該實例中，活體內證明本發明之卡巴利他索/順鉑組合抑制腫瘤生長之有效性。
所選腫瘤模型為移植於腫瘤來源小鼠之同源品系BALB/C小鼠中的鼠類腫瘤結腸腺癌C51[T.H.Corbett等人，Cancer,40：2660-2680(1977)]。
稱量用於每次處理之卡巴利他索且將其溶解於乙醇中。首先藉由混合1體積乙醇儲備溶液及1體積聚山梨醇酯80，接著藉由添加18體積5%葡萄糖水溶液來製備處理溶液。
在腫瘤植入後第5天、第12(或13)天靜脈內投與卡巴利他索。
順鉑於0.9% NaCl(pH 4.5)中調配。在腫瘤植入後第5天、第12(或13)天靜脈內投與順鉑，與卡巴利他索間隔15分鐘或24小時。
實驗結果於表1中報導。
腫瘤倍增時間為2.5天。
使用以下終點：
-在誘導20%體重減輕或10%藥物死亡之劑量下宣告具有毒性
在腫瘤植入後第20天，當對照組中之中值腫瘤尺寸為1352 mg時，測定腫瘤生長抑制性。
當對照組之中值達到約750至1400 mg時，量測治療(T)組及對照(C)組之腫瘤。測定各組之中值腫瘤重量。
-藉由計算以百分比表示之T/C值來確定抗腫瘤功效：T/C(%)=治療組之中值腫瘤重量/對照組之中值腫瘤重量×100
根據NCI標準，T/C<42%為宣告具有活性之最低水準。
T/C<10%視為指示高抗腫瘤活性且為NCI用於判斷進一步發展之水準(決策網路第2級(Decision Network-2 level)，DN-2)。
-為更佳定量抗腫瘤活性，使用另一終點log細胞殺死量：log10細胞殺死量=(T-C)/[3.32×(以天計之腫瘤倍增時間)](T意謂所治療小鼠達到750 mg之中值時間且C意謂對照小鼠達到相同尺寸之中值時間(17.6天))。log細胞殺死量<0.7宣告無抗腫瘤活性，且log細胞殺死量2.8宣告治療活性高-治療協同效應：若組合比研究之最佳單一藥劑更具活性(至少1 log細胞殺死量)，則其具有治療協同效應。
在每次單獨注射32.3 mg/kg劑量之卡巴利他索時觀察到毒性，其中自第19天至第24天發生6/6藥物相關性死亡。發現卡巴利他索之最高無毒劑量(HNTD)每次注射20 mg/kg(總注射劑量=40 mg/kg)具有活性，其中log細胞殺死量為1.8。每次注射12.4 mg/kg及7.7 mg/kg之最低劑量仍有活性，其中log細胞殺死量分別為1.4及1.3。
在每次單獨注射7 mg/kg劑量之順鉑時觀察到毒性，其中在第8天及第23天發生2/6藥物相關性死亡，亦在最低點(第17天)觀察到24.6%體重減輕，亦即超出20%臨限值。發現順鉑之HNTD每次注射4.3 mg/kg(總注射劑量=8.6 mg/kg)具有活性，其中log細胞殺死量為2.7。每次注射2.7 mg/kg之最低劑量仍有活性，其中log細胞殺死量為1.8。
在投與2種藥劑之間間隔15分鐘之時間，每次注射3.5 mg/kg順鉑及每次注射10 mg/kg卡巴利他索之組合宣告具有毒性，在最低點(第20天)體重減輕19.5%。每次注射2.8 mg/kg順鉑與每次注射8 mg/kg卡巴利他索組合之劑量視為HNTD。值得注意的是，發現此劑量具高活性，其中log細 胞殺死量為4.6，活性明顯遠高於單獨投與各藥劑之活性。同樣，亦在低於HNTD之劑量(每次注射2.1 mg/kg順鉑與每次注射6 mg/kg卡巴利他索)下觀察到較高抗腫瘤活性，其中log細胞殺死量為3.6。
吾等因此可推斷該組合顯示治療協同作用。
在2種藥劑投與之間使用24小時之間隔時間，已評估兩種不同投藥次序，亦即在第5天及第12天首先投與卡巴利他索，24小時後(在第6天及第13天)投與順鉑，或首先投與順鉑之反向次序。
-首先投與卡巴利他索：每次注射13 mg/kg卡巴利他索與每次注射4.6 mg/kg順鉑之組合宣告具有毒性，伴以1/6藥物相關性死亡，且在最低點(第21天)體重減輕27.5%。每次注射10 mg/kg卡巴利他索，接著24小時後每次注射3.5 mg/kg順鉑之劑量視為HNTD。如先前在15分鐘間隔時間組合中所觀察到，發現此劑量具高活性，其中log細胞殺死量為4.6，活性明顯遠高於單獨投與各藥劑之活性。值得關注的是，在低於HNTD之2個劑量下(每次注射8/2.8及6/2.1 mg/kg卡巴利他索/順鉑組合)亦觀察到較高抗腫瘤活性，其中log細胞殺死量分別為4.1及3.7。
吾等因此可推斷使用首先注射卡巴利他索並間隔24小時之此投藥次序時，此組合亦顯示治療協同作用。
-首先投與順鉑：每次注射4.6 mg/kg順鉑與每次注射13 mg/kg卡巴利他索之組合宣告具有毒性，其中在最低點(第19天)體重減輕20.6%。每次注射3.5 mg/kg順鉑，接著24小 時後每次注射10 mg/kg卡巴利他索之劑量視為HNTD。如先前在首先投與卡巴利他索時所觀察到，發現此HNTD具高活性，其中log細胞殺死量為4.4。在低於HNTD之2個劑量下(每次注射2.8/8及2.1/6 mg/kg順鉑/卡巴利他索組合)亦觀察到較高抗腫瘤活性，其中log細胞殺死量分別為4.1及3.5。
吾等因此可推斷使用首先注射順鉑並間隔24小時之此投藥次序時，此組合亦顯示治療協同作用。
總之，卡巴利他索-順鉑組合無論藥劑投與次序如何均顯示治療協同作用(在HNTD下：該組合之log細胞殺死量為4.4至4.6，相比之下單獨卡巴利他索之log細胞殺死量為1.8及單獨順鉑之log細胞殺死量為2.7)。另外，此治療協同作用在低於HNTD之劑量下，在一個(相隔15分鐘)及2個(相隔24小時)劑量下得到維持。
實例2：
該實例描述在患有晚期實體癌症之患者中，評估每3週給予本發明卡巴利他索/順鉑組合之安全性、耐受性、藥物動力學及功效的臨床研究。
標題
每3週投與卡巴利他索與順鉑之組合在患有晚期實體惡性疾病之個體中之安全性、耐受性及藥物動力學的劑量遞增研究
研究目標 主要目標：
．部分1：測定以1小時輸注形式與順鉑組合每3週向患有晚期實體惡性疾病之患者(pt)投與卡巴利他索之劑量限制毒性(DLT)及最大耐受劑量(MTD)。
．部分2：如根據RECIST準則由客觀反應率(ORR)所評估，測定卡巴利他索與順鉑組合之抗腫瘤活性。
次要目標：
-評估卡巴利他索與順鉑之組合方案的安全性概況。
-評估卡巴利他索及順鉑之藥物動力學(PK)，且在該投藥時程後評估該等化合物之間的任何PK藥物-藥物相互作用。
-測定在研究之部分2中以MTD治療之患者及部分1組成部分中接受MTD之患者之擴大群體的疾病惡化時間(TTP)及 反應持續時間(DR)。
研究設計
在部分1及2中，將研究設計為開放性、單臂、劑量遞增、多中心的卡巴利他索與順鉑組合之研究，以便測定：．部分1：基於安全性之DLT及MTD，．部分2：組合方案在MTD下於擴大的患者群體中之抗腫瘤活性， 在部分1中，如下表中所示，3至6名患者之群體將在每3週的第1天用卡巴利他索及順鉑治療。每三週之起始劑量(劑量0)將為20 mg/m2卡巴利他索及75 mg/m2順鉑。
劑量遞增時程：
出於安全性原因，卡巴利他索之實際劑量將調整至2.1 m2之最大BSA。
在循環1期間，在各劑量下必須符合如下表中所述之劑量遞增準則，以便在下一劑量下登記及治療患者。
卡巴利他索劑量遞增決策規則：
在各指定劑量下，將在納入第一名患者與後2名患者之間存在一週間隙用於評估毒性。在遞增至下一劑量之前，應針對定義DLT之準則評估至少3名患者。
劑量限制毒性(DLT)及最大耐受劑量(MTD)： 為限定DLT，如調查者或發起者所評估，臨床不良事件(AE)或實驗室異常應與藥物相關。
將在第一治療循環期間定義DLT(根據NCI-CTCAE第3版分級尺度)，如下：
．非血液毒性分級為3級或4級，除以下之外：
-3級，無明確感染下的發熱
-3級，不存在有效最大量療法下的噁心、嘔吐或腹瀉
-3級，不存在有效症狀治療下的黏膜炎/口炎
-3級，疲勞
-3級，厭食症
-3級，在下一治療循環之前返回至基線的AST/ALT(天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸轉胺酶)升高
-3級，不存在所需前驅給藥(premedication)下的HSR(急性過敏性反應)
-周邊神經病變3級，在下一治療循環開始時返回至1級或更低
-任何其他危及生命之臨床藥物相關毒性
．血液毒性定義為：
-發熱性嗜中性球減少：發熱(原因未明，無臨床或微生物明確感染)38.5℃，伴以3或4級嗜中性球減少
-4級嗜中性球減少持續>7天
-4級血小板/血小板減少
在第一循環出現一例DLT的情況下，在相同劑量下納入另外3名患者且當至少2名患者在第一循環產生DLT時，在該劑量下達到MAD(最大投與劑量)。
除非遭遇血液DLT，否則在第一個3週研究治療期間不允許造血生長因子之預防性及治療性使用。
最大耐受劑量(MTD)：MTD將定義為在卡巴利他索與順鉑之組合的第一個3週期間，3名或6名患者中之0或1名分別經歷DLT時之最高劑量。若劑量減小至卡巴利他索之劑量-1，則MTD將確定在此劑量下。
一旦確定卡巴利他索與順鉑組合之MTD，則將在該研究部分2組成部分中之另外15名患者中評估此療法之安全性、PK及初步功效。
將就毒性嚴密監測患者。除使支持性護理最佳化之外，亦可在療法之第一個循環後調整化學療法劑量且恢復至1級或基線。不允許患者內劑量遞增。對於已具有DLT之彼等患者，根據調查者之判斷使用較低劑量進一步治療。
其他循環將不評估MAD或MTD。然而，將繼續收集安全性及功效資料。
部分1及2中治療的所有患者將繼續接受治療，直至疾病進展、不可接受的毒性/不良事件、同意退出或調查者決定退出為止，不論先後。
研究群體 納入準則：
-年齡18歲
-組織學上或細胞學上證實晚期轉移性或不可切除的實體惡性疾病，且其不存在標準治癒指標，但基於順鉑之療法對於其適用
-東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀況(PS)1
-存在可量測之疾病(僅部分2)
-在研究開始之前6個月內未使用順鉑治療
-在研究開始之前3週內無癌症療法
-在另一臨床試驗中無並行治療或任何其他癌症療法
-在癌症療法之前無連續毒性效應
-滿足要求的白血球、血小板、血紅素及肝功能與腎功能。
排除準則
-不能遵循研究要求及時程
-在3週研究內治療癌症、在另一臨床試驗中並行治療或使用任何其他癌症療法
-在研究同時患有嚴重醫學疾病及/或顯著異常之實驗室報導
-未避孕(可能生育的女性)、懷孕或母乳餵養。
-先前明顯的聽力或腎臟問題
-化學療法之前連續的毒性效應
-不能以物理方式量測之癌症(僅部分2)
-如以下所定義之不適宜器官功能：絕對嗜中性白血球計數(ANC)<1500/mm3；血小板<75/mm3；血紅素<9.0 g/dL；凝血酶原時間/國際標準化比值(PT/INR)>1.5；估算之肌酐清除率(CrCl)<60 mL/min或血清肌酐1.0×ULN；
研究產品 卡巴利他索
卡巴利他索以無菌、無熱原質、非水性淺黃色至褐黃色的60 mg/1.5 ml輸注溶液濃縮物形式供應。其封裝於15 ml單次劑量透明I型玻璃小瓶中。該溶液含有以下賦形劑：聚山梨醇酯80。
溶劑：卡巴利他索之溶劑以13% m/m乙醇於注射用水中之溶液形式供應。該溶劑於15 ml單次劑量透明I型玻璃小瓶中供應。製備用於投藥之卡巴利他索輸注溶液首先需要製備60 mg/6 ml(10 mg/ml)(標稱濃度)之預混合溶液。各小瓶卡巴利他索必須用一溶劑小瓶之全部內容物稀釋。過量填充各卡巴利他索小瓶及各溶劑小瓶以確保在製備預混合溶液後可萃取60 mg劑量。預混合溶液接著必須稀釋於輸注媒劑(0.9% NaCl或5%葡萄糖)中以獲得所需投藥劑量。
順鉑：
在第1天，在卡巴利他索投藥之前1小時，歷時1小時靜脈內投與含75 mg/m2順鉑之500 ml NaCl 0.9%。將利用市售順鉑來製備靜脈內輸注液。將投與提供水合作用、止吐藥及地塞米松(dexamethasone)的適當前支持性及後支持性藥物。
投藥途徑：
卡巴利他索及順鉑：靜脈內。
劑量方案： 部分1：
將首先投與順鉑，接著輸注卡巴利他索。兩種輸注液應經由不同輸注管線投與。
a)在各循環第1天，將歷時1小時靜脈內投與含75 mg/m2順鉑輸注液之500 ml NaCl 0.9%。
b)在各循環第1天，患者將歷時1小時接受在各水準規定劑量下藉由靜脈內輸注投與之卡巴利他索。包括抗組織胺之靜脈內前驅給藥應在投與卡巴利他索之前30分鐘藉由輸注投與。
對於已具有DLT之彼等患者，根據調查者之判斷使用較低劑量進一步治療。其他循環將不可評估MAD或MTD。然而，將繼續收集安全性及功效資料。
部分2：
患者將在各循環第1天以與部份1相同之方式接受卡巴利他索及順鉑兩者。
在部分1及部分2兩者中，該治療組合之循環長度為3週。
部分1及2：
直至ANC(絕對嗜中性白血球計數)1500/mm3、血小板計數75 000/mm3、血清肌酐1.5、血尿素氮25 mg/dl、肝功能測試在如排除準則中所指定之範圍內且非血液學毒性(除脫髮、虛弱、局部反應及其他使患者不適但不引起嚴重病態之毒性之外)已恢復至等級1或基線方可開始療法之新循環。
如方案中所詳述，可能需要劑量修改。在治療循環之間允許最長2週治療延遲。若治療延遲長於2週，則患者應中止研究治療。
主要終點及主要次級終點
研究的主要終點為：
部分1：卡巴利他索與順鉑之組合之循環1的DLT。
部分2：基於RECIST準則之抗腫瘤活性，包括自部分1延續之在MTD下之患者。
功效將根據RECIST準則使用由調查者所評估之客觀反應(CR，亦即完全反應及PR，亦即部分反應)來確定。客觀反應之確認將在反應之第一次放射記錄後4-6週藉由重複腫瘤成像(CT(電腦斷層攝影術)掃描、MRI(磁共振成像))來執行。
主要次級終點評估包括：
1. TTP(部分1及2)
2. DR(部分1及2)
3.該組合就AE/SAE及實驗室參數而言之安全性概況
4.卡巴利他索(部分1及2)及順鉑(部分1)之PK
評估時程 安全性資料：
在藥物投與之前及整個研究過程中的指定時間間隔獲得生命體征、病史、身體檢查、ECOG PS、EKG及實驗室安全性測試(包括全血細胞計數、血清化學及尿檢)。在研究期間及研究治療結束後直至30天收集治療突發不良事件(TEAE)。收集認為與研究藥物治療有關的任何SAE，而不考慮其發生的時間。AE將根據美國國家癌症研究所通用不良事件術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)，第3.0版(NCI CTCAE v.3.0)分級。
功效資料：
在部分1及2中，抗腫瘤活性將藉由胸部、腹部、骨盆及/或腫瘤負荷之其他區域的電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)來評估。該等檢查在基線(篩選)、在各偶數治療循環結束時(亦即循環2、4、6等之第15-21天)、懷疑疾病進展之任何時間及在治療/退出訪問結束時，使用各評估之相同方法來執行。對於骨，掃描將在基線及出現新的骨症狀或骨症狀惡化的任何時間，及進行腫瘤評估以證實反應時執行。
在疾病進展前中止研究治療之患者將每6週繼續進行腫 瘤評估，直至疾病進展或另一抗癌療法開始為止。
PK資料：
部分1：卡巴利他索PK-如方案中所詳述，在循環1時自所有患者收集血液樣品(各2 ml)用於PK分析。順鉑PK-如方案中所詳述，在適當持續時間，在循環1時自所有患者收集血液樣品(各5 ml)用於PK分析以便定量血漿中游離及結合之鉑衍生物。
部分2：卡巴利他索PK-如方案中所詳述，在循環1及循環2時自所有患者收集血液樣品(各2 ml)用於PK分析。
統計考慮因素 部分1：
將需要約15名患者以3種劑量之計劃數量確定組合之MTD及耐受性(每種劑量3至6名患者)。
分析群體：治療群體定義為服用卡巴利他索或順鉑之劑量之至少一部分的所有患者。
統計分析將為描述性的。分析變數為：．DLT作為主要分析變數，．TEAE，實驗室。
部分1安全性分析之截止日期：由該部分中所包括的最後一名患者所接受的循環1結束。
部分2：
向在部分1組成部分中接受MTD之患者另外增加約額外15名患者。
分析群體：
．治療群體：服用研究藥物卡巴利他索之劑量之至少一部分的所有患者。
．總方案群體：符合以下要求之所治療患者：a)經歷最少2次治療循環或由於在同一時期內之毒性、進展或死亡而提前退出；b)具有有效基線及至少一個基線後腫瘤評估。
分析變數為： 功效：
．作為主要終點之客觀總體反應(PR或CR)，
．TTP
．DR
安全性：
．TEAE，SAE，實驗室。
統計方法：
將為治療及總方案群體之客觀反應率設定95%之精確信賴區間。將為TTP治療群體及具有部分或完整反應之患者中之反應持續時間(DR)設定卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線及生命表。
部分2之截止日期：此時最後一名患者已完成6次治療循環或中止研究治療(由於疾病進展、不可接受的毒性、同意退出或調查者決定退出)，不論先後。
研究持續時間(每個個體)
該研究由以下組成：．最長21天篩選期，．登記， ．研究藥物投與在登記的5個工作日內開始，伴以21天研究治療循環。在毒性未解決的情況下，循環長度可另外延長最長2週。
．所有所治療患者將繼續接受治療，直至疾病進展、不可接受的毒性、同意退出或調查者決定退出為止，不論先後。
．在研究藥物之最後一次劑量後將存在30天之隨訪。在部分1及2中，在疾病進展之前中止研究治療之患者將繼續每6週進行腫瘤評估，直到疾病進展或另一抗癌療法開始為止。
．部分1及2之截止日期：此時對應部分中之最後一名患者已完成6次治療循環或中止研究治療(由於疾病進展、不可接受的毒性、同意退出或調查者決定退出)，不論先後。根據調查者之判斷，若有益，則在截止日期仍接受治療之患者可在超過截止日期後繼續接受治療。
結果
． 招募總共25名患者且在研究(部分1+部分2)中以2種劑量(DL)治療。在劑量遞增期(部分1)期間治療十名(10)患者：7名患者在DL 20/75下且3名患者在DL 15/75下。招募十五(15)名患者且在部分2中以部分1中所確定之MTD(DL 15/75)治療。在該研究中，總計18名患者以MTD治療。
． 疾病進展為治療整體(12/25名患者，48.0%)及在以MTD治療之患者中(10/18名患者，55.6%)中止之最常見原 因。由於不良事件(AE)，總共9名患者(9/25名患者，36.0%)中止研究治療。其包括4名以MTD治療之患者(4/18名患者，22.0%)。
． 以MTD治療之群體的人口統計學及基線特徵如下。中值年齡為56.5[32-71]歲。ECOG狀態為0或1。招募患有各種癌症之患者(不超過2名患者具有相同腫瘤類型)；肺癌、胰臟癌及前列腺癌各由2名患者提供；所有其他癌症類型各由一名患者提供。所涉及器官之中值數目為3.0[1-6]。所涉及的主要器官(20%)為淋巴結、肺及肝臟。先前抗癌症療法為手術(佔患者之55.6%)、放射療法(佔患者之66.7%)及先前化學療法(佔患者之100%)。 在基線時最常見的實驗室異常(所有分級)為：對於血液學，貧血(77.8%)及淋巴球減少(50.0%)；及對於生物化學，鹼性磷酸酶增加(50.0%)、高膽固醇血症(33.3%)及ASAT增加(27.8%)。
安全性
． 6名可評估患者中之兩(2)名在劑量0(DL 20/75)時經歷DLT：1名3級急性腎衰竭及1名發熱性嗜中性球減少。3名以劑量-1(DL 15/75)治療之患者中無一者經歷DLT。DL 15/75定義為部分2之MTD。
． 在MTD下，向18名患者投與60次循環。每名患者之中值循環數為3[1-8]。三(3)名患者接受超過6次研究治療循環：2名患者接受7次循環且1名患者接受8次循環。卡巴利他索之中值相對劑量強度(RDI)為0.95[0.74-1.02]且順 鉑之中值相對劑量強度為0.98[0.71-1.01]。15名患者(33.3%)中之五(5)名至少減少卡巴利他索或順鉑的1次劑量，1/15名患者(6.7%)至少減少卡巴利他索的1次劑量且4/15名患者(26.7%)至少減少順鉑的1次劑量。導致劑量減少的最常見(在至少2名患者中)TEAE為血肌酐增加(在2名患者中)。
． 在MTD下，5種最常見的所有分級TEAE為噁心(77.8%)、嘔吐(72.2%)、食慾降低(66.7%)、疲勞(61.1%)、腹瀉及貧血(各44.4%)。3-4級TEAE出現在77.8%的患者中。最常見的(在超過2名患者中)為噁心、貧血(各佔患者之22.2%)、疲勞及嗜中性白血球計數減少(各佔患者之16.7%)。
． 腎臟及泌尿病症系統器官類別中之TEAE於MTD下之3/18(16.7%)名患者中報導(所有分級且分級3)。兩(2)名患者經歷3級急性腎衰竭且1名患者經歷3級腎小管壞死。
． 總共9名患者由於AE而中止研究治療。其包括4名在MTD下由於血肌酐增加(2名患者)、血尿素增加(1名患者)及藥物過敏(1名患者)而中止治療之患者。
． 九(9)名患者由於疾病進展死亡。兩(2)名患者經歷致死性TEAE：DL 20/75組中之1名患者經歷4級敗血性休克(認為可能與研究治療有關)且自最後一次研究治療投與30天內死亡，且1名患者在MTD下經歷4級疾病進展之AE且在隨訪期中死亡。一名患者在隨訪期中由於未知 原因死亡。
． 總體上，16/25名患者(64.0%)經歷嚴重TEAE(所有分級)。在MTD下，11/18名患者(61.1%)經歷嚴重TEAE(所有分級且分級3)；最常見的嚴重TEAE(所有分級且分級3)為噁心、嘔吐、嗜中性球減少、急性腎衰竭及食慾降低，各於2/18名患者中報導。其他嚴重TEAE於單個患者中報導。
． 嗜中性球減少為整體(21/25名患者，84.0%)及在MTD下(14/18名患者，77.8%)最常見的分級3血液異常(基於實驗室值)。
功效
． 在MTD下，在總方案功效群體(n=15)及所有所治療功效群體(n=18)(部分1及部分2)中不存在CR或PR。
． 所有治療群體中之十一(11)名患者具有SD。此等患者提供以下原發性腫瘤位點：胰臟(2名患者)、前列腺(2名患者)、肺(2名患者)、胸膜、子宮內膜、食道、卵巢及室管膜瘤。在此等患者中，1名患有前列腺癌之患者在循環6時具有未證實的PR且在循環8時進展。
藥物動力學
． 當與順鉑組合投與時，在循環1暴露於卡巴利他索(AUC)以劑量比例方式在15 mg/m2與20 mg/m2之卡巴利他索之間增加：劑量增加1.33倍導致AUC增加1.25倍。
． 卡巴利他索之PK似乎並未因輸注順鉑而改變。
． 在此研究(順鉑劑量：75 mg/m2)中順鉑(總及游離)之PK 與先前報導類似(總鉑之AUC最終=45 820 ng.h/mL且游離鉑之AUC最終=4170 ng.h/mL)，表明在此投藥時程後，卡巴利他索似乎並不改變順鉑之PK。
結論
． 當與每3週在第1天以75 mg/m2之劑量投與順鉑組合時，在第1天卡巴利他索之MTD為15 mg/m2。
． 預期在MAD下報導DLT(腎功能異常及發熱性嗜中性球減少)且與紫杉烷與鉑之組合一致。
． 該研究之部分2證實MTD，其中治療15名患者且2名患者在循環1具有DLT(1名發熱性嗜中性球減少及1名3級過敏性反應，即使有適當前驅給藥)。預期紫杉烷與鉑組合之總體安全性概況且可進行管理。
． 卡巴利他索之PK似乎並未因輸注順鉑而改變。卡巴利他索似乎並不改變順鉑(總及游離)之PK。

Claims (12)

  1. 一種組合，其包含可呈無水鹼、水合物或溶劑合物形式之卡巴利他索(cabazitaxel)及順鉑(cisplatin)，該組合適用於藉由輸注15mg/m2至25mg/m2之劑量投與卡巴利他索，且適用於藉由輸注75mg/m2之劑量投與順鉑，該組合係用於治療癌症。
  2. 如請求項1之組合，其中卡巴利他索呈溶劑合物形式。
  3. 如請求項2之組合，其中該溶劑合物為丙酮溶劑合物。
  4. 如請求項3之組合，其中該丙酮溶劑合物含有5重量%與8重量%之間的丙酮。
  5. 如請求項1之組合，其適用於藉由輸注15mg/m2之劑量投與卡巴利他索，且適用於藉由輸注75mg/m2之劑量投與順鉑。
  6. 如請求項1之組合，其中重複投與該兩種抗腫瘤劑之循環，其中在兩次投與卡巴利他索之間間隔三週。
  7. 如請求項1之組合，其中卡巴利他索及順鉑係同時、不完全同時、分開或間隔一段時間投與。
  8. 如請求項1之組合，其中卡巴利他索之量佔該組合之10重量%至90重量%。
  9. 如請求項1之組合，其中卡巴利他索及順鉑皆非經腸投與。
  10. 如請求項9之組合，其中卡巴利他索及順鉑皆靜脈內投與。
  11. 一種醫藥套組，其包含： (i)第一蓋倫調配物，其包含呈游離鹼形式或呈與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽形式、或呈水合物或溶劑合物形式之卡巴利他索；(ii)包含順鉑之第二蓋倫調配物；其適用於藉由輸注15mg/m2之劑量投與卡巴利他索且適用於藉由輸注75mg/m2之劑量投與順鉑；兩種蓋倫調配物(i)及(ii)欲獨立地投與，每次投藥相對於另一者為同時、分開或間隔時間，該醫藥套組係用於治療癌症。
  12. 如請求項11之醫藥套組，其中重複投與該兩種抗腫瘤劑之循環，其中在兩次投與卡巴利他索之間間隔三週。
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