JP2003226643A - デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物を含有する水溶液剤およびその粉末化物並びにそれら製造方法 - Google Patents
デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物を含有する水溶液剤およびその粉末化物並びにそれら製造方法Info
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- JP2003226643A JP2003226643A JP2002347136A JP2002347136A JP2003226643A JP 2003226643 A JP2003226643 A JP 2003226643A JP 2002347136 A JP2002347136 A JP 2002347136A JP 2002347136 A JP2002347136 A JP 2002347136A JP 2003226643 A JP2003226643 A JP 2003226643A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、デスフルオロピリドンカルボ
ン酸およびその薬理学的に許容される塩の可溶化方法、
デスフルオロピリドンカルボン酸またはその薬理学的に
許容される塩の溶解性が改善された水溶液剤およびその
粉末化物並びにデスフルオロピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩を含む水溶液剤およびその
粉末化物の製造方法を提供すること。 【解決手段】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
またはその塩に、マグネシウム塩、シクロデキストリン
類および粘稠剤を配合することにより、中性付近の生理
的ｐＨにおいて、デスフルオロピリドンカルボン酸系化
合物またはその塩が薬理的効果を発揮するための十分な
溶解度が得られ、さらに保存時の析出が防止できる。
ン酸およびその薬理学的に許容される塩の可溶化方法、
デスフルオロピリドンカルボン酸またはその薬理学的に
許容される塩の溶解性が改善された水溶液剤およびその
粉末化物並びにデスフルオロピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩を含む水溶液剤およびその
粉末化物の製造方法を提供すること。 【解決手段】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
またはその塩に、マグネシウム塩、シクロデキストリン
類および粘稠剤を配合することにより、中性付近の生理
的ｐＨにおいて、デスフルオロピリドンカルボン酸系化
合物またはその塩が薬理的効果を発揮するための十分な
溶解度が得られ、さらに保存時の析出が防止できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌活性を有する
デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物またはその塩
を含有する水溶液剤およびその粉末化物並びにそれら製
造方法に関する。
デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物またはその塩
を含有する水溶液剤およびその粉末化物並びにそれら製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリドンカルボン酸またはその塩、とり
わけ、デスフルオロキノロンと称される６位（三環式キ
ノロンの場合は、９位に相当）にフッ素原子を有しない
ピリドンカルボン酸系化合物は、その安全性から優れた
合成抗菌剤である。しかし、ピリドンカルボン酸は、分
子内にカルボン酸およびジヒドロピリジン骨格を有する
両性物質であるため、生理的ｐＨ、すなわち中性付近に
おける水に対する溶解度が低いものが多い。そのため、
中性付近における溶解度の低いピリドンカルボン酸また
はその塩を含有する水溶液剤とする場合は、中性付近に
おける製剤化が困難であるという問題点がある。
わけ、デスフルオロキノロンと称される６位（三環式キ
ノロンの場合は、９位に相当）にフッ素原子を有しない
ピリドンカルボン酸系化合物は、その安全性から優れた
合成抗菌剤である。しかし、ピリドンカルボン酸は、分
子内にカルボン酸およびジヒドロピリジン骨格を有する
両性物質であるため、生理的ｐＨ、すなわち中性付近に
おける水に対する溶解度が低いものが多い。そのため、
中性付近における溶解度の低いピリドンカルボン酸また
はその塩を含有する水溶液剤とする場合は、中性付近に
おける製剤化が困難であるという問題点がある。
【０００３】従来、ピリドンカルボン酸の分野で水への
溶解性向上方法に関するものとして、塩形成により、エ
ノキサシンおよびノルフロキサシンの溶解性を向上する
方法（ジャーナル・オブ・パレンテラル・サイエンス・
アンド・テクノロジー（J. Parenteral Sci. Techno
l.）第40巻、第70〜72頁、1986年）；ピリドンカルボン
酸乳酸塩に無機酸を添加する方法（特開昭60-94910号公
報）；ノルフロキサシンのシクロデキストリンによる包
接（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティクス（Int. J. Pharm.）、第123号、第53〜6
3頁、1995年；ジャーナル・オブ・サーマル・アナリシ
ス（Journal of Thermal Analysis.）第51巻、第1009〜
1021頁、1998年）、幾つかの金属イオンおよびロメフロ
キサシンの錯体形成に関するもの；（インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.
J. Pharm.）、第87巻、第203〜213頁、1992年）；ピリ
ドンカルボン酸またはその塩にアルミニウム、マグネシ
ウムまたは亜鉛を構成成分とする金属化合物を添加する
方法（特開昭63-188626号公報）；カルシウム塩および
ポリビニルピロリドンを添加し、ｐＨ6.0〜8.5に調整す
る方法（特開平10-7568号公報、特開平05-058895号公
報）などが知られている。
溶解性向上方法に関するものとして、塩形成により、エ
ノキサシンおよびノルフロキサシンの溶解性を向上する
方法（ジャーナル・オブ・パレンテラル・サイエンス・
アンド・テクノロジー（J. Parenteral Sci. Techno
l.）第40巻、第70〜72頁、1986年）；ピリドンカルボン
酸乳酸塩に無機酸を添加する方法（特開昭60-94910号公
報）；ノルフロキサシンのシクロデキストリンによる包
接（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマ
シューティクス（Int. J. Pharm.）、第123号、第53〜6
3頁、1995年；ジャーナル・オブ・サーマル・アナリシ
ス（Journal of Thermal Analysis.）第51巻、第1009〜
1021頁、1998年）、幾つかの金属イオンおよびロメフロ
キサシンの錯体形成に関するもの；（インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.
J. Pharm.）、第87巻、第203〜213頁、1992年）；ピリ
ドンカルボン酸またはその塩にアルミニウム、マグネシ
ウムまたは亜鉛を構成成分とする金属化合物を添加する
方法（特開昭63-188626号公報）；カルシウム塩および
ポリビニルピロリドンを添加し、ｐＨ6.0〜8.5に調整す
る方法（特開平10-7568号公報、特開平05-058895号公
報）などが知られている。
【０００４】とりわけ、ピリドンカルボン酸および金属
陽イオンとの相互作用に関していくつかの観点から、多
くの報告がなされている。たとえば、ピリドンカルボン
酸および金属陽イオンを含む制酸剤を同時に服用時の吸
収に及ぼす影響については、たとえば、ナリジクス酸お
よび銅、マグネシウムまたは亜鉛イオンとの関係（イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第22巻、第283〜290頁、19
84年）；シプロフロキサシンおよびアルミニウムまたは
カルシウムイオンの関係（ザ・ランセット（The Lance
t）、第２巻、第294頁、1986年）；ノルフロキサシンお
よび鉄（III）、アルミニウム、マグネシウムまたはカ
ルシウムイオンとの関係（インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・ファーマシューティクス（Int. J. Phar
m.）第68巻、第11〜18頁、1991年）；ロメフロキサシ
ン、オフロキサシンまたはノルフロキサシンおよびアル
ミニウムまたはマグネシウムイオンとの関係（アンティ
ミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー
（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、第36
巻、第1219〜1224頁、1992年）が挙げられる。
陽イオンとの相互作用に関していくつかの観点から、多
くの報告がなされている。たとえば、ピリドンカルボン
酸および金属陽イオンを含む制酸剤を同時に服用時の吸
収に及ぼす影響については、たとえば、ナリジクス酸お
よび銅、マグネシウムまたは亜鉛イオンとの関係（イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第22巻、第283〜290頁、19
84年）；シプロフロキサシンおよびアルミニウムまたは
カルシウムイオンの関係（ザ・ランセット（The Lance
t）、第２巻、第294頁、1986年）；ノルフロキサシンお
よび鉄（III）、アルミニウム、マグネシウムまたはカ
ルシウムイオンとの関係（インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・ファーマシューティクス（Int. J. Phar
m.）第68巻、第11〜18頁、1991年）；ロメフロキサシ
ン、オフロキサシンまたはノルフロキサシンおよびアル
ミニウムまたはマグネシウムイオンとの関係（アンティ
ミクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー
（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、第36
巻、第1219〜1224頁、1992年）が挙げられる。
【０００５】ピリドンカルボン酸および金属陽イオンか
らなる錯体の物理化学的性質としては、たとえば、ナリ
ジクス酸またはオキソリニク酸およびマグネシウム、カ
ルシウム、バリウム、マンガン、コバルト、ニッケルま
たは亜鉛イオンとの錯体（バイオインオーガニック・ケ
ミストリー（Bioinorganic Chemistry）、第9巻、第145
〜155頁、1978年）；オフロキサシン、シプロフロキサ
シン、ノルフロキサシンまたはナリジクス酸および鉄
（III）、アルミニウム、銅、ニッケル、鉛、亜鉛、マ
グネシウム、カルシウムまたはバリウムイオンとの錯体
（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm. Res.）
第6巻、第S139頁、1989年）；ロメフロキサシン、オフ
ロキサシンまたはノルフロキサシンおよびアルミニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄（III）、コバル
ト、ニッケル、銅または亜鉛イオンとの錯体（ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Che
m. Pharm. Bull. 第40巻、第692〜696頁、1992年）；ナ
リジクス酸、エノキサシン、シプロフロキサシン、ノル
フロキサシン、ロメフロキサシン、テマフロキサシン、
オフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシンま
たはジフロキサシンおよびマグネシウムまたはカルシウ
ムイオンとの錯体（インターナショナル・ジャーナル・
オブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）第93
巻、第121〜129頁、1993年）；シプロフロキサシンおよ
びカルシウム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミ
ニウムまたは鉄（III）イオンとの錯体（ポリヘドロン
（Polyhedron）、第15巻、第269〜275頁、1996年）につ
いての記載がある。
らなる錯体の物理化学的性質としては、たとえば、ナリ
ジクス酸またはオキソリニク酸およびマグネシウム、カ
ルシウム、バリウム、マンガン、コバルト、ニッケルま
たは亜鉛イオンとの錯体（バイオインオーガニック・ケ
ミストリー（Bioinorganic Chemistry）、第9巻、第145
〜155頁、1978年）；オフロキサシン、シプロフロキサ
シン、ノルフロキサシンまたはナリジクス酸および鉄
（III）、アルミニウム、銅、ニッケル、鉛、亜鉛、マ
グネシウム、カルシウムまたはバリウムイオンとの錯体
（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm. Res.）
第6巻、第S139頁、1989年）；ロメフロキサシン、オフ
ロキサシンまたはノルフロキサシンおよびアルミニウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄（III）、コバル
ト、ニッケル、銅または亜鉛イオンとの錯体（ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Che
m. Pharm. Bull. 第40巻、第692〜696頁、1992年）；ナ
リジクス酸、エノキサシン、シプロフロキサシン、ノル
フロキサシン、ロメフロキサシン、テマフロキサシン、
オフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシンま
たはジフロキサシンおよびマグネシウムまたはカルシウ
ムイオンとの錯体（インターナショナル・ジャーナル・
オブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）第93
巻、第121〜129頁、1993年）；シプロフロキサシンおよ
びカルシウム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、アルミ
ニウムまたは鉄（III）イオンとの錯体（ポリヘドロン
（Polyhedron）、第15巻、第269〜275頁、1996年）につ
いての記載がある。
【０００６】さらに、シプロフロキサシンの抗菌活性に
及ぼす各種金属イオンの影響（ファーマシューティカル
・リサーチ（Pharm. Res.）、第14巻、第366〜370号、1
997年；ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm. Re
s.）、第11巻、第917〜920頁、1994年）ならびにピリド
ンカルボン酸および金属陽イオンの錯体形成が該化合物
の溶解または溶出に及ぼす影響。たとえば、ノルフロキ
サシンおよび鉄（III）、アルミニウム、マグネシウム
またはカルシウムイオンとの関係（インターナショナル
・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.
J. Pharm.）、第68巻、第11〜18頁、1991年）；ロメフ
ロキサシンおよび鉄（III）、ビスマス、カルシウム、
マグネシウムまたはアルミニウムイオンとの関係（イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第87巻、第203〜213頁、19
92年）；シプロフロキサシンまたはオフロキサシンおよ
びアルミニウムまたは鉄（III）イオンとの関係（ファ
ーマシューティカ・アクタ・ヘルベチアエ（Pharmaceut
ica Acta Helvetiae）、第73巻、第237〜245頁、1999
年）などが挙げられる。
及ぼす各種金属イオンの影響（ファーマシューティカル
・リサーチ（Pharm. Res.）、第14巻、第366〜370号、1
997年；ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm. Re
s.）、第11巻、第917〜920頁、1994年）ならびにピリド
ンカルボン酸および金属陽イオンの錯体形成が該化合物
の溶解または溶出に及ぼす影響。たとえば、ノルフロキ
サシンおよび鉄（III）、アルミニウム、マグネシウム
またはカルシウムイオンとの関係（インターナショナル
・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.
J. Pharm.）、第68巻、第11〜18頁、1991年）；ロメフ
ロキサシンおよび鉄（III）、ビスマス、カルシウム、
マグネシウムまたはアルミニウムイオンとの関係（イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第87巻、第203〜213頁、19
92年）；シプロフロキサシンまたはオフロキサシンおよ
びアルミニウムまたは鉄（III）イオンとの関係（ファ
ーマシューティカ・アクタ・ヘルベチアエ（Pharmaceut
ica Acta Helvetiae）、第73巻、第237〜245頁、1999
年）などが挙げられる。
【０００７】これらの金属陽イオンがピリドンカルボン
酸の溶解度に及ぼす影響に関しては、ある例では、金属
陽イオンがピリドンカルボン酸との錯体形成により溶解
度を上昇させる（インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）第87
巻、第203〜213頁、1992年）のに対し、他の例では、そ
れが、ピリドンカルボン酸の溶解度を減少させている
（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシ
ューティクス（Int. J. Pharm.）第68巻、第11〜18頁、
1991年；ジャーナル・オブ・サーマル・アナリシス（Jo
urnal of Thermal Analysis.）第51巻、第1009〜1021
頁、1998年；ファーマシューティカ・アクタ・ヘルベチ
アエ（Pharmaceutica Acta Helvetiae）第73巻、第237
〜245頁、1999年）。
酸の溶解度に及ぼす影響に関しては、ある例では、金属
陽イオンがピリドンカルボン酸との錯体形成により溶解
度を上昇させる（インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）第87
巻、第203〜213頁、1992年）のに対し、他の例では、そ
れが、ピリドンカルボン酸の溶解度を減少させている
（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシ
ューティクス（Int. J. Pharm.）第68巻、第11〜18頁、
1991年；ジャーナル・オブ・サーマル・アナリシス（Jo
urnal of Thermal Analysis.）第51巻、第1009〜1021
頁、1998年；ファーマシューティカ・アクタ・ヘルベチ
アエ（Pharmaceutica Acta Helvetiae）第73巻、第237
〜245頁、1999年）。
【０００８】一方、シクロデキストリン類は、数多くの
薬理活性物質の溶解性を向上させる目的で使用されてき
ている（アメリカン・ファーマシューティカル・アソシ
エーション・ワシントンＤＣ第二版（2nd ed.; America
n Pharmaceutical Association: Washington D.C.）、
第145〜147頁、1994年；ジャーナル・オブ・ファーマシ
ューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第85
巻、第1017〜1025頁、1996年）、そして、近年、ロフト
ソン（Loftsson）らにより外用剤の製剤開発におけるシ
クロデキストリン類の使用方法の理論および実践方法が
概説されている（インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）、第22
5巻、第15〜30頁、2001年）。毒性、価格および投与形
態等の理由から使用できるシクロデキストリン類の量に
は限りがある。このことから、シクロデキストリン類に
よる溶解性向上作用を増強する方法につき、検討されて
おり、たとえば、水溶性高分子の添加（ファルマジー
（Pharmazie）、第53巻、第733〜740頁、1998年；イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第104巻、第181〜184頁、1
994年；ドラッグ・デベロップメント・アンド・インダ
ストリアル・ファーマシー（Drug Dev. Ind. Phar
m.）、第22巻、第401〜405頁、1996年）やヒドロキシ酸
との併用（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル
・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第89巻、第1〜8頁、
2000年）が挙げられる。また、アルミニウムおよびマグ
ネシウムイオンを含む溶液中への溶出性が著しく低下す
るノルフロキサシンの溶出性をβ−シクロデキストリン
が向上させるという報告もなされている（ジャーナル・
オブ・サーマル・アナリシス（Journal of Thermal Ana
lysis.）、第51巻、第1009〜1021頁、1998年）。
薬理活性物質の溶解性を向上させる目的で使用されてき
ている（アメリカン・ファーマシューティカル・アソシ
エーション・ワシントンＤＣ第二版（2nd ed.; America
n Pharmaceutical Association: Washington D.C.）、
第145〜147頁、1994年；ジャーナル・オブ・ファーマシ
ューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第85
巻、第1017〜1025頁、1996年）、そして、近年、ロフト
ソン（Loftsson）らにより外用剤の製剤開発におけるシ
クロデキストリン類の使用方法の理論および実践方法が
概説されている（インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティクス（Int. J. Pharm.）、第22
5巻、第15〜30頁、2001年）。毒性、価格および投与形
態等の理由から使用できるシクロデキストリン類の量に
は限りがある。このことから、シクロデキストリン類に
よる溶解性向上作用を増強する方法につき、検討されて
おり、たとえば、水溶性高分子の添加（ファルマジー
（Pharmazie）、第53巻、第733〜740頁、1998年；イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューテ
ィクス（Int. J. Pharm.）、第104巻、第181〜184頁、1
994年；ドラッグ・デベロップメント・アンド・インダ
ストリアル・ファーマシー（Drug Dev. Ind. Phar
m.）、第22巻、第401〜405頁、1996年）やヒドロキシ酸
との併用（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル
・サイエンス（J. Pharm. Sci.）、第89巻、第1〜8頁、
2000年）が挙げられる。また、アルミニウムおよびマグ
ネシウムイオンを含む溶液中への溶出性が著しく低下す
るノルフロキサシンの溶出性をβ−シクロデキストリン
が向上させるという報告もなされている（ジャーナル・
オブ・サーマル・アナリシス（Journal of Thermal Ana
lysis.）、第51巻、第1009〜1021頁、1998年）。
【０００９】しかしながら、シクロデキストリン類およ
び金属陽イオンを併用して、生理的ｐＨ、すなわち、中
性付近におけるピリドンカルボン酸の水に対する溶解度
を向上させる方法は知られていない。
び金属陽イオンを併用して、生理的ｐＨ、すなわち、中
性付近におけるピリドンカルボン酸の水に対する溶解度
を向上させる方法は知られていない。
【００１０】本発明の目的は、デスフルオロピリドンカ
ルボン酸およびその薬理学的に許容される塩の可溶化方
法を提供することである。本発明の他の目的は、デスフ
ルオロピリドンカルボン酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩の溶解性の改善された水溶液剤およびその粉末化
物を提供することである。また本発明のさらなる他の目
的は、デスフルオロピリドンカルボン酸またはその薬理
学的に許容される塩を含む水溶液剤およびその粉末化物
の製造方法を提供することである。
ルボン酸およびその薬理学的に許容される塩の可溶化方
法を提供することである。本発明の他の目的は、デスフ
ルオロピリドンカルボン酸またはその薬理学的に許容さ
れる塩の溶解性の改善された水溶液剤およびその粉末化
物を提供することである。また本発明のさらなる他の目
的は、デスフルオロピリドンカルボン酸またはその薬理
学的に許容される塩を含む水溶液剤およびその粉末化物
の製造方法を提供することである。
【００１１】本発明者は上記目的を達成するために鋭意
研究を重ねた結果、マグネシウム塩、シクロデキストリ
ン類および粘稠剤を配合することにより、中性付近の生
理的ｐＨにおいて、デスフルオロピリドンカルボン酸ま
たはその塩の薬理効果を得るために十分な溶解度を得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、マグネシウムイオンおよびシクロデキストリン類を
組み合わせて使用することによりデスフルオロピリドン
カルボン酸またはその塩を溶解する際に相乗効果が得ら
れることを見出した。さらに本願記載の製造方法によ
り、中性付近の生理的ｐＨにおいて薬理的効果を得るた
めに十分な溶解度を持つ水溶液剤および溶解性が改善さ
れた粉末が得られた。さらに、粘稠剤の添加により、水
溶液剤および粉末を溶解した水溶液での保存時の析出を
防止することが可能となった。
研究を重ねた結果、マグネシウム塩、シクロデキストリ
ン類および粘稠剤を配合することにより、中性付近の生
理的ｐＨにおいて、デスフルオロピリドンカルボン酸ま
たはその塩の薬理効果を得るために十分な溶解度を得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、マグネシウムイオンおよびシクロデキストリン類を
組み合わせて使用することによりデスフルオロピリドン
カルボン酸またはその塩を溶解する際に相乗効果が得ら
れることを見出した。さらに本願記載の製造方法によ
り、中性付近の生理的ｐＨにおいて薬理的効果を得るた
めに十分な溶解度を持つ水溶液剤および溶解性が改善さ
れた粉末が得られた。さらに、粘稠剤の添加により、水
溶液剤および粉末を溶解した水溶液での保存時の析出を
防止することが可能となった。
【００１２】本明細書において、特に断わらない限り、
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状ま
たは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基を；アルケニル基とは、
ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6
アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6
シクロアルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エ
チレン、プロピレンなどのＣ1-6アルキレン基を；アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状
または分枝鎖状Ｃ1-6アルコキシ基を；アルキルチオ基
とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブ
チルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルチオ基を；アルキ
ルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペ
ンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキ
ル基で置換されたアミノ基を；アリール基とは、フェニ
ル、ナフチルなどの基をそれぞれ意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状ま
たは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基を；アルケニル基とは、
ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6
アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6
シクロアルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エ
チレン、プロピレンなどのＣ1-6アルキレン基を；アル
コキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状
または分枝鎖状Ｃ1-6アルコキシ基を；アルキルチオ基
とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブ
チルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルチオ基を；アルキ
ルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペ
ンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキ
ル基で置換されたアミノ基を；アリール基とは、フェニ
ル、ナフチルなどの基をそれぞれ意味する。
【００１３】Ｒ2におけるシクロアルキル基；Ｒ3におけ
るアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ
4におけるアルキル基またはアルコキシ基；Ｚのイソイ
ンドリルおよびピリジル基における置換基であるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオまたはアミノ基は、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ
基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、アルキル
基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基
から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
るアルキル基、アルコキシ基またはアルキルチオ基；Ｒ
4におけるアルキル基またはアルコキシ基；Ｚのイソイ
ンドリルおよびピリジル基における置換基であるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルチオまたはアミノ基は、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ
基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、アルキル
基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基およびハロゲン原子で置換されたアルキル基
から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１４】カルボキシル保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-
ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなど
のアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニ
ル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベ
ンゾイルメチル、およびp-メタンスルホニルベンゾイル
メチルなどのアシル−アルキル基；アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチ
ルなどのアシルオキシアルキル基；シクロヘキシルなど
のシクロアルキル基；メトキシメチルおよびメトキシエ
トキシメチルなどのアルコキシ−アルキル基；ならびに
ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキシ−アルキ
ル基などが挙げられる。
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロ
ピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-
ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなど
のアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニ
ル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベ
ンゾイルメチル、およびp-メタンスルホニルベンゾイル
メチルなどのアシル−アルキル基；アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチ
ルなどのアシルオキシアルキル基；シクロヘキシルなど
のシクロアルキル基；メトキシメチルおよびメトキシエ
トキシメチルなどのアルコキシ−アルキル基；ならびに
ベンジルオキシメチルなどのアル−アルコキシ−アルキ
ル基などが挙げられる。
【００１５】アミノ基およびアルキルアミノ基の保護基
としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカル
ボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロ
イシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−
キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、
ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル
基；ならびに５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−
ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式
アルキル基などが挙げられる。
としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカル
ボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロ
イシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−
キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、
ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル
基；ならびに５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−
ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式
アルキル基などが挙げられる。
【００１６】ヒドロキシル基の保護基としては、通常の
ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカル
ボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカル
ボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカ
ルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピ
バロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチルおよ
びtert-ブチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケ
ニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメ
トキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなど
のアルアルキル基；ならびにメトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、２−メトキシエトキシメチルおよび１−
エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基などが挙
げられる。
ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカル
ボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカル
ボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカ
ルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、
ホルミル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピ
バロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチルおよ
びtert-ブチルなどのアルキル基；アリルなどのアルケ
ニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメ
トキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなど
のアルアルキル基；ならびにメトキシメチル、ベンジル
オキシメチル、２−メトキシエトキシメチルおよび１−
エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基などが挙
げられる。
【００１７】デスフルオロピリドンカルボン酸またはそ
の塩の可溶化は、該化合物にマグネシウム塩、シクロデ
キストリン類および粘稠剤を配合することによって行わ
れ、さらに、アミノ酸を配合することもできる。
の塩の可溶化は、該化合物にマグネシウム塩、シクロデ
キストリン類および粘稠剤を配合することによって行わ
れ、さらに、アミノ酸を配合することもできる。
【００１８】本発明の水溶液剤は、たとえば、以下に示
す手順（ａ）〜（ｃ）により得ることができる。 （ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物または
その塩に水または塩基性の水溶液を加え、塩基または塩
基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、溶解させ、
（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム塩および粘
稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の水溶液を加
え、ｐＨを６〜８に調整する。さらに、（ｂ）のステッ
プにおいて、シクロデキストリン類を加え、溶解させた
後、マグネシウム塩および粘稠剤を加える方法が好まし
い。
す手順（ａ）〜（ｃ）により得ることができる。 （ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物または
その塩に水または塩基性の水溶液を加え、塩基または塩
基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、溶解させ、
（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム塩および粘
稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の水溶液を加
え、ｐＨを６〜８に調整する。さらに、（ｂ）のステッ
プにおいて、シクロデキストリン類を加え、溶解させた
後、マグネシウム塩および粘稠剤を加える方法が好まし
い。
【００１９】また、水溶液剤の粉末化物は、たとえば、
以下に示す手順（ａ）〜（ｄ）により得ることができ
る。 （ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物または
その塩に水または塩基性の水溶液を加え、塩基または塩
基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、溶解させ、
（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム塩および粘
稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の水溶液を加
え、ｐＨを６〜８に調整した後、（ｄ）得られた水溶液
より水を除去し粉末化する。さらに、（ｂ）のステップ
において、シクロデキストリン類を加え、溶解させた
後、マグネシウム塩および粘稠剤を加える方法が好まし
い。水の除去方法としては、たとえば、凍結乾燥後、必
要に応じて粉砕する方法およびスプレードライ法が挙げ
られる。
以下に示す手順（ａ）〜（ｄ）により得ることができ
る。 （ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物または
その塩に水または塩基性の水溶液を加え、塩基または塩
基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、溶解させ、
（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム塩および粘
稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の水溶液を加
え、ｐＨを６〜８に調整した後、（ｄ）得られた水溶液
より水を除去し粉末化する。さらに、（ｂ）のステップ
において、シクロデキストリン類を加え、溶解させた
後、マグネシウム塩および粘稠剤を加える方法が好まし
い。水の除去方法としては、たとえば、凍結乾燥後、必
要に応じて粉砕する方法およびスプレードライ法が挙げ
られる。
【００２０】可溶化に使用される塩基としては、たとえ
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアル
カリ金属の水酸化物；ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトロメタ
モールなどのヒドロキシアルキルアミン類；リン酸三ナ
トリウムなどが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアル
カリ金属の水酸化物；ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトロメタ
モールなどのヒドロキシアルキルアミン類；リン酸三ナ
トリウムなどが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。
【００２１】可溶化に使用される酸としては、たとえ
ば、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸および硫酸などの鉱
酸；クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸お
よび酢酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が挙げら
れ、好ましくは、塩酸、リン酸、ホウ酸、クエン酸、酢
酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ；さらに好ま
しくは、クエン酸が挙げられる。
ば、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸および硫酸などの鉱
酸；クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸お
よび酢酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が挙げら
れ、好ましくは、塩酸、リン酸、ホウ酸、クエン酸、酢
酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ；さらに好ま
しくは、クエン酸が挙げられる。
【００２２】本発明に用いるデスフルオロピリドンカル
ボン酸系化合物としては、二環式ピリドンカルボン酸の
６位、または、三環式ピリドンカルボン酸の９位がフッ
素置換されていないピリドンカルボン酸系化合物であれ
ば、特に限定されないが、好ましくは、一般式
ボン酸系化合物としては、二環式ピリドンカルボン酸の
６位、または、三環式ピリドンカルボン酸の９位がフッ
素置換されていないピリドンカルボン酸系化合物であれ
ば、特に限定されないが、好ましくは、一般式
【化４】
「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
たはニトロ基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルキ
ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいイソイ
ンドリン−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリジ
ン−３−イル基をそれぞれ示す。」で表わされる二環式
ピリドンカルボン酸系化合物化合物が挙げられ、さらに
好ましくは、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン酸（以下、
Ｔ−３８１１と称する）、メシル酸１−シクロプロピル
−８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−
カルボン酸・一水和物（以下、Ｔ−３８１１Ｍｅと称す
る）および１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５
−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン
酸（以下、Ｔ−３９１２と称する）が挙げられ、さらに
好ましくは、Ｔ−３９１２が挙げられる。また、本発明
に用いられるデスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
は、その塩、水和物および塩の水和物を含み、その使用
量は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.01％〜
5％、好ましくは、0.05〜1.5％であればよい。
を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
たはニトロ基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルキ
ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいイソイ
ンドリン−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリジ
ン−３−イル基をそれぞれ示す。」で表わされる二環式
ピリドンカルボン酸系化合物化合物が挙げられ、さらに
好ましくは、１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル
−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン酸（以下、
Ｔ−３８１１と称する）、メシル酸１−シクロプロピル
−８−ジフルオロメトキシ−７−［（１Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−
カルボン酸・一水和物（以下、Ｔ−３８１１Ｍｅと称す
る）および１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５
−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン
酸（以下、Ｔ−３９１２と称する）が挙げられ、さらに
好ましくは、Ｔ−３９１２が挙げられる。また、本発明
に用いられるデスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
は、その塩、水和物および塩の水和物を含み、その使用
量は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.01％〜
5％、好ましくは、0.05〜1.5％であればよい。
【００２３】本発明で使用されるデスフルオロピリドン
カルボン酸の塩としては、通常知られているアミノ基な
どの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル
基などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸と
の塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およ
びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を挙げ
ることができ、酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩；アンモニウム塩；ならびにリジン、アルギニン
およびオルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモー
ル、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、１−エフェナミンならびにＮ,Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
などが挙げられ、好ましい塩としては、薬理学的に許容
される塩が挙げられる。
カルボン酸の塩としては、通常知られているアミノ基な
どの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル
基などの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸およびクエン酸などの有機カルボン酸と
の塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およ
びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を挙げ
ることができ、酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩；アンモニウム塩；ならびにリジン、アルギニン
およびオルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、トロメタモー
ル、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、１−エフェナミンならびにＮ,Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
などが挙げられ、好ましい塩としては、薬理学的に許容
される塩が挙げられる。
【００２４】本発明で使用されるシクロデキストリン類
としては、たとえば、α−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどのシク
ロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンなどのシクロデキストリン誘導体が挙げら
れ、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンが挙げられる。これらは、単独または二種以上
混合して使用してもよい。また、本発明に用いられるシ
クロデキストリン類の使用量は、たとえば、水溶液剤中
に重量％として、0.05％〜20％であればよく、好ましく
は、0.1〜15％であればよい。
としては、たとえば、α−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどのシク
ロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンなどのシクロデキストリン誘導体が挙げら
れ、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンが挙げられる。これらは、単独または二種以上
混合して使用してもよい。また、本発明に用いられるシ
クロデキストリン類の使用量は、たとえば、水溶液剤中
に重量％として、0.05％〜20％であればよく、好ましく
は、0.1〜15％であればよい。
【００２５】本発明で使用されるマグネシウム塩として
は、たとえば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、
硝酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグ
ネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウムおよび乳酸
マグネシウムおよびこれらの水和物などが挙げられ、好
ましくは、塩化マグネシウムおよびその水和物が挙げら
れ、これらは、単独または二種以上混合して使用しても
よい。また、本発明に用いられるマグネシウム塩の使用
量は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.05％〜
5％であればよく、好ましくは、0.1〜1.5％であればよ
い。
は、たとえば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、
硝酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグ
ネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウムおよび乳酸
マグネシウムおよびこれらの水和物などが挙げられ、好
ましくは、塩化マグネシウムおよびその水和物が挙げら
れ、これらは、単独または二種以上混合して使用しても
よい。また、本発明に用いられるマグネシウム塩の使用
量は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.05％〜
5％であればよく、好ましくは、0.1〜1.5％であればよ
い。
【００２６】本発明で使用される粘稠剤としては、薬理
学的に許容される多糖類、ポリビニル化合物、多価アル
コールなどの水溶性高分子が挙げられる。多糖類として
は、たとえば、セルロース誘導体およびアルギン酸ナト
リウムが挙げられ、セルロース誘導体としては、たとえ
ば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、
ポリビニル化合物としては、たとえば、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールが挙げられ、多価アルコ
ールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコールおよびこれらの共重合体が挙げられる。好
ましくは、セルロース誘導体およびポリビニル化合物が
挙げられ、さらに好ましくは、ポリビニルピロリドンお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ
る。また、これらは、単独または二種以上混合して使用
してもよい。また、本発明に用いられる粘稠剤の使用量
は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.05％〜5
％であればよく、好ましくは、0.1〜3％であればよい。
学的に許容される多糖類、ポリビニル化合物、多価アル
コールなどの水溶性高分子が挙げられる。多糖類として
は、たとえば、セルロース誘導体およびアルギン酸ナト
リウムが挙げられ、セルロース誘導体としては、たとえ
ば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、
ポリビニル化合物としては、たとえば、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールが挙げられ、多価アルコ
ールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコールおよびこれらの共重合体が挙げられる。好
ましくは、セルロース誘導体およびポリビニル化合物が
挙げられ、さらに好ましくは、ポリビニルピロリドンお
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ
る。また、これらは、単独または二種以上混合して使用
してもよい。また、本発明に用いられる粘稠剤の使用量
は、たとえば、水溶液剤中に重量％として、0.05％〜5
％であればよく、好ましくは、0.1〜3％であればよい。
【００２７】本発明の水溶液剤およびその粉末化物に
は、さらに、アミノ酸を使用することができる。所望に
応じて使用されるアミノ酸としては、たとえば、リジ
ン、アルギニンなどが挙げられ、好ましくは、アルギニ
ンが挙げられる。これらのアミノ酸は、それぞれ、単独
で使用してもよく、また、二種以上を組み合わせて使用
してもよい。また、本発明で所望に応じて使用されるア
ミノ酸の使用量は、たとえば、水溶液剤中に重量％とし
て、0.05％〜10％であればよく、好ましくは、0.1％〜5
％であればよい。
は、さらに、アミノ酸を使用することができる。所望に
応じて使用されるアミノ酸としては、たとえば、リジ
ン、アルギニンなどが挙げられ、好ましくは、アルギニ
ンが挙げられる。これらのアミノ酸は、それぞれ、単独
で使用してもよく、また、二種以上を組み合わせて使用
してもよい。また、本発明で所望に応じて使用されるア
ミノ酸の使用量は、たとえば、水溶液剤中に重量％とし
て、0.05％〜10％であればよく、好ましくは、0.1％〜5
％であればよい。
【００２８】本発明の水溶液剤およびその粉末化物に
は、必要に応じて、グリセリン、塩化ナトリウムなどの
等張化剤などその他の成分を加えてもよい。
は、必要に応じて、グリセリン、塩化ナトリウムなどの
等張化剤などその他の成分を加えてもよい。
【００２９】本発明の水溶液剤の粉末化物は、使用時
に、滅菌精製水、生理食塩液などに溶解させて用いるこ
ともできる。また、本発明の水溶液剤およびその粉末化
物は、外用剤であればどのような製剤としても利用でき
るが、たとえば、点眼剤、点鼻剤、鼻腔用吸入剤または
点耳剤などが挙げられる。
に、滅菌精製水、生理食塩液などに溶解させて用いるこ
ともできる。また、本発明の水溶液剤およびその粉末化
物は、外用剤であればどのような製剤としても利用でき
るが、たとえば、点眼剤、点鼻剤、鼻腔用吸入剤または
点耳剤などが挙げられる。
【００３０】次に、本発明の効果についてマグネシウム
塩およびシクロデキストリン類を組み合わせることによ
る溶解度向上の相乗効果および粘稠剤の添加による析出
防止効果を試験例に挙げて説明する。以下、ポリビニル
ピロリドンは、プラスドンＫ２５（商品名）、ＩＳＰ社
製を；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
は、日本食品化工社製を；ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースは、メトローズ60SH50（商品名）、信越化学社
製を使用した。
塩およびシクロデキストリン類を組み合わせることによ
る溶解度向上の相乗効果および粘稠剤の添加による析出
防止効果を試験例に挙げて説明する。以下、ポリビニル
ピロリドンは、プラスドンＫ２５（商品名）、ＩＳＰ社
製を；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
は、日本食品化工社製を；ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースは、メトローズ60SH50（商品名）、信越化学社
製を使用した。
【００３１】試験例１ 可溶化効果の測定
塩化マグネシウムおよびヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン（以下、HP-β-CYDと称する）の可溶化
効果をみるために、（ａ）HP-β-CYDを１w/v％になるよ
うに添加した水溶液、（ｂ）塩化マグネシウム・６水和
物を１w/v％になるように添加した水溶液、（ｃ）HP-β
-CYDおよび塩化マグネシウム・６水和物を各々、１w/v
％になるように添加した水溶液、（ｄ）HP-β-CYDおよ
び塩化マグネシウム・６水和物を各１w/v％、ポリビニ
ルピロリドンを3w/v％になるように添加した水溶液に過
剰のＴ−３９１２を加え、撹拌した。得られた懸濁液を
水酸化ナトリウムでｐＨ6.6〜6.7に調整した後、室温で
5日間放置した。ついで、孔径0.45μmのフィルターでろ
過し、ろ液のｐＨおよび薬物濃度を測定した。結果を表
１に示す。
ロデキストリン（以下、HP-β-CYDと称する）の可溶化
効果をみるために、（ａ）HP-β-CYDを１w/v％になるよ
うに添加した水溶液、（ｂ）塩化マグネシウム・６水和
物を１w/v％になるように添加した水溶液、（ｃ）HP-β
-CYDおよび塩化マグネシウム・６水和物を各々、１w/v
％になるように添加した水溶液、（ｄ）HP-β-CYDおよ
び塩化マグネシウム・６水和物を各１w/v％、ポリビニ
ルピロリドンを3w/v％になるように添加した水溶液に過
剰のＴ−３９１２を加え、撹拌した。得られた懸濁液を
水酸化ナトリウムでｐＨ6.6〜6.7に調整した後、室温で
5日間放置した。ついで、孔径0.45μmのフィルターでろ
過し、ろ液のｐＨおよび薬物濃度を測定した。結果を表
１に示す。
【００３２】
【表１】
−−−−−−−−−−−−−−−−−
添加剤 ｐＨ 溶解度（μg/mL）
−−−−−−−−−−−−−−−−−
（ａ） 6.7 12
（ｂ） 6.6 25
（ｃ） 6.6 261
（ｄ） 6.6 233
−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３３】Ｔ−３９１２は、ｐＨ6.7のリン酸緩衝液
中で、通常、1μg/mLの溶解度を示す化合物である。上
記結果より、Ｔ−３９１２の溶解度は、リン酸緩衝液中
での溶解度に比べ、HP-β-CYDの添加により12倍、塩化
マグネシウムの添加により25倍となった。さらにＴ−３
９１２は、HP-β-CYDと塩化マグネシウムを併用するこ
とによりリン酸緩衝液中での溶解度に比べ、261倍とな
った。上記結果より、塩化マグネシウムおよびHP-β-CY
Dの組み合わせた場合には、明らかな相乗効果が得られ
た。また、ポリビニルピロリドンは、Ｔ−３９１２の溶
解性には、ほとんど影響を与えなかった。
中で、通常、1μg/mLの溶解度を示す化合物である。上
記結果より、Ｔ−３９１２の溶解度は、リン酸緩衝液中
での溶解度に比べ、HP-β-CYDの添加により12倍、塩化
マグネシウムの添加により25倍となった。さらにＴ−３
９１２は、HP-β-CYDと塩化マグネシウムを併用するこ
とによりリン酸緩衝液中での溶解度に比べ、261倍とな
った。上記結果より、塩化マグネシウムおよびHP-β-CY
Dの組み合わせた場合には、明らかな相乗効果が得られ
た。また、ポリビニルピロリドンは、Ｔ−３９１２の溶
解性には、ほとんど影響を与えなかった。
【００３４】試験例２ デスフルオロピリドンカルボン
酸とそれ以外のピリドンカルボン酸との溶解性の比較 デスフルオロピリドンカルボン酸とそれ以外のピリドン
カルボン酸との溶解性を比較するために、試験例１と同
様にしてＴ−３８１１Ｍｅおよびナジフロキサシンにつ
いて塩化マグネシウムおよびHP-β-CYDの可溶化効果の
比較試験を行った。すなわち、（ａ）HP-β-CYDを１w/v
％になるように添加した水溶液、（ｂ）塩化マグネシウ
ム・６水和物を１w/v％になるように添加した水溶液、
（ｃ）HP-β-CYDおよび塩化マグネシウム・６水和物を
各々１w/v％になるように添加した水溶液になるように
添加した水溶液および（ｄ）添加剤を加えない水溶液に
過剰量のＴ−３８１１Ｍｅおよびナジフロキサシンを添
加し、必要に応じ、水酸化ナトリウムでｐＨを6.9〜7.1
に調整した後、室温で1日間放置した。ついで、孔径0.4
5μmのフィルターでろ過し、各ろ液のｐＨおよび薬物濃
度を測定した。なお、Ｔ−３８１１Ｍｅの溶解度は、Ｔ
−３８１１として測定した。結果を表２に示す。
酸とそれ以外のピリドンカルボン酸との溶解性の比較 デスフルオロピリドンカルボン酸とそれ以外のピリドン
カルボン酸との溶解性を比較するために、試験例１と同
様にしてＴ−３８１１Ｍｅおよびナジフロキサシンにつ
いて塩化マグネシウムおよびHP-β-CYDの可溶化効果の
比較試験を行った。すなわち、（ａ）HP-β-CYDを１w/v
％になるように添加した水溶液、（ｂ）塩化マグネシウ
ム・６水和物を１w/v％になるように添加した水溶液、
（ｃ）HP-β-CYDおよび塩化マグネシウム・６水和物を
各々１w/v％になるように添加した水溶液になるように
添加した水溶液および（ｄ）添加剤を加えない水溶液に
過剰量のＴ−３８１１Ｍｅおよびナジフロキサシンを添
加し、必要に応じ、水酸化ナトリウムでｐＨを6.9〜7.1
に調整した後、室温で1日間放置した。ついで、孔径0.4
5μmのフィルターでろ過し、各ろ液のｐＨおよび薬物濃
度を測定した。なお、Ｔ−３８１１Ｍｅの溶解度は、Ｔ
−３８１１として測定した。結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
Ｔ−３８１１ ナジフロキサシン
添加剤 ｐＨ 溶解度 ｐＨ 溶解度
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（ａ） 6.9 105 6.9 505
（ｂ） 6.9 2945 7.1 1006
（ｃ） 7.0 4832 6.9 1077
（ｄ） 6.9 77 7.0 51
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３６】Ｔ−３８１１は、HP-β-CYDの添加により
約1.4倍、塩化マグネシウムの添加により約38倍の溶解
度となるが、さらにHP-β-CYDおよび塩化マグネシウム
を併用することにより約62倍の溶解度が得られ、相乗効
果がみられた。一方、ナジフロキサシンでは、HP-β-CY
Dの添加により約10倍、塩化マグネシウムの添加により
約20倍程度の溶解度の上昇がみられたが、HP-β-CYDお
よび塩化マグネシウムを併用しても約21倍であり、相乗
効果はみられなかった。
約1.4倍、塩化マグネシウムの添加により約38倍の溶解
度となるが、さらにHP-β-CYDおよび塩化マグネシウム
を併用することにより約62倍の溶解度が得られ、相乗効
果がみられた。一方、ナジフロキサシンでは、HP-β-CY
Dの添加により約10倍、塩化マグネシウムの添加により
約20倍程度の溶解度の上昇がみられたが、HP-β-CYDお
よび塩化マグネシウムを併用しても約21倍であり、相乗
効果はみられなかった。
【００３７】試験例３ ポリビニルピロリドンの析出防
止効果 0.01mol/L水酸化ナトリウム溶液にＴ−３９１２が0.1％
になるように完全に溶解した後、HP-β-CYDを0.5％、塩
化マグネシウム・６水和物を1％になるように添加し
た。この液を二分し、一方にのみポリビニルピロリドン
を1.5w/v％になるように添加した。ついで、両方の溶液
をクエン酸でｐＨ７に調整し、さらにグリセリンを添加
し、等張とした後、孔径0.22μmフィルターでろ過し
た。この液を40℃、室温および冷蔵で保存し、析出がみ
られるまでの日数を90日まで数えた。結果を表３に示
す。
止効果 0.01mol/L水酸化ナトリウム溶液にＴ−３９１２が0.1％
になるように完全に溶解した後、HP-β-CYDを0.5％、塩
化マグネシウム・６水和物を1％になるように添加し
た。この液を二分し、一方にのみポリビニルピロリドン
を1.5w/v％になるように添加した。ついで、両方の溶液
をクエン酸でｐＨ７に調整し、さらにグリセリンを添加
し、等張とした後、孔径0.22μmフィルターでろ過し
た。この液を40℃、室温および冷蔵で保存し、析出がみ
られるまでの日数を90日まで数えた。結果を表３に示
す。
【００３８】
【表３】
【００３９】ポリビニルピロリドンを含まない溶液で
は、何れの場合も析出がみられ、ポリビニルピロリドン
を含む溶液では、90日経過後も全く析出がみられなかっ
た。
は、何れの場合も析出がみられ、ポリビニルピロリドン
を含む溶液では、90日経過後も全く析出がみられなかっ
た。
【００４０】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ 0.01mol/ml水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２
0.1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD0.5gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物を
1g添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/mLクエン酸を加え、ｐ
Ｈを７に調整した後、精製水を加えて全量を100mLとし
た。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液とした。得
られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ
過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２を0.１w/v
％含有する点眼液を製造した。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ 0.01mol/ml水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２
0.1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD0.5gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物を
1g添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/mLクエン酸を加え、ｐ
Ｈを７に調整した後、精製水を加えて全量を100mLとし
た。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液とした。得
られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ
過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２を0.１w/v
％含有する点眼液を製造した。
【００４１】実施例２
0.01mol/L水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２ 0.
1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5 gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1g
を添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/Lクエン酸を加え、ｐＨ
を７に調整した後、精製水を加えて全量100mLとした。
さらに塩化ナトリウムを添加し、等張な溶液とした。得
られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ
過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２を0.1w/v％
含有する点眼液を製造した。
1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5 gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1g
を添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/Lクエン酸を加え、ｐＨ
を７に調整した後、精製水を加えて全量100mLとした。
さらに塩化ナトリウムを添加し、等張な溶液とした。得
られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルターでろ
過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２を0.1w/v％
含有する点眼液を製造した。
【００４２】実施例３
0.01mol/L水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２ 0.
1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5gを添
加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1gを
添加した。さらにポリビニルピロリドン3gおよびアルギ
ニン0.3gを添加し、溶解した。得られた溶液に1mol/Lク
エン酸を加え、ｐＨを７に調整した後、精製水を加えて
全量100mLとした。さらにグリセリンを添加し、等張な
溶液とした。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブラン
フィルターでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９
１２を0.１w/v％含有する点眼液を製造した。
1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5gを添
加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1gを
添加した。さらにポリビニルピロリドン3gおよびアルギ
ニン0.3gを添加し、溶解した。得られた溶液に1mol/Lク
エン酸を加え、ｐＨを７に調整した後、精製水を加えて
全量100mLとした。さらにグリセリンを添加し、等張な
溶液とした。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブラン
フィルターでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９
１２を0.１w/v％含有する点眼液を製造した。
【００４３】実施例４
Ｔ−３８１１Ｍｅ 0.5gを精製水95mLに溶解した後、1mo
l/L水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ10とした。この溶
液にHP-β-CYD 1gを添加し、溶解させた。さらに塩化マ
グネシウム・６水和物1gを添加し、1 mol/Lクエン酸を
加えてｐＨを6に調整した後、精製水を加えて全量100mL
とした。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液とし
た。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルタ
ーでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３８１１Ｍｅ
を0.5w/v％含有する点眼液を製造した。
l/L水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ10とした。この溶
液にHP-β-CYD 1gを添加し、溶解させた。さらに塩化マ
グネシウム・６水和物1gを添加し、1 mol/Lクエン酸を
加えてｐＨを6に調整した後、精製水を加えて全量100mL
とした。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液とし
た。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルタ
ーでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３８１１Ｍｅ
を0.5w/v％含有する点眼液を製造した。
【００４４】実施例５
0.1mol/L水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２ 0.3
gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 1gを添加
し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1gを添
加した。さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース0.
5gを添加し、溶解した。得られた溶液に1mol/Lクエン酸
を加え、ｐＨを6.７に調整した後、精製水を加えて全量
100mLとした。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液
とした。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィ
ルターでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２
を0.3w/v％含有する点眼液を製造した。
gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 1gを添加
し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物1gを添
加した。さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース0.
5gを添加し、溶解した。得られた溶液に1mol/Lクエン酸
を加え、ｐＨを6.７に調整した後、精製水を加えて全量
100mLとした。さらにグリセリンを添加し、等張な溶液
とした。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィ
ルターでろ過した後、点眼容器に充填し、Ｔ−３９１２
を0.3w/v％含有する点眼液を製造した。
【００４５】実施例６
0.01mol/ml水酸化ナトリウム溶液95mLにＴ−３９１２
0.1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物を
1g添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/mLクエン酸を加え、ｐ
Ｈを７に調整した後、精製水を加えて全量を100mLとし
た。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルタ
ーでろ過した後凍結乾燥し、固形物（粉末）を得た。
0.1gを加え、溶解させた。この溶液にHP-β-CYD 0.5gを
添加し、溶解させた後、塩化マグネシウム・６水和物を
1g添加した。さらにポリビニルピロリドン3gを添加し、
溶解した。得られた溶液に1mol/mLクエン酸を加え、ｐ
Ｈを７に調整した後、精製水を加えて全量を100mLとし
た。得られた溶液を孔径0.22μmのメンブランフィルタ
ーでろ過した後凍結乾燥し、固形物（粉末）を得た。
【００４６】実施例７
実施例６で得られた固形物（粉末）に、滅菌精製水また
は生理食塩液を加えて溶解し、水性液剤を得た。それぞ
れの浸透圧比は、0.6、1.6であった。
は生理食塩液を加えて溶解し、水性液剤を得た。それぞ
れの浸透圧比は、0.6、1.6であった。
【００４７】
【発明の効果】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合
物またはその塩に、マグネシウム塩、シクロデキストリ
ン類および粘稠剤を配合することを特徴とする本発明の
水溶液剤またはその粉末化物は、たとえば、溶解度の低
い化合物であっても、溶解性が改善され、中性付近にお
ける製剤化が可能となり、たとえば、眼、耳および鼻腔
内の感染症の治療薬として、点眼剤、点耳剤、点鼻剤お
よび鼻腔用吸入剤に応用でき有用である。
物またはその塩に、マグネシウム塩、シクロデキストリ
ン類および粘稠剤を配合することを特徴とする本発明の
水溶液剤またはその粉末化物は、たとえば、溶解度の低
い化合物であっても、溶解性が改善され、中性付近にお
ける製剤化が可能となり、たとえば、眼、耳および鼻腔
内の感染症の治療薬として、点眼剤、点耳剤、点鼻剤お
よび鼻腔用吸入剤に応用でき有用である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC14 DD07 DD12
EE01
4C076 AA12 AA29 BB24 BB25 BB26
CC31 DD23E DD38 DD43Z
EE16 EE39E FF15
4C086 AA01 AA02 BC29 GA07 GA08
MA02 MA03 MA05 MA17 MA43
MA58 MA59 NA02 ZB35
Claims (9)
- 【請求項１】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
もしくはその塩、マグネシウム塩、シクロデキストリン
類および粘稠剤を配合することを特徴とする水溶液剤ま
たはその粉末化物。 - 【請求項２】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
たはニトロ基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルキ
ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいイソイ
ンドリン−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリジ
ン−３−イル基をそれぞれ示す。」で表わされる請求項
１記載の水溶液剤またはその粉末化物。 - 【請求項３】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチ
ル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン酸ま
たは１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリン−カルボン酸である請求項１記載
の水溶液剤またはその粉末化物。 - 【請求項４】（ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系
化合物またはその塩に水または塩基性の水溶液を加え、
塩基または塩基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、
溶解させ、（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム
塩および粘稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の
水溶液を加え、ｐＨを６〜８に調整することを特徴とす
るデスフルオロピリドンカルボン酸系化合物またはその
塩の水溶液剤の製造方法。 - 【請求項５】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、一般式 【化２】 「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
たはニトロ基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルキ
ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいイソイ
ンドリン−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリジ
ン−３−イル基をそれぞれ示す。」で表わされる請求項
４記載の水溶液剤の製造方法。 - 【請求項６】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチ
ル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン酸ま
たは１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリン−カルボン酸である請求項４記載
の水溶液剤の製造方法。 - 【請求項７】（ａ）デスフルオロピリドンカルボン酸系
化合物またはその塩に水または塩基性の水溶液を加え、
塩基または塩基性の水溶液でｐＨを１０以上に調整し、
溶解させ、（ｂ）シクロデキストリン類、マグネシウム
塩および粘稠剤を加え、（ｃ）ついで、酸または酸性の
水溶液を加え、ｐＨを６〜８に調整した後、（ｄ）粉末
化することを特徴とするデスフルオロピリドンカルボン
酸系化合物またはその塩の粉末の製造方法。 - 【請求項８】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、一般式 【化３】 「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキル基
を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
もよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基ま
たはニトロ基を；Ｒ４は、置換されていてもよいアルキ
ルまたはアルコキシ基を；Ｚは、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアミノ基および
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基か
ら選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいイソイ
ンドリン−５−イル、ピリジン−４−イルまたはピリジ
ン−３−イル基をそれぞれ示す。」で表わされる請求項
７記載の粉末の製造方法。 - 【請求項９】デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物
が、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチ
ル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリン−カルボン酸ま
たは１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７
−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
イソインドール−５−イル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−３−キノリン−カルボン酸である請求項７記載
の粉末の製造方法。
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