MXPA01003646A - Pirimidinas inhibidoras de replicacion del virus de inmunodeficiencia humana - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a]uso de compuestos que tienen la fórmula:a los N-óxidos, a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas en las cuales -al=a2-a3=a4 -forman un fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo con el grupo vinilo adherido;n es 0 a 4;y en donde es posible 5;R1 es hidrógeno, arilo;formilo;alquilcarbonilo C1-6;alquilo Cl-6;alquiloxicarbonilo C1-6;alquilo C1-6 sustituido o alquiloxi C1-6 alquilcarbonilo C1-6 sustituido;cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;alquenilo C2-6 0 alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6;alquiloxicarbonilo C1-6;carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C1-6) amino, polihalometilo, polihalornetiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH- S(=0)pR6, C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2;-NHC(=0)R6;-C(=NH)R6 o un anillo heterocíclico de 5 miembros;p es 1ó2;L es alquilo C1-10, opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, o cicloalquilo C3-7;o L es -X-R 3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-;Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6 o una grupo amino opcionalmente sustituido;Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6;alquiloxi C1-6 carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2-, - NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o arilo;arilo es fenilo opcionalmente sustituido;Het es un radical heterocíclico opcionalmente sustituido;para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que sufren de infección causada por el virus de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana).

Description

P1RIMIDINAS INHIBIDORAS DE REPLICAC1ON DEL VIRUS DE INMUNODEFICIEIMCIA HUMANA La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se refiere también a un nuevo grupo de derivados de pirimidina, a su uso como medicina, a los procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden. La patente europea EP-0.834.507 describe derivados de 1,3,5-triazina diamino sustituidos que tienen propiedades inhibidoras de replicación del VIH. Los presentes compuestos difieren de las 1 ,3,5-triazinas conocidas por la estructura y por sus propiedades inhibidoras de replicación del VIH mejoradas. La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la fórmula (I ) a los N-óxidos, a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas en las cuales ^ &. JH -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); n es O, 1 , 2, 3, ó 4; y en el caso en el que -a1=a2-a3=a4- es (a-1), entonces n puede ser también 5; R1 es hidrógeno, arilo; formilo; alquilcarbonilo C?.6; alquilo C-?-6; alquiloxicarbonilo C?-6; alquilo C1-6 sustituido con formilo; alquilcarbonilo d-6; alquiloxicarbonilo C?-6, alquilcarboniloxi C-i-ß', alquiloxi C?-6 alquilcarbonilo C<¡.ß sustituido con alquiloxicarbonilo C-i-ß; cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C-i-ß; alquiloxicarbonilo C-?-6; carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C?-6) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6; -C(=NH)R6 o un radical de fórmula donde cada A independientemente es N, CH o CR6; B es NH, O, S o NR6; p es 1 ó 2; y R6 es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo; L es alquilo C-MO, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10. cicloalquilo C3-7, donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre * cicloalquilo C3-7, * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo Cl-6, hidroxi, alquiloxi C?-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C-l-6, * fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2; o L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes definidos en R2; y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)-o -S(=0)2; Q representa hidrógeno, alquilo C-?-6, halo, polihaloalquilo C?-6, o -NR4R5; y R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, alquilo C-?-?2, alquiloxi C?-?2, alquilcarbonilo C?-12, alquiloxicarbonilo C?.-?2, arilo, amino, mono o di(alquilo C?-?2), amino, mono o di(alquilo C1.12), aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno de ellos individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C-?-6, hidroxialquiloxi C-i. 6, carboxilo, alquiloxicarbonilo Cl-6; ciano, amino, imino, mono- o di(alquilo d- 6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH- S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=O)H, C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het; o R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquilo C?_?2)amino, alquilideno C?- ; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3- , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C?-6 sustituido con ciano o -C(=O)R6, alquiloxi C-i-ß; alquiloxi C?-6 carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2-, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C-?-6; cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6) ciano, nitro, polihaloalquilo C-i-ß y polihaloalquiloxi C-t-ß; Het es un radical alifático o aromático heterocíclico; dicho radical heterocíclico alifático está seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y dicho radical heterocíclico aromático está seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren de infección de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La presente invención se refiere también a un método para tratar animales de sangre caliente que sufren de infección causada por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). Dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una fórmula de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma del mismo estereoquímicamente isomérica en mezcla con un portador farmacéutico.

Esta invención se refiere también a nuevos compuestos que tienen la fórmula a los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias, y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas donde -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1 ); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6=); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q es 0, 1 , 2; o cuando es posible 3 ó 4; R1 es hidrógeno, arilo; formilo; alquilcarbonilo C?-6, alquilo C?-6) alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C?-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1.6, JSk. SSí alquiloxicarbonilo C1-6; alquilcarboniloxi C?-6; alquiloxi C1-6 alquilcarbonilo C?-6 sustituido con alquiloxicarbonilo C-i^; R2a es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquilo C-?-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido con ciano o alquinilo C2-6 sustituido con ciano; cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi Ci-e, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C-?-6) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=0)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=0)R6; -C(=NH)R6 o un radical de fórmula donde cada A independientemente es N, CH o CR6; B es NH, O, S, o NR6; P es 1 ó 2; y R6 es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo; «« L es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-7, donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes y seleccionados independientemente ente * cicloalquilo C3- , * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, hidroxi, alquiloxi C1-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo C-i-6, * fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2; o L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes definidos en R2; y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)-o S-(=0)2-; Q representa hidrógeno, alquilo C?-6, halo, polihaloalquilo C?-6, o -NR R5; y R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C?_12, arilo, amino, mono o di(alquilo C -12). amino, mono o di(alquilo C?-12), aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C1-12, antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno de ellos individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C?_6, hidroxialquiloxi C-i. 6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C-i-ß; ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquilo C-i. ß) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH=S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het; o , R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquilo C-?-?2)amino alquilideno C?-4; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-6 sustituido con ciano o -C(=0)R6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C-?-6 carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=0)H, -C(=O)NHNH2-, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo C?-6; .Ü x*£Í cicloalquilo C3-7, alquiloxi C-?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C?-6 y polihaloalquiloxi C-i-ß; Het es un radical alifático o aromático heterocíclico; dicho radical heterocíclico alifático está seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y dicho radical heterocíclico aromático está seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi. Tal como se usa aquí alquilo d-ß como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C-i-to como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono tal como los grupos definidos para alquilo C?-6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares; alquilo C1-12 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como los grupos definidos para alquilo C1-10 y undecilo, dodecilo y similares; alquilideno C-?- define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metileno 1 ,2-etanodiilo ó 1 ,2- etilideno, 1 ,3-propanidiilo ó 1 ,3-propilideno, 1 ,4-butanodülo ó 1 ,4-butilideno y similares; cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo; alquenilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquenilo C2-10 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 20 a 10 átomos de carbono que contienen un doble enlace tal como los grupos definidos para alquenilo C2-6 y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares; alquinilo C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; alquinilo C2-?0 define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 10 átomos de carbono que contienen un triple enlace tal como los grupos definidos para alquinilo C2-6 y heptinilo, octínilo, noninilo, decínílo y similares. Tal como se usó anteriormente, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando está unida a un átomo de carbono, un grupo sulfóxido cuando está unido una vez a un átomo de azufre, y un grupo sulfonílo cuando está unido dos veces a un átomo de azufre. El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se usa en lo que antecede y a continuación, polihalometilo es un grupo o parte de un grupo definido como metil o mono o polihalo sustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo C-?-6 como grupo o parte de un grupo se define como alquilo C?-6 mono o polihalo sustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-difluor-etilo y similares. En caso de que estén unidos más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo d-6, pueden ser iguales o diferentes. Het incluye todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo, pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo. El radical Het puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) o (l-a) a través de cualquier carbono del anillo o heteroátomo según sea apropiado. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es piridinilo puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo ó 4-piridinilo. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, arilo, R2, R6, etc) más de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente. Las líneas trazadas en los sistemas de anillo para los sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo apropiado. Podrá apreciarse que algunos de los compuestos de la fórmula (I) o (l-a) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y que existen como formas estereoquímicamente isoméricas.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usó en lo que antecede define todas las posibles formas estereoisoméricas que pueden poseer los compuestos de la fórmula (I) o (l-a) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) o (l-a) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular, menos de 2% y aún más preferiblemente inferior al 1 % de los otros isómeros. En particular los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes o los radicales saturados cíclicos bivalentes (parcialmente) pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) o (l-a) están obviamente propuestas para quedar abarcadas dentro del alcance de la invención. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) o (l-a) son aquellas en las cuales el contraion es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, para la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición de base y ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas en los que antecede comprenden las formas de sal de adición de base y ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) o (l-a). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando a la forma básica con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, prcpanoico, hidroxiacético o láctico, pirúvico, oxálico (por ejemplo, etanodioico), malonico, succíníco (por ejemplo, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas salinas pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I) o (l-a) que contienen un protón ácido pueden convertirse también a sus formas de sal de adición de amina o metales no tóxicos por tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamína y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sales de adición tal como se usa en lo que antecede comprende también los solvatos que los compuestos de fórmula (I) o (l-a) así como también sus sales son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (l-a) pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se usa a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)" o "compuestos de fórmula (I-a)" se indica que incluyen también N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y todas las formas estereoisoméricas. Otro grupo especial de compuestos contienen aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R1 es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo C?-6, alquilo C-?-6, alquiloxicarbonilo d-6, alquilo C-?-6, sustituido con formilo, alquilcarbonilo C?-6, alquiloxicarbonilo C1-6.

Otro grupo especial de compuestos contiene aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: i) -a1=a2-a3=a4-es un radical de fórmula (a-1 ); ¡i) R1 es hidrógeno; iii) n es 1 ; ¡v) R2 es ciano, preferiblemente en posición para en relación al grupo NR1; v) Y es ciano, -C(=0)NH2 o un halógeno, preferiblemente un halógeno; vi) Q es hidrógeno o -NR4R5 donde R4 y R5 son preferiblemente hidrógeno; vii) L es -X-R3 donde X es preferiblemente NR1, O, S, más preferiblemente X es NH, y R3 es fenilo sustituido con alquilo C?-6, halógeno, y ciano como sustituyentes preferidos. Otro grupo especial de compuestos contienen aquellos compuestos de fórmula (l-a) en los cuales R1 es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo C?-6, alquilo C-?-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C-?-6, alquiloxicarbonilo C?-6. Otro grupo especial de compuestos contiene aquellos compuestos de fórmula (l-a) en los cuales se aplican una o más de las siguientes restricciones: i)-b1=b2-C(R2a)=b3-b4= es un radical de fórmula (b-1 ); ii) q es 0; iii) R2a es ciano, o -C(=O)NH2, preferiblemente R2a es ciano; ¡v) Y es ciano, -C(=O)NH2 o halógeno, preferiblemente un halógeno; v) Q es hidrógeno o -NR4R5 donde R4 y R5 son preferiblemente hidrógeno; vi) L es -X-R3 donde X es preferiblemente NR1, O o S, más preferiblemente X es NH, y R3 es fenilo sustituido con alquilo C-?-6, halógeno, y ciano como sustituyentes preferidos. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (l-a) donde L es -X-R3 donde R3 es fenilo 2,4,6-trisustituido, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionado entre cloro, bromo, flúor, ciano o alquilo C1- . También son interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) o (l-a) en los cuales Y es cloro o bromo y Q es hidrógeno o amino. Son compuestos particulares aquellos compuestos de fórmula (I) o (l-a) en los cuales la porción de la posición 2 del anillo pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (l-a) en los cuales la porción en la posición 2 del anillo pirimidina es un grupo 4-ciano-anilino, L es -X-R3 donde R3 es fenilo 2,4,6-trisustituido, Y es un halógeno y Q es hidrógeno o NH2. Los compuestos más preferidos son: 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino[-2-pirimidinil]amino]-benzonitr¡lo; 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)am¡no]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[5-bromo-4-(4-c¡ano-2,6-dimet¡lfenoxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; y 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; y N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. En general, los compuestos de fórmula (l-a) pueden prepararse mediante la reacción de un intermediario de fórmula (II) donde W1 es un grupo saliente apropiado tal como por ejemplo, un halógeno, hidroxi, triflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y similares, con un derivado amino de fórmula (lll) opcionalmente bajo condiciones libres de solvente o en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, N.N-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y similares, bajo una atmósfera inerte a la reacción tal como, por ejemplo, argón libre de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N, en éter dietílico o similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 50°C y 250°C. (ll) (lll) (l-a) En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse a partir del medio de reacción y, si es necesario, pueden purificarse adicionalmente por metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (l-a) donde L es un radical de fórmula -NR1-R3, compuestos que se representan por la fórmula (l-a-1 ), pueden ser preparado por reacción de un intermediario de fórmula (IV) donde W2 es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, un halógeno o un triflato, con un intermediario de fórmula (V) bajo condiciones libres de solvente o en un solvente inapropíado tal como, por ejemplo, etanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilfomamida, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y similares, bajo atmósfera inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, argón libre de oxígeno o nitrógeno, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 50°C y 250°C.

Los compuestos de fórmula (l-a) donde L es un radical de fórmula -O-R3, dichos compuestos se representan por la fórmula (l-a-2), pueden prepararse por reacción de un intermediario (IV) donde W2 es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, un halógeno o un triflato, con un intermediario de fórmula (VI) en un solvente apropiado tal como 1 ,4-dioxano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano y similares, bajo atmósfera inerte a la reacción, tal como por ejemplo, argón libre de oxígeno o nitrógeno, y opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio o similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 50°C y 250°C.

(IV) (VI) (l-a-2) Los compuestos de la fórmula (l-a) pueden preparase adicionalmente por conversión de los compuestos de la fórmula (l-a) uno al otro de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (l-a) pueden convertirse a las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en una forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (l-a) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio, peróxidos orgánicos apropiados que pueden comprender ácidos peróxidos, tales como por ejemplo, ácido bencenocarboperóxico o ácido bencenocarboperóxico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperóxico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxiáctico, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo. Los solventes apropiados son por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos solventes. Por ejemplo, los compuestos de formula (l-a), donde Q es un halógeno pueden convertirse a los correspondientes compuestos en los ¡?4 cuales Q es -NR4H usando NH2R4 como un reactivo en un solvente inerte a la reacción tal como por ejemplo, 1 ,4-dioxano y similares, opcionalmente en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N- diisopropiletilamina o similares. En el caso de que R4 contenga una porción 5 hidroxi, puede ser conveniente efectuar la reacción precedente con una forma protegida de NH2R4 donde la porción hidroxi es portadora de un grupo P protector apropiado, por ejemplo un grupo trialquilsililo y remover subsiguientemente el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica. 10 Algunos de los compuestos de fórmula (l-a) y algunos de los intermediarios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diastereoisómeros por métodos físicos tales como técnicas cromatográficas o de cristalización selectivas, por ejemplo distribución a contra corriente, cromatografía líquida y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución apropiados tales como, por ejemplo, ácidos quirales a mezclas de compuestos o sales diastereoméricas; luego pueden separarse físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoméricas mediante por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares; L ¿ fc7fr.-&' finalmente pueden convertirse dichas sales o compuestos diastereomérícos separados a los enantiómeros correspondientes. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden obtenerse también a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida e intermediarios apropiados con la condición de que las reacciones intervinientes se produzcan específicamente. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la formula (l-a) y los intermediarios involucra cromatografía líquida en una cromatografía líquida particular usando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los intermediarios de fórmula (II) donde L es -X-R3, y donde dichos intermediarios están representados por la fórmula (11-1 ) pueden prepararse por reacción de un derivado pirimidina de fórmula (Vil) donde cada W1 es tal como se definió previamente, con HXR3 (Vil) en un solvente inerte a la reacción, tal como por ejemplo 1 ,4-dioxano, 2-propanol y similares y en presencia de una base, tal como por ejemplo, trietilamina o N,N-düsopropiletilamina y similares. También pueden formarse isómeros regio-específicos diferentes y pueden separarse uno del otro usando técnicas de separación apropiadas tal como por ejemplo cromatografía.

Los intermediarios de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un intermediario de fórmula (Vil-a) donde W2 es un grupo saliente apropiado tal como por ejemplo, un halógeno, con un intermediario de fórmula (IX) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,4-dioxano y similares, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 50°C y 250°C.

(Vll-a) (IX) (IV) Alternativamente los intermediarios de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un intermediario de fórmula (X) con oxicloruro de fósforo, anhídrido tríflico o un derivado funcional de los mismos bajo una atmósfera inerte a la reacción tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón libre de oxígeno. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C.

(X) (IV) Los intermediarios de fórmula (X) pueden preparase mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (XI) o un derivado funcional de la misma, con un intermediario de fórmula (IX). Esta reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones libres de solvente o en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, diglima, tetralina o similares bajo atmósfera inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón libre de oxígeno y opcionalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 100°C y 250°C.

(XI) Los intermediarios de fórmula (X) pueden preparase también por reacción de un intermediario de fórmula (XII) donde W2 es un grupo saliente apropiado e Y y Q son tal como se han definido para un compuesto de fórmula É|«MÉ jjr* (I-a) con un intermediario de fórmula (XIII) en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, etanol o similares y en presencia de una base tal como, por ejemplo, etóxido de sodio o similares bajo una atmósfera inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón libre de oxígeno. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y 125°C.

En forma conveniente de preparar un intermediario de fórmula (IV) donde Y es un átomo de bromo o cloro, estando representado dicho intermediario por la fórmula (IV-1 ), involucra la introducción de un átomo de bromo o cloro a un intermediario de fórmula (XIV) donde W2 es tal como se ha definido previamente, usando N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono o similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20°C y 125°C.

(X ) (IV-1 ) De manera análoga a la conversión de los compuestos de fórmula (l-a) donde Q es un halógeno para los compuestos de fórmula (l-a) donde Q es -NHR4, pueden convertirse también los intermediarios de fórmula (II), (IV) y (Vil). Los compuestos de fórmula (l-a) preparados en el procedimiento descrito precedentemente pueden sintetizarse como una mezcla de formas estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I-a) pueden convertirse a las correspondientes formas de sales diastereoméricas por reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de los mismos con álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (l-a) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas pueden derivar también de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiadas, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto podrá ser sintetizado mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplean ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Podrán apreciar los expertos en la técnica que en el procedimiento descrito más arriba puede ser necesario bloquear con grupos protectores los grupos funcionales de los compuestos intermediarios. Los grupos funcionales que es conveniente proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para hidroxi, incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores apropiados para amino incluyen tert-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores apropiados para ácido carboxílico incluyen esteres bencílicos o de alquilo C-?-6. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede ocurrir antes o después de la etapa de reacción. El uso de grupos protectores está totalmente descrito en "Grupos Protectores en Química Orgánica" editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 2a edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Los compuestos de fórmula (I) y (l-a) muestran propiedades antirretrovirales, en particular contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que es el agente etiológico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. El virus de VIH infecta preferiblemente las células T-4 y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene una cantidad de células T-4 que nunca disminuye, que además se comportan de manera anormal. Por lo tanto, el sistema inmunológico de defensa es incapaz de combatir las infecciones y los neoplasmas y el sujeto infectado con VIH muere de infecciones oportunistas tales como neumonía o cánceres. Otras condiciones que están asociadas con VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecciones del sistema nervioso central caracterizadas por desmielinización progresiva dando como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección de VIH se ha asociado además con neuropatías periféricas, linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), y complejo relacionado con SIDA (ARC). Los presentes compuestos muestran también actividad contra las cepas VIH-1 que tienen resistencia adquirida los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídica conocida en la técnica. También tienen poca o ninguna afinidad de adhesión con la glicoproteína de a-1 acida humana. Debido a sus propiedades antirretrovirales, particularmente sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de fórmula (I) o (l-a), sus N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles para el tratamiento de individuos que están infectados con VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de anímales de sangre caliente que están infectados con virus cuya existencia es intermediada por o depende de la enzima transcriptasa inversa. Las condiciones que pueden evitarse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente las condiciones que están asociadas con VIH y con otros retrovirus patógenos incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía progresiva generalizada (PGL), así como también enfermedades crónicas del CNS causadas por retrovirus, tales como por ejemplo, esclerosis múltiple y demencia intermediada por VIH. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden por lo tanto usarse como medicamentos contra las condiciones antes mencionadas. Dicho uso como medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica de sujetos infectados con VIH con una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con VIH y con otros retrovirus patógenos, especialmente VIH-1. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones que se emplean usualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en una forma de sal de adición como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con una portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación que se desea para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en una forma de dosificación unitaria apropiada, particularmente, para la administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos comunes, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en caso de preparaciones líquidas orales tales como, suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos. Para composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse también otros ingredientes por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en ¡as cuales el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Pueden prepararse también soluciones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Asimismo se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones que son apropiadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, en forma de un aposito transdérmico, como aplicaciones en un lugar determinado o como ungüentos. Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (l-a), pueden incluirse en las composiciones, ingredientes apropiados, por ejemplo, ciclodextrinas. Las ciclodextrinas apropiadas son -, ß-, ?-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidas con alquilo C-?-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CD metilado al azar; hidroxialquilo Cl-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo C1-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo C1-6, particularmente acetilo. Es especialmente digno de tener en cuenta que los complejantes y/o solubilizantes son ß-CD, ß-CD metilado al azar, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2-hidropropil-?-CD, y (2-carboxilmetoxi)prop¡l-ß-CD y en particular 2-hidroxprop?l-ß-CD, (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextnna están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietílo.

La sustitución molar promedio (S.M.) se usa como una medida de la cantidad promedio de moles de unidades alcoxi por moles de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (S.G.) se refiere a la cantidad promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores de SM y SG pueden terminarse mediante varias técnicas analíticas usadas, tales como, resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (SM) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de las técnicas usadas, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina determinado. Preferiblemente, medido por espectrometría de masa, la S.M. está comprendida entre 0.125 a 10 y la S.G. está comprendida entre 0.125 a 3. Otras composiciones apropiadas para administración oral o rectal comprenden partículas que se obtienen por extrusión por fusión de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (l-a) y un polímero soluble en agua apropiado y subsiguientemente por trituración de dichas mezclas extruídas por fusión. Dichas partículas pueden formularse luego por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como tabletas de cápsulas. Dichas partículas consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (l-a) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Las técnicas preferidas para preparar dispersiones sólidas consisten en el procedimiento de extrusión por fusión que comprende las etapas siguientes: a) mezclar un compuesto de fórmula (l-a) y un polímero soluble en agua apropiado, b) mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida, c) calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una fusión homogénea, d) forzar la fusión así obtenida a través de una o más boquillas; y e) enfriar la mezcla hasta que se solidifica. El producto de dispersión sólida se muele o tritura en partículas que tienen un tamaño de partícula de menos de 1500 µm, preferiblemente menos de 400 µm, más preferiblemente menos de 250 µm y aún más preferiblemente menos de 125 µm. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), 1 a 5000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s. y aún más preferiblemente 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, entre los polímeros solubles en agua apropiados se incluyen alquilcelulosas, hidoxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metal alcalino de carboxialquílcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, polisacáridos, ácidos poliacrílicos y sales de los mismos, ácidos polimetacrílicos y sales y esteres de los mismos, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Entre los polímeros solubles en agua preferidos están Eudragit E® (Rohm GmbH, Alemania) e hidroxipropilmetilcelulosas. Asimismo puede usarse una o más ciclodextrinas como polímeros solubles en agua para la preparación de las partículas antes mencionadas tal como se describe en la patente WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrínas sustituidas y no sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente las a, ß, o ?-ciclodextrinas o sus derivados farmacéuticamente aceptables. Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse incluyen poliéteres descritos en la patente norteamericana n° 3,459,731. Otras » cir.iodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina son reemplazados por alquilo C?-6> hidroxialquilo d-6, carboxi- alquilo C?-6, o alquiloxicarbonilo d.dalquilo C1-6, o éteres mezclados de los mismos. En particular, dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de ciclodextrina es reemplazado por alquilo C1-3, hidroxialquilo C2- , o carboxialquilo C?-2 o en forma más particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo. Son de utilidad particular los éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo, dimetil-ß-ciclodextrina descrito en Drugs of the Future, Vol. 9, N°. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidropropil ß- ciclodextrina e hidroxietil ß-ciclodextrina que constituyen ejemplos de los mismos. Dicho éter alquílico puede ser un éter metílico con un grado de sustitución de aproximadamente 1.125 a 3, por ejemplo, aproximadamente 0.3 a 2. Dicha hidroxipropilciclodextrina puede estar formada por ejemplo a partir de la reacción entre la ß-ciclodextrina y el óxido de propileno y puede tener un valor de SM de aproximadamente 0.125 a 10, por ejemplo, aproximadamente 0.3 a 3. Un tipo más novedoso de ciclodextrina sustituida consiste en la sulfobutilciclodextrinas. La relación del compuesto de fórmula (l-a) sobre la ciclodextrina puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones interesantes del ingrediente activo con respecto a la ciclodextrina varían de alrededor de 1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes del ingrediente activo con respecto a la ciclcdextrina varían entre aproximadamente 1/5 a 5/1. Puede ser adicionalmente conveniente formular los compuestos de fórmula (l-a) en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 100 nm. Los modificadores de superficie útiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (l-a) pero que no se adhieren químicamente a dicho compuesto. Los modificadores de superficie apropiados pueden seleccionarse preferiblemente a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Otra forma interesante de formular los compuestos de la fórmula (l-a) involucra una composición farmacéutica en la cual los compuestos de la fórmula (l-a) se incorporan a los polímeros hidrófilos y se aplica esta mezcla como película de recubrimiento sobre granulos muy pequeños, lo cual provee una composición que puede manufacturarse convenientemente y que es apropiada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Dichos granulos comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de la fórmula (l-a) y una capa de polímero revestida con sello. Los materiales que son apropiados para ser usados como núcleos en los granulos son muchos con la condición de que los materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan las dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas previamente mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria que se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas que son apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (que incluyen tabletas recubiertas o ranuradas), cápsulas, pastillas, paquetes en polvo, sellos, supositorios, y soluciones inyectables o suspensiones y similares y múltiples segregados de los mismos. Los expertos en el tratamiento de las infecciones de VIH podrán determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados del ensayo que se presentan aquí. En general, se contempla que una dosis eficaz diaria sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso del cuerpo, más preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso del cuerpo. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de 2, 3, 4 c más subdosis a intervalos apropiados durante todo el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo que contienen uno o 1000 mg y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependerán del compuesto particular de la fórmula (I) o (l-a) usada, de la condición particular que se trata, de la gravedad de la condición que se trata, de la edad, el peso y la condición física general del paciente particular, así como también de otras medicaciones que pudiera estar tomando el individuo, tal como son bien conocidas por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que - prescribe los compuestos de la presente invención. La cantidad diaria eficaz mencionada en lo que antecede constituirá por lo tanto solamente una guía y no está destinada a limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado. Asimismo, la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de fórmula (I) o (l-a) pueden usarse como medicina. Por lo tanto, la presente invención, se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (l-a) y (b) otro compuesto antirretroviral en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en un tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una preparación única conjuntamente con portadores farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestoe antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídica por ejemplo, zidovudina (3'-azido-3'-desox¡tim¡dina, AZT), didanosina (didesoxi inosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (S'-tia^'-S'didesoxicitidina, 3TC) y similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos tales como, suramina, pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sulfato de dextrano) foscanet-sodio (fosfonoformiato trisódico), nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b; 2',3'-e][1 ,4] diazepin-6-ona), tacrina (tetrahídroaminacridina) y similares; compuestos del tipo de TIBO (tetrahidro-imidazol[4,5,1-jk][1 ,4]-benzodiazepina-2-(1 H)-ona y tiona) por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil) ¡midazo-[4,5,1-jk][1 ,4] benzodiazepina-2(1 H)-tiona, compuestos del tipo de -APA (a-anilinofenilacetamida) por ejemplo -[(2- nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzeno-acetamida y similares; inhibidores de TAT, por ejemplo, RO-5-3335 y similares; inhibidores de proteasa, por ejemplo, indinavir, ritanovir, saquinovir y similares; o agentes inmunomoduladores, por ejemplo, levamisol y similares. El compuesto de fórmula (I) o (l-a) puede combinarse también con otro compuesto de fórmula (l) o (l-a). Los siguientes ejemplos están destinados a ¡lustrar la presente invención.

Parte experimental A. Preparación de compuestos intermediarios EJEMPLO A1 Reacción bajo atmósfera de argón. Se agregó una solución de 2,4,6-trimetilbencenamida (0.00461 moles) en 1 ,4-dioxano (5 ml) a una solución de 5-bromo-2,4-díclorop¡r?m?dina (0.00439 moles) en 1 ,4-dioxano (5 ml). Se agregó N,N-bis(1-metiletil)etanam¡na (0.00548 moles). La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 20 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, agua y salmuera; se secó con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 1 :5, 1 :2 y 1 :1 CH2CI2: hexano). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y su solvente se evaporó obteniéndose 0.35 g (24%) de 5-bromo-4-cloro-N-(2,4,6-tr¡metilfenil)-2-pirimidinam¡na (interm. 1 ) y 0.93 g (65%) de 5-bromo-4-cloro-N-(2,4,6-tr¡metilfen¡l)-4-pirimidinam¡na (interm. 2).

EJEMPLO A2 a) Se combinaron 4-hidroxi-5-cloro-2-metiltiop¡rim¡dina (0.0156 moles) y 4-aminobenzon¡trilo (0.078 moles) en forma de una fusión y se agitaron a 180-200°C durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió y trituró secuencialmente con CH2CI2 hirviente y CH3CN para obtener 95% del compuesto puro el cual se secó obteniéndose 1.27 g (33%) de 4-[(5-cloro-4-h¡drox¡-2-pirimidinil)am¡no]benzonitr¡lo (intermedio 3; p.f. >300°C). b) Se agregó POCI3 (10 ml) al intermediario (3) (0.0028 moles).

El frasco se equipó con un condensador y se calentó a 80°C durante 35 minutos. El material se apagó con hielo y se recogió el precipitado resultante y se lavó con agua (50 ml). La muestra se secó. Una fracción de la misma se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. Las fracciones puras se recogieron el solvente se evaporó, obteniéndose 4-[(4,5-dicloro-2-p?rimidin¡l)amino]benzonitrilo (intermediario 4). c) La mezcla del intermediario (4) (0.0132 moles) en tetrahidrofurano (75 ml) y CH2CI2 (10 ml) se agitó durante 15 minutos. Se agregó lentamente HCl en éster dietílico (0.0145 moles) y la mezcla se agitó durante cinco minutos. El solvente se extrajo bajo presión reducida obteniéndose 3,98 g de monoclorhidrato de 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (intermediario 5).

EJEMPLO A3 a) 2,4,5,6-tetracloropirimidina (0.0134 moles), 1 ,4-díoxano (30 ml), 2,4,6-trimetilanilina (0.0134 moles), y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0.0136 moles) se agregaron a un frasco bajo atmósfera de argón y se agitó a 55°C durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2 y luego se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/hexano 1/4 y 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y su solvente se evaporó obteniéndose 0.15 g de 4,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-pirimidinamina (interm. 6) y 3.15 g de 2,5,6-tricloro-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-4-pirimidinamina (interm. 7). b) Una mezcla del intermediario 7 (0.00474 moles) en NH3 (2.0 M en propanol; 20 ml) se calentó en un recipiente bajo presión a 75°-80°C durante 40 horas. La temperatura se incrementó hasta 110-115°C. El solvente se evaporó para producir 1.85 g de residuo. La muestra se calentó con NH3, (0.5 M en 1 ,4-dioxano; 20 ml) a 125°C durante 18 horas. El solvente se evaporó, obteniéndose 1.7 g de una mezcla de dos isómeros, es decir 2,5- dicloro-N4-(2,4,6-trimet¡lfenil)-4,6-pirimidindiamina (interm. 8) y 5,6-dicloro-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimid¡nd¡am¡na (interm. 9).

EJEMPLO A4 a) Una mezcla de 4-[(1 ,4-dihidro-4-oxo-2-pirímidin¡l)amino]benzonitrilo, (0.12 moles) en POCI3 (90 ml) se agitó y reflujo bajo atmósfera de argón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre 750 ml de hielo/agua, y el sólido se separó por filtración. El sólido se suspendió en 500 ml de agua, y el pH de la suspensión se ajustó hasta neutralidad mediante el agregado de una solución al 20% de NaOH. El sólido se separó nuevamente por filtración, se suspendió en 200 ml de 2-propanona, y se le agregaron 1000 ml de CH2CI . La mezcla se calentó hasta que se disolvió todo el sólido. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se secó. Durante la remoción del agente secante por filtración, se formó un sólido en el filtrado. El enfriamiento posterior del filtrado en el congelador, seguido de filtración, proporcionó 21.38 g (77.2%) de 4-[(4-cloro-2-p¡rimidinil)amino]benzonitr¡lo (interm. 10). b) El intermediario (10), (0.005 moles), 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0.006 moles) y triclorometano (10 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó gel de sílice (2 g) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente; C^Ch/hexanos 9/1 ). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, obteniéndose 1.31 g (84.5%) de 4-[(5-bromo-4-cloro-2-p?rimidinil)amino]benzonitplo (interm. 11 ).

EJEMPLO A5 A un frasco bajo atmósfera de argón se le agregó 4-amino-2,5,6-tricloropirimidina (0.08564 moles), 4-amino-benzonitrilo (0.1071 moles), 1-metil-2-pirrolidinona (17 ml) y HCl en éter dietílico (1 M; 85.6 ml). La mezcla se colocó en un baño de aceite a 130°C bajo una corriente de nitrógeno hasta que desapareció el éter. Se agregaron 10 ml adicionales de 1-metil-2-pirrolidinona. La mezcla se calentó a 145°C durante 16 horas bajo atmósfera de argón. Se agregó 1,4-dioxano. La mezcla se reflujo, se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaOH 1 N, y luego se filtró. El sólido se disolvió en 2-propanona, se evaporó sobre gel de sílice y se cromatografió usando 1-3% de 2-propanona en hexano como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 1.63 g (6 8%) de 4-[(4-amino-5,6-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitr¡lo (interm. 12).

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a) A un frasco bajo argón que contenía el intermediario (1 ) (0.00107 moles) se le agregó éter. A esta solución homogénea se le agregó HCI/éter dietílico (1 M; 0.00109 moles). El solvente se evaporó y se le agregó 1 ,4-dioxano (35 ml) y 4-aminobenzonitrilo (0.00322 moles). La mezcla de reacción se agitó y reflujo durante 4 días. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó, se filtró y el solvente se evaporó para dar 0.79 g de un aceite ambarino. El aceite se purificó por CLAR de fase inversa. Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó obteniéndose los residuos 1 y 2. El residuo 1 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% de CH3OH:CH2CI2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose, 0.0079 g (2.0 %) de 4-[[5-cloro-2-[(2,4,6-tr?metilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 1 ). El residuo 2 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% CH3OH:CH2CI2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 0.0044 g (1.0%) de 4-[[5-bromo-2-[(2,4,6-trimet¡lfenil)am¡no]-4-pirimid¡nil]amino]benzon¡tr¡lo (compuesto 2). b) A un frasco que contenía el intermediario 2 (0.00285 moles) se le agregó éter. A esta solución homogénea se le agregó HCl en éter dietílico (1 M; 0.00855 moles). El solvente se evaporó y se agregó 1 ,4-dioxano (20 ml). Finalmente se agregó 4-aminobenzonitrilo (0.00291 moles) y 1 ,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó y reflujo durante siete días. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaOH 1 M y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y el precipitado se separó por filtración y se secó obteniéndose 0.15 gr (13%) de 4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetilfen¡l)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 3).

EJEMPLO B2 a) Una mezcla de 3:1 del intermediario (8) y el intermediario (9) [preparado en el ejemplo A3b] y 4-aminobenzonitrilo (0.01422 moles) se calentó en un recipiente bajo presión atmosférica a 180°C durante cinco horas. La muestra se dividió en CH2CI2 y se diluyó con NaHCO3, se secó sobre K2C03, se filtró y se evaporó. Se agitó en CH2CN y el precipitado resultante se removió por filtración. El filtrado se purificó adicionalmente por CLAR de fase inversa. Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 0.17 g de 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-p¡rimidinil]amino]benzonitrilo trifluoroacetato (1 :1 ) (comp. 4).

Ak...

EJEMPLO B3 Se agregó HCl en éter dietílico (1 M; 0.0045 moles) a una suspensión del intermediario (4) (0.003 moles) en 1 ,4-dioxano (5 ml), se agitó bajo argón en un tubo sellable. La mezcla se calentó para evaporar el éter dietílico y se agregó 2,4,6-trimetilbenxenamida (0.009 moles). El tubo se selló, y la mezcla se calentó a 150°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Secuencialmente, se agregó gel de sílice (2.2 g) y CH3OH (50 ml). Después de evaporar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía evaporativa (gradiente de elución: CH2CI2:CH3OH:NH4OH 99.5: 0.45: 0.05 hasta 99: 0.9: 0.1 ). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó obteniéndose 0.80 g (73.4%) de 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 5).

EJEMPLO B4 Una mezcla del intermediario (5) (0.0025 moles) y 2,6-dibromo-4-metilbenzenamida (0.0075 moles) en 1 ,3-dioxano (5.0 ml) en un tubo sellado bajo atmósfera de argón, se calentó y agitó a 160°C durante dieciséis horas. La mezcla de reacción de concentró por evaporación giratoria sobre gel de sílice (2.0 g). El material se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente 1 :1 de hexanos: CH2CI2; neto CH2CI2; 0.5%, 1 % (10% NH4OH en CH3OH) en CH2CI2) para una pureza del 90%. La recristalización proporcionó 0.15 g (12.2%) de 4-[[5-cloro-4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirim¡dinil]amino]benzon¡tr¡lo (comp. 10; pureza del 95%).

EJEMPLO B5 Se agregó NaH (0.0075 moles; 60% suspensión en aceite) a una suspensión de 2,4,6-trimetilfenol (0.0075 moles) en 1 ,4-dioxano (5 ml) en un tubo sellable bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante quince minutos y se agregó el intermediario (4) (0.0025 moles). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 15 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agregar gel de sílice (2.0 g) el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2: hexanos 9:1 hasta 100:0; y luego con CH2CI2;CH3OH:NH4OH 100:0:0 hasta 97:2.7:0.3). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó obteniéndose 0.73 g de (80.2%) 4-[[5-cloro-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo (comp. 6) EJEMPLO B6 a) Una suspensión de NaH al 60% en aceite (0.003 moles) y 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se agregó a una suspensión de 4-hidroxi-3,5- r^-üir- j_asf«*£-e ~c7 dimetilbenzonitrilo (0.003 moles) en 1 ,4-dioxano (3 ml) en un tubo sellable bajo argón. Después de desprenderse el H2, se agregó el intermediario (11 ) (0.001 moles). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 160°C durante dieciséis horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un frasco y se diluyó con metanol (20 ml). Se agregó agua por goteo (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2/CH3OH 90/10 (3 x 300 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice (1 g). El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH desde 100/0/0 a 98/1.8/0.2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con CH3CN caliente, se separó por filtración, luego se secó obteniéndose 0.20 g (47.6%) tí 9 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-d¡metilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (comp. 17). b) Se agregó n-butilitio (0.010 moles) a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.010 moles) en tetrahidrofurano (250 ml), agitándose a 0°C. Después de agitar en frío durante treinta minutos, se agregó el compuesto (17) (0.005 moles). La mezcla resultante se agitó en frío durante quince minutos en cuyo punto se le agregó 2-bromoetanoato de etilo (0.015 moles) y la temperatura se dejó elevar hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante dieciséis horas lo cual impulsó la reacción hasta un 50% de su completamiento. Se apagó con 0.5 ml de H2O, la muestra se concentró por evaporación giratoria sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía evaporatiiva (Biotage Flash 40M, eluyente con 0, 0.05, 1 % (10% NH4OH en CH3OH) en CH2CI2) para dar un sólido blanco que consistía en un material de partida 1 :1 A: producto. La purificación de CLAR preparativa eluyendo en tubos que contenían NaHC03 efectuó la purificación final. Se recogió el material liofilizado en agua/CH2CI2 (1 :1 (50 ml total) y se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 25 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron en forma giratoria hasta un sólido blanco que se secó al vacío a 65°C durante 18 horas. Rendimiento: 0.33 g de (13% de sólido blanco); p.f. 185-190°C (comp. 59). c) Reacción bajo flujo Ar. NaH 60% (0.00600 moles) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó el compuesto (17) (0.00476 moles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó clorometil-2,2-dimetilpropanoato (0.00600 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas s temperatura ambiente y luego se agitó y reflujo durante 4.5 horas y luego se enfrió. Se agregó tetrahidrofurano (20 ml). Se agregaron NaH 60% (0.00600 moles) y clorometil-2,2-dimetilpropanoato (0.00600 moles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con agua y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 y 99.5/0.5). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó en el Gilson. Esta fracción cristalizó a partir de 2-propanol, se separó por filtración y se secó. Rendimiento 0.60 g de (23.6%, sólido blanco) (comp. 60). d) Se trató una suspensión del compuesto (17) (0.0020 moles) en tetrahidrofurano (40 ml) con 0.24 g de NaH en una sola porción. Se agitó la mezcla efervescente durante dos horas para proporcionar una suspensión de un color amarillo brillante. Se preparó una solución de 2,2'-oxibisacetilo (0.020 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A través de una cánula, la suspensión A B resultante se transfirió a una solución fría de cloruro de 2,2'-oxibisacetilo por goteo durante diez minutos. La mezcla se S2?S.:ü.<.s.e"-. É-Q. calentó a temperatura ambiente^ y se agitó durante tres días. Se agregaron otros 0.24 g de NaH y desptíi¡É« e dos días la reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató con una mezcla de metanol (0.150 moles) y N,N-dietiletanamina (0.150 moles) por goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas se vertió éter y se extrajo NaHC03 saturado. La fracción acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos con éter combinado se lavaron nuevamente tres veces con agua y se secaron con MgS04. La concentración proporcionó 2.91 g de un residuo oleoso que se sometió a CLAR preparativa de fase inversa. Liofilización de las fracciones apropiadas proporcionaron 0.16 g de la muestra en forma de un polvo de color beige (14.5% de rendimiento purificado) (comp. 61 ).

EJEMPLO B7 A un recipiente bajo presión bajo atmósfera de argón se le agregó el intermediario 12 (0.00286 moles), 4-ciano-2,6-dimetilan¡lina (0.00571 moles), 1 M HCl en éter dietílico (0.00140 moles) y 1 ,4-dioxano (8 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite, bajo una corriente de nitrógeno hasta que se evaporaron todos los solventes. Se agregó 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 220-240°C durante tres horas. Se continuó el calentamiento a 210-220°C durante 6 horas. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano, se evaporó, se dividió entre CH2CI2 y 1 N NaOH, se filtró, se secaron las fases orgánicas con carbonato de potasio y se evaporaron. Se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía de fase inversa preparativa. Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó obteniéndose 0.0165 g (1.1 % después de la liofilización) de trifluoroacetato de 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetifenil)amino]-2-pir¡midinil]-amino]benzonitrilo (1 .1 )(comp 19).

EJEMPLO B8 Una mezcla del intermediario (1 1 ) (0.001 1 moles), 2,6-dimetil-4- (2-propil)bencenamina (0,001 1 moles), N,N,N ,N -tetrametil-1 ,8-naftalendiamina (0.0022 moles) y 1 M HCl en éter (2.3 ml) (0.0023 moles) en 1 ,4-dioxano (25 ml) se agitó y calentó a 95°C durante 16 horas. El solvente se extrajo por evaporación giratoria y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones combinadas que contenían el material deseado se liofilizaron para proporcionar 0.23 g de p.f. 198-201 °C (comp. 40) EJEMPLO B9 Se agregó N,N-d?(metilet?l)etamina (0.0024 moles) a 4-amino-2,5-dimetil-3,4-benzonitrilo (0.00219 moles) y 4-[[(5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidiniljaminoj-benzonitrilo (0.00218 moles). El frasco de reacción se selló y se calentó a 155-160°C con agitación durante 1.5 días. La muestra se enfrió a temperatura ambiente. La muestra se trató por cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). Se completó la purificación a través del CLAR preparativa para proporcionar 0.05 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(4-ciano-2,6-d?met?fen¡l)amino]-2-pirim¡dinil]amino]benzonitrilo (5.0%); p.f. 259-260°C (comp. 42).

EJEMPLO B10 Se agregaron secuencialmente 2,4,6-trimetílbencenamida (0.0022 moles) y N,N-di(metiletil)-etanamina (0.0024 moles) a una solución de 4-[[5-bromo-4,6-d¡cloro)-2-p¡rimidinil]amino]benzonitrilo (0.00218 moles) en 1 ,4-dioxano (10 ml). El tubo se selló y la suspensión se calentó a 120-130°C en un baño de aceite mientras se agitaba durante 90 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó mas N,N-di(metiletil)-etanamina (15 ml) y la mezcla fue calentada nuevamente a 120-130°C durante 64 horas. La reacción se calentó a 150°C durante seis días. La muestra se enfrió a temperatura ambiente. La muestra se diluyó con acetato de etilo y se extrajo coi NaOH 1 M frío. La fase acuosa se lavó nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se efectuó cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). La muestra fue purificada adicionalmente mediante CLAR preparativa para proporcionar 0.53 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-p¡rimidinil]amino]-benzonitrilo (54.9%); p.f. 220-221°C (comp. 41 ) EJEMPLO 11 Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (0.0043 moles) y (0.0021 moles) en 1 ,4-dioxano (30 ml) se agitó a 100°C durante 16 horas. El solvente se extrajo por evaporación giratoria. El residuo sólido se trituró y el residuo fue secado al vacío a 40°C durante 16 horas, obteniéndose 0.452 g de (55%); p.f. >300°C (comp. 43).

EJEMPLO B12 * - A un recipiente bajo presión se le agregó (0.00567 moles) de 4-aminobenzonitrilo (0.01163 moles) y 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 16 horas. La mezcla de ío reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron acetonitrilo y agua. El precipitado resultante se filtró y el sólido se r cristalizó con acetonitrilo para dar 1.27 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-metil-2- pirimidiniljaminojbenzonitrilo (52); p.f. 260-262°C (comp. 44).

EJEMPLO B13 Se combinaron el intermediario (11 ) (0.001 moles) y 2,6-dimetil- 4-aminobenzonitrilo (0.00473 moles) y se calentó a 150°C mientras se agitaba durante 16 horas. La muestra se disolvió en CH3OH y se evaporó sobre gel de 20 sílice (1 g) y se eluyó con 1 :1 hexanos CH2CI2, 4:1 CH2CI2: hexanos y neto CH2CI2 (2 litros). Las fracciones deseadas se evaporaron y el residuo se secó al vacío durante 16 horas a 45°C. La mezcla así obtenida se transfirió a un frasco de 4 ml de CH2CI2 y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.120 g de 4- ÉÜl || AM ¡ m^ ^,^ ^,m^,.. ^. AA r ^A [[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]-amino]benzon¡trilo (28.6%); p.f. 277-280°C (comp. 45) EJEMPLO B14 5 Se calentó 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2- pirimidiniljamínoj-benzonitrilo (0.00250 moles) y NH3/1 ,4-dioxano 0.5 M (0.015 moles) en un recipiente bajo presión a 150°C durante 4 días. La muestra se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos días. Se agregó agua ío lentamente a la mezcla hasta que se formó un precipitado. La mezcla se calentó durante dos horas y se filtró. El sólido se recristalizó a partir de CH3CN para obtener 0.58 g (fracción 1 ). El filtrado se evaporó (fracción 2). Ambas fracciones se combinaron y purificaron por cromatografía en columna eluyendo con CH2CI2. El residuo resultante de la fracción deseada se recristalizó a partir de CH3CN para dar 0.44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4- ciano-2,6-dimetilfen¡loxi)-2-p¡rim¡dinil]-amino]benzonitrilo (40.5%). La muestra se secó a 80°C durante 16 horas a 0.2 mm de Hg (comp. 46).

EJEMPLO B15 20 Se agregaron a un recipiente bajo presión 4-[[5-bromo-4-(4- c¡ano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirímidin?l]am¡no]-benzonitr¡lo (0.000660 moles), tetrahidrofurano (1 ml), y 1-pirrolid?netanamina (0.00198 moles). La v, mezcla se calentó a 75°C durante 16 horas. Se agregó CH2CI2 y la mezcla se lavó con agua, se secó, filtró y el filtrado se evaporó. La purificación por cromatografía en columna evaporativa usando 1 :9 de metanol; cloruro de metileno produjo un sólido que fue redisuelto en CH3CN. Se agregó HCI/éter dietílico 1.0 M (0.48 ml) y la mezcla se enfrió en hielo. La filtración proporcionó 0.19 g de clorhidrato de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-[(1 -p¡rrolidin¡l)etilamino]-2-pir¡midinil]amino]benzonitrilo (1 :1 ) (50.6%): p.f. 208-210°C (comp.47).

EJEMPLO B16 A un recipiente bajo presión se le agregó 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (0.00064 moles), tetrahidrofurano (3 ml), O-metilhidroxilamina (0.06 g), tetrahidrofurano y NaOH 1 N (0.00067 moles). La mezcla de reacción se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego durante un día a 75°C, un día a 90°C y dos días a 110°C. A la O-metilhidroxilamina (0,60 g) se le agregó tetrahidrofurano (4 ml) y NaOH 50% (0.00719 moles). El líquido se decantó en el frasco de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante tres días. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secó en (Na2S0 ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se Ai-**"- evaporó. El residuo fue cristalizado a partir de CH3CN, se separó por filtración y se secó obteniéndose 0.15 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenox¡)-6-(metoxiam¡no)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (51 %); p.f. 185-186aC. la muestra se secó (0.2 mm de Hg, 80°C, 16 horas) (comp. 48).

EJEMPLO B17 A) Se agregó n-butilitio (2.0 I, 0.005 moles) a una solución agitada a 0°C de 1-(metiletil)-2-propanamina (0.70 ml, 0.005 moles) y tetrahidrofurano (300 ml). Después de agitar en frío durante 30 minutos se agregó el compuesto (17) (0.005 moles). La mezcla resultante se agitó en frío durante 30 minutos en cuyo punto se le agregó bromoacetato de 1 ,1-dimetiletilo (15 ml, 10 mmoles) y la temperatura se dejó elevar hasta temperatura ambiente y la reacción se agitó durante tres horas. En un frasco separado se le agregó n-butilitio (2.0 ml, 5 mmoles) a una solución agitada bajo 0°C de 1-(metiletil)-2-propanamina (0.70 ml, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se dejó reaccionar durante treinta minutos en cuyo tiempo fue transferida la reacción a temperatura ambiente. Este procedimiento se repitió. Se apagó con 0.5 ml de H20, la muestra se concentró por evaporación giratoria sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía evaporativa (eluyendo con 0, 10, 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar un sólido blanco de p.f. 195-197°C (comp. 56). b) Una suspensión del compuesto (17) en 40 ml de N,N- dimetilformamida se trató con 0.24 g de NaH. La mezcla efervescente se agitó durante 90. Una solución de 1 ,4-dicloro-1 ,4-butanodiona en 10 ml de N,N- 10 dimetilformamida se preparó y enfrió en un baño de hielo. La mezcla preparada a partir del compuesto (17) fue transferida a la solución fría de 1- (metiletil)-l-popanamina y se calentó a temperatura ambiente con agitación durante 42 horas. Se agregaron 0.24 g más de NaH y la reacción se agitó durante tres días y se diluyó con éter y se vertió sobre hielo. La precipitación se extrajo por filtración El filtrado de dos fases se separó y la fracción acuosa acídica se extrajo dos veces más con éter. Las fracciones de éter combinadas se lavaron con pequeños volúmenes de agua destilada y se secaron. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. La CLAR preparativa de fase inversa con enfriamiento inmediato para la liofilización de la fracción apropiada proporcionó 0.07 g de ¡ ü^Ul j ß^s em^^a p.f. 232-233°C (comp. 579. c) A un frasco bajo atmósfera de argón se le agregó NaH al 60% y tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se le agregó el compuesto (17). Después de agitar durante una hora se le agregó carbonoclorhidrato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió parcialmente en sulfóxido de dimetilo y se filtró. E! filtrado se purificó por cromatografía de fase inversa y se liofilizó para dar 0.47 g (18%) de (comp. 58). d) Una mezcla de 4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirim?d¡nil]amino]benzonitrilo(0.00147 moles) en anhídrido de ácido etanoico (10 ml) y 2-propanona (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue luego calentada a 55°C y se le agregó más anhídrido de ácido etanoico (3 ml). La mezcla se extrajo del calor después de 18 horas y se agitó durante seis días a temperatura ambiente. La muestra se concentró por evaporación rotativa hasta convertirse en un sólido. La purificación por cromatografía en columna (eluyendo con 0, 0.5, 1 , 1 .5, 2%) (10% NH4OH en CH3OH) en cloruro de metileno) obteniéndose; p.f. 290-295°C. El sólido se secó al vacío durante 16 horas a 60°C. (comp. 49).

EJEMPLO B18 Una mezcla de 4-[[4-(4-ciano-2,6-dimetilfenox¡)-5-nitro-2-pirimidiniljaminojbenzonitrilo (0.0005 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó durante la noche con Pd/C 10% (0.100 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (3 equivalentes; 0.0015 moles), el catalizador * V *•*. se separó por filtración y el filtrado se concentró por evaporación giratoria y se secó al vacío durante 16 horas a 40°C, obteniéndose 0.15 g de 4-[[5-amino-4-(4-c¡ano-2,6-dimet¡lfenox¡)-2-pirimidin¡l]am¡no]benzonitrilo (84%): p.f. >300°C (comp. 50).

EJEMPLO B19 Se combinaron 4-[[4-[(2,4,6-trimet¡lfenil)amino]-5-nitro-2-pirimidinil]amino]benzonitr¡lo (0.001 moles), Pd/C 10% (0.025 g), etanol (20 ml), e hidrazina (0.030 moles) para formar una suspensión y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se extrajo por evaporación giratoria. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (1 ml). Se agregó una segunda porción de hidrazina (0.5 g) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó una tercera porción de hidrazina (0.5 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas adicionales a temperatura ambiente. La muestra se concentró por evaporación giratoria sobre gel de sílice (1 g) y se purificó por cromatografía evaporativa (eluyente: 0.5, 1.2% 10% (NH4OH en CH3OH) en CH2CI2). Las fracciones deseadas se purificaron por CLAR preparatoria para proporcionar 0.24 g de 4-[[5-amino-4-(2,4,6-trimet¡lfenil)amino]-2-p¡r¡midinil]amino]benzon¡trilo (70%): p.f. 224-225°C (comp. 51 ).

EJEMPLO B20 El compuesto (3) (0.001 moles), silanocarbonitrilo de trimetilo (0.0012 moles), Pd(PPh3)2CI2 (0.020 g), QJLJT(0.010 g) y CF3COOH/H2O (3 ml) 5 se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 110°C durante 10 horas. Se agregaron las segundas porciones de los catalizadores Pd(PPh3)2CI2 (0.020 g) y Cul (0.010 g) y CF3COOH/H20 (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante diez horas a 110°C. El material se concentró por evaporación giratoria. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Se ío concentraron las fracciones deseadas y se purificaron por CLAR preparativa de fase inversa y se secaron con una corriente de N2 y luego al vacío a 40°C durante 16 horas. Rendimiento: 0.011 g de 4-[[5-etinil-4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; p.f. 165-175°C (comp. 52).

EJEMPLO B21 El compuesto (3) (0.000906 moles), estanano de tributilfenilo (0.000906 moles), Pd(PPh3)4 (0.002718 moles), y 1 ,4-dioxano (3 ml) se combinaron bajo N2 en un tubo sellado y se calentaron a 110°C durante 16 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró por evaporación rotativa. La muestra se purificó por CLAR de fase inversa preparativa y luego se secó bajo una corriente de Ar. El secado al vacío proporcionó 0.0845 g de 4-[[5-fenil-4-[(2,4,6-trimetilfen¡l)amino]-2-pirimidín¡l]amino]benzonitrilo; p.f. 209-214°C (comp. 53).

EJEMPLO B22 El compuesto (3) (0.001 moles), estanano de tetraetenilo (0.22 ml), 1 ,4-dioxano (2 ml) y Pd (PPh3)4 (0.112 moles), se combinaron en un tubo sellado bajo Ar. La mezcla se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. Se agregó más estanano de tetraetenilo y Pd(PPh3)4. La reacción se colocó bajo Ar, se agitó y calentó. La reacción se concentró por evaporación rotativa y se purificó sobre CLAR preparativa. El material se secó con una corriente de N2 y se secó al vacío durante 4 horas a 60°C para obtener 0.422 g de 4-[[5-etenil-4-[(2,4,6-tr¡metilfenil)am¡no]-2-pir¡midinil]amino]benzonitrilo; p.f. 237-242°C (comp. 54).

EJEMPLO B23 Se combinaron el compuesto (3) (0.001225 moles), CuCN (0.001470 moles) y N,N-dimet¡lformamida (2 ml) en un tubo sellado bajo atmósfera de Argón y luego se agitaron y calentaron a 160°C durante 16 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna , (eluyente: CH2CI2/hexano 1/1 , y luego CH2CI2 puro). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se trituró bajo CH2CI2 a temperatura ambiente. El sólido se secó (vacío, 40°C, 24 horas, rendimiento 0.0864 g) de (24%); p f 254-259°C (comp. 44) Los cuadros 1 , 2, 3, y 4 enumeran compuestos de la fórmula (l-a) que se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos precedentes CUADRO 1 CUADRO 2 ^j^j ^g CUADRO 3 CUADRO 4 plo farmacológico k$*-_* » • •*»*< EJEMPLO C.1 Se usó un procedimiento de ensayo rápido, sensible y automatizado para la evaluación in vitro de los agentes anti-VIH. Una línea de célula T4 transformada con VIH-1 m que fue mostrada previamente (Koyanagi et al., Int J. Cáncer, 36, 445-451 , 1985) como altamente susceptible y permisiva para las infecciones VIH, sirvió como línea de célula objetivo. La inhibición de efecto citopático inducido por el VIH se usó como punto final. Se verificó la viabilidad de ambas células, la célula VIH y la de infección simulada, en forma espectrofotométrica a través de la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium (MTT). La concentración citotóxica al 50% (CC50 en µM) se definió como la concentración del compuesto que redujo la absorbancia de la muestra de control de infección simulada en un 50%. La protección porcentual lograda por el compuesto en las células infectadas por VIH se calculó mediante la fórmula siguiente: expresado en % (ODC) OCK-(ODC)VIH donde (ODT)VIH es la densidad óptica medida con una concentración determinada del compuesto de ensayo en células infectadas con VIH;(ODC)VIH es la densidad óptica medida para las células infectadas con VIH no tratadas de control; (ODC)MOCK es la densidad óptica medida para las células de control no tratadas de infección simulada, todos los valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que logró una protección de 50% de acuerdo con la fórmula precedente se definió cómo una concentración inhibidora del 50% (Cl50 en µM). La relación de CC50 a CI50 se definió como el índice de selectividad (Sl). Los compuestos de la fórmula (I) mostraron inhibir el VIH-1 efectivamente. Los valores particulares Cl50, CC50 y Sl están enumerados en el cuadro siguiente.

CUADRO 5

Claims (17)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria, o una forma estereoquímicamente isomérica de las mismas donde -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1 ); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q es 0, 1 , 2; o cuando es posible q es 3 ó 4; R1 es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo C?-6; alquilo -ß; alquiloxicarbonilo d-6; alquilo C?-6; sustituido con formilo; alquilcarbonilo d-ß; alquiloxicarbonilo C?_6; alquilcarboniloxi C?-6; alquiloxi d. 6alquilcarbonilo C?-6 sustituido con alquiloxicarbonilo d-6; R2a es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquilo C?_6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido con ciano o alquinilo C2-6 sustituido con ciano; cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo d-ß opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=0)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi d-6; alquiloxicarbonilo C?-6; carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo d. 6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6 o un radical de fórmula donde cada A independientemente es N, CH o CR6; B es NH, O, S o NR6; p es 1 o 2; y R6 es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo; L es alquilo d.-to, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3- , donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre * cicloalquilo C3-7, * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo C-?-6, hidroxi, alquiloxi C?-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo d-6, * fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2; o L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimídinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes definidos en R2; y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-; Q representa hidrógeno, alquilo d-6, halo, polihaloalquilo C1-6, o -NR4R5; y R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, alquilo C?.-?2, alquiloxi C?-?2, alquilcarbonilo C?_?2, alquiloxicarbonilo C?_?2, arilo, amino, mono o di(alquilo C?-?2)amino, mono o di(alquilo C?-12) aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C?-?2 antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno de ellos individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi C-?-6, hidroxialquiloxi d-ß, carboxilo, alquiloxicarbonilo d-6, ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquilo C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=0)pR6, ~C(=O)R6, -NHC("0)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het; o R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquilo d.-^amino alquilideno d-4; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-6 sustituido con ciano o -C(=0)R6, alquiloxi d. 6; alquiloxi d-6 carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo d. 6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH- S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo d-ß; cicloalquilo C3-7; alquiloxi d-6; ciano, nitro, polihaloalquilo d-6 y polihaloalquiloxi d-ß; Het es un radical alifático o aromático heterocíclico; dicho radical heterocíclico alifático está seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede restar opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y dicho radical heterocíclico aromático está seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidr?xi. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno, arilo, formilo; alquilcarbonilo alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo d. 6, alquilo d-ß; sustituido con formilo; alquilcarbonilo d-6; alquiloxicarbonilo d- 6- 3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 donde L es -X-R3 donde R3 es fenilo 2,4,6-trisustituido. 4.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y es ciano, -C(=0)NH2 o un halógeno. 5.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde Q es hidrógeno o NR4R5. 6.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el compuesto es 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6- tr¡metilfenil)amino]-2-p¡rimid¡nil]amino]-benzonitr¡lo; 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6- trimet¡lfenil)amino]-2-pirimid¡nil]amino]-benzonitrilo; 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6- dimetílfenoxi)-2-pir¡midinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano- 2,6-dimetilfenil)am¡no]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[5-bromo-6-[(4- c¡ano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]am¡no]-benzonitrilo; 4-[[4-amino-5- cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pir¡midin¡l]amino]-benzonitrilo; o 4-[[4- amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimet¡lfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 10 un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y su forma estereoquímicamente isomérica. 7.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como una medicina. 8.- El uso de un compuesto de fórmula 20 un N-óxido, a la sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica en las cuales -a1=a2- a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1 ); - N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N- ig^Hmg^i i H^| CH=CH- (a-5); n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y en el caso en el que -a1=a2-a3=a4- es (a- 1 ), entonces n puede ser también 5; R1 es hidrógeno, arilo; formilo; alquilcarbonilo C -6; alquilo d-ß; alquiloxicarbonilo d-ß; alquilo C?-6 sustituido con formilo; alquilcarbonilo Cl-6; alquiloxicarbonilo Ci^; alquilcarboniloxi d-ß! alquiloxi d-6 alquilcarbonilo C?-6 sustituido con alquiloxicarbonilo d-6; y cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo d-6 opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=0)R6, cicloalquilo C3-7, alquenílo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxi C?-6; alquiloxicarbonilo d-6; carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo d. ßjamino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=O)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o un radical de fórmula donde cada A independientemente es N, CH o CR6; B es NH, O, S o NR6; p es 1 ó 2; y R6 es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo; L es alquilo C- O, alquenilo C2-?o> alquinilo C -?o, cicloalquilo C3- , donde cada uno de dichos grupos alifáticos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes y seleccionados independientemente entre * cicloalquilo C3-7, * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo . C?-6, hidroxi, alquiloxi C?-6, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo d-6, * fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre los sustituyentes definidos en R2; o L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes definidos en R2; y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- o -S(=0)2-; Q representa hidrógeno, alquilo d-6, hale, polihaloalquilo d-6, o -NR4R5; y R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-?2, alquiloxi C?-?2, alquilcarbonilo d.?2, alquiloxicarbonilo d. 12, arilo, amino, mono o di(alquilo C?-?2)amino, mono o di(alquilo d. 12)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C?-12 antes mencionados puede estar opcionalmente y cada uno de ellos individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alquiloxi d.6, hidroxialquiloxi d-ß; carboxilo, alquiloxicarbonilo d-6; ciano, amino, ¡mino, mono- o di(alquilo C1-6) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=O)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, arilo y Het; o R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquilo C?-?2) amino, alquilideno C?-4; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3- , alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo d-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo d-6 sustituido con ciano o -C(=0)R6, alquiloxi d-ß; alquiloxi d-ß carboxilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C1-6) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2-, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo d-ß; cicloalquilo C3-7; alquiloxi d-6; ciano, nitro polihaloalquilo d-6 y polihaloalquiloxi C?-6; Het es un radical alifático o aromático he'erocíclico; dicho radical heterocíclico alifático está seleccionado de pi/rolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede restar opcionalmente sustituido con ur grupo oxo, y dicho radical heterocíclico aromático está seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren de infección de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). 9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde R1 es hidrógeno, arilo; formilo; alquilcarbonilo d-6; alquilo C?-6; alquiloxicarbonilo d-6; alquilo d-6; sustituido con formilo; alquilcarbonilo C-i-ß; alquiloxicarbonilo C?-6; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que padecen infección del Virus de Inmunodeficiencia Adquirida. 10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que sufren de infección del Virus de Inmunodeficiencia Humana. 11.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 12.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable. 13.- El procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (II) con un derivado amino de fórmula (lll) bajo condiciones libres de solvente o en un solvente inerte a la reacción bajo una atmósfera inerte a la reacción - «¡r r, (ll) (lll) (l-a) donde W1 es un grupo saliente apropiado y L, Y, Q, R1, R2, R2a, q y -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; b) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (V) bajo condiciones libres de solvente o en un solvente apropiado bajo una atmósfera inerte a la reacción (IV) (V) (l-a-1 ) donde W2 es un grupo saliente apropiado e Y, Q, R1, R2, R2a, R3, q y -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; b) hacer reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (VI) en un solvente apropiado bajo una atmósfera inerte a la reacción en presencia de una base apropiada donde W2 es un grupo saliente apropiado e Y, Q, R1, R2, R2a, R3, q y -b1=b2- C(R2a)=b3-b4= son tal como se han definido en la reivindicación 1 ; o si se desea se convierten los compuestos de fórmula (l-a) uno al otro siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; y además, si se desea, se convierten los compuestos de fórmula (l-a) a una sal de adición de ácido por tratamiento por un ácido o a la inversa se convierte la forma de sal de adición de ácido a la base libre por tratamiento con álcali; y si se desea se preparan las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. 14.- La combinación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 y otro compuesto antirretroviral. 15.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 que se usa como medicamento. 16.- Un producto que contiene (a) un compuesto tal como se definen en las reivindicaciones 1 u 8 y (b) otro compuesto antirretroviral o en forma de una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial en un tratamiento anti-VIH. 17.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo (a) un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 u 8 y (b) otro compuesto antirretroviral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de compuestos que tienen la fórmula a los N-óxidos, a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas en las cuales -a1=a2-a3=a4-forman un fenilc, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo con el grupo vinilo adherido; n es 0 a 4; y en donde es posible 5; R1 es hidrógeno, arilo; formilo; alquilcarbonilo d-6; alquilo d-6; alquiloxicarbonilo d-6; alquilo d-6 sustituido o alquiloxi C -6 alquilcarbonilo d-ß sustituido; cada R2 independientemente es hidroxi, halo, alquilo d-ß opcionalmente sustituido; alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7? alquiloxi C-uß; alquiloxicarbonilo d-ß; carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C-i-ß) amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2; -NHC(=0)R6; -C(=NH)R6 o un anillo heterocíclico de 5 miembros; p es 1 ó 2; L es alquilo C1-10, opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-?0, o cicloalquilo C3-7; o L es -X-R3 donde R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-; Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo d-6 o una grupo amino opcionalmente sustituido; Y representa hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, alquilo d-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6; alquiloxi d-6 carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo C?-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2-, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo opcionalmente sustituido; Het es un radical heterocíclico opcionalmente sustituido; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de individuos que sufren de infección causada por el virus de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). JANSSEN/PM/todos P01/401 F