PL227577B1 - Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL227577B1
PL227577B1 PL378144A PL37814404A PL227577B1 PL 227577 B1 PL227577 B1 PL 227577B1 PL 378144 A PL378144 A PL 378144A PL 37814404 A PL37814404 A PL 37814404A PL 227577 B1 PL227577 B1 PL 227577B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
pharmaceutical composition
formula
vaginal
Prior art date
Application number
PL378144A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378144A1 (pl
Inventor
Jan Heeres
Paulus Joannes Lewi
Jonge Marc René De
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Hendrik Maarten Vinkers
Paul Adrian Jan Janssen
Jérôme Emile Georges Guillemont
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32842658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL227577(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL378144A1 publication Critical patent/PL378144A1/pl
Publication of PL227577B1 publication Critical patent/PL227577B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV (wirus ludzkiego niedoboru odporności), poprzez stosunek płciowy i związany z tym bliski kontakt pomiędzy partnerami oraz dokładniej, do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez seks pochwowy oraz kompozycje farmaceutyczne.
AIDS (zespół nabytego upośledzenia odporności) jest w skali światowej czwartą spośród głównych przyczyn śmierci i pierwszą z przyczyn śmierci w Afryce. Nadal nie ma skutecznego sposobu leczenia AIDS lub szczepionki przeciwko tej chorobie .
Dlatego, aby móc kontrolować epidemię AIDS/HIV, najważniejszym zadaniem jest zapobieganie przenoszeniu się wirusa HIV.
Przenoszenie drogą płciową jest dominującym sposobem przekazywania zakażenia wirusem HIV. Temu przenoszeniu się wirusa HIV drogą płciową zapobiega się całkowicie przez konsekwentne i poprawne stosowanie prezerwatywy. Jednakże, pomimo nasilonych programów zapobiegawczych mających na celu zwiększenie używania prezerwatyw, prezerwatywy nadal nie są systematycznie stosowane, szczególnie w społeczeństwach Trzeciego Świata, które z tego powodu są ciężko dotknięte epidemią AIDS/HIV. Szczególnie w krajach rozwijających się nie akceptują stosowania prezerwatyw, nie lubią ich stosować i kobietom często brak jest odwagi do decydowania kiedy, gdzie i jak odbywa się stosunek płciowy i często nie mogą narzucić użycia prezerwatyw.
Dlatego też, kluczowe znaczenie mają rozwiązania alternatywne w stosunku do stosowania prezerwatywy, dla zabezpieczenia przeciwko zakażeniom przenoszonym drogą płciową, szczególnie zakażeniom wirusem HIV.
Skuteczną alternatywą dla prezerwatyw są środki bakteriobójcze przeznaczone do stosowania miejscowego. Środek bakteriobójczy jest cząstką chemiczną która może zapobiegać przenoszeniu zakażeń droga płciową, gdy jest stosowany do miejsca w którym zachodzi przenoszenie zakażenia.
Oceniono już szereg kategorii środków bakteriobójczych pod względem ich zastosowania do zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV: produkty które charakteryzują się sposobem działania typu detergent-środek powierzchniowo czynny (na przykład Nonoxinol 9) lecz te produkty mogą powodować uszkodzenie nabłonka pochwowego; bufory kwasowe; Lactobacilli; produkty naturalne lub syntetyczne obarczone ładunkiem ujemnym, które kolidują z wirusem HIV związanym z komórkami docelowymi (na przykład siarczanowane polisacharydy); środki hamujące namnażanie się wirusa HIV.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie pochodnych pirymidyny do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV i do zapobiegania przenoszeniu zakażenia wirusem HIV poprzez stosunek płciowy i związany z tym bliski kontakt pomiędzy partnerami.
Związki pirymidynowe charakteryzują się aktywnością hamującą replikację wirusa HIV u zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusem HIV. Szczególną cechą tych związków jest ich ulepszona zdolność hamowania replikacji szczepów zmutowanych, to znaczy szczepów które stały się oporne na znany w tej dziedzinie lek (leki) (szczepy wirusa HIV oporne na lek lub terapię wielolekową).
Oprócz ich aktywności hamującej replikację wirusa HIV u zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusem HIV, związki zapobiegają także przenoszeniu zakażenia wirusem HIV u zwierząt ciepłokrwistych, szczególnie u ludzi, poprzez stosunek płciowy i związany z tym bliski kontakt pomiędzy partnerami. Związki wykazują zdolność działania profilaktycznego, zapobiegając zakażeniu zwierząt ciepłokrwistych, przy czym wykazują zdolność zapobiegania zakażeniu po kontakcie, co oznacza, że gdy związki według obecnego wynalazku stosuje się po stosunku płciowym i związanym z tym bliskim kontaktem pomiędzy partnerami, to związki te wciąż mogą zapobiegać zakażeniu wirusem HIV. Ponadto, związki stosowane w dawce leczniczo skutecznej wykazują niewielką aktywność immunosupresyjną lub wcale me wykazują tej aktywności.
We wcześniejszych doniesieniach ujawniono związki o budowie podobnej do związków według obecnego wynalazku.
W międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 99/50250 i WO 00/27825 ujawniono podstawione aminopirymidyny charakteryzujące się właściwościami hamowania replikacji wirusa HIV.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/19065 ujawnia się podstawione 2-anilinopirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy białek.
Międzynarodowa publikacja patentowa dotyczy cyklicznych inhibitorów kinazy białkowo-tyrozynowej.
PL 227 577 B1
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/41512 zostały opisane podstawione 2-anilinopirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy białek.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki zostały opisane pochodne benzamidyny oraz ich zastosowanie jako leków przeciwkrzepliwych.
W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 00/78731 zostały opisane pochodne 5-cyjano-2-amino-pirymidyny jako inhibitory kinazy KDR oraz kinazy FGFr, użyteczne w leczeniu chorób związanych z rozwojem naczyń i w zapobieganiu tym chorobom.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy i związany z tym bliski kontakt między partnerami, który to związek jest przedstawiony wzorem
jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze: n oznacza 0, m oznacza 1, 2 lub 3 R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza -NR5-, -O-;
R3 oznacza C1-6alkil podstawiony przez grupę cyjanową lub
C2-6alkenyl podstawiony przez grupę cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony przez grupę R7;
R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza C1-4alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową lub polifluorowco C1-4alkil;
R7 oznacza pirydynyl;
R8 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, aryl lub arylo C1-4alkil; aryl oznacza fenyl.
Korzystnie R3 oznacza C2-6alkenyl podstawiony przez grupę cyjanową, korzystniej R3 oznacza etyl podstawiony przez grupę cyjanową.
Korzystnie, R2' oznacza grupę cyjanową.
Korzystnie, m oznacza 2.
W korzystnym rozwiązaniu związek jest wybrany z grupy obejmującej:
4-[[4-[ [4-(2-cyjanoetenylo)-2, 6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenoksy]-2-25 pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[4-[2-cyjanoetenylo]-2-metylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjną, korzystniej związek jest wybrany z grupy obejmującej:
4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E);
4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E);
4-[[4-[4-[2-cyjanoetenylo]-2-metylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E).
W korzystnym rozwiązaniu stosunek płciowy jest seksem pochwowym, seksem analnym lub oralnym, korzystniej stosunek płciowy jest seksem pochwowym.
W korzystnym rozwiązaniu lek jest w postaci dostosowanej do użycia w miejscu w którym zachodzi stosunek płciowy albo bliski kontakt pomiędzy partnerami, korzystniej lek jest w postaci dostosowanej do użycia w pochwie, w odbycie, do ust lub na skórze, najkorzystniej lek jest w postaci żelu, galarety, kremu, maści, folii, tamponów, pianki, pierścieni dopochwowych, kapturków macicznych, czopków do stosowania odbytniczego lub pochwowego, tabletek dopochwowych, doodbytniczych lub dopoliczkowych, płynów do płukania ust.
W korzystnym rozwiązaniu zakażenie wirusem HIV jest zakażeniem wirusem HIV opornym na terapię wielolekową.
PL 227 577 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny, zawierająca jako składnik aktywny, leczniczo skuteczną ilość związku jak zdefiniowano powyżej, przy czym kompozycja farmaceutyczna jest bioadhezyjna w miejscu stosowania korzystniej miejscem stosowania jest pochwa, odbyt, usta lub skóra.
W korzystnym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna jest przystosowana do użycia w pochwie lub w ustach.
W korzystnym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna jest w postaci żelu, galarety, kremu, maści, folii, tamponów, pianki, pierścieni dopochwowych, kapturków macicznych, czopków do stosowania odbytniczego lub pochwowego, tabletek dopochwowych, doodbytniczych lub dopoliczkowych, płynów do płukania ust.
W korzystnym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna jest w postaci żelu zawierającego carbopol, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę lub wstępnie żelowaną skrobię. Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, którym jest związek o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
Gdziekolwiek uprzednio i w dalszym ciągu niniejszego opisu stwierdza się, że każdy z podstawników można wybrać niezależnie z listy licznych definicji, to odnosi się to do wszystkich możliwych kombinacji które są chemicznie możliwe i które prowadzą do cząsteczek stabilnych chemicznie.
Określenie atom fluorowca jest nazwą ogólną atomów fluoru, chloru, bromu i jodu. Jak to użyto uprzednio i w dalszym ciągu niniejszego opisu, określenie polifIuorowcometyl, jako grupa lub część grupy, oznacza monofIuorowco- lub polifIuorowcopodstawiony metyl, szczególnie metyl podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluoru, na przykład difluorometyl lub trifIuorometyl; polifluorowco C1-4alkil lub polifluorowco C1-6alkil, jako grupa lub część grupy, oznacza mono- fluorowco- lub polifIuorowcopodstawiony C1-4alkil lub C1-6alkil, na przykład grupy zdefiniowane jako fluorowcometyl, 1,1difIuoroetyl i tym podobne. W przypadku gdy do grupy alkilowej, w grupie którą obejmuje definicja polifIuorowcometylu, polifluorowco C1-4alkilu lub polifluorowco C1-6alkilu, jest przyłączony więcej niż jeden atom fluorowca, to mogą to być takie same atomy fluorowca lub różne.
Gdy dowolny czynnik (na przykład R7, X2) występuje więcej niż jeden raz w dowolnym składniku, to każda definicja jest niezależna.
Linie narysowane od podstawników do układów pierścieniowych wskazują, że wiązanie może być przyłączone do dowolnych, odpowiednich atomów węgla.
Do stosowania w lecznictwie, sole związków o wzorze (I) są takimi solami, w których przeciwjon jest dopuszczony do stosowania w farmacji. Jednakże, sole kwasów i zasad które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji mogą także znaleźć zastosowanie, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania związków dopuszczonych do stosowania w farmacji. Wszystkie sole, bez względu na to czy są dopuszczone do stosowania w farmacji czy też nie, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Wspomniane powyżej, sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Te ostatnie, można z łatwością otrzymać w wyniku reakcji postaci zasadowej z takimi odpowiednimi kwasami jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas oksopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfenowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odmiennie, postać soli można przekształcić w reakcji z alkaliami w postać wolnej zasady.
PL 227 577 B1
Związki o wzorze (I) zawierające protony kwasowe można przekształcić w ich leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnej z metalem lub aminą, w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Do odpowiednich postaci soli zasadowych, zalicza się na przykład: sole amoniowe; sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne; sole z zasadami organicznymi, na przykład z pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowymi aminami aromatycznymi i alifatycznymi, takimi jak na przykład metyloamina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, cztery izomery butyloaminy, dimetyloamina, dietyloamina, dietanoloamina, dipropyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, pirolidyna, piperydyna, morfolina, trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, 1,4-etylenopiperydyna, pirydyna, chinolina oraz izochinolina; sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolem oraz hydrabamiiną; oraz sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne. Odmiennie, postać soli można przekształcić w postać wolnego Kwasu, w reakcji z Kwasem.
Określenie sól addycyjna obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Do takich postaci zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.
Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując znane w tej dziedzinie procedury prowadzące do przekształcenia trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; do odpowiednich nadtlenków organicznych można zaliczyć nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadtlenoalkanowe, na przykład kwas nadoctowy, alkilowodoronadtlenki, na przykład tert-butylowodoronadtlenek. Do odpowiednich rozpuszczalników zaliczą się na przykład wodę, niższe alkohole, na przykład etanol i tymi podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.
Jest oczywiste, że niektóre związki o wzorze (I) i ich N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, mogą zawierać jedno centrum chiralności lub ich większą ilość i istnieją jako stereochemiczne postacie izomeryczne.
Użyte powyżej i w dalszym ciągu niniejszego opisu określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” definiuje wszystkie możliwe postacie stereochemiczne, które związki o wzorze (I) oraz ich N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe lub pochodne fizjologicznie funkcjonalne mogą posiadać. Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych , które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej, jak również mieszaninę każdej z pojedynczych postaci izomerycznych o wzorze (I) oraz z ich N-tlenkami, solami, solwatami, aminami czwartorzędowymi, w zasadzie wolnymi, to jest związanymi z mniej niż 10%, korzystnie z mniej niż 5%, szczególnie z mniej niż 2% i najkorzystniej z mniej niż 1% innych izomerów. Tak więc, gdy związek o wzorze (I) jest na przykład określony jako izomer (E), oznacza to, że związek jest w zasadzie wolny od izomery (Z).
W szczególności, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S-; podstawniki na częściowo nasyconych, dwuwartościowych grupach cyklicznych mogą posiadać albo konfigurację cisalbo konfigurację trans-. Związki zawierające w sobie wiązania podwójne mogą posiadać na tym podwójnym wiązaniu konfiguracje stereochemiczną E (entgegen) lub Z (zusammen). Określenia cis-, trans-, R, S, E i Z są dobrze znane specjaliście z tej dziedziny.
W przypadku związków o wzorze (I), ich N-tlenków, soli, solwatów, amin czwartorzędowych, jak również półproduktów użytych do ich wytwarzania, nie wyznaczano doświadczalnie ich absolutnej konfiguracji stiereochemicznej. W tych przypadkach, postać stereochemiczną wydzielaną w pierwszej kolejności oznacza się jako postać „A” i wydzielaną w drugiej kolejności oznacza się jako postać „B”, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej. Chociaż te postacie stereochemiczne „A” i „B” mogą być jednoznacznie scharakteryzowane, na przykład przez ich skręcalność optyczną, w przypadku „A” i „B” istnieje zależność enancjomeryczna. Specjalista w tej dziedzinie jest w stanie wyznaczyć konfigurację absolutną takich związków, z wykorzystaniem takich znanych metod jak na przykład dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego. W tym przypadku, „A” i „B” są mieszaninami stereoizomerycznymi, które można dodatkowo rozdzielać i odpowiednio, pierwsze wydzielone
PL 227 577 B1 frakcje są oznaczone jako „A1” i „B1” oraz drugie frakcje są oznaczone jako „A2” i „B2”, bez dodatkowego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne obecnych związków oraz produktów pośrednich które uczestniczą w ich syntezie chemicznej, można wytworzyć wykorzystując znane w tej dziedzinie procedury. Na przykład, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja selektywna lub techniki chromatograficzne, na przykład podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych, najpierw przez przekształcenie tych mieszanin racemicznych z odpowiednimi środkami rozszczepiającymi, takimi jak na przykład kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych; następnie przez rozdzielenie fizyczne tych mieszanin soli lub związków diastereoizomerycznych, na przykład na drodze krystalizacji selektywnej lub z wykorzystaniem technik chromatograficznych, na przykład chromatografii cieczowej i tym podobnych metod; i w końcu, przez przekształcenie rozdzielonych soli lub związków diastereoizomerycznych w odpowiednie enancjomery, na przykład w reakcji z alkaliami. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można także wytworzyć ze stereochemicznie czystych postaci izomerycznych odpowiednich produktów pośrednich i substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcje uboczne zachodzą stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest określony stereoizomer, to korzystnie, związek należy syntetyzować stosując streospecyficzne metody wytwarzania. W metodach tych stosuje się korzystnie enancjomerycznie czyste substraty.
W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) oraz ich produktów pośrednich, stosuje się chromatografię cieczową, szczególnie chromatografię cieczową z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaciach tautomerycznych. Postacie takie, jakkolwiek nie wskazane wyraźnie w powyższym wzorze, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.
Szczególnie interesujące są te związki o wzorze (I), które są stereochemicznie czyste.
Związki o wzorze (I) zostały ujawnione w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 2003/016306. Wytwarzanie tych związków zostało także opisane w niniejszym opisie patentowym. Niektóre produkty pośrednie i substraty są związkami znanymi i mogą być dostępne w handlu lub można je wytworzyć z zastosowaniem procedur znanych w tej dziedzinie albo niektóre ze związków o wzorze (I) lub opisane produkty pośrednie można wytworzyć z zastosowaniem procedur opisanych w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 99/50250 i WO 00/27825.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowy związek, to jest 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynyio]amino]benzonitryl (E) (związek 255) jego sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
Te nowe związki można wytworzyć w następujący sposób:
a) Do mieszaniny 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzaldehydu (0,00233 mola) w dioksanie (35 ml) dodano, w atmosferze przepływającego azotu, NaH (60%) (0,00233 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, po czym dodano 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,0212 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 155°C, następnie wlano do wody i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 warstwę organiczną oddzielono, przemyto kilka razy wodą, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2 100; 35-70 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymane frakcje krystalizowano z mieszaniny CH3CN/eter diizopropylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,2 g produktu pośredniego 1.
b) Do mieszaniny estru dietylowego kwasu cyjanometylofosfonowego (0,0065 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml), utrzymywanej w temperaturze 5°C i w atmosferze przepływającego azotu, dodano w porcjach tert-butoksylan potasu (0,0065 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano roztwór produktu pośredniego 1 (0,0044 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,8 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość (1,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na kromasilu (eluent: mieszanina CH3CN/octan amonu, 50/50; 10 μm). Wydzielono dwie frakcje (F1, F2) i odparowano z nich rozpuszczalniki. Wydajność: 0,47 g frakcji F1 i 0,44 g frakcji F2. Frakcję F1 krystalizowano z eteru diizopropylowego, po czym wytrącony osad odfilPL 227 577 B1 trowano i wysuszono, otrzymując 0,4 g 4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (E) (związek 255).
Jak to uprzednio wskazano, związki o wzorze (I) charakteryzują się właściwościami przeciwretrowirusowymi (właściwościami hamowania odwrotnej transkryptazy) u zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusem HIV, szczególnie przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV), który jest czynnikiem etiologicznym zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV zakaża preferencyjnie ludzkie komórki T-4 i niszczy je albo zmienia ich normalne funkcjonowanie, szczególnie w obszarze koordynacji układu immunologicznego. W wyniku tego, pacjent zakażony ma zawsze zmniejszoną liczbę komórek T-4, które ponadto zachowują się nienormalnie. Skutkiem tego, odpornościowy układ obronny jest niezdolny do zwalczania zakażeń oraz nowotworów i w wyniku, pacjent zarażony wirusem HIV zwykle umiera z powodu takich zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, jak zapalenie płuc lub z powodu chorób nowotworowych. Do innych stanów związanych z zakażeniem wirusem HIV zalicza się małopłytkowość, mięsak Kaposiego oraz zakażenia ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinacją, powodującą demencję i takie symptomy jak postępowa dyzartria, niezborność i dezorientacja. Ponadto, z zakażeniem wirusem HIV związana jest także neuropatia obwodowego układu nerwowego, postępowe, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC).
Z powodu ich właściwościom przeciwretrowirusowych, szczególnie ich właściwościom przeciw wirusowi HIV, specjalnie ich aktywności przeciwko wirusowi HIV-1, związki o wzorze (I), ich sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji są użyteczne w leczeniu osobników zakażonych wirusem HIV. Działanie związków o wzorze (I) hamujące replikację wirusa HIV zostało opisane w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 2003/016306. Związek 255, testowany zgodnie z procedurą opisaną w rozdziale C dokumentu WO 2003/016306 zatytułowanym „Przykład farmakologiczny”, wykazał wartość pIC50 równą 9, 00.
Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze (I) można stosować nie tylko do leczenia zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusem HIV lecz także można je używać do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, w wyniku stosunku płciowego lub podobnego, bliskiego kontaktu pomiędzy partnerami. Tak więc, jak to wskazano powyżej, przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV w wyniku stosunku płciowego lub podobnego, bliskiego kontaktu pomiędzy partnerami, szczególnie do zapobiegania zakażeniu wirusem. HIV-1, przy czym szczególniej do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV lub HIV-1, szczepami opornymi na terapię wielolejkową, to jest szczepami HIV, szczególnie szczepami HIV-1, które wykazują nabytą oporność na jeden lub większą ilość znanych w tej dziedzinie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Znane w tej dziedzinie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są tymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, które są odmienne od związków obecnych i szczególnie są to dostępne w handlu nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.
Przedmiotem ujawnienia jest także sposób zapobiegania zakażeniu wirusem HIV w wyniku stosunku płciowego lub podobnego, bliskiego kontaktu pomiędzy partnerami, który obejmuje podawanie osobnikowi leczonemu, potrzebującemu takiego leczenia, skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Określenie stosunek płciowy lub podobny, bliski kontakt pomiędzy partnerami obejmuje seks pochwowy, seks analny, seks oralny oraz kontakt miejsc ciała z płynami partnera płciowego zakażonymi wirusem HIV, w szczególności ze spermą. Szczególnie, określenie stosunek płciowy lub podobny, bliski kontakt pomiędzy partnerami odnosi się do stosunku płciowego pochwowego, analnego lub oralnego, dokładniej do stosunku płciowego pochwowego.
Uważa się, że miejscami kontaktu w największym, stopniu odpowiedzialnymi za przenoszenie wirusa HIV w trakcie stosunku płciowego lub bliskiego kontaktu pomiędzy partnerami, są genitalia, odbyt, usta, ręce, niższe partie brzucha oraz górne części ud.
Jak to wspomniano uprzednio i w dalszym ciągu niniejszego opisu, określenie „partnerzy” odnosi się do dwóch zwierząt ciepłokrwistych lub do ich większej ilości, szczególnie do ludzi, aktywnych płciowo we wzajemnych stosunkach, to znaczy do tych którzy mają ze sobą stosunek płciowy albo do tych którzy mają bliski kontakt ze sobą, podobny do aktywności płciowej.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I), znamienny tym, że kompozycja jest w postaci przystosowanej do użycia w miejscu gdzie
PL 227 577 B1 ma miejsce stosunek płciowy lub podobny bliski kontakt, takim jak genitalia, odbyt, usta, ręce, niższe partie brzucha, górne części ud, szczególnie pochwa i usta.
Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje nadające się do stosowania do pochwy, odbytu, ust i skóry, takie jak na przykład żele, galaretki, kremy, maści, folie, tampony, pianki, pierścienie dopochwowe, kapturki maciczne, czopki do stosowania odbytniczego lub pochwowego, tabletki dopochwowe, doodbytnicze lub dopoliczkowe, płyny do płukania ust.
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym, do stosowania w farmacji, który to nośnik może mieć wiele różnych postaci, w zależności od preparatu użytkowego przeznaczonego do podawania. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji do miejscowego podawania doustnego, można stosować dowolne spośród zwykłych czynników farmaceutycznych, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego, takich jak płyny do płukania ust, zawiesiny, emulsje i roztwory; albo w przypadku tabletek można stosować nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające i tym podobne. Przedmiotem wynalazku są także preparaty w postaci stałej przeznaczone do przekształcenia, na krótko przed użyciem, w preparaty w postaci ciekłej. W kompozycjach nadających się do podawania na skórę, nośnik ewentualnie zawiera odpowiedni środek zwilżający, połączony ewentualnie z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, zastosowanymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wywołują na skórze znaczącego podrażnienia. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanej kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, na przykład jako krem lub żel.
W celu zwiększenia czasu pozostawania kompozycji farmaceutycznej w miejscu podania, może okazać się korzystne wprowadzenie do kompozycji według obecnego wynalazku środka bioadhezyjnego, szczególnie polimeru bioadhezyjnego. Środek bioadhezyjny można zdefiniować jako materiał który przylega do żywej powierzchni biologicznej, takiej jak na przykład błona śluzowa tkanki skórnej. Określenie bioadhezyjny jest dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie. Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz jako składnik aktywny leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I), znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna jest bioadhezyjna do miejsca stosowania. Korzystnie, miejscem stosowania jest pochwa, odbyt, usta lub skóra, najkorzystniej pochwa.
Do przykładów środków bioadhezyjnych, które można użyć w kompozycjach farmaceutycznych według obecnego wynalazku, zalicza się pochodne poli(kwasu akrylowego), takie jak na przykład: carbopol lub polycarbophil, na przykład Carbopol 934P, Carbopol 940, Polycarbophil AA1; pochodne eteru celulozy, takie jak na przykład hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, chitozan; polimery naturalne, takie jak na przykład alginiany, tragakant, insulina, skrobia wstępnie żelowana.
W jednej z odmian obecnego wynalazku stosuje się żel zawierający carbopol, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę lub skrobię wstępnie żelowaną.
W celu wspomagania rozpuszczalności związków o wzorze (I), kompozycja może zawierać odpowiednie składniki, na przykład cyklodekstryny. Do odpowiednich cyklodekstryn zalicza się α-, β- i γcyklodekstryny lub ich etery oraz etery mieszane, w których jedna lub większa ilość grup hydroksy jednostek glukozowych cyklodekstryny jest podstawiona C1-6alkilem, szczególnie metylem, etylem lub izopropylem, na przykład: bezładnie metyiowana β-CD; hydroksyCi-6alkilo-, szczególnie hydroksyetylo-, hydroksypropylo- lub hydroksybutylo-; karbok- syC1-6alkilo-, szczególnie karboksymetylo- lub karboksyetylo-; C1-5alkilokarbonylo-, szczególnie acetylo-. Szczególnie godne uwagi jako środki kompleksujące i/lub środki większające rozpuszczalność są β-CD, 2.6-dimetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksypropylo^-CD oraz (2-karboksymetoksy) propylo^-CD i szczególnie 2-hydroksypropylo^-CD (2-HP^-CD).
Określenie eter mieszany dotyczy pochodnych cyklodekstryny w których co najmniej dwie grupy hydroksy cyklodekstryny zostały zeteryfikowane różnymi grupami, takimi jak na przykład hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Określenie średnie podstawienie molowe (M.S.) jest użyte jako miara średniej liczby moli jednostek alkoksy na mol glukozy. Określenie średni stopień podstawienia (D.S.) odnosi się do średniej liczby podstawionych grup hydroksy na jednostkę glukozową. Wartości M.S. i D.S. można wyznaczyć stosując różne metody analityczne, takie jak magnetyczny rezonans jądrowy (NMR), spektrometria mas (MS)
PL 227 577 B1 i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od zastosowanej metody, dla danej pochodnej cyklodekstryny można otrzymać wartości różniące się nieznacznie. Jak to zmierzono metodą spektrometrii mas, wartości M.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 10, natomiast wartości D.S. mieszczą się korzystnie w zakresie od 0,125 do 3.
Ze związków o wzorze (I) można wytwarzać kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku w postaci cząstek składających się z dyspersji stałej zawierającej związek o wzorze (I) i jeden lub większą ilość dopuszczonych do stosowania w farmacji polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
Określenie „dyspersja stała”, użyte w dalszym ciągu niniejszego opisu, określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) obejmujący co najmniej dwa składniki, w tym przypadku związek o wzorze (I) i polimer rozpuszczalny w wodzie, przy czym jeden składnik jest rozproszony bardziej lub mniej równomiernie w drugim składniku lub składnikach (w przypadku gdy w dyspersji znajdują się dodatkowe środki pomocnicze dopuszczone do stosowania w farmacji, znane ogólnie w tej dziedzinie, takie jak plastyfikatory, substancje konserwujące i tym podobne). Gdy ta dyspersja składników jest taka, że układ jest jednorodny chemicznie i fizycznie lub całkowicie homogenny albo składa się z jednej fazy, zgodnej z definicją termodynamiczną, to taka dyspersja nosi nazwę „roztwór stały”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie w organizmie do którego są podawane. Ta korzystna zaleta może prawdopodobnie być wytłumaczona faktem, że te roztwory stałe mogą łatwo tworzyć roztwory ciekłe, w kontakcie z takimi cieczami jak soki żołądkowo-jelitowe. Łatwość rozpuszczania się można przypisać co najmniej w części zjawisku, w którym energia wymagana do rozpuszczenia się składników z roztworu stałego jest mniejsza od energii potrzebnej do rozpuszczenia się składników z krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje, które w swojej masie są mniej homogenne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są jednorodne chemicznie i fizycznie lub zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, określenie „dyspersja stała” odnosi się także do układu posiadającego domeny lub małe regiony, w których bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny związek o wzorze (I) albo bezpostaciowy, makrokrystaliczny lub krystaliczny rozpuszczalny w wodzie polimer lub oba te składniki, są rozproszone bardziej lub mniej równomiernie w innej fazie, zawierającej polimer rozpuszczalny w wodzie lub związek o wzorze (I) albo roztwór stały składający się ze związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Te domeny są regionami wewnątrz dyspersji stałej, charakterystycznie wyróżniającymi się pewnymi cechami fizycznymi, mają małe wymiary i są równomiernie oraz bezładnie rozproszone w całej masie dyspersji stałej.
Istnieją różne metody wytwarzania dyspersji stałych, wliczając w to wytłaczanie stopu, suszenie rozpyłowe i odparowanie roztworu.
Proces odparowania roztworu obejmuje następujące etapy:
a) rozpuszczenie w odpowiednim rozpuszczalniku związku o wzorze (I) i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
b) ogrzewanie roztworu wytworzonego zgodnie z punktem a), ewentualnie pod próżnią, aż do odparowania rozpuszczalnika .
Roztwór można także wylać na dużą powierzchnię, tak aby utworzyć cienki film i odparować z niego rozpuszczalnik.
W metodzie suszenia rozpyłowego, dwa składniki także rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymany roztwór rozpyla się przez dyszę suszarni rozpyłowej i następnie z otrzymanych kropelek odparowuje się rozpuszczalnik w podwyższonych temperaturach.
Preferowaną metodą otrzymywania dyspersji stałych jest proces wytłaczania stopu obejmujący następujące etapy:
a) mieszanie związku o wzorze (I) i odpowiedniego polimeru rozpuszczalnego w wodzie; b) ewentualne mieszanie składników dodatkowych z tak otrzymaną mieszaniną;
c) ogrzewanie i mieszanie tak otrzymanej mieszaniny aż do uzyskania jednorodnego stopu;
d) tłoczenie tak otrzymanego stopu przez jedną lub większą ilość dysz; oraz
e) chłodzenie stopu aż do jego zestalenia.
Określenia „topić” i „topienie” powinny być interpretowane szeroko. Określenia te nie tylko oznaczają przemianę stanu stałego w stan ciekły lecz mogą także odnosić się do przejścia w stan szklisty lub w stan gumowaty i w stan w którym jest możliwa taka sytuacja, w której jeden składnik mieszaniny jest więcej lub mniej homogenie zatopiony w innym składniku. W szczególnych przypadkach, jeden składnik będzie roztopiony i inny składnik (składniki) będzie rozpuszczony w stopie, two10
PL 227 577 B1 rząc tym samym roztwór, który po schłodzeniu może utworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczania.
Po wytworzeniu opisanych powyżej dyspersji stałych, otrzymane produkty można ewentualnie zemleć i przesiać.
Produkt w postaci dyspersji stałej można zemleć lub rozdrobnić do wielkości cząstek poniżej
600 μm, korzystnie poniżej 400 μm i najkorzystniej poniżej 125 μm.
Cząstki wytworzone w sposób opisany powyżej można następnie użyć do wytwarzan ia, tradycyjnymi metodami, farmaceutycznych postaci dawkowania według obecnego wynalazku.
Jest oczywiste, że specjalista w tej dziedzinie będzie potrafił zoptymalizować parametry w opisanych powyżej metodach wytwarzania dyspersji stałej, takie jak dobór najodpowiedniejszego rozpuszczalnika, temperatura robocza, rodzaj zastosowanego urządzenia, szybkość suszenia rozpyłowego i wydajność wytłaczarki.
Polimery rozpuszczalne w wodzie zawarte w cząsteczkach są polimerami których lepkość pozorna, roztworu wodnego o stężeniu 2% (stężenie masowe) w temperaturze 20°C, mieści się w granicach od 1 do 5000 mPa.s, korzystniej od 1 do 700 mPa.s i najkorzystniej od 1 do 100 mPa.s. Do odpowiednich polimerów rozpuszczalnych w wodzie zalicza się na przykład alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, hydroksyalkiloalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy, sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz, karboksyalkiloalkilocelulozy, estry karboksyalkiloceluloz, skrobie, pektyny, pochodne chityny, di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, kwas alginowy lub jego sole z metalami alkalicznymi i sole amoniowe, karageniny, galaktomannozy, tragakant, agar-agar, guma arabska, guma ksantanowa, poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole, poli(kwasy metakrylowe) oraz ich sole, kopolimery metakrylanowe, poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu, połączenia poli(alkoholu winylowego) i poliwinylopirolidonu, tlenki polialkilenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometyloceluIozy.
Do wytworzenia wyżej wymienionych cząstek, jako polimer rozpuszczalny w wodzie można także użyć jedną spośród cyklodekstryn lub ich większą ilość, jak to ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/18839. Do tych cyklodekstryn zalicza się dopuszczone do stosowania w farmacji, niepodstawione i podstawione cyklodekstryny znane w tej dziedzinie, dokładniej α-, β- lub γ-cykiodekstryny albo ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Do podstawionych cyklodekstryn, które można użyć do wytworzenia wyżej opisanych cząstek, zalicza się polietery opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3,459,731. Dodatkowymi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, karboksyC1-6alkil C1-6alkiloksykarbonyloC1-6alkil lub ich etery mieszane. Szczególnie, takimi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których atom wodoru jednej lub większej ilości grup hydroksy cyklodekstryny jest zastąpiony przez C1-3alkil, hydroksyC2-4alkil lub karboksyC1-2alkil lub dokładniej, jest zastąpiony przez metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl lub karboksyetyl.
Do przykładów szczególnie przydatnych eterów β-cyklodekstryny, zalicza się na przykład dimetylo^-cyklodekstrynę, jak to opisał M. Nogradi w Drugs of the Future, tom. 9, numer 8, strony 577-578 (1984) oraz takie polietery, jak na przykład hydroksypropylo^-cyklodekstrynę i hydroksyetylo-β-cyklodekstrynę. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia w zakresie od około 0,125 do 3, na przykład od około 0,3 do 2. Taką hydroksypropylocyklodekstrynę można na przykład wytworzyć w reakcji pomiędzy β-cyklodekstryną oraz tlenkiem propylenu i jej wartość M.S. może wynosić w granicach od około 0,125 do 10, na przykład od około 0,3 do 3.
Innym rodzajem podstawionych cyklodekstryn są su lfobutyIocyklodekstryny.
Proporcja związku o wzorze (I) do polimeru rozpuszczalnego w wodzie, może mieścić się w szerokich granicach. Na przykład , można stosować proporcje w zakresie od 1/100 do 100/1. Interesujący zakres proporcji związku o wzorze (I) do cyklodekstryny mieści się w granicach od około 1/10 do 10/1. Bardziej interesujący zakres tych proporcji wynosi od około 1/5 do 5/1.
Specjaliści w dziedzinie zapobiegania zakażeniu wirusem HIV mogą wyznaczyć skuteczną dzienną dawkę na podstawie wyników testów przedstawionych w niniejszym opisie. Dokładne dawkowanie zależy od użytego, określonego związku o wzorze (I). W celu spowodowania pełniejszego zabezpieczenia przeciwko zakażeniu wirusem HIV, związki o wzorze (I) można także łączyć z innymi środkami stosowanymi przeciw retrowirusom. Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest także kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze (I) i dodatkowo zawierającą jeden albo
PL 227 577 B1 większą ilość dodatkowych związków przeciwretrowirusowych. Przedmiotem obecnego wynalazku jest także produkt zawierający: (a) związek o wzorze (I) oraz (b) jeden albo większą ilość dodatkowych związków przeciwretrowirusowych, jako preparat łączony, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego użycia w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV. W pojedynczym preparacie można łączyć różne leki z nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji. Te inne związki przeciwretrowirusowe mogą być: znanymi związkami przeciwretrowirusowymi, takimi jak suramina, pentamidyna, tymopentyna, kastanospermina, dekstran (siarczan dekstranu), sól sodowa foskarnetu (sól trisodowa kwasu fosfonomrówkowego); nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak na przykład zydowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), didanozyna (2',3'-dideoksyinozyna, ddl), zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) lub Iamiwudyna (2',3'-dideoksy-3'-tiacytydyna, 3TC), stawudyna (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidyna, d4T), abakawir i tym podobnymi; nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak newirapina (11-cyklo- propylo-5, 11-dihydro-4-metylo-6H-dipirydo [3,2-b:2',3'-] [1,4]-diazepin-6-on), efawirens, delawirdyna, TMC-120, TMC-125 i tym podobnymi; fosfonianowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak na przykład tenofowir i tym podobnymi; związkami typu TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i -diazepino-2(1H)-tion), na przykład (S)-8-chioro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyio-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo-[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepino-2(1 H)-tion; związkami typu α-APA (α-anilinofenyloacetamid), na przykład a-[(2-nitrofenylo)amino]-2, 6-di-chlorobenzenoacetamid i tym podobnymi; inhibitorami białek transaktywacyjnych, takimi jak inhibitory TAT, na przykład RO-5-3335 lub inhibitory REV i tym podobnymi; inhibitorami proteaz, takimi jak na przykład indinawir, ritonawir, sakwinawir, Iopinawir (ABT-378), nelfinawir, amprenawir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 i tym podobnymi; inhibitorami fuzyjnymi, takimi jak na przykład T-20, T-1249 i tym podobnymi; antagonistami receptora CXCR4, takimi jak na przykład AMD-3100 i tym podobnymi; inhibitorami integrazy wirusowej; inhibitorami odwrotnej transkryptazy typu nukłeotydowego, takimi jak na przykład tenofowir i tym podobnymi; inhibitorami reduktazy rybonukieotydowej, takimi jak na przykład hydroksymocznik i tym podobnymi.
Skutek profilaktyczny związków według obecnego wynalazku można spotęgować przez podawanie tych związków razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, które biorą udział w różnych zdarzeniach cyklu życiowego wirusa. Opisane powyżej połączone leczenie wywiera efekt synergistyczny w hamowaniu wirusa HIV, ponieważ każdy składnik postaci łączonej działa w różnych miejscach replikacji wirusa HIV. Zastosowanie takich postaci łączonych może pozwolić na zmniejszenie wielkości dawki danego, tradycyjnego środka przeciwretrowirusowego wymaganej dla żądanego skutku profilaktycznego, w stosunku do wielkości dawki środka podawanego w monoterapii. Te postacie łączone mogą zmniejszyć potencjalną oporność na leczenie pojedynczym środkiem, minimalizując równocześnie jakąkolwiek związaną z tym leczeniem toksyczność. Te postacie łączone mogą także zwiększyć skuteczność tradycyjnego środka, bez zwiększenia towarzyszącej mu toksyczności.
Oprócz wyżej opisanych postaci łączonych zawierających związki według obecnego wynalazku oraz inne środki przeciwretrowirusowe, związki według obecnego wynalazku można także podawać w połączeniu ze znanymi środkami bakteriobójczymi. Mogą one blokować zakażenie przez wytworzenie bariery pomiędzy patogenem, w tym przypadku wirusem HIV i miejscem w którym zachodzi przenoszenie zakażenia, na przykład pochwą; mogą one zabijać lub unieruchamiać patogen; mogą one zapobiegać replikacji wirusa który zakaził komórki wyściełające miejsce przenoszenia zakażenia, na przykład komórki które wyściełają ściany pochwy. Do przykładów środków bakteriobójczych zalicza się:
a) Przeciwciała. Uczeni opracowali sposoby wydzielania przeciwciał które działają przeciw wirusowi HIV oraz sposoby ich masowego wytwarzania. Dlatego też, przeciwciała te można łączyć ze związkami o wzorze (I) według obecnego wynalazku, w celu zapobiegania zakażeniu wirusem HIV.
b) Detergenty i środki powierzchniowo czynne. Związki te wykazują zdolność rozrywania powłoki zewnętrznej wirusów i dlatego są użyteczne jako środki bakteriobójcze i można je łączyć ze związkami o wzorze (I) według obecnego wynalazku, w celu zapobiegania zakażeniu wirusem HIV. Do przykładów takich detergentów i środków powierzchniowo czynnych zalicza się Nonoxinol-9 i Oktoxinol-9 lecz także odpowiednimi są wszystkie detergenty i środki powierzchniowo czynne stosowane powszechnie w szamponach, w pastach do zębów i roztworach do czyszczenia oraz w roztworach do soczewek kontaktowych.
c) Powłoki do miejsc przenoszenia, to znaczy powłoki do miejsc podawania kompozycji farmaceutycznej, takie jak na przykład żele. Produkty te mogą zapobiegać dostaniu się wirusa HIV do komórek wyściełających miejsce przenoszenia, na przykład wyściełających pochwę. Do przykładów
PL 227 577 B1 zalicza się siarczanowane i sulfonowane polimery, takie jak PC-515 (karagenina), Pro-2000, siarczan dekstryny 2.
d) Peptydy. Peptydy są małymi cząstkami białka które wyściełają każdą powierzchnię ciała, taką jak na przykład skóra, język, przewód pokarmowy, które to peptydy mogą zabijać patogenny w trakcie kontaktu trwającego minuty. Tak więc, jeżeli są stosowane w miejscu przenoszenia wirusa HIV, peptydy mogą zabijać patogeny przed spowodowaniem przez nie zakażenia.
e) Regulatory pH, szczególnie do pochwy. Związki te regulują naturalną kwasowość pochwy, czyniąc ją niegościnną dla wirusa HIV. Naturalne środowisko pochwy jest za kwaśne aby wirus HIV mógł przeżyć w pochwie lecz sperma ma odczyn alkaliczny i podczas stosunku płciowego pochwa staje się bardziej alkaliczna, co umożliwia przeżycie wirusa HIV. Przez zastosowanie związków regulujących pH, można przeciwdziałać utworzeniu się środowiska alkalicznego w wyniku działania spermy. Regulatory pH obejmują użycie bakterii Lactobacillus która wytwarza nadtlenek wodoru i tym samym pomaga w utrzymaniu zdrowego, kwaśnego środowiska pochwy.
W kompozycjach według obecnego wynalazku, jeden lub większa ilość albo wszystkie środki bakteriobójcze z wyżej wymienionych kategorii można łączyć ze związkiem o wzorze (I). Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest kompozycja według wynalazku zawierająca związek o wzorze (I) oraz dodatkowo zawierająca jeden składnik albo ich większą ilość, które są wybrane spośród przeciwciał, detergentów lub środków powierzchniowo czynnych, powłok przeznaczonych do miejsca podawania kompozycji farmaceutycznej, peptydów, regulatorów pH. Przedmiotem obecnego wynalazku jest także produkt zawierający (a) związek o wzorze (I) oraz (b) jeden składnik lub ich większą ilość wybranych spośród przeciwciał, detergentów lub środków powierzchniowo czynnych, powłok przeznaczonych do miejsca podawania kompozycji farmaceutycznej, peptydów, regulatorów pH, jako preparat łączony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV. Różne leki można łączyć w pojedynczym preparacie razem z nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, przedstawiona powyżej w niniejszym opisie, zawierająca dodatkowo związek plemnikobójczy. Kompozycje te nadają się do równoczesnego zapobiegania zapłodnieniu i zakażeniu wirusem HIV. Do odpowiednich środków plemnikobójczych zalicza się na przykład Nonoxinol-9, Oktoxinol-9, menfegol, chlorek benzalkoniowy, N-docasanol.
Chociaż obecny wynalazek koncentruje się na zastosowaniu związków według obecnego wynalazku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy lub podobny, bliski kontakt pomiędzy partnerami, związki obecne można także użyć jako inhibitory stosowane do zapobiegania zakażeniom, spowodowanym przez inne wirusy, których obligatoryjne zdarzenia cyklu życiowego zależą od podobnych, odwrotnych transkryptaz.
W poniższych tabelach 1, 2 i 3 zamieszczono wykaz związków o wzorze (I).
PL 227 577 B1
Numer Związku R3 R4 Dane fizyczne t.t., °C/(MiF)*
2 2-benzofuranyl H t.t. >240
21 3-tienyl H t.t. 220
3 2-furanyl H t.t. 228
28 2-tienyl H t.t. 235
29 fenyl H t.t. 230
1 -CH=CH-CN H t.t. 245, (E)
30 2,4-dichlorofenyl H (460)
31 2-benzo[b]tienyl H (448)
32 1-naftalenyl H (442)
33 3-chlorofenyl H (426)
34 3-acetylofenyl H (434)
35 3-metylofenyl H (406)
36 2-naftalenyl H (442)
37 4-chlorofenyl H (426)
38 4-metoksyfenyl H (422)
39 4-metylotiofenyl H (438)
40 Jch2oh H
19 (Χθ H t.t. 220
8 -C (=N-OH) -CH (CH3) 2 H t.t. 156
20 OH bo H t.t. 205
27 H t.t. 193
41 H t.t. 200
PL 227 577 B1
42 ν-ο Ν - / HO H t.t. 155
43 <0 H t.t. 110
44 ν-ο ζΝ - h3c-oz H t.t. 110
45 -C(=Ν-ΟΗ)-CH3 H t.t. 135
9 -c (=n-o-ch3) -ch (CH3) 2 H t.t. 185
46 νΐ χΝ cr° H t.t. 164
47 -CH2-N (CH2-CH3) 2 H t.t. 150
48 H t.t. 85
15 CN H (461)
49 CN H (449)
50 CN 0 H (487)
51 CN H (493)
52 CN H (473)
53 CN H (443)
54 CN CH, J I 1 3 H (446)
55 CN H (449)
PL 227 577 B1
56 CN H (521)
57 CN CH, H (457)
β -CHs-N (CHs) -ch2-ch2-n (CH3) 2 H (430)
58 „ P ch3 H (506)
59 /N-CH3 H (428)
60 0 y^n3n^Ah3 H (532)
61 H (504)
62 H (503)
63 Y^N η H (472)
64 Y~X /N— '-' N—Z H (491)
65 -ch2-n (ch3) -ch2-ch2-ch2-ch3 H (415)
66 Y _/N-CH3 H (442)
67 Y^N^N )=7 h3c H (410)
68 -ch2-n (CH3) -ch2-ch2-ch3 H (401)
69 H (399)
70 H (396)
71 -CH2-N (CH2-CH2-O-CH3) 2 H (461)
PL 227 577 B1
72 Η (485)
73 ™3 A^n^2Jn^ch3 Η (456)
74 \ Η (492)
75 -CH2-N (CH3) -CH2~CH2-CN Η (412)
76 /ch3 Y^N o M ch3 Η (443)
77 Η (397)
78 νΰ Η (417)
79 Η (464)
80 -CH2-NH-CH2-CH2-N (CHz-CHs) 2 Η t.t. 105
81 'ΛΟ Η t.t. 240
82 OH Η t.t. 170
24 -ch2-ch2-cn Η t.t. 208
83 Η t.t. >250°C
14 to Η t.t. 158
84 -C (CH3) =ch-cn Η t.t. 224°C (£)
18 -CH (OH) -CH2-CN Η t.t. 252°C
85 Br ν^Ν^Ν λ 1-1 Η (474)
PL 227 577 B1
86 '-Ν H (473)
87 -OH η 1-Ν H (426)
88 ch3 'Ν λ 1-1 H (424)
89 \/χ'ν'χ^ν H (446)
90 H (397)
91 h3c ch3 ν^Ν λ 1=1 H (438)
92 λ 1-1 H (438)
93 χ3 H (410)
94 γ~γΝγεΗ3 H (410)
95 C1 γ^ϊΑγ1 J=N h3c H (478)
96 ιί-γ^ H (473)
103 -CH=C (CH3) -CN H t.t. 201°C (£)
11 -CH=C (CH3) -CN H t.t. 246°C (Z)
10 -CH=CH-CN H t.t. 258°C (Z)
4 -CH2-CN H
17 H t.t. 110°C
PL 227 577 B1
97 H t.t. 240°C
16 ΛγΟγ'311 Ν-Ν H t.t. >250°C
7 -CH2-O-CH2-CH2-CN H t.t. >260
5 4-tiomorfolinyl -no2 t.t. 268
98 4-m.orfolin.yl -NO2 t.t. 210
22 1-piperydynyl -no2 t.t. 252
23 1-piperydynyl -NH2 t.t. 262
12 Η -C (CH3) =ch-cn (E) (381)
13 Η -C(CH3)=CH-CN (Z) (381)
127 -N(CH3)2 H t.t. 228°C
123 -C (=0) -CHz-CN H t.t. 150°C
116 H (463)
128 X 0 H (480)
129 ,υ·ύΟ X o H (452)
130 -CH=N-NH-C(-0)-CH3 H (400)
131 -CH=N-NH-C(=0)-CH2-CN H (425)
132 H (468)
115 -C(=0)-nh-ch3 H (373)
134 -C(=O)-N(CH3)2 H (387)
135 -C (=0) -N (CH3) -CH2-CH3 H (401)
136 -C (=0)-N (CH2-CH3) 2 H (415)
137 -C (^)) -nh-ch2-ch3 H (387)
138 -C(=0)-NH-CH2-CN H (398)
139 -C (=0) -N (CH3) -CH2-CN H (412)
140 -C (=0) -nh-ch2-c=ch H (397)
141 -C (=0) -NH-CH2-CH-CH2 H (399)
142 -C(=O)-NH-CH-(CH3)2 H (401)
143 -N[CH2-CH(CH3)2]2 H t.t. 238°C
144 -CH2-CH (CN) 2 H t.t. 160°C
PL 227 577 B1
106 —CH=C (CN) -C (=0) -C (CH3) 3 H (E) t.t. 193°C
145 H (£) t.t. 229°C
146 χ=Ν H (2) t.t. 258°C
147 -CH=C(CN)-CH2-CN H (2/E = 88/12) (406)
148 -C (CH2-CH3) =CH-CN H (£) t.t. 173°C
149 -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (E) t.t. 132°C
150 -C(CH(CH3)2)=CH-CN H (2) t.t. 132°C
151 -CH=C (CH3) -CN H (2) t.t. 246°C
152 -CH=C (CH3) -CN H (£) t.t. 201°C
153 -CH-CH (CH3) -CN H t.t. 187°C
124 -C(C1)=CH-CN H .
154 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CN H (£)
112 -CH=CH-C (=0)-N (CH3) 2 H (£) t.t.>264°C
155 A O'™' = i' 0 H (E) t.t. 156°C
156 0 H (£) t.t. 168°C
157 0 H (E) t.t.>265°C
158 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CH3 H (E) t.t.>260°C
114 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) - (CH2) 2- CN H (E) t.t. 168°C
159 -CH=CH-C (=0) -N (CH2-CH3) 2 H (E) t.t. 249°C
160 -C(CH3)=C(CH3)-CN H (E)
107 -CH=CH-C1 H (2) t.t. 250°C
161 -CH=CH-Br H (2) t.t. 248°C
111 -CH=C(Br)2 H t.t. 223°C
122 H (E) t.t. 120°C
162 H (£) t.t. >260°C
PL 227 577 B1
163 H t.t. 128°C
164 'Ss' H t.t. 104°C
125 H
104 w H
165 H t.t. 112°C
166 A?’ XI H t.t. 194°C
167 H t.t. 191°C
126 A-O CN Aj H t.t.>260°C
168 -CH2-0-CH2-CH3 H t.t. 201°C
117 H -N(CH3)2 t.t. 132°C
120 -CH=C(CN)2 H
253 -CH-CH-C(=0)NH2 H (E)
254 -CH-CH-C(=0)NH2 H (E) HCl
*) (MH+) oznacza masę protonowanego związku, którą wyznaczono przy użyciu spekrofotometru MicroMass, wyposażonego w sondę elektrospre]ową z analizatorem kwadrupolowym.
PL 227 577 B1
Numer związku R3 R1 Dane fizyczne t.t. °C/(MfF)*
25 -CH=CH-CN H t.t. 256°C
99 -CH2-CN H t.t. 184°C
100 -CH2-N (CH2-CH3) 2 H t.t. 172°C
102 -CH2-CH2-CN H t.t. 224°C
101 -CH2-N (CH3) -CH2-CH2-CN H t.t. 196°C
26 -CH=CH-CN ch3 t.t. 195°C
169 -C(=O)-N(CH2-CH3)2 H t.t. 172°C
170 -ch2-n (CH3) -ch2-cn H
171 H (398)
172 H t.t. 158°C
173 -CH2-N (CH3) -CH2-CH2-N (CH3) 2 H t.t. 196°C
174 -CH2-N (CH3) -ch=n-cn H t.t. 254°C
175 2-furanyl ch3 t.t. 178°C
118 H 164°C
176 ch3 t.t. 188°C
177 -CH=CH-Br H (Z) t.t. 169°C
110 -CH=C(F) -CN H (E) t.t. 254°C
178 -CH=C (CH3) -CN H (Z)
179 -CH=C (CH3) -CN H (E)
180 r1 1 / \ H (E)
0
181 -CH=CH-C(=0)-NH-cyklopropyl H (£) (426)
182 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH2-N (CH3) 2 Η (E) (427)
183 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH2-CH2-O- -ch3 Η (E) (458)
184 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH (CH3) 2 H (E) (442)
PL 227 577 B1
185 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH2-CH2-CN Η (£) (439)
186 H (£) (468)
187 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH2-CH2-N- (CH3) 2 H (E) (471)
188 -CH=CH-C (=0) -NH- (CH2) 3-O-CH2-CH3 H (£) (472)
189 -CH=CH-C(=0)-NH-CH2-CH3 H (£) (414)
190 -CH=CH-C (=0) -NH-CH2-CH2-O-CH3 H (£) (444)
191 -CH=CH-C(=0)-NH-CH(CH3) 2 H (E) (428)
192 ^ch3 H (£) (491)
193 H (£) (444)
194 -CH=CH-CH2-N (CH3) -CH2-CH2-CN H (£) (439)
195 H (£) (483)
196 -CH=CH-CH2-N (CH2-CH2-O-CH3) 2 H (£) (488)
197 CH3 /=\ H (£) (476)
198 -CH=CH-CH2-N (CH3) -CH2-CH2-CH3 H (£) (428)
199 -ch=ch-ch2-n (CH3) -ch2-ch2- N(CH2-H3)2 H (£) (485)
200 -ch=ch-ch2-n (ch2-ch3) -ch3 H (£) (414)
201 -ch=ch-ch2-n (ch2-ch2-ch3) 2 H (£) (456)
202 -CH-CH-0.H2-N (CH3) -ch2-ch2- CH2-CH3 H (E) (442)
203 H (£) (438)
204 /0 H (£) (442)
205 Λ /“λ r _/N-CH3 H (E) (455)
206 -CH=CH-CH2-N (benzyl)-CH2-CH2-N(CH3) 2 H (£) (433)
207 -CH=CH-CH2-N (CH3) 2 H (£) (457)
208 -CH=CH-CH2-N (izopropyl) 2 H (E) (456)
121 -CHCH-C (O) -NH2 H (E)
PL 227 577 B1
209 0 H (E) t.t. 116°C
210 CH3 ° ^ch3 H (E) t.t. 254°C
211 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CH2-OH H (E) t.t. 222°C
212 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CN H (E) t.t. 198°C
213 -C (CH3) =ch-cn H (E)
214 -CH=CH-C (=Ό) -N (CH3) -CH2-CH2- CN H (E) t.t. 204°C
215 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CH3 H (E) t.t. 211°C
216 0 H (E) t.t. 246°C
217 -CH=CH-C (=0) -N (CH2-CH3) 2 H (E) t.t. 226°C
218 ''νγ'Ο 0 H (E) t.t. 196°C
219 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) 2 H (E) t.t. 225°C
220 -CH=C(CN)-CH2-CN H (E) t.t. 195°C
109 -CH=CH-C1 H (E) t.t. 200°C
108 -CH=CH-C1 H (E) t.t. 165°C
221 -CH=CH-C(=0)-NH-CH3 H (E) t.t. 260°C
222 -CH=CH-C (=0) -N (CH2-CH2-O-CH3) 2 H (E) t.t. 158°C
223 o H (E) t.t. 208°C
224 CH3 0 H (E) t.t. 208°C
113 -CH=CH-C (=0) -N (CH3) -CH2-CH2-CH2-CH3 H (E) t.t. 212°C
225 -CH2-N (CH2-CH2-CN) 2 H t.t. 154°C
226 2-furanyl H t.t. 162°C
255 -CH=CH-CN H (E)
*) (MH+) oznacza masę protonowego związku, ktorą wyznaczono przy użyciu spektrofotometru MicroMass, wyposażonego w sondę elektrodsprejową z analizatorem kwadruploowym
T a b e l a 3
PL 227 577 B1
Numer związku 8? Rla RŁ X1 Dane fizyczne t.t.
227 -CH2-CH2-CN CHa H -NH t.t. 186°C
228 -CH2-N (CH3) -CH2-CN CHa H -NH t.t. 138°C
229 -CH=C(CH3)-CN CHa H -NH t.t. 190°C
230 -CH=CH-CN CH3 H -0- (E] t.t. 254°C
231 -CH=C(CH3)-CN CHa H -0- t.t. 150°C
232 -C (CHa) =CH-CN CHa H -O- (E) t.t. 234QC
105 -CH2-O-CH2-CH3 CHa H -0- t.t. 140°C
233 -CH-C (CH3) -CN CHa Cl -NH t.t. 214°C
234 -CH2-CH2-CN CHa H -O- t.t. 199°C
235 -CH (CH3) -ch2-cn CHa H -O- t.t. 195°C
236 -CH2-CH (CH3) -CN ch3 H -O- t.t. 161°C
237 -CH=CH-CN CH3 H -NH (E) t.t.>208°C
238 -CH2-CN CH3 Cl -NH t.t. 184°C
239 -CHCH-CN ch3 2-furanyl -NH (£) t.t.l75°C
119 -CH=C (CN) -CH2-CN ch3 2-furanyl -NH
240 ch3 Cl· -NH t.t. 248°C Z/E 50/50
241 -CH2-N (CH3) 2-CH2- CH2-CN ch3 Br -NH t.t. 148°C
242 -CHCH-CN H izopropyl -NH (E) 30% - (Z) 70%
243 -CH;-N (CH3) 2-CH2- CH2-CN ch3 Cl -NH t.t. 85°C
244 -CHCH-CN H Br -NH (E) t.t. 270°C
245 -CHCH-CN H -OCHa -NH (£) t.t. 258°C
246 -C {CH3) C (CH3) -CN CH3 H -0- (£) t.t. 214°C
247 -CH-C (CHa)-CN CHa Br -NH t.t. 212°C
248 -CHCH-CN CHa Br -NH (E) t.t. 250°C
249 -CH=C (Ob)-CN H -OCHa -NH t.t. 166“C
250 -CHC (CH3)-CN H Br -NH t.t. 186°0
251 -CH2-CH2-CN H -OCHa -NH t.t. 228°C
252 -CH2-O-CH2-CH2-CN H Cl -NH t.t. 168°C
133 -CHCH-CN CHa Cl -NH (£) t.t. 25B°C
P r z y k ł a d farmakologiczny
A) Modele in vitro do badania zdolności związków do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy lub związany z tym bliski kontakt pomiędzy partnerami
W celu wykazania zdolności związków według obecnego wynalazku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy lub związany z tym bliski kontakt pomiędzy partnerami, związki o wzorze (I) badano z zastosowaniem następującego testu. Komórki dendrytyczne pochodzące z niedojrzałych monocytów (immMO-DC), są dobrym modelem śródmiąższowych komórek dendrytycznych, które są wczesnymi celami podczas przenoszenia wirusa HIV drogą płciową i ważnymi inicjatorami odpowiedzi immunologicznej. Te komórki immMO-DC użyto w modelach do badania in vitro do badania zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy lub związany z tym bliski kontakt pomiędzy partneramii.
Model a), in vitro
Szczep Ba-L monotropowego wirusa HIV inkubowano wstępnie razem ze związkiem o wzorze (I) (związek testowany). Do mieszaniny wirusa i związku testowanego dodano komórki immMO-DC i następnie inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Po zakażeniu, komórki przemyto sześć razy i hodowano razem z autologicznymi kom.órkami CD4(+) T (stosunek immiMO-DC/ CD4(+) T:
PL 227 577 B1
1/10). Dodano ponownie testowany związek i pozostał obecny przez 14 dni w pierwotnej hodowli i po tym czasie komórki obszernie przemyto i dodano komórki blastyczne stymulowane PHA/IL-2 (hodowla wtórna bez związku testowanego). Podczas pierwotnej i wtórnej hodowli, nadsącze analizowano w teście ELISA. W celu wyznaczenia aktywności przeciwwirusowej, mierzono stężenie związku testowanego zdolne do 50% stłumienia replikacji wirusa przy końcu hodowli pierwotnych (EC50). Dodatkowo, komórki zbierano po trzech tygodniach hodowli wtórnej i analizowano na obecność prowirusowego (HIV) DNA (PCR), w celu sprawdzenia sterylizacji i wykluczenia uwolnienia wirusa.
Model b), in vitro (doświadczenie z zakażeniem trwającym 24 godziny)
Komórki dendrytyczne pochodzące z monocytów (MO-DC) hodowano wspólnie z autologicznymi komórkami T4 i zakażono szczepem Ba-L wirusa HIV, przy mnogości zakażenia (MOI) wynoszącej 10-3. W czasie zakażenia dodano seryjne rozcieńczenie testowanego związku. Po 24 godzinach, szalki 96-studzienkowe przemyto trzy razy (w celu wymycia związku testowanego i wolnego wirusa) i dodano pożywkę (bez związku testowanego). Połowę pożywki odświeżano dwa razy w tygodniu. Nadsącze hodowli zbierano po 7 i 15 dniach hodowli. Po 14 dniach, hodowle przemyto trzy razy i dodano PBMC stymulowany PHA/IL-2 dla 25 hodowli wtórnej, w celu sprawdzenia uwolnienia wirusa. Podczas wtórnej hodowli, połowę pożywki odświeżano dwa razy w tygodniu (pożywka IL-2, bez związku testowanego). Nadsącze hodowli zbierano po jednym i po dwóch tygodniach wtórnej hodowli. Po dwóch tygodniach wtórnej hodowli, także zbierano komórki do analizy PCR. Podczas pierwotnej i wtórnej hodowli, nadsącze analizowano w teście ELISA na obecność prowirusowego (HIV) DNA.
Po 7 dniach pierwotnej hodowli, w przypadku związku 230 przy stężeniach od 10000 nM do 100 nM, w żadnej z 6 studzienek nie uzyskano w teście ELISA pozytywnego wyniku. Po 7 dniach pierwotnej hodowli, w przypadku związku 255 przy stężeniach od 10000 nM do 10 nM, w żadnej z 6 studzienek nie uzyskano w teście ELISA pozytywnego wyniku.
Model c), in vitro (doświadczenie z zakażeniem standarowym)
Komórki dentrytyczne pochodzące z monocytów (MO-DC) zakażono przez 2 godziny przy użyciu szczepu Ba-L monotropowego wirusa HIV, przy mnogości zakażenia (MOI) wynoszącej 10-3. Po zakażeniu, komórki przemyto 6 razy i sporządzono ponownie zawiesinę w 10% BCS przy stężeniu 400000 komórek na mililitr. Autologiczne komórki CD4(+) T oczyszczono z frakcji limfocytowej o tej samej elutracji jak komórki MO-DC i użyto przy stężeniu 2 x 106 komórek na mililitr (stosunek M0DC/CD4(+) T: 1/5).
Do wspólnej hodowli komórek MO-DC/ CD4 (+) T dodano rozcieńczenie seryjne związku o wzorze (I) (związek testowany). Każde doświadczenie wykonano w płytkach 96-studzienkowych, w których każda studzienka zawierała 50 μΐ komórek MO-DC, 50 μΐ komórek CD4(+) T i 100 μl związku testowanego. Podczas 14 dni, dwa razy w tygodniu odświeżano połowę pożywki ze związkiem testowanym. Po 14 dniach hodowli, nadsącze analizowano w teście ELISA na obecność antygenów wirusa HIV. W celu wyznaczenia aktywności przeciwwirusowej, zmierzono stężenie związku testowanego w celu 50% stłumienia replikacji wirusowej przy końcu hodowli pierwotnej (EC50).
B) Aktywność immunosupresyjna związków według obecnego wynalazku testowanych w hodowli mieszanych leukocytów (MLC)
Aktywność immunosupresyjną (zdefiniowaną jako wartość ISC50) związków o wzorze (I) badano w klasycznym teście MLC, w którym komórki dentrytyczne pochodzące z monocytów (MO-DC) użyto jako stymulatory oraz allogeniczne komórki CD4(+) T użyto jako respondenty (komórki reagujące).
Do wspólnych hodowli komórek MO-DC/ CD4(+) T dodano rozcieńczenia seryjne związku testowanego. Po pięciodniowej hodowli, do każdej studzienki dodano 20 μl [metylo-3H]-tymidyny i następnie po 7 godzinach zbierano hodowle. Analizy wykonywano przy użyciu licznika scyntylacyjnego Topcount. Stężenie immunosupresyjne (ISC50) zostało zdefiniowane jako stężenie związku testowanego hamujące 50% normalnego rozrostu immunologicznego (stężenie związku testowanego hamujące 50% inkorporacji [metylo-3H]-tymidyny). (Standardowa próba MLC)
W przypadku próby 24-godzinnej, związek testowany był obecny tylko podczas pierwszych 24 godzin pięciodniowego okresu hodowli. Po 24 godzinach hodowle przemyto (trzy razy), po czym dodano pożywkę bez związku testowanego. Od tego momentu, doświadczenie prowadzono z zastosowaniem procedury podobnej do standardowej próby MLC, którą opisano powyżej.
W tabelach 4 i 5 zamieszczono wyniki uzyskane w powyższych testach. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że związki testowane skutecznie blokują zakażenie wirusem HIV, we wspólnych hodowlach komórek M0-DC/CD4(+) T. Immunosupresje stwierdzono wyłącznie przy dużo wyższych
PL 227 577 B1 stężeniach. Dlatego też można uważać, że związki według obecnego wynalazku są nowymi środkami bakteriobójczymi.
T a b e l a 4
Numer przykładu EC50 (riM) (Model c) in vitro) ISC50 (nM) (Test B, próba standardowa)
248 0,55 15553
24 0,55 675
151 2 385
231 3 18690
1 0,42 1216
230 0,24 43208
162 5,5 ' 1141
250 3 4500
242 3
255 0,05 20240
T a b e l a 5
Numer przykładu EC50 (nM) (Model b) in v±tró) ISC50 (riM) (Test B, próba 24-godzinna)
1 1 22221
230 8 > 100000
255 2 24635
Zastrzeżenia patentowe

Claims (4)

1. Zastosowanie związku do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV poprzez stosunek płciowy i związany z tym bliski kontakt między partnerami, który to związek jest przedstawiony wzorem jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze:
n oznacza 0, m oznacza 1,
2 lub
3
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza grupę cyjanową;
X1 oznacza -NR5-, -O-;
R3 oznacza C1-6alkil podstawiony przez grupę cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony przez grupę cyjanową lub C2-6alkenyl podstawiony przez grupę R7;
R4 oznacza atom fluorowca, C1-6alkil;
R5 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza C1-46alkil, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4alkilo)aminową lub polifluorowcoC1-4alkil;
R7 oznacza pirydynyl;
PL 227 577 B1
R8 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, aryl lub aryloC1-4alkil;
aryl oznacza fenyl.
Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym R3 oznacza C2-6alkenyl podstawiony przez grupę cyjanową.
Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza etyl podstawiony przez grupę cyjanową.
Zastosowanie związku według zastrz. 1-3, w którym R2' oznacza grupę cyjanową. Zastosowanie związku według zastrz. 1-4, w którym m oznacza 2.
Zastosowanie związku według zastrz. 1, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej:
4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
4-[[4-[4-[2-cyjanoetenylo]-2-metylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;
jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
Zastosowanie związku według zastrz. 6, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej: 4- [4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E); 4-[[4-[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E); 4-[[4-[4-[2-cyjanoetenylo]-2-metylofenoksy]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (E). Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-7, w którym stosunek płciowy jest seksem pochwowym, seksem analnym lub oralnym.
Zastosowanie według zastrz. 8, w którym stosunek płciowy jest seksem pochwowym. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-9, w którym lek jest w postaci dostosowanej do użycia w miejscu w którym zachodzi stosunek płciowy albo bliski kontakt pomiędzy partnerami.
Zastosowanie według zastrz. 10, w którym lek jest w postaci dostosowanej do użycia w pochwie, w odbycie, do ust lub na skórze.
Zastosowanie według zastrz. 11, w którym lek jest w postaci żelu, galarety, kremu, maści, folii, tamponów, pianki, pierścieni dopochwowych, kapturków macicznych, czopków do stosowania odbytniczego lub pochwowego, tabletek dopochwowych, doodbytniczych lub dopoliczkowych, płynów do płukania ust.
Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-12, w którym zakażenie wirusem HIV jest zakażeniem wirusem HIV opornym na terapię wielolekową.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny, leczniczo skuteczną ilość związku jak zdefiniowano w którymkolwiek z zastrz. 1-6, przy czym kompozycja farmaceutyczna jest bioadhezyjna w miejscu stosowania.
Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że miejscem stosowania jest pochwa, odbyt, usta lub skóra.
Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14 albo 15, znamienna tym, że jest przystosowana do użycia w pochwie lub w ustach.
Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14-16, znamienna tym, że jest w postaci żelu, galarety, kremu, maści, folii, tamponów, pianki, pierścieni dopochwowych, kapturków macicznych, czopków do stosowania odbytniczego lub pochwowego, tabletek dopochwowych, doodbytniczych lub dopoliczkowych, płynów do płukania ust.
Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14-17, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna jest w postaci żelu zawierającego carbopol, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę lub wstępnie żelowaną skrobię.
Związek o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1, którym jest związek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
PL378144A 2003-02-07 2004-02-04 Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna PL227577B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/EP03/01291 2003-02-07
EP0301291 2003-02-07
PCT/EP2004/001011 WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-02-04 Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378144A1 PL378144A1 (pl) 2006-03-06
PL227577B1 true PL227577B1 (pl) 2017-12-29

Family

ID=32842658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378144A PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2004-02-04 Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070021449A1 (pl)
EP (1) EP1597237B1 (pl)
JP (2) JP5602333B2 (pl)
KR (2) KR101185048B1 (pl)
CN (2) CN102151270A (pl)
AP (1) AP2065A (pl)
AU (1) AU2004210081B2 (pl)
BR (1) BRPI0407329A (pl)
CA (1) CA2513527C (pl)
CL (1) CL2004000192A1 (pl)
EA (1) EA011164B1 (pl)
ES (1) ES2598404T3 (pl)
HR (1) HRP20050688B1 (pl)
IL (1) IL170114A (pl)
MX (1) MXPA05008364A (pl)
MY (1) MY176490A (pl)
NO (1) NO334178B1 (pl)
NZ (1) NZ541902A (pl)
PL (1) PL227577B1 (pl)
UA (1) UA80601C2 (pl)
WO (1) WO2004069812A1 (pl)
ZA (1) ZA200506253B (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
MXPA06001759A (es) * 2003-08-15 2006-05-12 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas utiles en el tratamiento de enfermedades neoplasticas, desordenes del sistema inmune e inflamatorios.
EP1809614B1 (en) 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP4952943B2 (ja) 2004-08-25 2012-06-13 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド ＨＩＶ逆転写酵素のインヒビターとしてのＳ−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリド
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CA2578283A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP4922937B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（４−（（４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンゾニトリルのフマル酸塩
ATE508748T1 (de) * 2004-09-02 2011-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Salz von 4-ää4-ää4-(2-cyanoethenyl)-2,6- dimethylphenylüaminoü-2- pyrimidinylüaminoübenzonitril.
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
MX2007013715A (es) 2005-05-05 2008-01-28 Ardea Biosciences Inc Diaril-purinas, azapurinas y deazapurinas como inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN101410394B (zh) * 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
EP2132211A4 (en) 2006-11-09 2011-12-07 Ardea Biosciences Inc 4-CYANPHENYLAMINO-SUBSTITUTED BICYCLIC AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS AN HIV HEMMER
CL2008000746A1 (es) 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
CN101952274A (zh) * 2007-11-20 2011-01-19 默沙东公司 非核苷逆转录酶抑制剂
KR101291643B1 (ko) 2007-11-27 2013-08-01 아디아 바이오사이언스즈 인크. 신규한 화합물 및 조성물과 사용 방법
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI546290B (zh) 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
KR101692407B1 (ko) * 2010-08-19 2017-01-04 삼성전자주식회사 라인 패턴 구조물의 형성 방법
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9145387B2 (en) 2013-02-08 2015-09-29 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102440843B1 (ko) 2014-04-01 2022-09-29 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Hiv 역전사효소 억제제의 전구약물
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
US10894058B2 (en) 2014-08-29 2021-01-19 Kao Corporation Method for producing solid dispersion containing hardly soluble polyphenol
US10032464B2 (en) * 2015-11-24 2018-07-24 Droneshield, Llc Drone detection and classification with compensation for background clutter sources
CN106749203B (zh) * 2016-11-28 2020-04-10 洛阳聚慧医药科技有限公司 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
CN106905244B (zh) * 2017-02-27 2019-08-16 武汉工程大学 二芳基嘧啶-二酮酸类杂合型hiv-1抑制剂及其制备方法
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
BR112022011917A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115490642A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 山东大学 一种含醚键的二芳基嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3459732A (en) 1967-03-22 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin carbamates
AU596272B2 (en) * 1987-02-25 1990-04-26 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Method of inhibiting the transmission of aids virus
US4952411A (en) 1987-02-25 1990-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inhibiting the transmission of AIDS virus
US5667492A (en) * 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9507883D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Retroscreen Ltd Compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3310299B2 (ja) 1995-11-23 2002-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 溶融−押し出しにより調製されるシクロデキストリンの固体混合物
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HU230522B1 (hu) * 1998-03-27 2016-10-28 Janssen Pharmaceutica N.V HIV-gátló pirimidinszármazékok
IL143023A0 (en) 1998-11-10 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
US6472410B1 (en) * 1999-06-11 2002-10-29 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PT1225874E (pt) * 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
EP1363877A2 (en) * 2001-03-02 2003-11-26 SmithKline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TW200306192A (en) 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции

Also Published As

Publication number Publication date
MY176490A (en) 2020-08-12
NO20054143L (no) 2005-09-06
CL2004000192A1 (es) 2005-03-18
JP2006516591A (ja) 2006-07-06
EP1597237B1 (en) 2016-07-27
NO20054143D0 (no) 2005-09-06
EP1597237A1 (en) 2005-11-23
US20100034810A1 (en) 2010-02-11
EA011164B1 (ru) 2009-02-27
AU2004210081A1 (en) 2004-08-19
IL170114A (en) 2011-09-27
NZ541902A (en) 2008-12-24
BRPI0407329A (pt) 2006-01-10
CN102151270A (zh) 2011-08-17
KR20110132482A (ko) 2011-12-07
US20070021449A1 (en) 2007-01-25
CA2513527C (en) 2012-08-14
UA80601C2 (en) 2007-10-10
PL378144A1 (pl) 2006-03-06
HRP20050688B1 (hr) 2017-03-24
AU2004210081B2 (en) 2009-11-26
EA200501265A1 (ru) 2006-02-24
WO2004069812A1 (en) 2004-08-19
CA2513527A1 (en) 2004-08-19
NO334178B1 (no) 2014-01-06
ZA200506253B (en) 2008-05-28
HRP20050688A2 (en) 2006-08-31
AP2005003366A0 (en) 2005-09-30
KR101185048B1 (ko) 2012-09-21
MXPA05008364A (es) 2005-11-04
ES2598404T3 (es) 2017-01-27
JP5602333B2 (ja) 2014-10-08
KR20050102094A (ko) 2005-10-25
AP2065A (en) 2009-11-26
US8828982B2 (en) 2014-09-09
JP5799133B2 (ja) 2015-10-21
CN1747937A (zh) 2006-03-15
JP2014144988A (ja) 2014-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL227577B1 (pl) Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
AU2002329238C1 (en) HIV inhibiting pyrimidines derivatives
ES2371923T3 (es) 5-heterociclil-pirimidinas que inhiben el vih.
JP6258266B2 (ja) 障害を処置するための方法および組成物
JP4586014B2 (ja) Ｈｉｖ複製を阻害するピリミジンおよびトリアジン
ES2380631T3 (es) Pirimidinas sustituidas en posición 5 inhibidoras de VIH
JP2008509200A (ja) Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
EP1597242A1 (en) Hiv inhibiting 1,2,4-triazines