JP4952943B2 - ＨＩＶ逆転写酵素のインヒビターとしてのＳ−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリド - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、米国仮出願番号60/604,219（2004年8月25日出願）、60/604,220（2004年8月25日出願）、および60/686,351（2005年5月31日出願）（これらは、本明細書の一部を構成する）の優先権を主張する。

本発明は、酵素インヒビター、および疾患の処置のための酵素インヒビターの使用を提供する。特に、本発明は、ＨＩＶ感染症を処置する方法として、ＨＩＶ逆転写酵素のインビトロおよびインビボでの阻害を提供する。

ＨＩＶについての多数の処置が当該分野において知られ、そして他の医薬的な活性化合物として、逆転写酵素インヒビターは多数のＨＩＶ感染患者に対して有意な治療学的な効果を供する。例えば、ラミブジン（３ＴＣ）またはジドブジン（ＡＺＴ）は、比較的に十分に耐性である抗レトロウイルス薬である。しかしながら、多数のウイルス菌株が最近、これらの化合物に対して著しい耐性を有して出現している。少なくともある程度まで耐性に打つ勝つために、新規なヌクレオシド−タイプインヒビターを投与し得て（単独で、または他のヌクレオシドタイプのインヒビターと組み合わせて）、そして典型的な別の薬物としては、スタビジン（ｄ４Ｔ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、コンビビル(Combivir)^{（登録商標）}（ラミブジンおよびジドブジンの組み合わせのブランド）、およびトリジビル(Trizivir)^{（登録商標）}（３ＴＣ、ＡＺＴ、およびアバカビルの組み合わせのブランド）を含む。

不幸なことに、１つのヌクレオシドタイプインヒビターに対する耐性の発生は、別のヌクレオシドタイプインヒビターに対するある程度の耐性の発生を伴うことが多く、異なるクラスの薬物への切り替えを必要とすることが多い。そのような場合に、患者は、プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビルなど）を、典型的には他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて受けることができる。しかしながら、該組み合わせのかなり複雑な投与レジメが、多数の患者に対する組織的且つ財政的な挑戦であると分かることが多く、そしてコンプライアンスが所望するよりも低いことが多い。

より最近では、ＨＩＶ処置は、プロテアーゼインヒビターおよび非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとのヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、並びにヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびプロテアーゼインヒビターの３つの組み合わせの投与を含む、組み合わせ療法に焦点が当てられている。不幸なことに、プロテアーゼインヒビターとヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとの組み合わせ療法は耐性に乏しいことが多く、そして該療法の未熟な終結を引き起こすことが多い。従って、ほとんどの現行の組み合わせ処置は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの組み合わせを含む。

非ヌクレオシド−タイプインヒビター（例えば、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツ）は、逆転写酵素の非ヌクレオシドポケット中で結合すると考えられる、化合物の構造的に不均質な群である。それらは、ヌクレオシドタイプインヒビターと同時投与する場合に、抗ウイルス性力価を有意に増大する。非ヌクレオシドタイプインヒビターは抗ウイルス薬の有望な新規なクラスを供すると考えられるが、いくつかの欠点がなお残る。現在知られる非ヌクレオシドタイプインヒビターの費用はかなり高く、そしてウイルス逆転写酵素中での単一突然変異は、広範なクラスの非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに対する交差耐性を誘発し得る。従って、強力な抗ウイルス効果（特に、ＨＩＶ突然変異菌株に対する効果）を有しそして現在知られる非−ヌクレオシド逆転写酵素に対する耐性を示す、新規な非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターを提供する緊急性が存在する。

該ＨＩＶウイルスは突然変異のかなり高い頻度を有し、これにより、現行処置に対する薬物耐性を生じることが多い。少なくとも１つのＮＮＲＴＩを含む療法に失敗した患者から単離されるウイルスのＲＴタンパク質中での突然変異スペクトルを同定するために、研究を行なった。該結果は、突然変異体Ｋ１０３Ｎがエファビレンツを与えている患者において最も優位であるが、一方でＹ１８１Ｃがネビラピンを与えている患者において優位であることを示した。他の単一の突然変異体は、Ｋ１０１Ｅ、Ｇ１９０Ｓ／Ａ／Ｅ、およびＹ１８８Ｌ／Ｃを含む。エファビレンツに失敗した患者において最も一般的である二重突然変異体としては、Ｋ１０３Ｎ−Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｋ１０１Ｑ、Ｋ１０３Ｎ−Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｆ２２７Ｌ、Ｖ１０６Ｉ−Ｙ１８８Ｌ、Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８８Ｌ、およびＫ１０３Ｎ−Ｇ１９０Ａを含む。これらおよび他の突然変異逆転写酵素の阻害のための新規な組成物および方法を提供する必要性が存在する。

本出願は、共通に所有する出願PCT/US02/26186（2002年8月23日出願）（未公開）、およびPCT/US03/27433（2003年8月22日出願）（これは、WO 2004/030611（2004年4月15日公開）として公開されている）中においてこれまでに開示された研究に関連する。コネル(Connell)らによる米国特許第5,939,462号は、ＮＰＹ５受容体拮抗薬として有用な多数の置換へテロ環を開示し、そのうちのいくつかは、以下の一般的な構造１と同様なＳ−トリアゾリルメルカプトアセトアニリドである。シモネオ(Simoneau)らは、国際公開WO 2004/050643において、逆転写酵素阻害活性を有する本発明の構造と同様な構造を有するテトラゾールおよびいくつかのトリアゾールを開示している。

（発明の概要）
本発明者は、ＨＩＶの逆転写酵素（ＲＴ）が一般的な構造１によって示される選ばれたクラスのＳ−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリドによって阻害され得ることを発見した。驚くべきことに、これらの化合物のいくつかは、様々な変異ＲＴ（Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、およびＹ１８８Ｌを含む）を阻害することができた。

式１において、Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり、ここで、該低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル基は場合により置換され得る（置換基は、１個以上のハロゲンが好ましい）。Ｒ^３は、Ｈまたはメチルであり、そして置換基Ｒ^ｏはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルコキシ、または低級アルキルチオである。Ｑは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ'Ｒ''、またはＳＯ_２ＮＲ'Ｒ''であり、ここで、Ｒ'およびＲ''は独立して、Ｈ、低級アルキル、または１個以上のＯＲ基、ＣＯ_２Ｒ基、ＮＨＲ基、ＮＲ_２基、もしくはＣＦ_３基で置換された低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ'およびＲ''はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４−、５−、または６−員へテロ環を形成する。Ｐは、以下により詳しく記載する置換基を有する芳香環またはヘテロ芳香環である。

従って、本発明は、インビトロおよびインビボでＨＩＶ逆転写酵素を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、１個以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物、ＨＩＶの処置のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用、および本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の１個以上の治療学的に有効な量を投与することによってＨＩＶに感染している患者を処置する方法をも提供する。

（詳細な記載）
本明細書中に記載する用語「アルキル」とは、炭素−炭素結合の全てが単結合である、環状、分枝、または直鎖の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」とは、炭素数が１〜１０個のアルキル基を意味する。本明細書中に使用する用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜１５個の環状または多環のアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、遠位の環の１つが芳香環であり得る多重縮合環（例えば、インダン−２−イル、テトラヒドロナフタ−１−イル、など）を含み得る。

同様に、本明細書中に使用する用語「アルケニル」とは、炭素−炭素結合の１個以上が二重結合である、環状、分枝、または直鎖の炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニル」とは、炭素数が１〜１０個のアルケニル基を意味する。本明細書中に使用する用語「シクロアルケニル」とは、炭素−炭素結合の１個以上が二重結合である、炭素数が３〜１５個の環状または多環のアルキル基を意味する。シクロアルケニル基は、遠位の環の１つが芳香環であり得る多重縮合環（例えば、インデン−２−イル、１,２−ジヒドロナフタ−１−イル、など）を含み得る。

同様に、本明細書中に記載する用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素結合が三重結合に置き換えられた、上で定義するアルキル基またはアルケニル基を意味する。従って、用語「低級アルキニル」とは、炭素数が１〜１０個であるアルキニル基を含む。

本明細書中に使用する用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ基（ここで、Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、またはヘテロシクロ−低級アルキルである）を意味する。同様に、用語「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ基（ここで、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基である）を意味する。

用語「アリール」および「Ａｒ」は本明細書中で相互交換可能に使用し、そしてこれらは、該基の結合位置を供する少なくとも１個の芳香環を有する、炭素数が６〜１４個の単環または多環の炭化水素基を意味する。多環のアリール基は、単離された環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つの環が芳香環である縮合された環（例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフタ−６−イル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有し得る。

用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状の環」は本明細書中で相互交換可能に使用し、そしてこれらは、環内の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族のシクロアルキル、またはアリール基（単環を有する場合（例えば、モルホリノ、ピリジル、またはフリル）、多重縮合環を有する場合（例えば、ナフチリジル、キノキサリニル、キノリニル、またはインドリジニル））を意味する。本明細書中に使用する用語「ヘテロ原子」とは、炭素以外の原子（典型的には、Ｓ、Ｏ、ＰまたはＮである）を意味する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」とは、少なくとも１個のヘテロ環が芳香環であるヘテロ環を意味する。

なお更に、本明細書中に使用する用語「場合により置換された」とは、上で定義する基もしくは置換基と共有結合する少なくとも１個以上の水素原子、または窒素もしくはリンの原子上の自由電子対が、Ｒ、Ａｒ、アリール−低級アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、ＯＡｒ、ＳＡｒ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒ、Ｓ(＝Ｏ)Ａｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ａｒ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＮＲ_３＋、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒ、ＮＨＳ(＝Ｏ)Ａｒ、ＮＨＳＯ_２Ｒ、ＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ_２、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−低級アルキルからなる群から選ばれる、共有結合性の非水素置換基によって置換され得ることを意味する。上記の置換基において、Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、へテロアリール−低級アルキル、またはヘテロサイクリル−低級アルキルである。

本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の改変物を意味し、ここで、該改変化合物は、低い薬理学的な活性（非改変化合物と比較して）を示し、該改変化合物は、インビボで（標的細胞（例えば、Ｔ−細胞または肝細胞）または標的臓器（例えば、リンパ節または脾臓）内が好ましい）、非改変形態に変換し直される。該活性薬物が安全な全身投与として非常に毒性であり、該非改変化合物が消化管からの吸収に乏しく、あるいは、身体はそれが標的に達する前に該非改変化合物に分解する傾向がある場合には、本発明の化合物のプロドラッグ形態への変換は有用であり得る。

用語「逆転写酵素を阻害する」とは、逆転写酵素による鋳型ＲＮＡまたはＤＮＡからのＤＮＡの生成の直接的なまたは間接的な低下を意味する。直接的な阻害とは、自殺性の(suicide)、競合的なおよび非競合的な阻害、アロステリックな阻害、または非ヌクレオシドポケット中でのインヒビターの結合を含む。間接的な阻害の例とは、ＤＮＡ合成におけるヌクレオシドの欠乏、立体構造の変化への誘導または寄与などを含む。

本明細書中に使用する用語「ウイルス増殖の低下」とは、試料中のウイルスの力価が低下することを意味する。該低下は、様々な方法（例えば、ウイルス複製の部分的もしくは全体的な阻害、ウイルスタンパク質のプロセシングもしくはアセンブリの部分的もしくは全体的な阻害、感染細胞中へのウイルスの侵入もしくは該細胞からの脱出(exit)、および／またはウイルスへの免疫応答によるシステムからの該ウイルスのクリアランスを含む）で有効となり得る。

本発明は特に、以下の構造：

［式中、
Ｐ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^ｏは上で定義する通りである］
の化合物を提供する。好ましい実施態様において、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２Ｆから選ばれ；Ｒ^３はＨであり；Ｒ^ｏは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３またはＣＨ_３から選ばれ；そして、Ｑは、ＣＯ_２ＨまたはＳＯ_２ＮＨ_２である。特に好ましい実施態様において、Ｒ^ｏはＣｌである。

Ｐは、置換された、フェニル環、ナフチル環、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル環、キノリニル環、イソキノリニル環、またはシンノリニル環であることが好ましい。好ましい実施態様において、Ｐ基は、以下の分子（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）：

から選ばれる。ここで、Ｒ^ｐは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、またはＣ_３〜６シクロアルキルから選ばれ；Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２Ｈ、イソプロピル、シクロプロピル、ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、またはＮＨＣＨ_３から選ばれる。

ＵおよびＵ'は独立して、ＮまたはＣＨから選ばれ；Ｒ^７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、またはシクロブチルから選ばれ；そして、Ｒ^８〜Ｒ^１１は独立して、ＨまたはＣＨ_３である。ＱがＳＯ_２ＮＨ_２である場合には、Ｒ^ｐがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルでない場合には、Ｒ^１はメチルではなく、そしてＲ^６がメチルでもある場合には、Ｒ^７はメチルのみである。

好ましいクラスの化合物は、以下の構造２および３：

［式中、
Ｒ^１はＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、またはハロゲンであり；Ｒ^ｏは、ハロゲン、ＣＦ_３、またはメチルであり、Ｒ'およびＲ''は独立してＨ、または場合により置換された、低級アルキル、Ｃ_１〜５アシル、または１−(Ｃ_２〜４アシルオキシ)Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ^ｐは上で定義する通りである］
を有する化合物を挙げられる。

特に好ましいクラスの化合物は、構造４および５：

［式中、
Ｒ^ｐは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルから選ばれる］
に相当する。Ｒ^ｐはエチルまたはシクロプロピルであることが最も好ましい。Ｒ^１がＢｒであり、Ｒ^ｏがＣｌまたはＣＨ_３であり、Ｐがナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、そしてＱがＣＯ_２ＨまたはＳＯ_２ＮＲ'Ｒ''である特徴を有する化合物は、多数のＨＩＶ単離物からのＲＴに対して驚くべき強力な活性を、インビボでの予期しない良好な薬物動態学と併せて示す。

（化合物の製造）
本発明の化合物の製造は、WO 2004/030611、WO 2004/050643、およびUS 5,939,462中に実質的に記載する製法に従って実施することができる。しかしながら、本発明の化合物についての多数の別法の合成経路が可能であると認識すべきである。以下の典型的な経路は、合成有機化学の分野における当業者の指針のために例示によって示す。

１つの合成経路において、適当に置換されたアニリンは活性化されたカルボン酸化合物（カルボニルハライドが好ましく、ここで、該活性化されたカルボン酸化合物は更に、脱離基Ｌ^２（臭素が好ましい）を含む）を用いてアミド化する。該アニリドの生成後に、該反応生成物をメルカプトトリアゾール（Ｈｅｔ−ＳＨ）と反応させて該脱離基を置換して、以下の反応式Ｉａに示す目的の化合物を得る。

メルカプトトリアゾール「Ｈｅｔ−ＳＨ」がアニリンに対して貴重である場合に、この反応式は有利である。その理由は、該トリアゾールが最後の工程まで使用されず、そして中間体の合成操作中に生じる不可避的な損失を受けないためである。脱離基Ｌ^１およびＬ^２の選択は、アミンの選択にある程度依存し、そしてメルカプトトリアゾールにはあまり大きな程度では依存しない。Ｌ^１およびＬ^２はハライドであることが特に好ましく、クロリドまたはブロミドが最も好ましい。アミド化反応のための適当な溶媒は、エーテル、アルコール、および炭化水素（ハロゲン化炭化水素が好ましい）を含み、そして適当な溶媒の選択は少なくともある程度、反応体の化学的な性質に依存する。上記の反応において使用する溶媒、触媒および／または塩基に関しては、コネル(Connell)ら（米国特許第5,939,462号）によって記載される考察を通常使用する。

別の一般的な方法を以下の反応式Ｉｂに示す。この方法は、Ｓ−トリアゾリルメルカプト酢酸（これは、メルカプトトリアゾールをα−ハロ酢酸またはエステルを用いてアルキル化することによって容易に製造される）を用いたアニリンのアシル化を含む。

適当な試薬は、Ｒ^３がメチルであることを所望する場合には、ヨード酢酸、ブロモ酢酸メチル、およびα−ブロモプロピオン酸エチルを含むが、これらに限定されない。エステルを使用する場合には、Ｓ−アルキル化後に、そのものを加水分解して遊離カルボン酸を得る。該酸および該アニリンを、通常のカルボキシル活性化試薬または試薬の混合物のいずれか（例えば、第３級アミン塩基（場合により触媒としてのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを有する）の存在下でのカルボジイミド、またはチオニルクロリドもしくはオキサリルクロリド（触媒としてのジメチルアミノピリジンを有する））とカップリングし得る。該アニリンがトリアゾールと比べて貴重である場合に、この反応式は有利である。

反応式Ｉａの例は反応式２に概説する合成（ここで、本発明の化合物は２個の別々に製造される前駆体から製造する）が挙げられる。該第１の前駆体（置換トリアジンを含有する）、および第２の前駆体（置換アニリンを含有する）は、「実施例」の標題項目に以下に示すプロトコールに従って製造することができる。該前駆体の反応は典型的に、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で実施する。

トリアジンがフッ素化アルキル基で置換されている場合には、反応式３中に示す合成方法を使用し得る。同様な方法は、「実施例」の標題項目で以下に示す。

ハロゲン置換されたトリアゾールは、トリアゾールのジハロゲン化、続く該ハライドの１つの置換によって製造し得る（反応式４に示す）。これは、「実施例」の標題項目中の下記の方法に示す。

ハロゲンを有する置換トリアゾールを製造する別の方法は、以下の反応式５に示す、アミノトリアゾールのジアゾ化による。これは、「実施例」の標題項目中の下記の方法に示す。

別法として、トリアゾールがＣＦ_３で置換されている場合には、反応式６中に示す合成方法を使用し得る。これは、「実施例」の標題項目中の下記の方法に示す。

反応式Ｉａに概説する別の合成方法の例は、以下の反応式７に示す。ここで、アニリンは予め調製したＳ−トリアゾリルメルカプト−酢酸によってアシル化する。

（医薬組成物）
本発明の化合物を薬理学的な組成物の部として投与する場合には、適当な化合物は、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、および他の添加物と混合して製剤化することができると考える。本発明の化合物は、１個以上の非毒性の医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化する医薬組成物中に含有されることが特に好ましい。該医薬組成物は、固体または液体の形態での経口投与、非経口注射、または腸投与のために製剤化し得る。

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸的に、非経口で、膣内で、腹腔内的に、局所的に、頬側的に、または口もしくは鼻スプレーとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。本明細書中に使用する用語「非経口」投与とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、および関節内の注射および注入を含むが、これらに限定されない投与様式を意味する。

非経口注射のための医薬組成物は、医薬的に許容し得る減菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、並びに使用する直前に減菌注射用の溶液または分散液へ再構築するための減菌粉末を含むことが好ましい。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、およびビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、植物性油（例えば、オリーブ油）、および注射用の有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。適当な流動度は例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）を使用することによって、分散液の場合には必要な粒子サイズを保持することによって、そして界面活性剤を使用することによって、維持し得る。

組成物はまた、添加物（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）をも含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有することによって保証し得る。等張性剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた所望され得る。注射用の医薬形態の持続的な吸収は、吸収を遅延する剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびセラチン）を含有することによって得ることができる。

本発明の化合物の効果を持続するために、皮下または筋肉内の注射からの薬物の吸収を遅くすることが所望され得る。このことは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルファス性の物質の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。該化合物の吸収の速度は、その解離の速度（これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る）に依存する。別法として、本発明の非経口的に投与する化合物の吸収の遅延は、該薬物を油ビヒクル中に溶解しまたは懸濁することによって達成し得る。

注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド(polyglycolide)、ポリ(オルトエステル)、およびポリアンヒドリド(poly(anhydrides)）を含むが、これらに限定されない）中の本発明の化合物の単位マトリックスまたはマイクロ粒子マトリックスを形成することによって製造する。薬物放出の速度は、ポリマーに対する薬物の比率、および使用するポリマーの性質を変えることによって制御し得る。デポー注射用製剤はまた、該化合物を、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても製造し得る。

経口投与のための固体剤形は例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、ドラジェ、および顆粒剤を含むが、これらに限定されない。該固体剤形中、活性化合物は、少なくとも１個の不活性な医薬的に許容し得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）、および／または（ａ）充填剤もしくはエクステンダー(extender)（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、および（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物、と一緒に混合する。固体剤形はまた、緩衝化剤をも含み得る。

固体組成物はまた、該賦形剤（例えば、ラクトースまたは乳糖）並びに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟および硬−充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用し得る。該固体剤形は、コーティング剤およびシェル（例えば、腸溶コーティング）、および製薬分野においてよく知られる他のコーティング剤と一緒に製造し得る。それは場合により、不透明化剤を含み得て、そして有効成分のみを、または好ましくは、腸管のある部で、場合により遅延様式で放出する組成物の一部でもあり得る。該活性な化合物はまた、マイクロカプセル化形態中でもあり得る。

経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。該活性化合物に加えて、該液体剤形は、当該分野において通常使用する不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生(groundnut)、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。経口液体組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤）をも含み得る。

直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適当な非刺激性の賦形剤もしくは担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール）、または他の坐剤ワックス（これは、室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔中で溶融し、そして該活性化合物を放出する）と一緒に混合することによって製造し得る。

本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与し得る。当該分野において知られる通り、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは典型的に、単膜または多重膜の水和液晶（これは、水性媒質中で分散する）から生成する。リポソームを形成することができるいずれかの非毒性の生理学的に許容し得る液体を使用し得る。リポソーム形態の組成物は、本発明の化合物に加えて、膜安定化剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、リン脂質、およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方である）である。リポソームを得る方法は、当該分野において知られる。例えば、プレスコット(Prescott)編, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), 頁33およびその次を参照。

本発明の化合物は、無機または有機の酸から誘導される医薬的に許容し得る塩の形態で使用し得る。「医薬的に許容し得る塩」とは、健康な医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよびそれより下等の動物の組織と接触して使用するのに適当であり、そして合理的な利益／危険の比率が釣り合った、塩を意味する。医薬液に許容し得る塩は、当該分野においてよく知られる。例えば、S. M. ベルゲ(Berge)らは、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1およびその次を参照、の中において、医薬的に許容し得る塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシチュで、あるいは別に遊離塩基形態を適当な酸と反応させることによって製造し得る。代表的な酸付加塩は例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。塩基性の窒素含有基はまた、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのスルフェート）；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）；アリールアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）、およびその他、などの剤を用いて第４級化することもできる。その結果、水または油に可溶性または分散性の生成物を得る。

塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインシチュで、あるいはその後に、カルボン酸含有分子を適当な塩基（例えば、医薬的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩）と、またはアンモニアもしくは有機の第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、製造することができる。医薬的に許容し得る塩は例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩など）、並びに非毒性の第４級アンモニウムおよびアミンの塩（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなど）を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、グルコサミン、ロイシンなどの塩を含む。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、ある患者、組成物、および投与の様式についての所望する治療学的な応答を得るのに有効である量の活性な化合物を得るために、変えることができる。選ばれる用量レベルは、化合物の活性、投与の経路、投与スケジュール、処置する疾患の激しさ、並びに処置する患者の疾患および以前の病歴に依存する。用量レンジの研究はルーチンであり、そして所望する治療学的な効果を達成するのに必要であるレベルよりも低いレベルの用量の化合物で開始し、そして所望する効果が得られるまで該用量を徐々に増大することは、当該分野の当業者の能力の範囲内である。一般的に、１日、体重キログラム当たり活性化合物の約０．１〜約１００ｍｇ（約５〜約５０ｍｇがより好ましい）の用量レベルを、哺乳動物の患者に経口投与する。所望する場合には、有効な１日用量を、投与の目的のために複数回の投与に（例えば、１日当たり２〜４回の別々の投与）に分けることができる。

本発明の化合物は、単独で、またはＨＩＶの処置のための他の薬物と組み合わせて投与することができる。特に企図する更なる化合物としては、例えばヌクレオシド−タイプ逆転写酵素インヒビター（例えば、ラミブジン、ジドブジン、スタブジン、アバカビル、テノフォビル、またはジダノシン）、非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ）、プロテアーゼインヒビター（例えば、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ネルファビル(nelfmavir)）、融合インヒビター（例えば、エンフビルチド）、ＣＣＲ５拮抗薬、免疫治療薬（例えば、リバビリン、ＩＬ−２）、並びに活性な、受動的な、および／または治療学的なワクチン、を含む。本発明に記載する組み合わせ治療は、本発明の化合物およびその官能性誘導体の少なくとも１つ、並びに少なくとも１つの他の医薬的な有効成分の投与を含む。該有効成分および該医薬的に活性な薬物を、別々にまたは一緒に投与することができ、そして別々に投与する場合には、これは、同時にまたはいずれかの順序で別々に行なうことができる。該有効成分および該医薬的に活性な薬物の量、並びに投与の相対的なタイミングは、所望する組み合わせの治療学的な効果を達成するために選択する。

従って、本発明は、上で定義する式１〜５のいずれかに記載する構造を有する化合物の１つ以上を含有する医薬組成物を提供し、ここで、該化合物は、該組成物を患者に投与する場合に、患者の細胞中での逆転写酵素および／またはＨＩＶ複製を阻害するのに有効な濃度で供する。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、式２〜５のいずれに記載する化合物の１個以上を含む。特に、多数の変異ＲＴ酵素の広範囲な阻害を得るために、多数の化合物を単一の医薬組成物中に含有し得ると考える。

医薬組成物中の企図する化合物の適当な濃度に関しては、当該分野の当業者は逆転写酵素および／またはＨＩＶ複製の阻害を得るために、本発明の化合物の量を容易に調節することができると、認識すべきである。例えば、細胞（典型的には、ＨＩＶウイルスに感染したＴ−細胞）中での該ＨＩＶ複製の阻害は、血液培養物および以下に記載するルシフェラーゼベースのアッセイシステムを用いて、インビトロで追跡し得る。別法として、該逆転写酵素の阻害は、血液またはリンパ節（ＨＩＶ感染細胞を含有する）中でのウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡのコピーの量を測定するために、ＲＴ−ＰＣＲを用いてインビトロで測定し得る。適当な濃度は１ｎＭ〜１００μＭの間（例えば、０．０１ｎＭ〜１ｎＭの間）の血清中濃度を達成すると、通常考える。

以下の実験は例示の様式によってのみ供し、そしてこれは、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。

（本発明の化合物）
２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（方法Ａ）

１−シクロプロピル−ナフタレン
臭化シクロプロピルマグネシウム（１５０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）を、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−ナフタレン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(ＩＩ)の溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして該溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよび水中の塩化アンモニウムを加えた。抽出後に、該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピル−ナフタレン（６．４ｇ、７６％）を得た。

１−シクロプロピル−４−ニトロ−ナフタレン
亜硝酸ナトリウム（３０ｍＬ）を、０℃で撹拌した１−シクロプロピル−ナフタレン（６．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）にゆっくりと（２時間かけて）加えた。該反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いでこのものを氷中にゆっくりとそそいだ。水を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。抽出後に、該有機層をＮａＯＨの１％水溶液を用いて洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピル−４−ニトロ−ナフタレン（５．２ｇ、６４％）を得た。

１−アミノ−４−シクロプロピル−ナフタレン
エタノール（２００ｍＬ）中の１−シクロプロピル−４−ニトロ−ナフタレン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（正味１０％、１．８ｇ）の存在下、水素下で撹拌した。該反応混合物を終夜振り混ぜ、次いでセライトでろ過した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−アミノ−４−シクロプロピル−ナフタレン（３．１ｇ、７３％）を得た。

１−シクロプロピル−４−イソチオシアネート−ナフタレン
チオホスゲン（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、０℃に撹拌したジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−シクロプロピル−ナフタレン（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液に加えた。該反応混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いで水中の１％ＨＣｌ溶液を加え、そして該有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサンを加え、そして得られた沈降物をろ過した。該溶媒を蒸発して、１−シクロプロピル−４−イソチオシアネートナフタレン（１．８８ｇ、８６％）を得た。

５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアミノグアニジン塩酸塩（３．１８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−イソチオシアネート−ナフタレン（３．２４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）の混合物を、５０℃で１５時間撹拌した。該溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、そして該溶媒を再び蒸発させた。水酸化ナトリウムの２．０Ｍ水溶液（３０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を５０℃で６０時間加熱した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を、ＨＣｌの２．０Ｍ水溶液を用いて中和した。新たなろ過後に、溶媒の蒸発、およびシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリゾール−３−チオール（２．０ｇ、４９％）を得た。

２−[５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（７０８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（７１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の完結後に、該溶媒を蒸発させた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−[５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（１．２６ｇ、９５％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド
ジクロロ酢酸（１８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジブロモメタン（３０ｍＬ）中の２−[５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（０．５９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびＢＴＥＡＢｒ（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水中の炭酸水素ナトリウムを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（２２４ｍｇ、３１％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（方法Ｂ）

２−[５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]酢酸メチルエステル

製法：
ＤＭＦ中のチオトリアゾールおよび炭酸カリウムの懸濁液に、クロロ酢酸メチルを室温で５分間滴下した。該反応液を室温で２４時間撹拌し、そしてこのものを撹拌した氷冷の水溶液中にゆっくりとそそいだ。該黄褐色沈降物を真空ろ過によって集め、そしてＰ_２Ｏ_５の存在下、５０℃で高真空下、１６時間乾燥して、標題化合物（２．２４ｇ、８０％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]酢酸メチルエステル

製法：
ブロモホルム中の２−[５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]酢酸メチルエステルおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの溶液に、亜硝酸ナトリウムを加えた。該混合物に、ジクロロ酢酸を加え、そして該反応混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２でパックしたシリカゲルの７インチカラム上に直接的にロードした。該カラムを最初に、全てのＣＨＢｒ_３が溶出するまでＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて溶出し、そして次いでアセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５：９５）を用いて溶出して、標題化合物（７１３ｍｇ、８５％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−酢酸

製法：
０℃のＴＨＦおよびＥｔＯＨの混合液中の２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]酢酸メチルエステルの溶液に、Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨの溶液を５分間かけて滴下した。０℃で更に４５分間撹拌後に、該反応は完結した。該反応液を、０℃の０．５Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨ ７にまで中和し、そして得られる混合物をその最初の容量の５分の１にまで真空下で濃縮した。該混合物をＨ_２Ｏ（〜２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして０．５Ｎ ＨＣｌを加えることによってｐＨ ２〜３まで酸性として、粘着性固体を得た（酸性化の間、生成物が油状物として生じる場合には、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる抽出を推奨する）。該黄褐色固体を真空ろ過によって集め、そしてＰ_２Ｏ_５の存在下、５０℃で１６時間高真空下で乾燥して、標題化合物（１．０２ｇ、９３％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド

製法：
０℃のピリジン中の上記のカルボン酸およびアニリンの溶液に、ＰＯＣｌ_３を５分間滴下した。０℃で更に５０分間撹拌後に、該反応は完結した。該反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いで真空下で濃縮して明褐色油状物を得て、このものをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機層をＨ_２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×５０ｍＬ）、次いでブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＨを用いてトリチュレートして、明黄色固体を得た。該混合物にＨ_２Ｏを加えて、より多くの固体を集めた。該明黄色固体を真空ろ過によって集め、そして１６時間、高圧下で乾燥して、生成物（９３０ｍｇ、７２％）を得た。更なる生成物（１３２ｍｇ、１０％）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてろ液から抽出し、続いてアセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０：８０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって回収した。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピル−７−メトキシナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド

１−アミノ−４−シクロプロピル−７−メトキシナフタレン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物中の８−アミノ−２−ナフトール（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．８６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして生成物をジクロロメタンを用いて抽出した。該有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。該得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル、９：１を用いる）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ誘導体ａ（４．８５ｇ、６０％収率）を得た。

ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の該Ｎ−ＢＯＣ誘導体ａ（４．８５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホン酸無水物（３．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にそそいだ。該有機層をジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸エステルｂ（６．２２ｇ、定量）を得た。

酢酸（１５０ｍＬ）中のメタンスルホネートｂ（６．１２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間撹拌し、そしてジクロロメタンを加えた。該水相を、１０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、ｐＨ ７にまで調節した。該有機層をジクロロメタンを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗５−ブロモ誘導体ｃ（７．６ｇ、定量）を得た。

テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中のｃ（７．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（３７０ｍＬ）の混合物を、５０℃で５日間撹拌した。該混合物を０℃まで冷却し、そして濃塩酸を用いて中和した。該混合物を減圧下で濃縮し、そして該生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮してナフトールｄ（５．８７ｇ、９４％収率）を得た。

アセトン（２５ｍＬ）中のナフトールｄ（３．５３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（４１７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー（８５％ヘキサン／１５％酢酸エチルを使用）によって精製して、メチルエーテルｅ（２．３９ｇ、６５％収率）を得た。

４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（９２ｍＬ）中のメチルエーテルｅ（３．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。該抽出した有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−メトキシ−５−ブロモ−８−アミノナフタレンｆ（２．１４ｇ、９２％収率）を得た。

トルエン（２１ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中のアミノナフタレンｆ（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９７ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。該混合物を１００℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルを使用）による精製により、標題化合物ｇ（６９９ｍｇ、８２％収率）を得た。

化合物ｇ（６９９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（９ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して化合物ｈ（８１９ｍｇ、９８％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物ｈ（８１９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（５３２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０度で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そして該残渣に２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、得られた混合物を１Ｎ 塩酸を用いて中和し、そして該沈降物を集めて、化合物ｉ（２００ｍｇ、２５％収率）を得た。

化合物ｉ（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物ｊ（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水を該混合物に加え、そして生成する沈降物を集めて、化合物ｋ（７０ｍｇ、５７％）を得た。

ジクロロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．２２６ｍｍｏＬ）を、ジブロモメタン（５ｍＬ）中の化合物ｋ（６３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（１５６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をプレパＴＬＣ（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、スルホン酸（１３．８ｍｇ）および標題化合物ｌ（２ｍｇ）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピル−２−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド

テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）中の２−メチル−１−アミノナフタレンａ（７．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を室温で４時間撹拌した。水を該混合物に加え、そして該生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／２５％酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物ｂ（４．７３ｇ、４２％収率）を得た。

トルエン（２２ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）中のｂ（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４７２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．１４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％酢酸エチルを使用）による精製により、化合物ｃ（７２８ｍｇ、８７％収率）を得た。

化合物ｃ（７２８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（９ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して化合物ｄ（８７７ｍｇ、９９％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物ｄ（８７７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（６０８．５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該混合物を濃縮し、そして該得られた残渣に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、得られた混合物を１Ｎ 塩酸を用いて中和し、そして該沈降物を集めて化合物ｅ（４７２ｍｇ、５０％収率）を得た。

化合物ｅ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および化合物ｆ（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水を該混合物に加え、そして生成する沈降物を集め、そしてプレパＴＬＣ（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、化合物ｇ（８３ｍｇ、４５％）を得た。

ジクロロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ジブロモメタン（５ｍＬ）中の化合物ｇ（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（２１１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をプレパＴＬＣ（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、スルホン酸（５５．７ｍｇ）および標題化合物ｈ（７ｍｇ）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド

化合物ａ（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を室温で５分間撹拌した。次いで、アセチルクロリド（０．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして相分離した。次いで、該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して化合物ｂ（１．１１ｇ、９２％収率）を得た。

トルエン（１０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のｂ（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃まで３時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して粗生成物ｃ（５５０ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物ｃ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中に溶解した。１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加え、そして該混合物を８時間還流下で撹拌した。該溶媒を真空下で除去して化合物ｄ（４４０ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物ｄ（４４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（７ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して化合物ｅ（８７７ｍｇ、９９％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物ｅ（４４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（３５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そして得られた残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、得られた混合物を１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして沈降物（生成物）を集めて、化合物ｆ（２４０ｍｇ、４４％収率）を得た。

化合物ｆ（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および化合物ｇ（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水を該混合物に加え、そして生成する沈降物を集め、そしてプレパＴＬＣ（９０％ジクロロメタン／１０％メタノールを使用）によって精製して、化合物ｈ（１１６ｍｇ、６８％収率）を得た。

ジクロロ酢酸（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロブロモメタン（５ｍＬ）中の化合物ｈ（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（１８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（３０４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をプレパＴＬＣ（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、スルホン酸（９９．１０ｍｇ）および標題化合物ｉ（１７．９０ｍｇ）を得た。

４−(２−(５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸

トルエン（２０ｍＬ）および水（０．７６ｍＬ）中の１（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５０６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．３４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃まで３時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して粗２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルベンゼンアミン（２）（７７５ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物２（７７５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（４．５ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏＬ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して１−クロロ−５−シクロプロピル−２−イソチオシアネート−３−メチルベンゼン（３）（９３５ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物３（９３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（６９５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そして得られた残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、該得られた混合物を１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして該沈降物（生成物）を集めて、５−アミノ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（４）（７８０ｍｇ、６６％収率）を得た。

化合物４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−(２−クロロアセトアミド)安息香酸（５）（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、粗４−(２−(５−アミノ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（６）（１９２ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

ジクロロ酢酸（０．０６５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジブロモメタン（１０ｍＬ）中の化合物６（１９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（３１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（５３８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をプレパＴＬＣ（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、４−(２−(５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（７）（８８ｍｇ、４２％収率）を得た。

４−[２−(５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド]−３−クロロ安息香酸

トルエン（１０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃まで３時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して粗４−シクロプロピルナフタレン−１−アミン（２）（５５０ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物２（４４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（７ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して１−シクロプロピル−４−イソチオシアネートナフタレン（３）（８７７ｍｇ、９９％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物３（４４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（３５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そして該得られた残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、得られた混合物を１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして該沈降物（生成物）を集めて、５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（４）（２４０ｍｇ、４４％収率）を得た。

化合物４（７８９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−(２−クロロアセトアミド)安息香酸（５）（６９３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して４−(２−(５−アミノ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（６）（１．０４ｇ、７５％収率）を得た。

ジクロロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、ジブロモメタン（４４ｍＬ）中の化合物６（１．０４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（１．６５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（２．９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、４−(２−(５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（３９３ｍｇ、３４％収率）を得た。

４−(２−(５−ブロモ−４−(７−メトキシ−４−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−アミノ−２−ナフトール１（８．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（４１．３ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で終夜撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン ７５／２３／２を使用）によって精製して、不純な(Ｅ)−８−(ベンジリデンアミノ)ナフタレン−２−オール（２）（１２．６５ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

アセトン（１２５ｍＬ）中の２（１２．６５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（６．４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（６．１４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして該残渣をエーテル中に溶解し、水およびブラインを用いて洗浄し、そして濃縮した。得られた残渣を２Ｎ ＨＣｌ−ＴＨＦ（７８０ｍＬ、２：１）中に溶解し、そして室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液をエーテルを用いて洗浄し、そして該水層をＮａ_２ＣＯ_３を用いて塩基性とし、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ３：１を使用）によって精製して、７−メトキシナフタレン−１−アミン（３）（６．９４ｇ、７８％収率）を得た。

アセトン（１００ｍＬ）中の３（６．９４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、臭化ベンジル（１９．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を３日間還流し、そして室温まで冷却した。該沈降物を除去し、そして該ろ液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ １００％を使用）によって精製して未反応の臭化ベンジルを除去し、次いでカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％を使用）によって精製して、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−７−メトキシナフタレン−１−アミン（４）（１１．７５ｇ）（８３％収率）を得た。

ＤＭＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（１０．６５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で３分間かけて加えた。次いで、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４（１１．７５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で６日間撹拌し、そして氷水中にそそいだ。該生成物の混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そして該有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して４−(ジベンジルアミノ)−６−メトキシ−１−ナフチルアルデヒド（５）（１３．５８ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

メタノール（１５０ｍＬ）中の５（５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／炭素（８１２ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４０ ＰＳＩ）下、１８時間撹拌した。該混合物をセライトに通し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ３：１を使用）によって精製して、７−メトキシ−４−メチルナフタレン−１−アミン（６）（８２６ｍｇ、３５％収率）を得た。

化合物６（８２６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ、飽和溶液）およびチオホスゲン（０．３４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して４−イソチオシアネート−６−メトキシ−１−メチルナフタレン（７）（１．９ｇ、９９％収率）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

化合物７（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解し、アミノグアニジン塩酸塩（７２３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５ｍｍｏＬ）を加え、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そして該得られた残渣に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものを室温まで冷却した。次いで、得られた混合物を１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして沈降物（生成物）を集めて、５−アミノ−４−(７−メトキシ−４−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（８）（１．１４ｍｇ、９１％収率）を得た。

化合物８（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−(２−クロロアセトアミド)安息香酸（９）（１７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そして該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、４−(２−(５−アミノ−４−(７−メトキシ−４−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（１０）（３０４ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

ジクロロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジブロモメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０（３０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（４９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および亜硝酸ナトリウム（８２８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を暗中、室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（９５％ジクロロメタン／５％メタノールを使用）によって精製して、４−(２−(５−ブロモ−４−(７−メトキシ−４−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルチオ)アセトアミド)−３−クロロ安息香酸（１１）（８０ｍｇ、２４％収率）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−Ｎ−プロピオニルスルファモイルフェニル)アセトアミド

５０ｍＬ丸底フラスコを、ＴＨＦ（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合液中の２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)−アセトアミド（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびプロピオン酸（６．７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で満たした。該混合物に、ＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させて、濃厚な油状残渣を得た。該残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に再溶解し、次いでそのものを２．０Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。該溶媒を回転蒸発機によって除去して、油状残渣を得た。該残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールおよび塩化メチレン（１：９）の混合物を使用）によって精製して、白色固体として得られる目的物（１８．５ｍｇ、３８％）を得た。

２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル)リシンアミド

２５ｍＬ丸底フラスコを、ＴＨＦ（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物中の２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ・ＤＣＨＡ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で満たした。該混合物に、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発して、濃厚な油状残渣を得た。該残渣を、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解した。該反応液をＲＴで１４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発して、濃厚な油状残渣を得た。該残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）を用いて連続して洗浄して、明黄色固体の標題化合物（４４ｍｇ、６５％）を得た。

（試薬）
１−メチル−４−ニトロ−ナフタレン

０℃の丸底フラスコ中の１−メチルナフタレン（８．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）に、硝酸（２６ｍＬ）を滴下した（注意：硝酸の遅い添加は、他の位置異性体の生成を避けるのに最も重要である）。該反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌した後に、そのものをＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）中にそそいだ。該水溶液をベンゼンを用いて２回抽出し、そして該ベンゼン溶液を合わせて１０％ＮａＯＨ溶液を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：９５を使用）により、未だ数％の他の位置異性体を含有する生成物を得た。そのものをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて再結晶化して、１（９．０ｇ、４３％）を得た。

４−メチル−ナフタレン−１−イルアミン

エタノール（３００ｍＬ）中の１−メチル−４−ニトロ−ナフチル−アミン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（４すくい量(scoop)）を加えた。該混合物をＨ_２（１ａｔｍ）で１６時間撹拌した。該反応液をろ過のパッドを通してろ過して、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１５：８５を使用）による精製により、生成物（３．２ｇ、７５％）を得た。

４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン

該製法は、上記の４−メチル−ナフタレン−１−イルアミンについての経路と本質的に同じであるが、しかしながら、５−エチル−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン（７９５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて開始した。

４−メチル−ナフタレン−１−イル−チオセミカルバジド

０℃の無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のチオホスゲン（０．３３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中の４−メチルナフチルアミン（６７１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で更に１０分間撹拌した後に、そのものを１％ＨＣｌ溶液、次いでＨ_２Ｏを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、そして濃縮して暗褐色油状物を得た。該油状物をヘキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして得られた褐色スラリーをろ過した。該ろ過したものを濃縮して、純粋なチオイソシアネートを得た。無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の該チオイソシアネートの溶液に、ＲＴでヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２０分間撹拌後に、該混合物を濃縮した。該得られた黄色油状物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いてトリチュレートして、オフホワイト色固体の生成物（７０１ｍｇ、７１％収率）を得た。

５−ジフルオロ−４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール

ジフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の４−メチルナフチルチオセミカルバジド（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４時間加熱した。該混合物を室温まで冷却した後に、白色固体を反応混合物から析出した。より多くの生成物を集めるために、ヘキサン（２ｍＬ）を該混合物に加えた。ろ過により、白色固体の生成物（１７９ｍｇ、７９％収率）を得た。

５−フルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および４．３７Ｍ ＮａＯＭｅ（０．２３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中の４−メチル−ナフチル−チオセミカルバジド（１５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、フルオロ酢酸エチル（０．１３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１７時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水を加え、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄した。該水層に、ｐＨをＨＣｌを用いて調節し、白色固体の生成物（７８ｍｇ、４２％収率）をろ取した。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 14.26 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J= 12.0, 21.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 12.0, 20.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H)。

２−[５−ジフルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−ジフルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完結後に、Ｈ_２Ｏ（４．０ｍＬ）を該反応液に加え、そして沈降物が生じるまで撹拌し、そして生成物をろ取した（７７．０ｍｇ、８３％収率）。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9.84 (幅広いs, 1H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 7H), 7.18 (t, J= 51.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[５−ジフルオロメチル−４−(４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−ジフルオロメチル−４−(４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（７７．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応の完結後に、ＭｅＯＨを該反応液に加え、そして沈降物が生じるまで撹拌し、そして生成物をろ取した（７１．０ｍｇ、４６％収率）。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.14 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (幅広いs, 2H), 7.34-7.00 (m, 3H), 4.33 (見かけのq, J= 15.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。

Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[５−ジフルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−ジフルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３０．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、Ｈ_２Ｏ（４．０ｍＬ）を該反応液に加え、そして沈降物が生じるまで撹拌し、そして生成物をろ取した（７７．０ｍｇ、７１％収率）。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.11 (幅広いs, 1H), 8.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.54 (m, 5H), 7.46 (幅広いs, 2H), 7.18 (t, J= 50.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。

２−[５−フルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−フルオロメチル−４−(４−メチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を該反応液に加え、沈降物が生じるまで撹拌し、そしてろ過した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、固体の生成物（５３．３ｍｇ、５０％収率）を得た。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9.84 (幅広いs, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.53 (m, 7H), 7.26 (s, 2H), 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J= 12.0, 27.3 Hz, 1H), 5.18 (dd, J= 12.3, 26.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。

Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[５−フルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−フルオロメチル−４−(４−メチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を該反応液に加え、そして沈降物が生じるまで撹拌し、そしてろ過して固体（１２６．８ｍｇ、７４％収率）を得た。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.12 (幅広いs, 1H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.52 (m, 5H), 7.46 (s, 2H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.3, 26.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 11.7, 25.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。

Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−２−[４−(４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−５−フルオロメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−アセトアミド

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−(４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−５−フルオロメチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−チオール（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４４．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイル−フェニル)−アセトアミド（８２．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応の完結後に、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を該反応液に加え、そして沈降物が生じるまで撹拌し、そしてろ過して固体（７３．０ｍｇ、４７％収率）を得た。¹H NMP (DMSO, 300 MHz) δ 10.15 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21-7.06 (m, 2H), 5.26 (d, J= 48.0 Hz. 2H), 4.29 (見かけのq, J= 15.6 Hz, 2H), 2.71-2.58 (m, 3H), 2.25 (s, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。

適当な出発物質を使用して、上記の方法と同様な方法によって、以下の化合物を製造する：
２−[５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−(シクロプロピルメチル)フェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−シクロブチルフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−(シクロプロピルメチル)ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−トリフルオロメチル−４−(２−クロロ−４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピル−５,６,７,９−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(４−エチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(４−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(５−シクロプロピルキノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(５−シクロプロピルイソキノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(５−シクロプロピルシンノリン−８−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(１−メチルアセナフテン−５−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(２−メチルアセナフテン−５−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、
２−[５−ブロモ−４−(１,１−ジメチルアセナフテン−５−イル)−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド。

（ＨＩＶ−逆転写酵素の阻害）
ハイスループットセルベースアッセイ（これは、レポーター遺伝子として、ＨＩＶ−１発現ホタルルシフェラーゼ、および水疱性口内炎ウイルスエンベロープ糖タンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）との偽型を使用する）を用いて、化合物を、ヒト免疫不全症ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に対する阻害活性についてスクリーニングした。実験方法は本質的には、コナー(Connor)らによる, in Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311（ヒト免疫不全症ウイルス１型感染症の長期間の生存者からのｅｎｖ遺伝子の機能的な性質の確認(Characterization of the functional properties of env genes from long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection)）、およびポピック(Popik)らによる, in Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722（ヒト免疫不全症ウイルス１型は、脂質ラフト−共存ＣＤ４および、ＣＤ４^＋Ｔ細胞中への増殖的な侵入のためのケモカイン受容体を使用する(Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4⁺ T cells)）によって記載される通りである。ウイルスは、ウイルスを現行の非ヌクレオシドＨＩＶ−１薬に対する非常に高い耐性とするＲＴ遺伝子中の２個の導入される突然変異（ＰＣＲ突然変異誘発によって調製する、Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ）を含むと、特に認識すべきである。ウイルスのストックは、ＶＳＶ−ＧをコードするプラスミドＤＮＡをベクターｐＮＬ４−３Ｅｎｖ(−)Ｌｕｃ(＋)と２９３Ｔ細胞中に同時形質導入することによって得た。形質導入の６４時間後に、ウイルス含有培地を遠心分離によって集め、そして−８０℃で凍結保存した。

ヒーラ細胞を、３８４ウェルマイクロタイタープレートフォーマット中、スクリーニング化合物の存在下で、ＶＳＶ−Ｇ偽型ウイルスを用いて感染した。最初の感染の４８時間後に、溶解緩衝液およびルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ社(Promega)製）を該細胞に加え、そしてルシフェラーゼ活性を、得られたルミネセンスをＬＪＬルミノメーターを用いてカウントすることによって測定した。該ルシフェラーゼ遺伝子はウイルスゲノム中に保有されるので、その発現レベルは、化合物の存在下でのウイルス複製レベルに直接に影響を及ぼす。

野生型ＨＩＶ−１に対する本発明の化合物の活性を評価するために、高レベルのＣＤ４およびＣＣＲ５を発現するヒーラＪＣ５３セルラインを使用した（プラット(Platt)らによる, Journal of Virology (1998), 72: 2855-2864：ヒト免疫不全症ウイルス１型のマクロファージ向性の単離物による、感染症に及ぼすＣＣＲ５およびＣＤ４細胞表面濃度の影響(Effect of CCR5 and CD4 cell surface concentrations on infection by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1)。該セルラインを、ＨＩＶ−１プロモーターのコントロール下でルシフェラーゼを発現する安定なセルラインの単離によって改変した。このセルラインのＨＩＶ−１感染はＨＩＶ−１プロモーターからのルシフェラーゼの転写を刺激し、そして該ルシフェラーゼ遺伝子の発現レベルは、ウイルス複製のレベルに比例する（ハリングトン(Harrington)らによる, in Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115：遠心分離−インジケーター細胞アッセイを用いる、血液中でのＨＩＶ−１の感染の直接的な検出(Direct detection of infection of HIV-I in blood using a centrifugation-indicator cell assay)；および、ロース(Roos)らによる, in Virology (2000), 273: 307-315：LuSIV細胞: ＨＩＶおよびＳＩＶ複製の１サイクルの検出および定量化のためのレポーターセルライン(LuSIV cells: a reporter cell line for the detection and quantitation of a single cycle of HIV and SIV replication)）。ウイルスの感染、化合物の試験、およびルシフェラーゼ活性の測定についての方法は、ＶＳＶ−Ｇ偽型ＨＩＶ−１の場合と同じであった。

ＨＩＶ−１ウイルスアッセイにおいて発見された陽性化合物の細胞毒性を評価するのに、２個の方法を使用した。第１の方法は、ウイルス感染症なしに高レベルのルシフェラーゼを常時発現する、別の改変ヒーラＪＣ５３セルラインを使用した。これらの細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルは、本発明の化合物の存在下での細胞複製についての指標として機能した。化合物の試験およびルシフェラーゼ活性の測定のための方法は、ウイルス感染の試験の場合と同じであった。他の毒性アッセイは、ヒーラＪＣ５３細胞、および商業的に入手可能なＭＴＳアッセイキット（プロメガ社製）（これは、細胞のミトコンドリア機能を測定する）を使用した。

上記と同様な方法を用いて、２−[５−ブロモ−４−(４−シクロプロピルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−メチル−４−スルファモイルフェニル)アセトアミド、および２−[５−ブロモ−４−(４−エチルナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−スルファモイルフェニル)−アセトアミドを、Ｎ−４−カルバミルアナログとして、２−[５−ブロモ−４−(４−エチル−ナフタレン−１−イル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルスルファニル]−Ｎ−(２−クロロ−４−カルバモイルフェニル)−アセトアミド、およびＮ−４−カルボキシアナログを製造した。該化合物の各々を１パネルの突然変異ＨＩＶ逆転写酵素（これは、最も広く使用される非−ヌクレオシドＨＩＶ−ＲＴインヒビターである、エファビレンツ（(４Ｓ)−６-クロロ−４−(シクロプロピルエチニル)−１,４−ジヒドロ−４−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン）に対して耐性である患者の試料の約２％以上において見られる２２個の変異体のうちの２０個を含有する）について試験した。試験する２０個の高い有病率の変異体の各々について、これらの化合物の少なくとも１つは、エファビレンツよりも２０倍以上強力であるか、あるいは、１ｎＭ以下のＥＣ_５０を示した。ほとんどの場合に、両方の基準を満たした。多数の場合において、３個の化合物は全てエファビレンツよりもより強力であった。化合物を、野生型Ｙ１８１ＣおよびＹ１８８Ｌ突然変異逆転写酵素についての活性と比較した。両方のアミドは、３個の酵素全てについてカルボン酸よりも有意に優れていた。

（結果）
本発明の化合物を、野生型および４個の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素について試験した。該結果を、ＥＣ_５０（ｎＭ）およびＩＣ_５０（ｎＭ）として表１中に例示する。表中、Ａは５０ｎＭ以下であり、Ｂは５０〜１００ｎＭの間であり、そしてＣは１００ｎＭ以上である。ＮＤは測定せずである。本発明の好ましい化合物は、ＥＣ_５０およびＩＣ_５０の両方について、野生型（ＷＴ）および耐性変異体において５０ｎＭ以下の活性を示す化合物である。

Claims (2)

1. 構造式：
   

   

   を有する化合物。
2. 構造式：
   

   

   を有する化合物。