BRPI0514630B1 - Compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas - Google Patents

Compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0514630B1
BRPI0514630B1 BRPI0514630-5A BRPI0514630A BRPI0514630B1 BR PI0514630 B1 BRPI0514630 B1 BR PI0514630B1 BR PI0514630 A BRPI0514630 A BR PI0514630A BR PI0514630 B1 BRPI0514630 B1 BR PI0514630B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
mixture
added
bromo
compound according
Prior art date
Application number
BRPI0514630-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Girardet
Yung-hyo Koh
Martha de la Rosa
Esmir Gunic
Zhi Hong
Stanley Lang
Hong-Woo Kim
Original Assignee
Ardea Biosciences, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ardea Biosciences, Inc filed Critical Ardea Biosciences, Inc
Priority to BRPI0520870A priority Critical patent/BRPI0520870B8/pt
Publication of BRPI0514630A publication Critical patent/BRPI0514630A/pt
Publication of BRPI0514630B1 publication Critical patent/BRPI0514630B1/pt
Publication of BRPI0514630B8 publication Critical patent/BRPI0514630B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

composto de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas. uma série de (alfa)-mercaptoacetanilidas de s-triazolila tendo a estrutura geral (1) é fornecida, onde q é co2h, conr2, so3h, ou so2nr2. os compostos inibem diversas variantes da transcriptase reversa de hiv, e são úteis no tratamento de infecções de hiv.

Description

Pedidos Relacionados
[001] Este Pedido reivindica prioridade para os Pedidos provisórios dos Estados Unidos N° 60/604.219, depositado em 25 de Agosto de 2004, 60/604.220, depositado em 25 de Agosto de 2004, e 60/686.351, depositado em 31 de Maio de 2005, os conteúdos de cada dos quais, estão incorporados aqui por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
[002] A presente campo da invenção refere-se a inibidores de enzima e o uso de inibidores de enzima para o tratamento de doença. Mais particularmente, a invenção lida com a inibição in vitroe in vivo de transcriptase reversa de HIV como um método de tratamento de infecção de HIV.
Antecedentes da Invenção
[003] Numerosos tratamentos para HIV são conhecidos na técnica, e entre outros compostos farmaceuticamente ativos, inibidores de transcriptase reversa têm fornecido significante efeito terapêutico para muitos pacientes infectados por HIV. Por exemplo, lamivudina (3TC) ou zidovudina (AZT) são relativamente drogas anti-retrovirais bem toleradas. Entretanto, numerosas linhagem virais surgiram recentemente com resistência acentuada contra estes compostos. Para superar a resistência em pelo menos algum grau, novos inibidores tipo nucleosí- deo podem ser administrados (sozinhos ou em combinação com outros inibidores tipo nucleosídeo), e drogas alternativas exemplares incluem estavudina (d4T), didanosina (ddl), Combivir® (marca para uma combinação de lamivudina e zidovudina), e Trizivir® (marca para uma combinação de 3TC, AZT, e abacavir).
[004] Infelizmente, o desenvolvimento de resistência a um inibidor tipo nucleosídeo é frequentemente acompanhado pelo desenvolvimento de um grau de resistência a outro inibidor tipo nucleosídeo, freqüentemente necessitando uma classe diferente de droga. Em tais casos, um paciente pode receber um inibidor de protease (por exemplo, saquinavir, indinavir, nelfínavir, etc.), tipicamente em combinação com outros agentes antiretrovirais. Entretanto, o regime de administra-ção relativamente complexo de tais combinações freqüentemente fornece um desafio organizacional e financeiro, e a concordância é freqüentemente menor do que o desejável.
[005] Mais recentemente, o tratamento de HIV foi focado em terapias de combinação que envolvem a administração de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo com inibidores de protease e com inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos, e combinações triplas de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos, inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos e inibidores de protease. Infelizmente, as terapias de combinação de inibidores de transcriptase reversa são freqüentemente mal toleradas e freqüentemente induzem à terminação prematura da terapia. Portanto, tratamentos mais atuais de combinação incluem uma combinação de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos. Inibidores tipo nucleosídeo (por exemplo, nevirapina, delavirdina, e efavirenz) são um grupo estruturamente não homogêneos de composto que supõe-se ligarem-se em uma bolsa de não nucleosídeo das transcriptases reversas. Elas aumentam signi- ficantemente a eficácia antiviral quando co-administradas com inibidores tipo nucleosídeos. Enquanto que os inibidores do tipo não nucleosídeo parecem fornecer uma nova classe promissora de drogas antivi- rais, diversas desvantagens ainda permanecem. O custo de inibidores do tipo não nucleosídeo atualmente conhecidos é relativamente elevado, e uma mutação simples na transcriptase reversa virai pode induzir uma resistência brutozada contra uma ampla classe de inibidores de transcriptase reversa. Portanto, existe uma urgência em fornecer novos inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos que têm efeitos antiviral potentes, particularmente contra linhagemgens mutan- tes de HIV que exibem resistência contra inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos atualmente conhecidos. O vírus HIV tem uma frequência relativamente elevada de mutação, que frequentemente induz a resistência à droga nos tratamentos atuais. Estudos foram realizados para identificar o espectro de mutação nas proteínas de t.a. de viroses isolados de pacientes que não responderam à terapia envolvendo pelo menos um NNRTI, e os resultados mostraram que o K103N mutante foi o mais predominante para pacientes tomando efavi- renz, enquanto YI81C foi predominante para pacientes tomado nevira- pina. Outras mutações simples incluem K1O1E, G190S/A/E e Y1 88L/C. Algumas das mutações duplas mais prevalentes em pacientes tomando efavirenz incluem K103N-P225H, K103N-V108I, K103N- K101Q, K103N-L100I, K103N-F227L, V106I-Y188L, K103N-Y188L e K103N-G190A. Existe uma necessidade em fornecer novas composições e métodos para a inibição destas e outras transcriptases reversas mutantes.
[006] O presente pedido refere-se ao trabalho anteriormente descrito em pedidos comumente reconhecidos PCT/US02/26186, depositado em 23 de Agosto de 2002, não publicado, e PCT/US03/27433, depositado em 22 de Agosto de 2003, que foi publicado como WO 2004/030611 em 15 de Abril de 2004. Patente do Estados Unidos 5.939.462 em Connell e outros, descreve um amplo número de hete- rociclos, úteis como antagonistas de receptor de NPY5, alguns dos quais são mercaptoacetanilidas de S-triazolila similar à estrutura geral 1 abaixo. Simoneau e outros, na Patente de Publicação Internacional WO 2004/050643, descreve tetrazóis e alguns triazóis tendo estruturas similares àquelas da presente invenção, tendo atividade inibidora de transcriptase reversa.
Breve Descrição
[007] Os inventores descobriram que a transcriptase reversa (t.a.) de HIV pode ser inibida por uma classe seleta de a- mercaptoacetanilidas de S-triazolila representada pela estrutura geral 1. Surpreendenedemente alguns destes compostos são capazes de inibir vários RTs mutados, incluindo K103N, Y1 81C e Y188L.
Figure img0001
[008] Na Fórmula 1, R1 é halogênio, alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior, onde os grupos alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior podem ser opcionalmente substituídos, preferivelmente com um ou mais halogênios. R3 é H ou metila, e o R° substitute é H, halogênio, CF3, alcóxi inferior, ou alquitio inferior. Q é CO2H, SO3H, CONR’R"ou SO2NRR", onde R' e R" são independentemente H, alquila inferior, ou alquila inferior substituída com um ou mais OR,CO2R, NHR, NR2, ou grupos de CF3 onde R é H ou alquila inferior, ou R' e R" juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros. P é um anel aromático ou heteroaromático tendo substituintes como descrito em maiores detalhes abaixo.
[009] Conseqüentemente, a presente invenção fornece compostos que inibem a transcriptase reversa de HIV in vitroe in vivo. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da invenção, 0 uso de compostos da invenção para a preparação de composições farmacêuticas para 0 tra- tamento de HIV, e métodos de tratamento de um paciente infectado com HIV por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos da invenção ou urn sal farmaceuti- camente aceitável destes.
Descrição Detalhada
[010] O termo "alquila"como aqui empregado refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico, ramificado ou linear em que todas as ligações carbono-carbono são ligações simples, e o termo "alquila inferior " refere-se aos grupos de um a dez átomos de carbono. O termo "cicloalquila" como aqui empregado refere-se a um grupo alquila cíclico ou policíclico contendo 3 a 15 carbonos. Um grupo de cicloalquila pode compreender múltiplos anéis condensados em que um dos anéis distais pode ser aromático (por exemplo, indan-2-ila, tetraidronaft-1 -ila, etc.).
[011] Similarmente, o termo "alquenila" como aqui empregado refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico, ramificado, ou linear em que uma ou mais das ligações carbono-carbono é uma ligação dupla, e o termo "alquenila inferior" refere-se a grupos alquenila de um a dez átomos de carbono. O termo "cicloalquenila" como aqui empregado refere-se a um grupo alquila cíclica ou policíclica contendo 3 a 15 carbonos, em que uma ou mais ligações de carbono-carbono é uma ligação dupla. Um grupo de cicloalquenila pode compreender múltiplos anéis condensados em que um dos anéis distais pode ser aromático {por exemplo, inden-2-ila, 1,2-diidronaft-1-ila, etc.).
[012] Igualmente, o termo "alquinila" como aqui empregado refe- re-se a um grupo alquenila ou alquenila, como definido acima, em que pelo menos uma ligação de carbono-carbono tenha sido substituída por uma ligação tripla. O termo "alquinila inferior" desse modo, inclui grupos alquila com um a dez átomos de carbono.
[013] Como empregado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo de OR onde R é alquila inferior, alquenila, alquinila inferior, aril- alquila inferior, heteroaril-alquila inferior, ou alquila inferior-heteroarila. Similarlmente, o termo "arilóxi"refere-se a um grupo de -OAr, onde Ar é um grupo arila ou heteroarila.
[014] Os termos "arila" e "Ar" são alternadamente empregados aqui, e referem-se a um grupo de hidrocarboneto monocíclico ou poli- cíclico de 6 a 14 carbonos, tendo pelo menos um anel aromático que fornece o ponto a ligação do grupo. Grupos de arila policíclicos podem ter anéis isolados (por exemplo, bifenil) ou anéis condensados em que pelo menos um anel é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaft-6- ila, naftila, antrila, ou fenantril).
[015] Os termos "heterociclo" ou "anel heterociclo" são empregados aqui alternadamente e referem-se a um grupo arila ou cicloalquila saturada, parcialmente insaturada ou aromática, tendo um anel simples (por exemplo, morfolino, piridila ou furila) ou múltiplos anéis con- dendados (por exemplo, naftridila, quinoxalinila, quinolinila, ou indolizi- nila) em que pelo menos um átomo de carbono tenha sido substituídos por um heteroátomo. O termo "heteroátomo" como aqui empregado refere-se a um átomo diferente de carbono (tipicamente S, O, P ou N). O termos "heteroarila" e "heteroaromático"referem-se a heterociclos em que pelo menos um anel heterocíclico é aromático.
[016] Ainda também, o termo "opcionalmente substituído" como aqui empregado significa que um ou mais átomos de hidrogénio que são covalentemente ligados a um grupo ou um substituinte como assim definido, ou um par de elétron livre em um átomo de nitrogênio ou fósforo, pode ser substituído por um substituinte de não hidrogênio covalentemente ligado selecionado do grupo consistindo em R, Ar, aril- alquila inferior, OH, SH, ou, SR OAr, SAr, S(O)R, S(O)Ar, SO2R, SO2Ar, halogênio, CF3, OCF3, SCF3, NH2, NHR, NR2, NR3+, NHCOR, NHCOAr, NHS(=0)R, NHS(=O)Ar, NHSO2R, NHSO2Ar5 NO2, CN, CO2R, CONH2, CONHR, CONR2, C(=O)R, heteroarila, e heteroarila- arila inferior. Nos substituintes acima, R é alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, aril-alquila inferior, heteroaril-alquila inferior, ou heterociclila-alquila inferior.
[017] O termo "pró-droga" como aqui empregado refere-se a uma modificação de um composto da invenção, onde 0 composto exibe menor atividade farmacológica (como comparado quanto ao composto não modificado) e onde 0 composto modificado é novamente convertido na forma não modificada in vivo, preferivelmente dentro de uma célula alvo (por exemplo, uma célula T- ou hepatócito) ou um órgão alvo (por exemplo, nodo linfático ou baço). A conversão de um composto da invenção em uma forma de pró-droga pode ser útil onde a droga ativa é bastante tóxica para administração sistêmica segura, onde 0 composto não modificado é fracamente absorvido do trato digestivo, ou onde 0 corpo tende a eliminar 0 composto não modificado antes dele alcançar seu alvo.
[018] O termo "inibir uma transcriptase reversa "refere-se à redução direta ou indireta na formação de DNA de um RNA padrão ou DNA por uma transcriptase reversa. A inibição direta inclui a inibição suicida, competitiva e não competitiva, inibição alostérica, ou ligação de um inibidor em uma bolsa de não nucleosídeo. Exemplos de inibição direta incluem depleção de nucleosídeo para síntese de DNA, indução ou contribuição para mudanças onformacionais, etc.
[019] Como aqui empregado, 0 termo "reduzir a propagação virai " significa que 0 título de um vírus em uma amostra é reduzido. A redução pode ser realizada de uma maneira variada, incluindo inibição parcial ou inibição total de processamento ou agrupamento de proteína viral, a inibição de entrada virai em ou saída de uma célula infectada, e/ou depuração do vírus de um sistema por meio de uma resposta ao vírus.
[020] A invenção fornece, entre outros, compostos da seguinte estrutura:
Figure img0002
[021] dalidades CHF2, e CH2F; R3 é H; R° é selecionado dentre Cl, Br, CF3 e CH3; e Q é CO2H ou SO2NH2. Em modalidades particularmente preferidas, R° é Cl.
[022] P é um anel de fenila preferivelmente substituída, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, quinolinila, isoquinolinila, ou cinolinila. Em modalidades preferidas, 0 grupo P é selecionado dentre as porções (a), (b), (c) e (d) abaixo:
Figure img0003
Figure img0004
[023] onde Rp é selecionado dentre metila, etila, propila, isopropi- la, ciclopropilmetila, ou C3-6 cicloalquila; R4, R5 e R6 são independen-temente selecionados dentre H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, iso- propila, ciclopropila, OCH3, OH, OCF3, NH2 e NHCH3.
[024] U e U' são independentemente selecionados de N e CH; R7 é selecionado dentre Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropila, ciclopropila, terc-butila, e ciclobutila; e R8 - R11 são independentemente H ou CH3. Preferivelmente, quando Q for SO2NH2, R1 não seja metila, a menos que Rp seja ciclopropila ou ciclopropilmetila, e R7 seja metila apenas quando R6 for também metila.
[025] As classes preferidas de compostos são aquelas tendo as Estruturas 2 e 3 abaixo:
Figure img0005
[026] onde R1 é CF3, CHF2, CH2F, ou halogênio; R° é halogênio, CF3 ou metila, R' e R" são independentemente H ou uma alquila inferior opcionalmente substituída, Ci-sacila, ou grupo de 1-(C2-4 acilóxi)Ci-4 alcoxicarbonila, e Rp é como definido acima.
[027] As classes particularmente preferidas de compostos correspondem às Estruturas 4 e 5.
Figure img0006
[028] onde Rp é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, e ciclopropil-metila. Ele é mais preferido que Rp é etila ou ciclopropila. Os compostos combinando as características R1 = Br, R° = Cl ou CH3, P = naftila ou tetraidronaftila, e Q = CO2H ou SO2NR5R" exibem surpreendentemente atividade potente contra RTs de um número de HIV isolados, combinados com farmacocinéticos inesperadamente bons in vivo.
Síntese de compostos
[029] Síntese dos compostos da invenção pode ser realizada seguindo procedimentos substancialmente como descrito em WO 2004/030611, WO 2004/050643, e US 5,939,462. Deve-se reconhecer, entretanto, que numerosas rotinas sintéticas alternativas para os compostos da invenção são possíveis. As seguintes rotinas exemplares são fornecidas por meio de exemplo, para a orientação de práticos versados na técnica de química sintética ou orgânica.
[030] Em uma rotina sintética, uma anilina adequadamente substituída é amidada com um composto de ácido carboxílico ativado (preferivelmente um haleto de carbonila), onde o composto de ácido carboxílico ativado também inclui um grupo de partida (preferivelmente bromo). Após a formação da anilida, o produto de reação é reagido com um mercaptotriazol (Het-SH), deslocando-se o grupo de partida para formar o composto desejado como representado no Esquema 1a abaixo.
Figure img0007
[031] Este esquema é vantajoso onde o mercaptotriazol "Het-SH" é valioso com relação à anilina, desde que o triazol não seja empregado até a última eta e não seja submetido a perdas inevitáveis que ocorrem durante a manipulação sintética de intermediários. A escolha dos grupos de partida L1 e L2 dependerá, até certo ponto, da escolha particular de amina e em um menor grau do mercaptotriazol particular. É particularmente preferido que L1 e L2 sejam haleto, mais preferivelmente cloreto ou brometo. Solventes adequados para a reação de amidação incluem éteres, álcoois, e hidrocarbonetos (preferivelmente halogenados) e a escolha de solventes adequados pelo menos em parte dependerá da natureza química dos reagentes. Com respeito aos solventes, catalisadores e/ou bases empregados na reação acima, as considerações descritas por Connell e outro, (U.S. Pat. N°. 5,939,462) geralmente aplicar-se-ão.
[032] Uma estratégia geral alternativa é mostrada no Esquema 1b abaixo. Este método envolve a acilação de anilinas com ácidos mercaptoacéticos de S-triazol, que são facilmente preparados por al- quilação de mercaptotriazóis com éster de ácido a-haloacético.
Figure img0008
[033] Reagentes adequados incluem, porém não estão limitados a, ácido iodoacético e bromoacetato de metila, e a-bromopropionato de etila quando desejar-se que R3 seja metila. Se um éster for usado, ele é hidrolizado após a S-alquilação para fornecer um ácido carboxí- lico livre. O ácido e a anilina podem ser acoplados com qualquer dos usuais reagentes de ativação de carboxila ou misturas reagentes, por exemplo, uma carbodiimida na presença de uma base de amina terciária, opcionalmente com N-hidroxibenzotriazol como catalisador, ou tio- nila ou cloreto de oxalila, com dimetilaminopiridina como catalisador. Este Esquema é vantajoso quando a anilina é valiosa em relação ao triazol.
[034] Um exemplo do Esquema 1a é a síntese delineada no Esquema 2, em que um composto da invenção é preparado de dois precursores separadamente preparados. O primeiro precursor, que compreende uma triazina substituída, e o segundo precursor, que compreende uma anilina substituída, pode ser preparado seguindo os protocolos fornecidos na seção entitulada "Exemplos". A reação dos precursores é tipicamente realizada em um solvente aprótico polar, tal como DMF, na presença de uma base, tal como carbonato de potásio.
Figure img0009
[035] onde a triazina é substituída com um grupo alquila fluorina- da, um procedimento sintético como mostrado no Esquema 3, pode ser empregado. Um procedimento similar é fornecido abaixo na seção entitulada "Exemplos".
Figure img0010
[036] Um triazol substituído por halogênio pode ser preparado por dialogenação de um triazol, seguido por deslocamento de um dos ha- letos, como mostrado no Esquema 4, que segue um procedimento for-necido abaixo na seção entitulada "Exemplos".
Figure img0011
[037] Outro modo de construir um triazol substituído com halogê- nio é por diazotização de um aminotriazol, como mostrado no Esquema 5 abaixo, que segue um procedimento fornecido abaixo na seção entitulada "Exemplos".
Figure img0012
[038] Alternativamente, onde o triazol é substituído com um CF3, o procedimento sintético mostrado no Esquema 6, pode ser empregado, seguindo os procedimentos similares fornecidos abaixo na seção entitulado "Exemplos"
Figure img0013
[039] Um exemplo do método sintético alternativo delineado no Esquema 1a é mostrado no Esquema 7 abaixo, onde uma anilina é acilada por um ácido mercaptoacético de S-triazolila preformado.
Figure img0014
Composições Farmacêuticas
[040] Onde os compostos da invenção são administrados como parte de uma composição farmacológica, considera-se que compostos adequados podem ser formulados em mistura com veículos, excipien- tes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. É particularmente preferido que os compostos da invenção são incluídos em uma com- posição farmacêutica que é formulada com um ou mais veículos não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou líquida, para injeção parenteral, ou para administração retal.
[041] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, pa- renteralmente, intravaginalmente, intraperitoralmente, topicamente, bucalmente, ou como spray oral ou nasal. O termo administração "pa-renteral"como aqui usado refere-se aos modos de administração que incluem porém não estão limitados à injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intra-articular.
[042] Composições farmacêuticas para injeção parenteral que compreende preferivelmente soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéries farmaceuticamente acei-táveis, bem como pós estéries para reconstituição em soluções ou dis-persões injetáveis estéries exatamente antes do uso. Exemplos de ve-ículos, diluentes, solventes e veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, pólios, (tais como, glicerol, propileno gli- col, polietileno glicol, e os similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais (tal como azeite), e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[043] As composições podem também conter aditivos tais como, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismo pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterial e antifúngico, por exemplo, pa- rabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e os similares. Pode-se também ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio, e os similares. A absorção prolongada forma farmacêutica injetável pode realizada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monostearato de alumínio e gelatina.
[044] A fim de prolongar o efeito de um composto da invenção, pode-se ser desejável tornar mais lenta a absorção da droga de injeção subcutânea ou intramuscular. Este pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino com má solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução, que por sua vez pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a aborção retardada de um composto parenteralmente administrada da invenção pode ser realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se a droga em um veículo oleoso.
[045] Formas de depósitos injetáveis são feitas formando-se matrizes unitárias ou em micropartículas de um compostos da invenção em polímeros biodegradáveis, incluindo-se porém não limitados a poli- lactídeo-poliglicolídeo, poli(ortoésteres), e poli(anidrido). A taxa de libe-ração de droga pode ser variada controlando-se a taxa de droga ao polímero e a natureza do polímero particular empregado. Formulações injetáveis de depósito podem também ser preparadas capturando-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[046] Formas de dosagem para administração oral incluem, porém não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, drá- geas, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo e misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, inerte tal como citrato de sódio, fosfato de dicálcio e/ou (a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, (b) aglutinantes, tais como carboxime- tilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacaraose, e acácia, (c) umectantes, tais como glicerol, (d) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínio, certos silicatos, e carbonato de sódio, (e) agentes retardantes de solução, tal como parafina (f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quartenários, (g) agentes umectantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, tais como argila de bentonita e caulim, e (i) lubrificantes, tais como talco, esteara- to de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis, sulfato de lauri- la de sódio, e misturas destes. Formas de dosagem sólidas podem também compreender agentes de tamponamento.
[047] Composições sólidas podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras carregadas empregando-se, tais como excipientes como lactose (lactose) ou lactose (milk sugar) bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e os similares. As formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificação e podem também ser de uma composição tal qual eles liberam o ingre- diente(s) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Os compostos ativos podem também ser em forma de microencapsulados.
[048] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceutica- mente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes, comumente usados na técnica, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsifi- cadores tais como álcool de etila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, propileno de glicol, 1,3-butileno glicol, formamida de dimetila, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool de tetra id rofurfu- rila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxos de sorbitan, e misturas destes. Composições líquidas orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, e agentes de suspensão, agentes colo- rantes, adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.
[049] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com veículos ou excipientes não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou outras ceras supositórias que são sólidas em temperatura ambiente, porém líquidas em temperatura corporal por esse motivo, derretem na cavidade do reto ou vaginal e liberam o composto ativo.
[050] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídeos. Os lipossomas são tipicamente formados de líquidos hidratados mono- ou multilamelar que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável, não tóxico capaz de formar lipossoma pode ser usado. As composições na forma de lipossoma podem conter, em adição a um composto da presente invenção, excipientes, conservantes, estabilizadores de membrana, e os similares. Os lipídeos preferidos são colinas de fosfolipídeos e fos- fatidila (lecitinas), ambas natural e sintética. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Yor- que, N. Y. (1976), p. 33 e seq.
[051] Os compostos da presente invenção podem ser empregados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por "sal farmaceuticamente aceitável"entende-se aqueles que são, dentro do escopo da invenção, diagnós- tico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e os similares, como são comensurados com uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, e outros, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 e seq. Os sais podem ser preparados in situdurante a purificação e isolação final dos compostos da invenção ou separadamente reagindo-se uma forma de base livre com um ácido adequado. Os sais de ácido representativos incluem, porém não estão limitados a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartate, benzoate, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, gliconato, glutamate, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoate, fumarate, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato (isetionato), lactate, maleato, metanossulfonato, nicotinate, 2-naftalenossulfonato, oxalate, pamoate, pectinate, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalate, propionate, sucinato, sulfato, tartara- to, bicarbonate, p-toluenossulfonato e undecanoato. Os grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quartenizados com tais agentes como haletos de alquila inferior, tais como metila, etila, propila, e iode- tos, brometos, brometos, e cloretos de butila; sulfates de dialquila como sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como decila, laurila, miristila, e iodetos, brometos e cloretos de estearila; haletos de arlequins como brometos de benzila e fenetila e outros. Os produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água são desse modo obtido.
[052] Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante a purificação e isolação final de compostos da invenção, ou subsequentemente, reagindo-se uma porção contendo ácido carboxí- lico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bi- carbonato de um cation de metal farmaceuticamente aceitável ou com amónia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, metais de alcáli e alcalinos terrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e os similares, e sais de amina e amónio quartenário não tóxico incluindo amónio, tetrametilamônio, te- traetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, die- tilamina, etilamina e os similares. Outras aminas orgânicas representa-tivas úteis para a formação de sais de adição básicos incluem etileno- diamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, glucosa- mina, leucina, e os similares.
[053] Os níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade dos composto(s) ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um particular paciente, composição ou modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do particular composto, a rotina de administração, a escala de dosagem, a gravidade da condição que está sendo tratada, e a condição e o histórico médico anterior do paciente que está sendo tratado. Estudos de variação de dose são rotina, e incluem-se na capacidade daqueles versados na técnica para doses de partida dos compostos em um nível menor do que requeridos para obter o efeito terapêutico desejado e para aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser obtido. Geralmente, os níveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 100, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 50 mg de um composto ativo por quilograma de peso corporal por dia são administrados oralmente a um paciente mamífero. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para propósitos de administração, por exemplo, duas a quatro doses separadas por dia.
[054] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes para o tratamento de HIV. Os compostos adicionais particularmente considerados incluem inibidores de transcriptase reversa do tipo nucleosídeos (por exemplo, lamivudina, zidovudina, estavudina, abacavir, tenofovirou didanosina ), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeos (por exemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz), inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfmavir), inibidores de fusão (por exemplo, enfuvirtida), antagonistas de CCR5 , agentes imunoterapêu- ticos (por exemplo, ribavirin, IL-2), e vacinas ativas, passivas e/ou terapêuticas. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção que compreendem a administração de pelo menos um composto da presente invenção ou um derivado funcional deste e pelo menos um outro ingrediente farmaceuticamente ativo . O ingrediente^) ativo e os agentes farmaceuticamente ativos podem ser administrados separadamente ou juntos e quando administrados separadamente, isto pode ocorrer simultaneamente ou separadamente em qualquer ordem. As quantidades do ingrediente(s) ativo e agente(s) farmaceuticamente ativo e os tempos relativos de administração serão selecionados a fim de obter o efeito terapêutico combinado desejado. Portanto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos tendo a estrutura de acordo com as fórmulas 1-5, como definido acima, onde o composto ou compostos são presentes em uma concentração eficaz para inibir uma transcriptase reversa e/ou replicação em uma célula de um paciente quando a composição for administrada ao paciente. Em modalidades preferidas, a composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de acordo com quaisquer das de fórmulas 2-5. É particularmente considerado que uma pluralidade de compostos podem ser incorporadas tem uma composição farmacêutica simples, a fim de ob-ter uma inibição de ampla variação de uma pluralidade de enzimas de t.a. mutantes.
[055] Com respeito à concentrações adequadas de compostos considerados em composições farmacêuticas, deve-se ser apreciado que uma pessoa versada na técnica possa facilitar o ajuste da quantidade do composto para obter a inibição da transcriptase reversa e/ou replicação de HIV. Por exemplo, a inibição da replicação de HIV em uma célula (tipicamente uma célula T infectada com o vírus HIV) pode ser monitorada in vitroempregando-se uma cultura sangüínea e uma luciferase com base no sistema de ensaio como descrito abaixo. Alternativamente, a inibição da transcriptase reversa pode ser monitorada in vivo empregando-se t.a.-PCR para determinar a quantidade de cópias de DNA e/ou RNA virais no sangue(contendo células infectadas por HIV). É geralmente considerado que concentrações adequadas obterão uma concentração de soro dentrel nM e 100 DM, e em alguns casos entre 0,01 nM e 1 nM).
EXEMPLOS
[056] Os seguintes experimentos são fornecidos apenas por meio de exemplo, e não deve ser entendido como limitando o escopo da presente invenção. Compostos da Invenção 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -i I )-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]- N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (Método A)
Figure img0015
1 -Ciclopropil-naftaleno
[057] Brometo de ciclopropilmagnésio (150 mL, 0,5 M em tedrai- drofurano) foi lentamente adicionado a uma solução de 1-bromo- naftaleno (10 g, 50 mmol) e [1,3- bis(difenilfosfino) propano] dicloroni- quel(ll) em tedraidrofurano (10 ml_) agitado a 0°C. A mistura de reação foi agitado em temperatura ambiente durante 16 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. EtOAc e cloreto de amónio em água foram adicionados. Após extração, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi Purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 1- ciclopropil-naftaleno (6,4 g, 76%).
1 -Ciclopropil-4-nitro-naftaleno
[058] Nitrito de sódio (30 ml_) foi lentamente adicionado (durante 2 horas) ao 1 -ciclopropil- naftaleno (6,4 g, 38 mmol) agitado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante mais 30 minutos, e em seguida lentamente despejada em gelo. Água foi adicionada, seguida por EtOAc. Após extração, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 1% de NaOH, em seguida lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi Purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 1- ci- clopropil-4-nitro-naftaleno (5,2 g, 64%).
1 -amino-4-ciclopropil-naftaleno.
[059] Uma solução de 1-ciclopropil-4-nitro-naftaleno (5 g, 23 mmol) em metanol (200 ml_) foi agitada sob hidrogênio na presença de Pd/C (10% net, 1,8 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida filtrada sobre celite. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi Purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 1-amino-4- ciclopropil-naftaleno (3,1 g, 73%).
1-Ciclopropil-4-isotiocianato-naftaleno
[060] Tiofosgeno (1,1 g, 9,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-amino-4-ciclopropil-naftaleno (1,8 g, 9,7 mmol) e diisopropiletila- mina (2 eq) em diclorometano (50 ml_) agitada a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos nesta temperatura, em seguida a 1% de solução de HCL em água foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado, e o precipitado resultante foi filtrado. O solvente foi evaporado para fornecer 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (1,88 g, 86%).
5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol.
[061] Uma mistura de cloreto de aminoguanidina (3,18 g, 29 mmol), 1-ciclopropil-4-isotiocianato-naftaleno (3,24 g, 14 mmol) e diisopropiletilamina (3 eq) em DMF (20 ml_) foi agitada a 50°C durante 15 horas. O solvente foi evaporado, tolueno foi adicionado, e o solvente foi evaporado novamente. Uma solução aquosa de 2,0 M de hidróxido de sódio (30 ml_) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 60 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi neutralizado com uma solução aquosa de 2,0 M de HCL. Nova filtração, em seguida evaporação de solvente e purificação do resíduo por cromatografia de sílica-gel para fornecer 5-amino-4-(4- ciclopropilnaftalen-1 -il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (2,0 g, 49%).
2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanill-N- (2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
[062] Em uma solução de 5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (708 mg, 2,5 mmol), K2CO3 (380 mg, 2,5 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-cloro-N-(2-cloro-4- sulfamoilfenil)acetamida (710 mg, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ao témino da reação, 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi Purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (1,26 g, 95%).
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanill-N- (2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
[063] Ácido dicloroacético (180 pL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (0,59 g, 1,1 mmol), nitreto de sódio (1,5g, 22 mmol) e BTEABr (0,91 g, 3,3 mmol) em dibromometano (30 ml_). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida extraída com diclo- rometano e bicarbonato de sódio em água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi Purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (224 mg, 31%). 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (Método B)
Figure img0016
Éster de metila de ácido 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- [ 1,2,41triazol-3-ilsulfanil1acético.
Figure img0017
Procedimento:
[064] A uma suspensão de tiotriazol e carbonato de potássio em DMF foi adicionado cloroacetato de metila em gotas em temperatura ambiente durante 5 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e despejada lentamente em uma solução de água gelada. O castanho precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo elevado a 50°C durante 16 horas na presença de P2O5 para produzir 2,24 g (80%) do composto título. Éster de metila de ácido 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- [ 1,2,41triazol-3-isulfanil]acético.
Figure img0018
Procedimento:
[065] A uma solução de éster de metila de ácido 2-[5-amino-4-(4- ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético e cloreto de benziltrietilamônio em bromofórmio foi adicionado nitrito de sódio. À mistura foi adicionado ácido dicloroacético e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi dire-tamente carregada em uma coluna de 17,78 cm (7-polegadas) de sílica-gel que foi embalada com CH2CI2. A coluna foi primeiro eluída com CH2CI2 até todo CHBr3 ser eluído, e foi em seguida eluída com aceto- na/CH2CI2 (5:95) para fornecer 713 mg (85%) do composto título. Ácido 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-[ 1,2,4]triazol-3- ilsulfanil acético.
Figure img0019
Procedimento:
[066] A uma solução de éster de metila de ácido 2-[5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético, em uma mistura de THF e EtOH a 0°C, foi adicionada uma solução de LiOH em H2O em gotas sobre 5 minutos. A reação foi completada após agitar a 0°C durante mais 45 minutos. A reação foi neutralizada para pH 7 pela adição de 0,5 N de solução de HCL a 0°C, e a mistura resultante foi concentrada em vácuo para 1 / 5o de seu volume original. A mistura foi diluída com H2O (~20 ml_) e acidificada para pH 2-3 pela adição de 0,5 N de HCL para produzir sólido pegajosoto. (Se 0 produto resultar como um óleo durante a acidificação, a extração com CH2CI2 será recomendada.) O sólido castanho foi coletado por filtração de vácuo e secado sob vácuo elevado a 50°C durante 16 horas na presença de P2O5 para produzir 1,02 g (93%) do composto título. 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N- (2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
Figure img0020
Procedimento:
[067] A uma solução do ácido carboxílico e anilina mostrada acima, em piridina a 0°C, foi adicionado POCI3 em gotas durante 5 minutos. A reação foi completada após agitar a 0°C durante mais 50 minutos. A mistura de reação foi saciado por adição de H2O (1 mL), em seguida concentrado em vácuo a óleo marrom-claro que foi diluído com CH2CI2 (200 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (1 x 50 ml), solução de NaHCOa saturada (1 x 50 ml), em seguida salmoura (1 x 50 ml). A solução orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até secura. O óleo resultante foi triturado com EtOH para fornecer um sólido amarelo-claro. À mistura foi adicionada H2O para coletar mais sólido. O sólido amarelo-claro foi coletado por filtração sob vácuo elevado secado durante 16 horas, para produzir 930 mg (72%) de produto. O produto adicional (132 mg, 10%) foi recuperado por extração do filtrado com CH2CI2 seguido por cromatografia de coluna com aceto- na/CH2Cl2 (20:80). 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-7-metoxinaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol- 3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
Figure img0021
1-amina-4-ciclopropil-7-metoxinaftaleno.
[068] A uma solução agitada de 8-amino-2-naftol (5 g, 31,4 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (50 ml_) e diclorometano (100 ml_) foi adicionado di-t-butiIdicarbonato (6,86g, 31,4 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 18 horas. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e o produto foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano:acetato de etila, 9:1) para fornecer o derivado de N-BOC o. (4,85g, 60% de produção).
[069] A uma mistura do derivado de N-BOC α (4,85g, 18,7 mmol) e trietilamina (3,91, 28,1 mmol) em diclorometano (170 ml_) foi adicionado anidrido de metanssulfônico (3,58g, 20,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante agitada durante 30 minutos e despejada em uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o éster de meta- nossulfonato b. (6,22 g, de produção considerável).
[070] A uma solução de metanossulfonato b (6,12g, 18,1 mmol) em 150 ml_ de ácido acético foi adicionado N-bromossucinimida (3,39g, 19 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas e água e diclorometano foram adicionados. A camada aquosa foi ajustada para pH 7 por adição de 10 N de hidróxido de sódio aquoso . A camada orgânica foi extraída com diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o derivado de 5- bromo bruto c. (7,6g, produção considerável).
[071] A mistura de c (7,72g, 18,5 mmol) e 10% de solução de hidróxido de sódio aquoso (370 mL) em tetraidrofurano (220 mL) foi agitado a 50°C durante 5 dias. A mistura foi resfriada para 0°C e neutralizada com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o naftol d. (5,87g, 94% de produção).
[072] A mistura de naftol d (3,53g, 10,4 mmol), iodeto de metila (0,65 mL, 10,4 mmol) e hidróxido de sódio (417mg, 10,4 mmol) em acetona (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo purificado por croma- tografia de coluna (85% de hexano 115% de acetato de etila) para for-necer 2,39 g, 65% de produção do éter de metila e.
[073] A mistura de éter de metila e (3,25g, 9,22 mmol) em 4N de HCL em 1,4-dioxano (92 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica extraída foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-metóxi-5-bromo-8-aminonaftaleno f(2,14g, 92% de produção).
[074] A uma solução de aminonaftaleno f (1 g, 4,0 mmol), ácido borônico de ciclopropila (438 mg, 5,1 mmol), fosfato de potássio (2,97g, 14 mmol) e tricicloexilfosfina (112 mg, 0,4 mmol) em tolueno (21 mL) e água (0,8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de paládio (45 mg, 0,2 mmol) com agitação vigorosa. A mistura foi aquecida para 100°C durante 3 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e concentratda. A purificação por cromatografia de coluna (50% de hexano / 50% de acetato de etila) oferecendo o composto título g. (699 mg, 82% de produção).
Figure img0022
[075] O composto g (699 mg, 3,28 mmol) foi dissolvido em 18 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (9 mL, solução saturada) e tiosfogeno (0,25 ml_, 3,28 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 819 mg, 98% de produção do composto h que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[076] O composto h (819 mg, 3,21 mmol) foi dissolvido em 6 ml_ de dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (532 mg, 4,8 mmol) e etilamina de diisopropila (0,84 ml_, 4,8 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e ao resíduo foi adicionado 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa (10 ml_). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado coletado para fornecer composto / (200 mg, 25% de produção).
[077] Os compostos / (63 mg, 0,2 mmol) e j (57 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml_) e carbonato de potássio (30 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada à mistura e o precipitado formado coletado para fornecer 70 mg (57%) do composto k.
[078] Ácido dicloroacético (0,05 ml_, 0,226 mmol) foi adicionado à mistura do composto k (63 mg, 0,113 mmol), brometo de amónio de benziltrietila (93 mg, 0,34 mmol) e nitrito de sódio (156 mg, 2,26 mmol) em dibromometano (5 ml_). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (95% de diclorometano/5% de metanol) para fornecer 13,8 mg do ácido sulfônico e 2 mg do composto título /. 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-2-metilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
Figure img0023
[079] A uma solução agitada de 2-metil-1-aminonaftaleno a (7,5g, 47,7 mmol) em tetraidrofurano (225 mL) foi adicionado N- bromossucinimida (10g, 56,2 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (75% de hexano/ 25% de acetato de etila) para fornecer 4,73g, 42% de produção do composto b.
[080] A uma solução de b (1 g, 4,24 mmol), ácido borônico de ci- clopropila (472 mg, 5,5 mmol), fosfato de potássio (3,14g, 14,8 mmol) e tricicloexilfosfina (118mg, 0,42 mmol) em tolueno (22 mL) e água (0,85 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de paládio (47 mg, 0,21 mmol). A mistura foi aquecida para 100°C durante 3 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia de co- luna (90% de hexano I 10% de acetato de etila) forneceu o composto c. (728mg, 87% de produção).
[081] O composto c (728 mg, 3,7 mmol) foi dissolvido em 18 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (9 mL, solução saturada) e tiosfogeno (0,28 mL, 3,7 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 877 mg, 99% de produção do composto d que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[082] O composto d (877mg, 3,7 mmol) foi dissolvido em 6 mL de dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (608,5 mg, 5,5 mmol) e etilamina de diisopropila (1,0 mL, 5,5 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado 2M de solução de hidróxido de sódio aquoso (15 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado coletado para fornecer composto e (472 mg, 50% de produção).
[083] Os compostos e (100mg, 0,34 mmol) e f(96mg, 0,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada à mistura e o precipitado formado coletado e purificado por TLC preparativa. (90% de diclorometano/ 10% de metanol) para fornecer 83 mg, 45% de produção do composto g.
[084] Ácido dicloroacético (0,03 mL, 0,31 mmol) foi adicionado à mistura do composto g (83mg, 0,15 mmol), brometo de amónio de benziltrietila (125mg, 0,46 mmol) e nitrito de sódio (211 mg, 3,06 mmol) em dibromometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (95% de diclorometano Z5% de metanol) para fornecer 55,7 mg do ácido sulfônico e 7mg do composto título h. 2- [5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropilfenil)-4H-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
Figure img0024
[085] O composto α (1 g, 4,8 mmol) foi dissolvido em 10 mL de cloreto de metileno anidroso. A essa mistura foi adicionada trietilamina (0,68 mL, 4,8 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Cloreto de acetila (0,5 mL, 7,2 mmol) foi em seguida adicionado a 0°C e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água e diclorometano foram adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 1,11 g, 92% de produção do com- posto b.
[086] A uma solução de b (500 mg, 2,01 mmol), ácido borônico de ciclopropila (225 mg, 2,62 mmol), fosfato de potássio (1,49 g, 7,04 mmol) e tricicloexilfosfina (56 mg, 0,2 mmol) em tolueno (10 mL) e água (0,4 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de paládio (23 mg, 0,1 mmol). A mistura foi aquecida para 100°C durante 3 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 550mg do produto c bruto que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[087] O composto c (500mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em 4 mL de etanol. 1N de HCI aquoso (4 mL) foi adicionado e a mistura agitada ao refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 440mg do composto d que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[088] Composto d (440mg, 2,6 mmol) foi dissolvido em 14 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (7 mL, solução saturada) e tiosfo- geno (0,2 mL, 2,6 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 877 mg, 99% de produção do composto e que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[089] O composto e (447mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (355 mg, 3,2 mmol) e etilamina de diisopropila (0,56 mL, 3,2 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado 2M de solução de hidróxido sódio aquosa (10 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado (produto) coletado para fornecer composto f(240 mg, 44% de produção).
[090] O compostos f (89mg, 0,33 mmol) e g (94mg, 0,33 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada à mistura e o precipitado formado coletado e purificado por TLC preparativa (90% de diclorometano/10% de metanol) para fornecer 116 mg, 68% de produção do composto h.
[091] Ácido dicloroacético (0,04 mL, 0,46 mmol) foi adicionado à mistura de composto h (116 mg, 0,23 mmol), brometo de amónio de benziltrietila (183 mg, 0,68 mmol) e nitrito de sódio (304mg, 4,6 mmol) em dibromometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (95% de diclorometano / 5% de metanol) para fornecer 99,10 mg do ácido sulfônico e 17,90 mg do composto título i. Ácido 4-(2-(5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4- triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico.
Figure img0025
[092] A uma solução de 1 (1 g, 4,5 mmol), ácido borônico de ciclopropila (506 mg, 5,9 mmol), fosfato de potássio (3,34 g, 15,8 mmol) e tricicloexilfosfina (126 mg, 0,45 mmol) em tolueno (20 mL) e água (0,76 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de paládio (51 mg, 0,23 mmol). A mistura foi aquecida para 100°C durante 3 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 775 mg de 2-cloro-4- ciclopropil-6-metilbenzenamina bruto (2) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[093] Composto 2 (775 mg, 4,3 mmol) foi dissolvido em 9 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (4,5 mL, solução saturada) e tios- fogeno (0,33 mL, 4,3 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1hora. Em seguida, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 935 mg de 1-cloro-5-ciclopropil-2-isotiocianato-3-metilbenzeno (3) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[094] Composto 3 (935 mg, 4,2 mmol) foi dissolvido em 5 mL de dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (695 mg, 6,3 mmol) e etilamina de diisopropila (1,1 mL, 6,3 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa (20 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado (produto) coletado para fornecer 5-amino-4-(2-cloro-4- ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4). (780 mg, 66% de pro-dução).
[095] Composto 4 (100mg, 0,36 mmol) e ácido 3-cloro-4-(2- cloroacetamido)benzóico (5) (88mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 192mg, de ácido 4-(2-(5-amino-4-(2-cloro-4- ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3- clorobenzóico bruto (6) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[096] Ácido dicloroacético (0,065 mL, 0,78 mmol) foi adicionado à mistura de composto 6 (192 mg, 0,39 mmol), brometo de amónio de benziltrietila (318 mg, 1,17 mmol) e nitrito de sódio (538mg, 7,8 mmol) em dibromometano (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (95% de diclorometano Z5% de metanol) para fornecer 88 mg, 42% de produção de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico (7). Ácido 4-[2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-1,2,4-triazol-3- íltio) acetamido]-3-clorobenzóico.
Figure img0026
[097] A uma solução de 7 (500mg, 2,01 mmol), ácido borônico de ciclopropila (225mg, 2,62 mmol), fosfato de potássio (1,49g, 7,04 mmol) e tricicloexilfosfina (56mg, 0,2 mmol) em tolueno (10 mL) e água (0,4 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado acetato de paládio (23mg, 0,1 mmol). A mistura foi aquecida para 100°C durante 3 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 550mg de 4-ciclopropilnaftalen-1- amina bruto (2) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[098] Composto 2 (440mg, 2,6 mmol) foi dissolvido em 14 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (7 mL, solução saturada) e tiosfo- geno (0,2 mL, 2,6 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 877 mg, 99% de produção de 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (3) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[099] Composto 3 (447mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (355 mg, 3,2 mmol) e etilamina de diisopropila (0,56 mL, 3,2 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa (10 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado (produto) coletado para fornecer 5-amino-4-(4- ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4). (240 mg, 44% de pro-dução).
[0100] Composto 4 (789mg, 2,79 mmol) e ácido 3-cloro-4-(2- cloroacetamido)benzóico (5) (693mg, 2,79 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 1,04 g, 75% de produção de ácido 4-(2-(5- amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3- clorobenzóico (6).
[0101] Ácido dicloroacético (0,35 mL, 4,2 mmol) foi adicionado à mistura do composto 6 (1,04g, 2,1 mmol), brometo de amónio de ben- ziltrietila (1,65g, 6,1 mmol) e nitrito de sódio (2,9g, 42,1 mmol) em di- bromometano (44 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (95% de diclorometano Z5% de metanol) para fornecer 393 mg, 34% de produção de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4/-/-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico (7). Ácido 4-(2-(5-bromo-4-(7-metóxi-4-metilnaftalen-1 -i l)-4H-1,2,4- triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico.
Figure img0027
[0102] A mistura de 8-amino-2-naftol 1 (8,2g, 52 mmol), benzadei- do (16 mL, 156 mmol) e sulfato de sódio (41,3g, 291 mmol) em THF (100 mL) foi agitada ao refluxo no escuro. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/ acetato de etila / amino de trietila 75/23/2) para fornecer 12,65g de (E)- 8- (benzilideneamino) naftalen-2-ol impuro (2) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0103] A mistura de 2 (12,65g, 51,2 mmol), Mel (6,4 mL, 102 mmol) e NaOH (6,14g, 153 mmol) em acetona (125 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo dissolvido em éter, lavado com água e salmoura e concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em 2N de HCL-THF (780 mL, 2:1) e agitado em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução resultante foi lavada com éter, a camada aquosa basificada com Na2COs e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (Hexano/EtOAc 3: 1) para fornecer 6,94g, 78% de produção de 7-metoxinaftalen-1-amina (3).
[0104] A uma mistura agitada de 3 (6,94g, 40 mmol) e carbonato de potássio (16,6g, 120 mmol) em acetona (100 mL) foi adicionado brometo de benzila (19,0 mL, 160 mmol) a 0°C. A mistura foi refluxada durante 3 dias e resfriada para temperatura ambiente. O precipitado removido e o filtrado concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (100% de hexano) para remover o brometo de benzila não reagido e em seguida com acetato de etila (100%) para fornecer 11,75g, 83% de produção de N,N-dibenzil-7- metoxinaftalen-1-amina (4).
[0105] A uma solução agitada de DMF (30 mL) foi adicionado POCh (10,65 mL, 116 mmol) sobre 30 minutos a 0°C. A mistura foi em seguida agitada a 0°C durante 30 minutos e adicionado 4 (11,75g, 33,2 mmol) em DMF (120 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante seis dias e despejada em gelo-água. A mistura de produto foi extraída com diclorometano e a camada orgânica lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 13,58g de 4-(dibenzilamino)-6- metóxi-1-naftaldeído (5) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0106] A mistura de 5 (5,0g, 13,1 mmol) e Pd/carbono (812 mg) em metanol (150 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio 275 kpa (40 psi) durante 18 horas. A mistura foi passada através de celite e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (Hexano/ EtOAC 3:1) para fornecer 826 mg, 35% de produção de 7- metóxi-4- metilnaftalen-1-amina (6).
[0107] O composto 6 (826mg, 4,4 mmol) foi dissolvido em 25 mL de diclorometano. Bicarbonato de sódio (15 mL, solução saturada) e tiosfogeno (0,34 mL, 4,4 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 1,9 g, 99% de produção de 4-isotiocianato-6-metóxi-1- metilnaftalen (7) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0108] O composto 7 (1,0 g, 4,4 mmol) foi dissolvido em 10 mLde dimetilformamida, sal de cloridrato de aminoguanidina (723 mg, 6,5 mmol) e etilamina de diisopropila (1,14 mL, 6,5 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 50°C durante 18 horas. A mistura foi em seguida concentrada e ao resíduo resultante foi adicionado 2M de solução de hidróxido sódio aquosa (10 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida neutralizada com 1N de HCI aquoso e o precipitado (produto) coletado para fornecer 5-amino-4-(7- metóxi-4-metilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (8). (1,14 mg, 91% de produção).
[0109] O composto 8 (200mg, 0,7 mmol) e ácido 3-cloro-4-(2- cloroacetamido)benzóico (9) (174mg, 0,7 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas. Água foi em seguida adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 304 mg de ácido 4-(2-(5-amino-4-(7-metóxi-4- metilnaftalen-1-il)-4/-/-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico (10) que foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação.
[0110] Ácido dicloroacético (0,1 mL, 1,2 mmol) foi adicionado à mistura de composto 10 (304mg, 0,6 mmol), brometo de amónio de benziltrietila (492mg, 1,8 mmol) e nitrito de sódio (828mg, 12 mmol) em dibromometano (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas no escuro. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (95% de diclorometano Z5% de metanol) para fornecer 80 mg, 24% de produção de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(7-metóxi-4-metilnaftalen- 1 -iI)-4H-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico (11). 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]- N-(2-cloro-4-N-propionilsulfamoilfenil)acetamida.
Figure img0028
[0111] Um frasco de base redonda de 50 mL foi carregado com 2- [5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N- (2-cloro-4-sulfamoilfenil)-acetamido (45 mg, 0,076 mmol), EDC (29 mg, 0,15 mmol), e ácido propionóico (6,7 pL, 0,09 mmol) na mistura de 5 mL de THF e 5 ml de cloreto de metileno. À mistura foi adicionado DMAP (18,3 mg, 0,15 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada em t.a. durante 14 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida produzindo um resíduo oleaginoso denso. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno, em seguida ele foi lavado com 20 mL de solução de HCL aquosa de 2,0 M. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido por um rotava- por produzindo resíduo oleaginoso. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com a mistura de metanol e cloreto de metileno (1:9). 18,5 mg (38%) do produto desejado foi obtido como um sólido branco. 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1 -i l)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil)lisinamida.
Figure img0029
[0112] Um frasco de base redonda de 25 mL com 2-[5-bromo-4-(4- ciclopropil-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil) acetamida (50 mg, 0,085 mmol), EDC (35 mg, 0,18 mmol), Boc-Lys(Boc)-OH DCHA (47 mg, 0,09 mmol) na mistura de 5 mL de THF e 5 mL de cloreto de metileno. À mistura foi adicionado DMAP (16 mg, 0,13 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada em t.a. durante 14 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida produzindo o resíduo oleaginoso denso. O resíduo foi dissolvido em 5mL de 4,0 M de HCL em dioxano. A reação foi agitada em t.a. durante 14 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida produzindo o resíduo oleaginoso denso. O resíduo foi lavado sucessivamente com 10 mL de cloreto de metileno e 10 mL de éter produzindo o composto título como um sólido amarelo-claro (44 mg, 65%). Reagentes 1 -metila-4-nitro-naftaleno
Figure img0030
[0113] Ao 1-metilnaftaleno (8,0 g, 56 mmol) em frasco de base redonda a 0°C foi adicionado ácido nítrico (26 mL) em gotas. (NOTA: Uma adição lenta de ácido nítrico é mais importante para evitar a formação dos outros regioisômeros). Após a mistura de reação ser agitada durante um adicional de 15 minutos a 0°C, ela foi despejada em 65 mL de H2O. A solução aquosa foi extraída com benzeno duas vezes e a solução de benzeno combinada foi lavada com 10% de solução de NaOH, secada com Na2SO4, e concentrada. A cromatografia de sílica- gel (EtOAc:Hexanos = 5:95) forneceu 0 produto ainda contendo alguma porcentagem do outro regioisômero. Ele foi recristalizado com EtOAc/Hexanos para fornecer 9,0 g (43%) de 1. 4-Metil-naftalen-1 –ilamina
Figure img0031
[0114] A uma solução de 1-metil-4-nitro-naftil-amina (4,0 g, 21 mmol) em metanol (300 mL) foi adicionado níquel Raney (4 conchas). A mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante 16 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna instantênea de sílica-gel (EtOAc:Hexanos = 15:85) produto fornecido (3,2 g, 75%). 4-Etil-516l7,8-tetraidro-naftalen-1-ilamina.
Figure img0032
[0115] O procedimento foi essencialmente idêntico à rotina para 4- metil-naftalen-1-ilamina como descrito acima, entretanto, partindo com uma solução de 5-etil-8-nitro-l, 2,3,4- tetraidro-naftaleno (795 mg, 3,95 mmol). 4-metil-naftalen-1-il-tiosemicarbazida.
Figure img0033
[0116] A uma solução de tiofosgeno (0,33 mL, 4,3 mmol) em cloreto de metileno anidroso (5 mL) a 0°C foi adicionada em gotas uma solução de amina de naftila de 4-metila (671 mg, 4,3 mmol) e amina de diisopropiletila (1,5 mL, 8,6 mmol) em cloreto de metileno anidroso (5 mL). Após a mistura de reação ser agitada durante mais 10 minutos a 0°C, ela foi lavada com 1% de solução de HCL, e em seguida H2O, secada com Na2SO4, e concentrada para fornecer um óleo marrom escuro. O óleo foi dissolvido em hexanos (15 mL) e a suspensão marrom resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer um tioisocianato puro. A uma solução do tioisocianato em acetonitrilo anidroso (20 mL) foi adicionado hidrazina (0,13 mL, 4,3 mmol) em t.a.. Após agitação em t.a. durante 20 minutos, a mistura foi concentrada. O óleo amarelo resultante foi triturado com EtOAc:Hexanos (1:1) para fornecer (701 mg, 71% de produção) de produto como um sólido es-branquiçado. 5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]trizol-3-tiol.
Figure img0034
[0117] Uma solução de tiosemicarbazida de naftil 4-metila (180 mg, 0,78 mmol) em ácido difluoroacético (2 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Quando a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, o sólido branco cristalizou-se da mistura de reação. Para coletar mais produtos, 2 mL de hexanos foi adicionado à mistura. A filtração forneceu(179 mg, 79% de produção produto como um sólido branco. 5-Fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1l2,4]trizol-3-tiol
Figure img0035
[0118] A uma solução de 4-metil-naftil-1-il-tiosemicarbazida (158 mg, 0,68 mmol) em MeOH (10 mL) e 4,37 M NaOMe (0,23 mL, 1,02 mmol) foi adicionado fluoroacetato de etila (0,13 mL, 1,37 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura de reação foi concentrada, adicionada água e lavada com éter de dietila. A uma camada aquosa, o pH foi ajustado com HCL e o produto filtrado como sólido branco nela (78 mg, 42% de produção). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 14,26 (s5 1H), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20 (dd, J= 12,0, 21,0 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 12,0, 20,4 Hz5 1H), 2,74 (s, 3H). 2-[5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsul- fanil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida.
Figure img0036
[0119] Em uma solução de 5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (53 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (27,0 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado 2-metil-/V-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (47 mg, 0,18 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. No término da reação, H2O (4,0 mL) foi adicionada à reação e agitada até a precipitação ocorrer e 0 produto filtrado (77,0 mg, 83% de produção). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 9,84 (amplo s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 7H), 7,18 (t, J = 51,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-difluorometil-4-(4-etil-5,6,7,8- te- traidro-naftalen-1-il)-4H-[1 ,2,4] triazol-3-ilsulfanil] -acetamida.
Figure img0037
[0120] Em uma solução de 5-difluorometil-4-(4-etil-5,6,7,8- tetraidro-naftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (85 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (41,8 mg, 0,30 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2-cloro- A/-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (77,8 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. No término da reação, MeOH foi adicionado à reação e agitado até a precipitação ocorrer e o produto filtrado (71,0 mg, 46% de produção). 1H RMN (DMSO,300 MHz) δ 10,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s amplo, 2H), 7,34 - 7,00 (m, 3H), 4,33 (q aparente, J = 15,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m,4H), 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3H). N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen- 1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-acetamida.
Figure img0038
[0121] Em uma solução de 5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (30,0 mg, 0,22 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado 2-cloro-/V-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (57 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. No término da reação, H2O (4,0 mL) foi adicionada á reação e agitada até a precipitação ocorrer e 0 produto filtrado (77,0 mg, 71% de produção). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,11 (amplo s, 1H), 8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 - 7,54 (m, 5H), 7,46 (amplo s, 2H), 7,18 (t, J = 50,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). 2-[5-Fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida.
Figure img0039
[0122] Em uma solução de 5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (89 mg, 0,33 mmol), K2CO3 (50,0 mg, 0,36 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2-cloro-/V-(2-metil-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (87 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. No término da reação, H2O (2,0 mL) foi adicionada à reação e agitada até a precipitação ocorrer e filtrada. Purificada por HPLC de fase reversa resultou 0 produto como um sólido nela (53,3 mg, 50% de produção). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 9,84 (amplo s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 - 7,53 (m, 7H), 7,26 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 12,0, 27,3 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 12,3, 26,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1- il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-acetamida.
Figure img0040
[0123] Em uma solução de 5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)- 4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (89 mg, 0,33 mmol), K2CO3 (50,0 mg, 0,36 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2-cloro-/V-(2-cloro-4-sulfamoil- fenil)-acetamida (93 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. No término da reação, H2O (2,0 mL) foi adicionada à reação e agitada até a precipitação ocorrer e filtrada para fornecer 0 sólido (126,8 mg, 74% de produção). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,12 (amplo s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,76 - 7,52 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 12,3, 26,7 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,7, 25,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (s, 3H). N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-etil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1- il)-5-fluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-acetamida.
Figure img0041
[0124] Em uma solução de 4-(4-etil-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1 -il)- 5-fluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (85 mg, 0,29 mmol), K2CO3 (44,4 mg, 0,32 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2-cloro-/V-(2-cloro-4- sulfamoil-fenil)-acetamida (82,6 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. No término da reação, H2O (2,0 mL) foi adicionada à reação e agitada até a precipitação ocorrer e filtrada para fornecer 0 sólido (73,0 mg, 47% de produção).
[0125] 1H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 10,15 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 2H), 5,26 (d, J = 48,0 Hz. 2H), 4,29
[0126] (q aparente, J = 15,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 3H), 2,25 (s,1H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0127] Empregando-se os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos são preparados por procedimentos análogos aos métodos descritos acima:
[0128] 2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-(ciclopropilmetil)fenil)-4/-/-[1,2,4]- triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0129] 2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclobutilfenil)-4/-/-[ 1 ,2,4] -triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0130] 2- [5-bromo-4-(2-cloro-4-(ciclopropilmetil)naftalen-1 -il)-4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0131] 2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropilfenil)-4H-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0132] 2-[5-trifluorometil-4-(2-cloro-4-ciclopropilnaftalen-1 -il)-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0133] 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 -il)-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0134] 2-[5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0135] 2-[5-bromo-4-(4-etil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)-4/-/-[1,2,4]- triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0136] 2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilquinolin-8-il)-4/-/-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0137] 2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilisoquinolin-8-il)-4/-/-[1,2,4]-triazol- 3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0138] 2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilcinnolin-8-il)-4/-/-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0139] 2-[5-bromo-4-(l-metilacenaften-5-il)-4/-/-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0140] 2-[5-bromo-4-(2-metilacenaften-5-il)-4/-/-[1,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0141] 2-[5-bromo-4-(1, 1 -dimetilacenaften-5-il)-4/-/-[l ,2,4]-triazol-3- ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
Inibição de Transcriptase Reversa de HIV-1
[0142] Os compostos foram analisados quanto à atividade inibido- ra contra vírus de imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) empregando-se um ensaio com base em célula de produtividade elevada, em- pregando-se luciferase de vaga-lume expressando-se HIV-1 como um gene reporter e pseudotipada com glicoproteína envelope do vírus da estomatite vesicular (VSV-G). Os procedimentos experimentais foram essencialmente como descrito por Connor e outros, em Journal of Viro-logy (1996), 70: 5306-5311 (Caracterização das propriedades funcio- nais do gene envelope de sobreviventes a longo prazo de infecção por vírus da imunodeficiência humana tipo 1), e Popik e outro, em Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722 (O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 emprega CD4 colocalizada em grande quantidade em lipídeos e receptores de quimiocina para entrada produtiva em células T CD4+ ). Deve-se ser particularmente apreciado que o vírus contenha duas mutações introduzidas no gene de t.a. (K103N e Y1 81C, criados por mutagênese de PCR ) que fornece o vírus altamente resistente à drogas de HIV 1 de não nucleosídeos atuais. Os cepos de vírus foram gerados por transfecção de DNA de plasmídeos codificando VSV-G com vector pNL4-3Env(-)Luc(+) em células 293T. Sessenta e quatro horas a infecção o meio contendo o vírus foi coletado por centrifugação e armazenado congelado a -80° C.
[0143] As células HeLa foram infectadas com o vírus pseudotipa- dos VSV-G na presença de compostos de avaliação em um formato de placa de microtítulo de 384 cavidades. Quarenta e oito horas após a infecção inicial, o tampão de lise e Luciferase Assay Reagent (Prome- ga) foi adicionado às células e a atividade de luciferase foi determinada por contagem da luminescência resultante empregando-se um lu- minômetro LJL. Uma vez que o gene de luciferase é transportado no genoma do vírus, seu nível de expressão reflete diretamente o nível de replicação do vírus na presença de um composto.
[0144] Para avaliar a atividade dos compostos contra o HIV-1 tipo silvestre, uma linhagem de célula HeLa- JC53 que expressa níveis elevados de CD4 e CCR5 foi empregada (Platt e outros, journal of Vi-rology (1998), 72: 2855-2864: Effect of CCR5 e CD4 cell surface con-centrations on infection by macrophagetropic isolates of human immu-nodeficiency virus type 1). A linhagem celular foi modificada por isola-mento de uma linhagem de célula estável que expressa a luciferase sobre o controle do promotor de HIV-1 (repetição terminal longa, isto é, LTR). A infecção de HIV-I desta linhagem de célula estimula a transcrição de luciferase de promotor de HIV-1 e o nível de expressão de gene de luciferase é proporcional ao nível de replicação de vírus (Harrington e outros, in Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115: Direct detection of infection of HIV-I in blood using a centrifugationindicator cell assay; e Roos e outros, in Virology (2000), 273: 307-315: LuSIV cells: a reporter cell line for the detection e quantitation of a single cycle of HIV e SIV replication). Os procedimentos para infecção de virus, teste de composto e determinação de atividade de luciferase foram os mesmos como para o HIV-1 peseudotipado de VSV-G.
[0145] Dois métodos foram empregados para avaliar a citotoxici- dade dos compostos positivos descritos nos ensaios do virus HIV-1. O primeiro método empregou outra linhagem de célula HeLa- JC53 modificada que constitutivamente expressa nível elevado de luciferase sem infecção de vírus. O nível de expressão de luciferase nessas células serviu como um indicador para replicação de célula na presença dos compostos. Os procedimentos para teste de composto e determinação de atividade de luciferase foram os mesmos como para os testes de infecção de vírus. O outro ensaio de toxicidade utilizou células HeLe- JC53 e um kit de ensaio MTS comercialmente disponível (Promega) que avalia a função de mitocôndria das células.
[0146] Empregando-se métodos similares como descrito acima, 2- [5-bromo-4-(4- ciclopropilnaftalen-1 -il)-4/-/-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N- (2-metil-4-sulfamoilfenil)acetamida e 2-[5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1-il)- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-acetamida foram sintetizados, como foram análogo N-4-carbamila, 2-[5-bromo-4-(4- etil-naftalen-1 -il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4- carbamoilfenil)-acetamida e o análogo N-4-carboxila. Cada dos compostos foi testado contra um grupo de transcriptase reversa de HIV mutantes, incluindo 20 dos 22 dos mutantes que são encontrados em cerca de 2% ou mais das amostras de paciente que são resistentes ao inibidor de HlV-t.a. de não nucleosídeo mais amplamente empregado efavirenz ((4S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-diidro-4-(trifluormetil)-2H- 3,1-benzoxazin-2-ona). Para cada dos 20 mutantes de prevalência elevada testados, pelo menos um destes compostos foi mais do que 20 vezes mais potente do que o efavirenz ou mostrou ECso menor do que 1 nM. Na maioria dos casos ambos os critérios foram atingidos. Na maioria dos casos todos os três compostos foram mais potentes do que o efavirenz. Os compostos foram comparados quanto a atividade sob as transcriptases reversas mutantes Y181C e Y188L, tipo silvestre. Ambas as amidas foram significantemente superiores ao ácido carboxílico em todas as três enzimas.
Resultados
[0147] Os compostos da invenção foram testados contra tipo silvestre e quatro transcriptases reversas de HIV mutante. Os resultados são listados na Tabela 1 como ECso (nM) e ICso (nM). Na tabela, A re-presenta < 50 nM, B é entre 50 e 100 nM, e C é > 100 nM. ND não é determinado. Os compostos preferidos nesta invenção são aqueles que exibem atividades sob tipo silvestre (WT) e mutantes resistentes abaixo de 50 nM em ambos EC50 e IC50.
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula A
Figure img0058
em que: Q é selecionado do grupo consistindo em CO2H ou um sal deste, CONR'R", SO3H ou um sal deste, e SO2NR’R";
Figure img0059
R1 é selecionado do grupo consistindo em Br, CF3, CHF2, e CH2F; R3 é H ou CH3; R' e R" são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila C1-C10, e alquila C1-C10 substituída com um ou mais grupos de CO2R, NHR, NR2, ou CF3, onde R é H ou alquila Ci- C10, ou R' e R" juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4, 5, ou 6 membros; R° é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br, CF3 e me-tila; Rp é selecionado do grupo consistindo em halogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropilmetila, e C3-C6 cicloalquila; e R4, R5 e R6 são cada um H.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Rp é ciclopropila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que R1 é Br e R° é Cl.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é SO2NH2.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Q é CO2H ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que 0 sal é sal de Na+, K+, Ca++, Mg++, ou DABCO.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-carbamoil-fenil)-acetamida.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)- 4/-/-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico ou um sal do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1- il)-4/-/-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-metilbenzóico ou um sal do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)-3-clorobenzóico ou um sal do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 0 sal de sódio ou potássio do ácido 4-(2-(5- bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4/-/-1,2,4-triazol-3-íltio)acetamido)- 3-clorobenzóico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer das reivindicações 1 a 13, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso como inibidor de HIV.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0060
BRPI0514630A 2004-08-25 2005-08-25 compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas BRPI0514630B8 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0520870A BRPI0520870B8 (pt) 2004-08-25 2005-08-25 compostos intermediários para a preparação de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60422004P 2004-08-25 2004-08-25
US60421904P 2004-08-25 2004-08-25
US60/604,220 2004-08-25
US60/604,219 2004-08-25
US68635105P 2005-05-31 2005-05-31
US60/686,351 2005-05-31
PCT/US2005/030259 WO2006026356A2 (en) 2004-08-25 2005-08-25 S-TRIAZOLYL α-MERCAPTOACETANILDES AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0514630A BRPI0514630A (pt) 2008-06-17
BRPI0514630B1 true BRPI0514630B1 (pt) 2020-09-15
BRPI0514630B8 BRPI0514630B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=36000576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0514630A BRPI0514630B8 (pt) 2004-08-25 2005-08-25 compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas
BRPI0520870A BRPI0520870B8 (pt) 2004-08-25 2005-08-25 compostos intermediários para a preparação de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0520870A BRPI0520870B8 (pt) 2004-08-25 2005-08-25 compostos intermediários para a preparação de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7947721B2 (pt)
EP (5) EP2433633A1 (pt)
JP (2) JP4952943B2 (pt)
KR (1) KR101241716B1 (pt)
CN (2) CN101817793B (pt)
AT (2) ATE540677T1 (pt)
AU (2) AU2005280130C9 (pt)
BR (2) BRPI0514630B8 (pt)
CA (1) CA2578068C (pt)
CY (2) CY1112221T1 (pt)
DK (1) DK2135608T3 (pt)
EA (2) EA014737B1 (pt)
EC (1) ECSP077322A (pt)
ES (2) ES2380604T3 (pt)
FR (1) FR16C0031I2 (pt)
HK (1) HK1133582A1 (pt)
HR (1) HRP20130075T1 (pt)
HU (1) HUS1600034I1 (pt)
IL (3) IL181523A (pt)
IN (1) IN2014CN03762A (pt)
LT (1) LTC2135608I2 (pt)
LU (1) LU93169I2 (pt)
ME (1) ME01512B (pt)
MX (1) MX2007002236A (pt)
NL (1) NL300825I2 (pt)
NZ (2) NZ581376A (pt)
PL (1) PL2135608T3 (pt)
PT (1) PT2135608E (pt)
RS (1) RS52632B (pt)
SG (2) SG155246A1 (pt)
SI (1) SI2135608T1 (pt)
WO (1) WO2006026356A2 (pt)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007050087A1 (en) * 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
EP2433633A1 (en) * 2004-08-25 2012-03-28 Ardea Biosciences, Inc. Triazolyl alpha -mercaptoacetanildes as inhibitors of HIV reverse transcriptase
MX2009012704A (es) 2007-05-30 2009-12-08 Hoffmann La Roche Inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleosidos.
WO2009030996A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
CN103058944B (zh) * 2007-11-27 2015-08-05 亚德生化公司 调节血液尿酸水平的化合物
US8173690B2 (en) 2008-09-04 2012-05-08 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
BRPI0918586A2 (pt) * 2008-09-04 2015-12-01 Ardea Biosciences Inc compostos, composições e métodos de uso dos mesmos para a modulação dos níveis de ácido úrico
US8242154B2 (en) 2008-09-04 2012-08-14 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
WO2010048592A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2349258A1 (en) * 2008-10-24 2011-08-03 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( l-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triazol-3-ylthio) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2432468A2 (en) 2009-05-20 2012-03-28 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
CN102040546B (zh) * 2009-10-10 2014-10-15 台州市华南医化有限公司 一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物
JP5696346B2 (ja) * 2010-01-08 2015-04-08 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）アセテートの多形性、結晶性、および、中間相の形態と、その使用
US9402827B2 (en) 2010-03-30 2016-08-02 Ardea Biosciences, Inc. Treatment of gout
SI2582683T1 (en) 2010-06-15 2018-07-31 Ardea Biosciences, Inc. Treatment of gout and hyperuricaemia
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
TWI499412B (zh) 2010-06-16 2015-09-11 Ardea Biosciences Inc 苯基硫乙酸酯組合物及其使用方法
CN101899013B (zh) * 2010-07-12 2012-07-25 山东大学 2-(2-取代芳基-2h-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酰胺衍生物及其制备方法与应用
WO2012050589A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Ardea Biosciences, Inc. Methods for treating hyperuricemia and related diseases
KR101541629B1 (ko) 2010-12-30 2015-08-03 아디아 바이오사이언스즈 인크. 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형 및 이의 용도
DK2776028T3 (en) 2011-11-03 2019-02-04 Ardea Biosciences Inc 3,4-DISUBSTITUTED PYRIDIDE COMPOUND, PROCEDURES FOR USING IT AND COMPOSITIONS INCLUDING THIS
AR091651A1 (es) * 2012-07-03 2015-02-18 Ardea Biosciences Inc Elaboracion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico
WO2014198241A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same
CN103524440B (zh) * 2013-10-15 2015-09-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
EP3071554B1 (en) * 2013-11-22 2018-10-03 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of lesinurad
CN104557748A (zh) * 2014-01-25 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态
CN105315218A (zh) * 2014-07-17 2016-02-10 天津药物研究院 一种制备lesinurad中间体1-萘基三唑硫酮的方法
CN104370841B (zh) * 2014-10-27 2016-07-13 张远强 三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104327000B (zh) * 2014-10-27 2016-08-17 张远强 苯基取代的三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341363B (zh) * 2014-10-27 2016-08-17 张远强 一种硝基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341361B (zh) * 2014-10-27 2017-01-11 张远强 一种腈基取代三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104370842B (zh) * 2014-10-27 2016-07-13 张远强 苯基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104326998B (zh) * 2014-10-27 2016-08-17 张远强 苯基取代的三氮唑丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341362B (zh) * 2014-10-27 2016-07-13 张远强 三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104326993B (zh) * 2014-10-27 2016-08-17 张远强 一种硝基取代三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
CN104311498B (zh) * 2014-10-27 2016-04-06 张远强 烷氧基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途
EP3112334A1 (en) 2015-06-29 2017-01-04 DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes
CN104987311A (zh) * 2015-06-30 2015-10-21 安徽万邦医药科技有限公司 一种[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-硝基- 4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯的制备方法及其中间体(5-硝基-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫基)-乙酸乙酯
CN105153056A (zh) * 2015-07-01 2015-12-16 安徽万邦医药科技有限公司 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法
CN105017168A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 安徽万邦医药科技有限公司 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法
WO2017036884A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Sandoz Ag A lesinurad, free form / lesinurad ethyl ester co-crystal
CN105566237B (zh) * 2016-03-01 2018-05-18 山东大学 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法
DK3473617T3 (da) 2016-06-17 2022-11-28 Medshine Discovery Inc Halogeneret forbindelse og aksiale, chirale isomerer deraf
EP3281941B1 (en) 2016-08-11 2019-07-24 Zentiva K.S. Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid
EP3372592A1 (en) 2017-03-07 2018-09-12 Zentiva, k.s. Solid forms of lesinurad amine salts
US10351537B2 (en) * 2017-03-10 2019-07-16 Apotex Inc. Processes for the preparation of lesinurad and intermediates thereof
EP3315494A1 (en) 2017-04-19 2018-05-02 Química Sintética, S.A. Amorphous form of lesinurad and processes for its preparation
CN108947919B (zh) 2017-05-17 2023-05-02 上海奥博生物医药股份有限公司 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
WO2019001325A1 (zh) * 2017-06-28 2019-01-03 苏州科睿思制药有限公司 雷西纳得的晶型xv及其制备方法
EP3498697A1 (en) 2017-12-12 2019-06-19 Química Sintética, S.A. Novel salts and polymorphs of lesinurad
DE112022002825T5 (de) 2021-05-28 2024-03-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylbromid

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US226186A (en) 1880-04-06 Car-coupling
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2006A (en) * 1841-03-16 Clamp for crimping leather
US2009A (en) * 1841-03-18 Improvement in machines for boring war-rockets
JPS5641637B2 (pt) 1973-11-26 1981-09-29
US6832996B2 (en) * 1995-06-07 2004-12-21 Arthrocare Corporation Electrosurgical systems and methods for treating tissue
JPH07215940A (ja) 1994-01-27 1995-08-15 Torii Yakuhin Kk 抗ウイルス活性を有する化合物
US6245817B1 (en) * 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
EP0910565A1 (en) 1997-02-14 1999-04-28 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
JPH10243033A (ja) * 1997-02-28 1998-09-11 Oki Electric Ind Co Ltd 復調装置
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
IL143105A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polycyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6414147B1 (en) * 1998-12-23 2002-07-02 Neurogen Corporation 2-amino-9-alkylpurines: GABA brain receptor ligands
NZ512184A (en) * 1998-12-25 2003-08-29 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities
US6593077B2 (en) * 1999-03-22 2003-07-15 Special Materials Research And Technology, Inc. Method of making thin films dielectrics using a process for room temperature wet chemical growth of SiO based oxides on a substrate
NZ527864A (en) 2001-03-02 2004-05-28 Smithkline Beecham Corp Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
WO2003097047A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
EA009478B1 (ru) * 2002-08-23 2008-02-28 Ардеа Байосайенсиз, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
US7642277B2 (en) * 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR20110132482A (ko) 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
WO2005028479A2 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting purine derivatives
US20080031901A1 (en) * 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7517998B2 (en) 2004-06-01 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2433633A1 (en) 2004-08-25 2012-03-28 Ardea Biosciences, Inc. Triazolyl alpha -mercaptoacetanildes as inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO2007050087A1 (en) * 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
CN103058944B (zh) * 2007-11-27 2015-08-05 亚德生化公司 调节血液尿酸水平的化合物
EP2349258A1 (en) 2008-10-24 2011-08-03 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( l-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triazol-3-ylthio) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010048592A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWM377707U (en) * 2009-09-16 2010-04-01 Nat Energy Technology Co Ltd Assembly of power supply

Also Published As

Publication number Publication date
CN101817793B (zh) 2014-01-08
ATE540677T1 (de) 2012-01-15
KR20070054694A (ko) 2007-05-29
ECSP077322A (es) 2007-04-26
HUS1600034I1 (hu) 2016-09-28
ES2374773T3 (es) 2012-02-21
WO2006026356A2 (en) 2006-03-09
US20080176850A1 (en) 2008-07-24
BRPI0514630B8 (pt) 2021-05-25
EP2135608A1 (en) 2009-12-23
IL201546A (en) 2013-10-31
CY2016028I2 (el) 2016-12-14
CY1112221T1 (el) 2015-12-09
EP1789039A4 (en) 2009-08-05
AU2009217458B2 (en) 2009-11-19
US8003681B2 (en) 2011-08-23
MX2007002236A (es) 2007-07-09
ES2380604T3 (es) 2012-05-16
AU2009217458A1 (en) 2009-10-15
LTPA2016024I1 (lt) 2016-09-12
LU93169I2 (fr) 2016-10-10
EP2609917A1 (en) 2013-07-03
NL300825I2 (pt) 2017-01-24
HK1133582A1 (en) 2010-04-01
AU2005280130B2 (en) 2009-09-10
BRPI0520870B1 (pt) 2020-11-10
CY2016028I1 (el) 2016-12-14
FR16C0031I1 (pt) 2016-09-23
US20110190491A1 (en) 2011-08-04
EA200901186A1 (ru) 2010-04-30
SG185992A1 (en) 2012-12-28
CA2578068A1 (en) 2006-03-09
CN101083987B (zh) 2011-01-26
SI2135608T1 (sl) 2012-03-30
US8946273B2 (en) 2015-02-03
AU2005280130C1 (en) 2010-02-18
US20150094284A1 (en) 2015-04-02
IL181523A0 (en) 2007-07-04
BRPI0520870B8 (pt) 2021-05-25
PL2135608T3 (pl) 2012-07-31
EA014737B1 (ru) 2011-02-28
SG155246A1 (en) 2009-09-30
US20180002296A1 (en) 2018-01-04
WO2006026356A3 (en) 2006-08-10
DK2135608T3 (da) 2012-01-23
US7947721B2 (en) 2011-05-24
EP2402011A1 (en) 2012-01-04
AU2005280130A1 (en) 2006-03-09
LTC2135608I2 (lt) 2017-07-25
EP2135608B8 (en) 2012-03-21
AU2005280130C9 (en) 2010-03-04
EP1789039A2 (en) 2007-05-30
BRPI0514630A (pt) 2008-06-17
US8252828B2 (en) 2012-08-28
IL181523A (en) 2013-12-31
CA2578068C (en) 2011-08-09
EA015846B1 (ru) 2011-12-30
CN101817793A (zh) 2010-09-01
KR101241716B1 (ko) 2013-03-08
NZ581376A (en) 2011-05-27
JP5457472B2 (ja) 2014-04-02
US20100081827A1 (en) 2010-04-01
CN101083987A (zh) 2007-12-05
EP2433633A1 (en) 2012-03-28
JP2012077088A (ja) 2012-04-19
US20110313157A1 (en) 2011-12-22
NZ553534A (en) 2010-10-29
EA200700488A1 (ru) 2007-08-31
JP4952943B2 (ja) 2012-06-13
FR16C0031I2 (fr) 2017-03-31
IN2014CN03762A (pt) 2015-09-25
JP2008510828A (ja) 2008-04-10
ATE528001T1 (de) 2011-10-15
EP1789039B1 (en) 2012-01-11
PT2135608E (pt) 2012-01-13
US20100267724A2 (en) 2010-10-21
US8481581B2 (en) 2013-07-09
HRP20130075T1 (hr) 2013-02-28
IL219131A0 (en) 2012-06-28
ME01512B (me) 2014-04-20
US20120283301A1 (en) 2012-11-08
US20100069645A1 (en) 2010-03-18
AU2009217458A8 (en) 2009-10-29
EP2402011B1 (en) 2012-11-14
RS52632B (en) 2013-06-28
EP2135608B1 (en) 2011-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0514630B1 (pt) Compostos de alfa-mercaptoacetanilidas de s-triazolila e composições farmacêuticas
WO2007050087A1 (en) N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
KR100940058B1 (ko) ＨＩＶ 역 전사 효소의 억제제로서 Ｓ-트리아졸릴 α-메르캅토아세트아닐리드

Legal Events

Date Code Title Description
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ARDEA BIOSCIENCES, INC. (US)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ARDEA BIOSCIENCES, INC. (US)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/08/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF