JP5696346B2 - ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4h−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、および、中間相の形態と、その使用 - Google Patents
ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4h−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、および、中間相の形態と、その使用 Download PDFInfo
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Description
本明細書で言及されるすべての出版物および特許出願は、各々の出版物または特許出願が特異的にかつ個別に引用によって組み込まれると意図されるような同程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
尿酸値を低下させるナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの様々な多形性、結晶性、および、中間相の形態が本明細書に記載されている(例えば、米国特許公報第2009/0197825号、米国特許公報第2010/0056464号、および、米国特許公報第2010/0056465号を参照)。ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートに関わる臨床研究の詳細は、国際特許出願第PCT/US2010/052958号に記載されている。
1つの実施形態において、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態Aは、表1Aまたは表1Bで要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、表1Aまたは表1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピークを含むナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。特定の実施形態において、表1Aまたは表1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表1Aまたは表1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表1Aまたは表1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表1Aまたは表1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも25のピーク、または、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも30のピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。
1つの実施形態では、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態Bは、表2Aまたは2Bで要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも2つのピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。特定の実施形態では、表2Aまたは表2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピーク、表2Aまたは表2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも8のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも12のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも14のピーク、または、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも16のピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。
1つの実施形態において、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態B’は、図7で要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。
1つの実施形態において、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態Cは、表3Aまたは3Bで要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、表3Aまたは表3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。特定の実施形態では、表3Aまたは表3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表3Aまたは表3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表3Aまたは表3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表3Aまたは表3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピーク、または、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも25のピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。
1つの実施形態において、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態Dは、表4Aまたは4Bで要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、表4Aまたは4Bの(±0.1°2θ)の少なくとも2つのピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートが本明細書で提供される。特定の実施形態では、表3Aまたは3Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、または、表3Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。
1つの実施形態では、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形形態Eは、表5に要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態では、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも2つのピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。特定の実施形態では、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピーク、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表5Aまたは5Bの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表5Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表5Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、表5Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピーク、表5Aの(±0.1°2θ)の少なくとも25のピーク、または、表5Aの(±0.1°2θ)の少なくとも30のピークを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物が本明細書で提供される。本明細書で提供される幾つかの実施形態では、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物は結晶性である。また、さらなる実施形態では、結晶性の2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物は、1:1から1:5の間のモル比率で、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートと水を含む。幾つかの実施形態では、結晶性の2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物は、1:1.5と1:3.5の間の、または、1:1.8と1:3の間の、または、1:2と1:2.8の間の、または、約1:2、または、約1:2.5のモル比率で、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートと水を含む。幾つかの実施形態では、少なくとも5重量%の水を含むナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、少なくとも9重量%の水、9−15重量%の水、10−13重量%の水、5−25重量%の水などを含む、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート水和物が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの(例えば、結晶性の、または、結晶成分を含む)多形粒子が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、約5−50ミクロンの粒径を有するナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの(例えば、結晶性の、または、結晶成分を含む)多形が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、平均粒経は、少なくとも10ミクロン、15−50ミクロン、15−35ミクロン、35−45ミクロン、35−40ミクロン、約40ミクロンなどである。幾つかの実施形態では、平均直径が5または10ミクロン以上のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテート(例えば、結晶性の、または、形態Aの多形などの結晶成分を含む)の粒子は、小さな直径と比較して安定性パラメータを改善した。幾つかの実施形態では、微粒子化されていないナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形は、本明細書で提供されるか、あるいは、本明細書に記載される任意の組成物または方法の中で使用される。
用語「被験体」は、障害などに苦しむ個体に関して本明細書で使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿とサル類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜;ウサギ、イヌおよびネコのような家畜;ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物を含んでいる。非哺乳動物の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書にもたらされる方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本発明は、本明細書に記載されているように、URAT−1の活性を調節するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態をURAT−1と接触させることによって、URAT−1活性を調節する方法にも関する。調整はURAT−1活性の抑制または活性化であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、URAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態をURAT−1と接触させることによって、URAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、溶液中のURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記溶液と接触させることによって、溶液中のURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、細胞中のURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記細胞と接触させることによって、細胞中のURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、組織中のURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記組織と接触させることによって、組織中のURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、血液中のURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記血液と接触させることによって、血液中のURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、血漿中のURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記血漿と接触させることによって、血漿中のURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、動物におけるURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記動物と接触させることによって、動物におけるURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、哺乳動物におけるURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記哺乳動物と接触させることによって、哺乳動物におけるURAT−1活性を抑制する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているように、ヒトにおけるURAT−1の活性を抑制するのに十分な量の、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、または、中間相の形態を前記ヒトと接触させることによって、ヒトにおけるURAT−1活性を抑制する方法を提供する。
本明細書に記載されるものは、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの有効な量の多形性、結晶性、中間相の形態を含む医薬組成物である。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの有効な量の多形性、結晶性、中間相の形態と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は障害を処置するためのものである。幾つかの実施形態では、医薬組成物は哺乳動物の障害を処置するためのものである。幾つかの実施形態では、医薬組成物はヒトの障害を処置するためのものである。幾つかの実施形態では、医薬組成物は尿酸代謝の障害を処置又は予防するためのものである。幾つかの実施形態では、医薬組成物は高尿酸血症を処置又は予防するためのものである。幾つかの実施形態では、医薬組成物は痛風を処置又は予防するためのものである。
本明細書に記載されるものは、本明細書記載のようなナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、中間相の形態を含む医薬組成物である。本明細書に記載の化合物、化合物の形態及び組成物は、標準の薬務に従って、医薬組成物における薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤の何れか単独、又はそれらを組み合わせて投与されてもよい。投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病及び障害に依存してもよいが、これらの方法は、腸内経路(経口、胃、又は十二指腸の栄養管、肛門坐剤及び直腸浣腸を含む)経由の送達に限定されないが、非経口経路(動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、脊髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外及び皮下を含む、注射又は点滴)、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側及び局所(皮膚上、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣内を含む)投与を含む。当業者は、本発明の化合物及び方法と共に使用できる投与技術に精通するであろう。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物、化合物の形態及び組成物は、例えば、手術中の局所点滴、クリーム剤又は軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、又はインプラントにより処置を必要とする領域へ局所的に投与することができ、前記インプラントは、シラスティック膜(sialastic membrane)のような膜、又は繊維を含む多孔性、非多孔性、又はゼラチン状の材料から作られる。投与はまた、病変組織又は臓器の部位での直接注射によって行うことができる。
投与される医薬組成物の量は初めに、処置される哺乳動物に依存する。医薬組成物がヒト被験体に投与される実例では、毎日の投与量は、個々の患者の年齢、性別、食事、重量、健康状態及び反応、患者の症状の重症度、処置される正確な指標又は疾病、処置される指標又は疾病の重症度、投与の時間、投与経路、組成物の素因、排出の速度、薬物の組合せ、及び処方医師の分別を用いて、処方医師によって通常は決定される。また、投与経路は、疾病及びその重症度に依存して変化し得る。医薬組成物は単位剤形形態であってもよい。そのような形態では、調製は、適量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む単位用量へ細分される。特定の状況のための適切な投与の決定は当業者の考え得る範囲内で行うことができる。便宜上、毎日の総投与量は分けられ、所望されればその日のうちの部分的に分けて投与されてもよい。投与の量及び頻度は、上記のような因子を考慮する、参加する臨床医(医師)の判断に従って規制されるだろう。したがって、投与される医薬組成物の量は広く変わってもよい。投与は、1日につき約0.001体重mg/kgから約100体重mg/kgの量(単一又は分割された用量で投与される)、又は少なくとも1日につき約0.1体重mg/kgの量で生じてもよい。特定の治療上の投与量は、例えば約0.01mgから約7000mgまでの化合物、又は例えば約0.05mgから約2500mgまでの化合物を含むことが出来る。他の実施形態では、特定の治療上の投与量は、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、又は約700mgから選択される。調製の単位用量における活性化合物の量は、特定用途に従って、約0.1mgから1000mgまで、約1mgから300mgまで、又は10mgから200mgまで変わってもよく、又は調節されてもよい。他の実施形態では、特定の単位用量は100mg、200mg又は300mgから選択される。幾つかの例では、前述の範囲の下限より下の投与レベルは、適切以上であり、一方で他の場合では、さらに多量の用量は、例えば、1日を通じての投与のための様々な小用量に分けることによって、任意の有害な副作用を引き起こさずに使用されてもよい。化合物が唯一の治療でない組み合わせの適用では、より少ない量の化合物を投与し、治療上の又は予防的な効果を有することが可能であってもよい。
本明細書に記載の化合物と化合物の形態は、単独の療法として、又は別の治療と組み合わせて投与されてもよい。
本明細書に記載されるものは、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの、疾患又は障害を患う個体に有効な量の多形性、結晶性又は中間相の形態を投与する工程を含む、前記個体の前記疾患又は障害を処置する方法である。
特定の例では、腎不全及び尿路結石症は、痛風を患う個体の10〜18%に生じ、及び疾患からの罹患率及び死亡率の共通の原因である。
一般に、痛風処置の目的は、i)疼痛、膨張及び急性の発作の持続時間を軽減し、ii)将来的な発作及び関節の損傷を防ぐことである。特定の例では、痛風発作は処置の併用を用いて成功的に処置される。特定の例では、痛風は、関節炎の最も処置可能な形態の1つである。
特定の例では、痛風の急性の発作に関連した疼痛及び膨張は、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)又はコルヒチンのような薬で処理できる。特定の例では、適切な薬物治療は12〜24時間以内に痛風を制御し、処置は数日後に止められる。特定の例では、薬物治療は、休息、水分摂取量の増加、氷嚢、影響を受けた領域の上昇及び/又は保護と併用して使用される。特定の例では、前述の処置は、再発性作用を予防せず、異常な尿酸代謝の基礎疾患に影響しない。
特定の例では、飽和値より下の血清尿酸値の減少は、将来的な痛風発作を予防するための目的である。幾つかの場合では、このことは、尿酸の生産(例えば、アロプリノール)の減少、又は尿酸排泄薬(例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン)での尿酸の排泄の増加によって達成される。
本明細書に記載の化合物、化合物の形態、組成物及び方法は、本明細書に記載されるもののような、疾患及び障害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは、容器に本明細書に記載の化合物、化合物の形態又は組成物を含み、及び随意に、本明細書に記載の様々な方法及び手法に従ってキットの使用を教示する指示書を含む。そのようなキットはまた、科学文献の引用文、添付文書、臨床試験結果、及び/又はこれらの要約などのような情報を含んでもよく、該情報は、組成物の活性及び/又は利点を示す又は確立し、及び/又は薬注、投与、副作用、薬理相互作用又は医療提供者に役立つ他の情報を記載する。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボのモデルに関する実験動物を使用する研究、及びヒト臨床治験に基づいた研究の結果に基づいてもよい。キットは、医師、看護師、薬剤師、薬方書の当局者(formulary official)などを含む医療提供者(health provider)に提供、販売及び/又は奨励することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。
I 化合物の調製
(一般的な溶媒技術)
ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの3つの多形形態を調製した。
1つのPanalytical及び1つのInel XRPDのパターンを分析した。再現性及び相対的なピーク強度は、X線粉末回折パターン間で十分に一致しており、これは、よい粒子及び配向の統計を示している。形態Aに対するXRPDパターンを図1に示す;XRPDパターン中の観察される及び代表的なピークを、下記の表に示す:
形態Aの赤外線吸収スペクトルを、図3に示す。
形態Aのラマンスペクトルを、図4に示す。
1つのPanalytical及び1つのInel XRPDのパターンを分析した。再現性及び相対的なピーク強度は、X線粉末回折パターン間で十分に一致しており、これは、よい分子及び配向の統計を示している。形態Bに対するXRPDパターンを、図5に示す;XRPDパターン中の観察される及び代表的なピークを、下記の表に示す:
ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形は、カルボン酸の非結晶性の固体状形態と比較して増加した安定性を示すことが見出された。ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形の安定性の改善は、カルボン酸の非結晶性の固体状形態を用いて調製される薬の剤形と比較して、所定の剤形で存在する剤形のばらつきの減少、最終的な医薬製品中の不純物の存在の減少、調剤された剤形の有効期間の改善を示す薬の剤形の調製を与える。
実施例6:ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートは、以下のように調製された、3つのさらなる特有の結晶性のX線粉末回折パターン − パターンC、D及びEを生成した:
パターンC:〜97%の相対湿度でのメタノールからの速い蒸発。
パターンD:エタノール/水からの冷たい結晶化。
パターンE:2−プロパノール/水からの冷たい結晶化。
a)メタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルエチルケトン+ヘプタン又は水からの蒸発;
b)形態Aの真空乾燥;
c)室温での〜23時間の形態A及びパターンCの混合物の真空乾燥;
d)アセトニトリルスラリーからの沈殿;
e)周囲温度及び冷たい室温(〜2−8℃)で調製された、2−プロパノール中の形態 A及び形態B’のスラリーからの沈殿。
中間相パターン1のX線粉末回折パターンを、図12に示す。
中間相パターン1の周期的な示差走査熱量測定法トレースを、図13に示す。
水分測定法に関する電量分析のKarl Fischer(KF)の分析を、Mettler Toledo DL39 KF滴定器を使用して行った。空滴定を分析前に実行した。サンプルを、ドライ窒素雰囲気下で調製し;そこで、〜1−13mgのサンプルを、あらかじめ乾燥したバイアル中のおよそ1mLの乾燥したHydranal−Coulomat AD中に溶解した。全溶液を、セプタムを介してKarl Fischerのクーロメーターに加え、10秒間混合した。その後、サンプルを発生電極によって滴定し、それが、電気化学的酸化によるヨウ素を生成した(2Iー→I2+2e−)。サンプルを複製して実行し;平均値を以下に示し、10パーセントに最も近くなるまで測定した。
実施例9:X線粉末回折(XRPD)
X線の粉末回折パターンを、120°の2θ範囲を有する湾曲した(curved)位置有感検出器を備えたInel XRG−3000回折計を使用して収集した。0.03°2θの分解度でリアルタイムのデータを収集するために、Kα放射の入射ビーム(40kV、30mA)を使用した。分析前に、Si 111ピーク位置を確認するために、シリコン標準(NIST SRM 640c)を分析した。薄壁のガラス細管に詰めることによって、サンプルを分析のために調製した。各細管を、ゴニオメーターヘッド上にマウントし、データ収集中に回転させた。モノクロメータースリットを、160μmによって5mmに設定した。
示差走査熱量測定法を、TA Instruments Q2000の示差走査熱量計を使用して行った。温度キャリブレーションを、NIST追跡可能なインジウム金属を使用して行った。サンプルを、アルミニウムDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、蓋を圧着した。計られ、圧着されたアルミニウムパンを、細胞の基準側面上に置いた。試料セルを、初期温度で平衡化し、窒素パージ下で加熱した。ガラス転移温度(Tg)を測定するために、試料セルを、最初に−30℃で平衡化し、その後、10℃/分の割合で窒素ガス下で加熱し、90℃で3回循環させた。各々の周期の、同じ試料セルを、−30℃で冷却させ、平衡化させた。その後、試料セルを、250℃の最終温度まで10℃/分で加熱した。
IRスペクトルを、Ever−Glo 中/遠IRソース、拡張範囲臭化カリウム(KBr)ビーム分割器、及び重水素化した硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を装備した、Magna−IR 860(登録商標)Fourier 変換赤外分光(FT−IR)分光光度計(Thermo Nicolet)上で得た。波長確認を、NIST SRM 1921b(ポリスチレン)を使用して行った。拡散反射率の付属品(the Collector(商標), Thermo Spectra−Tech)を、サンプリングに使用した。サンプル調製は、サンプルをKBrと物理的に混合し、13mmの直径カップにサンプルを入れ、物質を水平にすることから成った。バックグラウンドデータのセットを、KBr粉末とともに得た。Log 1/R(R=反射率)スペクトルを、互いに対するこれらの2つのデータセットの比率をとることによって得て、その後、Kubelka−Munk単位に切り替えた。
Ramanスペクトルを、インジウムガリウム砒素(InGaAs)検出器を装備した、FT−Raman960のスペクトロメーター(Thermo Nicolet)上で得た。波長確認を、硫黄及びシクロヘキサンを使用して行った。サンプルをグラスチューブに入れ、金でコーティングされたチューブホルダー中にチューブの位置を決めることによって、各サンプルを分析のために調製した。サンプルを、Nd:YVO4レーザー(1064nmの励起波長)によって照らした。
Claims (6)
- ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形形態Aであって、
a)4.90、9.83、および、25.29°2θ±0.1°2θでのピークの特徴、
b)4.90、9.83、および、25.29°2θ±0.1°2θでのピークを特徴とし、さらに、6.86、8.41、10.13、17.92、および、23.10°2θ±0.1°2θでの少なくとも2つのさらなるピークの特徴、又は
c)約62°Cでの示差走査熱量測定によって測定されるような、吸熱点の開始の特徴、
の何れかを有するナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形形態A。 - 活性成分として有効な量の請求項1の結晶多形形態Aと、
少なくとも1つの賦形剤または担体を含む、固体の医薬組成物。 - 尿酸値の上昇によって引き起こされる高尿酸血症または疾患を処置または予防する際に使用するための請求項1のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形形態A。
- 痛風の処置または予防に使用するための請求項1のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形形態A。
- 請求項1のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの結晶多形形態Aを調製する方法であって、
前記方法は、
a)無定形のナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートを、水と非プロトン溶媒に接触させる工程、および、
b)工程a)で調製された混合物から固体を分離する工程を含む、方法。 - 非プロトン溶媒は酢酸エチルである、請求項5に記載の方法。
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