CN105315218A - 一种制备lesinurad中间体1-萘基三唑硫酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可以用于制备痛风治疗药物lesinurad中间体3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(3)的方法,具有反应时间短、产率高和不需要柱层析纯化的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地涉及一种可以用于制备痛风治疗药物lesinurad中间体3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮的制备方法。
背景技术
痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病,主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排出障碍。目前全球痛风患者有数千万。Lesinurad(RDEA594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制肾脏中尿酸转运体(uratetransporter1,URAT1)而排出血液中尿酸的口服药物,最早由Valeant的抗病毒药物RDEA806发展而来(如下式所示)。现在lesinurad的所有权属于AstraZeneca。
Lesinurad的主要合成路线(WO2014/008295和US2013345271)如下所示。其中,US2013345271公开了由4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯(1)经过中间体2来合成3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(3)的详细工艺(第15页,StepE)。该工艺一共由两步组成,第一步(1→2)需要反应15个小时,第二步(2→3)需要反应60个小时,而且第一步在反应结束后在处理中还涉及到将高沸点的DMF蒸除,产物3最终还需要柱层析纯化,产率较低(1→3的合并收率只有49%)。综上,文献中公开的由1制备3的工艺的缺点非常明显:反应时间非常长、工艺中使用的蒸除高沸点的DMF的操作比较困难、使用到了柱层析纯化、收率较低。
本发明公开了一条由化合物1制备化合物3的工艺,克服了上述缺点,具有时间短、产率高和不需要柱层析纯化的特点。
需要特别说明的是,化合物3有两种存在形式,即硫酮式3-ONE和硫醇式3-OL(如下式所示)。这两种形式在不同的状态下、不同溶剂制成的溶液中和不同浓度的溶液中存在的比例是不一样的,但是不影响其在合成反应中的使用。
发明内容
本发明就是为了解决现有技术的缺点(即,反应时间非常长、工艺中使用的蒸除高沸点的DMF的操作比较困难、使用到了柱层析纯化、收率较低),而提供了一种更加快速、简便的制备lesinurad中间体3的制备工艺,该工艺具有时间短、产率高和不需要柱层析纯化的特点。
本发明所述由化合物1合成化合物3的合成工艺如下:
上述合成3的路线的各步反应如下:
(1)第1步:
氨基硫脲(2-A)与RX反应,得到化合物2-B,其中,R选自C1-C10的烷基,苄基,苯环上被F、Cl、Br、I、NO2、R1O、C1-C10的烷基和CF3取代的苄基,烯丙基,其中R1=C1-C10的烷基;X选自F、Cl、Br、I、OMs、OTs和OTf。
(2)第2步:
化合物1和化合物2-B在碱存在下反应,得到化合物2-C。所述碱选自各种有机碱和无机碱。
(3)第3步:
化合物2-C在溶剂中加热得到化合物3。所述溶剂选择各种有机溶剂,如低级醇、THF、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、DMF等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例仅是用于说明,而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
A.化合物2-C2的制备
一只500mL的圆底烧瓶中加入9.11g(0.1mol)氨基硫脲(2-A)、17.10g(0.1mol)溴化苄和50mL无水乙醇,而后加热回流30min,此时TLC分析发现反应完成。
反应化合物冷却到室温,搅拌下慢慢加入200mL水,而后分别加入22.53g(0.1mol)化合物1和由5.30g(0.05mol)碳酸钠和25mL水配制而成的碳酸钠溶液。加完后,反应混合物在室温下继续搅拌10小时,得到一白色浆状物,抽滤收集固体,而后室温下真空干燥,得到化合物2-C1,32.53g,收率80%(1→2),ESI-MS,m/z=407([M+H]+)。
B.化合物3的制备
28.46g(0.07mol)上述制备的化合物2-C1和300mL无水乙醇回流1h,此时TLC发现反应完成。
反应混合物冷却到室温,然后再在冰水浴冷却下继续搅拌1h,得到一白色浆状物,抽滤收集固体,而后室温下真空干燥,得到化合物3,白色固体,17.79g,收率90%(2-C1→3)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),12.85(bs,1H,D2O-exchangable),8.51(d,1H,J=8.8Hz),7.66(t,1H,J=7.2Hz),7.57(t,1H,J=7.4Hz),7.37(s,2H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),5.84(bs,2H,D2O-exchangable),1.11-1.15(m,2H),0.81-0.83(m,2H);HR-MS,calcdforC15H15N4S([M+H]+)283.1017,found283.1029.
实施例2
一只500mL的圆底烧瓶中加入9.11g(0.1mol)氨基硫脲(2-A)、17.10g(0.1mol)溴化苄和50mL无水乙醇,而后加热回流30min,此时TLC分析发现反应完成。
反应化合物冷却到室温,搅拌下慢慢加入100mL水,而后分别加入22.53g(0.1mol)化合物1和由6.91g(0.05mol)碳酸钾和25mL水配制而成的碳酸钠溶液。加完后,反应混合物在50℃下继续搅拌3小时,此时TLC显示反应完成。所得反应混合物倒入200mL冰水中,搅拌,以200mL×4乙酸乙酯萃取,合并有机相,以100mL食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,残余物即为化合物2-C1的粗品,不用提纯即可直接用于下一步反应。
上述制备的化合物2-C1和200mL无水乙醇回流1h,此时TLC发现反应完成。
反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至100mL,然后倒入300mL冰水中,搅拌,以200mL×3乙酸乙酯萃取,合并有机相,以100mL食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂,滤液在旋转蒸发仪上蒸干,得到化合物3的粗品,加入由10mL乙酸乙酯和100mL石油醚配置的混合溶剂,室温下搅拌过夜,得到一白色浆状物,抽滤收集固体,而后室温下真空干燥,得到化合物3,19.20g,收率68%(1→3)。1HNMR和HR-MS数据与实施例1得到的化合物3一致。
实施例3-11
采用实施例1-2的工艺,变换R和X,也能实现本发明的目的,如下表所示。
Claims (8)
1.一种制备化合物3的方法,其特征在于包含下列步骤:
i.氨基硫脲(2-A)与RX反应,得到化合物2-B;
ii.化合物1和化合物2-B在碱存在下反应,得到化合物2-C,所述碱选自各种有机碱或无机碱;
iii.化合物2-C在溶剂中加热得到化合物3;
其中,R选自C1-C10的烷基,苄基,苯环上被F、Cl、Br、I、NO2、R1O、C1-C10的烷基或CF3取代的苄基,烯丙基,其中R1为C1-C10的烷基,X选自F、Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
2.如权利要求1所述的制备方法,其中R选自C1-C3的烷基,苄基,苯环上被Cl、Br、NO2、R1O、C1-C3的烷基取代的苄基,其中R1为C1-C3的烷基,X选自Cl、Br或I。
3.如权利要求1所述的制备方法,其中R选自CH3,苄基,苯环上被Cl、Br、NO2、MeO、CH3取代的苄基,X选自Cl或Br。
4.如权利要求1所述的制备方法,其中所述碱选自Na2CO3或K2CO3。
5.如权利要求1所述的制备方法,所述式2-C化合物结构如下,
其中:R的定义如权利要求1-3任一所述。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法,所述化合物2-C的制备方法包括如下步骤:
i.氨基硫脲(2-A)与RX反应,得到化合物2-B;
ii.化合物1和化合物2-B在碱存在下反应,得到化合物2-C,所述碱选自各种有机碱或无机碱;
其中,R选自C1-C10的烷基,苄基,苯环上被F、Cl、Br、I、NO2、R1O、C1-C10的烷基或CF3取代的苄基,烯丙基,其中R1为C1-C10的烷基,X选自F、Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
7.一种由化合物2-C制备化合物3的方法,其特征在于:化合物2-C在溶剂中加热得到化合物3;其中,R选自C1-C10的烷基,苄基,苯环上被F、Cl、Br、I、NO2、R1O、C1-C10的烷基和CF3取代的苄基,烯丙基,其中R1=C1-C10的烷基,X选自F、Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
8.如权利要求1或7所述的制备方法,化合物2-C在溶剂中加热得到化合物3,所述溶剂选自低级醇、THF、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、DMF。
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