KR101541629B1

KR101541629B1 - 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형 및 이의 용도

Info

Publication number: KR101541629B1
Application number: KR1020137019939A
Authority: KR
Inventors: 가브리엘 갈빈; 라스즐로 알. 트레이버; 이리나 자만스키; 쟝-룩 지라르데
Original assignee: 아디아 바이오사이언스즈 인크.
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2015-08-03
Also published as: AU2011352129B2; US20120172405A1; JP5781627B2; US20130331403A1; US9956205B2; UA109172C2; US20190111028A1; WO2012092395A3; CA2817249A1; SG190902A1; CN103298796B; NZ610104A; PL2658846T3; DK2658846T3; CY1118621T1; ZA201303253B; AR084639A1; ES2614914T3; US8546436B2; HUE031766T2

Abstract

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필 나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 약학 조성물, 및 이러한 화합물, 화합물 형태, 및 조성물의 다양한 질환 및 병태의 치료를 위한 용도가 또한 제공된다.

Description

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4Ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형 및 이의 용도{POLYMORPHIC FORMS OF 2-(5-BROMO-4-(4-CYCLOPROPYLNAPHTHALEN-1-YL)-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO)ACETIC ACID AND USES THEREOF}

상호 참조

본 출원은 2010년 12월 30일자에 출원된 미국 가출원 제61/428,660호의 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에서 참고적으로 도입된다.

발명의 분야

본원에서는 요산 수준을 감소시키는 것으로 알려진 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 기재한다.

통풍은 관절, 힘줄, 및 주변 조직에서 결정화되어 침착되는 고 요산 수준과 연관된다. 통풍은 붉고/거나, 무르고/거나, 열이 있고/거나 부종성 관절(swollen joints)의 재발성 발병을 특징으로 한다.

특허문헌 1: 미국 특허 출원 공보 제2008-0176850호
특허문헌 2: 미국 특허 출원 공보 제2009-0197825호
특허문헌 3: 미국 특허 출원 공보 제2010-0056464호
특허문헌 4: 미국 특허 출원 공보 제2010-0056465호
특허문헌 5: 미국 특허 출원 공보 제2010-0069645호
특허문헌 6: 미국 특허 출원 공보 제2010-0081827호

발명의 요약

본원에서는 하기 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형을 기재한다:

일 측면에서는 10.32, 18.84 및 20.75°2θ±0.1°2θ에서 피크를 특징으로 하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형을 기재한다. 추가 실시양태들에서, 이러한 결정 다형은 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 및 27.60°2θ±0.1°2θ에서의 2 이상의 추가 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 결정 다형은 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태들에서, 결정 다형은 도 2에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 관련 측면에서는, 시차 주사 열량분석으로 측정시 약 151℃에서 개시되는 흡열점(endothermic point)을 특징으로 하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형을 기재한다. 추가 실시양태에서, 결정 다형은 도 3에 도시된 시차 주사 열량분석 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 관련 측면에서는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필 나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 또한 본원에서는 물과 아세트산의 혼합물로부터 무정형 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 관련 측면에서는, 활성 성분으로서, 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 1; 및 1종 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 고체(solid) 약학 조성물이 기재된다. 또한 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 1을 투여하는 단계를 포함하는, 고 요산 수준에 의해 야기되는 질환 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 또한 본원에서는 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 1을 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 치료 또는 예방하는 방법이 기재된다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 10.46, 18.76, 및 19.83 °2θ±0.1°2θ에서 피크를 특징으로 하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 추가 실시양태들에서, 이러한 결정 다형은 18.21 또는 23.0°2θ±0.1°2θ에서 하나 이상의 추가 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 결정 다형은 도 5에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태들에서, 결정 다형은 도 6에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 관련 측면에서 본원에서는 시차 주사 열량분석으로 측정시 약 175℃에서 개시되는 흡열점을 특징으로 하는, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 추가 실시양태에서, 결정 다형은 도 8에 도시된 시차 주사 열량분석 패턴과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 관련 측면에서 본원에서는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형 2가 기재된다. 또한 본원에서는 물과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 무정형 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형이 기재된다. 관련 측면에서 본원에서는 활성 성분으로서 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 2; 및 1종 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 고체 약학 조성물이 기재된다. 또한 본원에서는 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 2를 투여하는 단계를 포함하는, 고 요산 수준에 의해 야기되는 질환 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하는 방법이 기재된다. 또한 본원에서는 앞서 언급된 회절 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 앞서 언급된 시차 주사 열량분석 패턴을 특징으로 하는 유효량의 결정 다형, 또는 유효량의 결정 다형 2를 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 치료 또는 예방하는 방법이 기재된다.

추가 측면에서는 유효량의 앞서 언급된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형 중 2종 이상; 및 1종 이상의 부형제 또는 담체를 포함하는 고체 약학 조성물이 제공된다.

추가 측면에서는 유효량의 앞서 언급된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형 중 2종 이상; 및 1종 이상의 부형제 또는 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 고 요산 수준에 의해 야기되는 질환 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

추가 측면에서는 유효량의 앞서 언급된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형 중 2종 이상; 및 1종 이상의 부형제 또는 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 통풍을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.

참고적 인용

본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개개 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고적으로 인용되는 것으로 기재된 것과 동일한 정도로 본원에서 참고적으로 인용된다.

본 발명의 신규 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 기재된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 우수한 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 설명적인 실시양태들을 기재하고 있는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 다형 1의 설명적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (생 데이터(Raw Data)).
도 2는 다형 1의 설명적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (백그라운드 제거되고 Kα2 스트리핑됨).
도 3은 다형 1의 설명적인 시차 주사 열량분석 패턴을 나타낸다.
도 4는 다형 1의 설명적인 열중량 분석 (a) Rep 1 및 (b) Rep 2를 나타낸다.
도 5는 다형 2의 설명적인 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (생 데이터).
도 6은 다형 2의 설명적인 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다 (백그라운드 제거되고 Kα2 스트리핑됨).
도 7은 다형 1(하부) 및 다형 2(상부)의 X-선 분말 회절 패턴의 설명적인 오버레이(overlay)를 나타낸다.
도 8은 다형 2의 설명적인 시차 주사 열량분석 패턴을 나타낸다.
도 9는 다형 2의 설명적인 ¹H NMR (DMSO-d₆) 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 다형 2의 설명적인 HPLC 흔적(trace)을 나타낸다.
도 11은 다형 2의 설명적인 열중량 분석 흔적을 나타낸다.
도 12는 다형 1 및 2의 설명적인 중량측정 증기 흡착(Gravimetric Vapor Sorption) 연구를 나타낸다.

본 발명의 특정 실시양태들이 본원에 도시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들이 단지 예시적으로 제공된 것임을 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명에서 벗어남이 없이 다양한 변경, 수정 및 치환이 당업자에 의해 수행될 것이다. 본원에 기재된 실시양태들에 대한 다양한 대안들이 몇몇 경우에 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위가 본 발명의 범위를 한정하고 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 머릿글 섹션은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 한정하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 특허, 특허 출원, 기사, 책, 매뉴얼 및 논문(이에 한정되지 않음)을 포함한 본 출원에서 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부가 임의의 목적을 위해 그 전문이 본원에서 참고적으로 명시적으로 인용된다.

본 발명은 요산 수준을 감소시키는 것으로 알려진 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형에 관한 것이다.

"다형(polymorph form) 1"이란 용어는 도 1 및/또는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴 및/또는 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량분석 프로파일을 나타내는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필 나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정형(crystalline form)을 지칭한다.

"다형 2"라는 용어는 도 5 및/또는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴 및/또는 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량분석 프로파일을 나타내는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필 나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정형을 지칭한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정 다형 1, 결정 다형 2, 또는 이의 조합으로 포함하는 고체 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정 다형 1, 결정 다형 2, 또는 이의 조합으로 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

결정 다형 1 및 2의 제조 방법이 또한 기재된다.

2-(5- 브로모 -4-(4- 사이클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티 오)아세트산

본원에서는 요산 수준을 감소시키는 것으로 알려진 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 기재한다. 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산 및 관련 화합물들이 미국 특허 출원 공보 제2008-0176850호, 제2009-0197825호, 제2010-0056464호, 제2010-0056465호, 제2010-0069645호, 및 제2010-0081827호에 기재되어 있다.

다형 1

일 실시양태에서, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 다형 1은 표 1A 또는 표 1B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서는, 표 1A 또는 1B의 (±0.1°2θ)의 3개 이상의 피크를 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형이 제공된다. 특정 실시양태들에서는, 표 1A 또는 1B의 (±0.1°2θ)의 4개 이상의 피크, 표 1A 또는 1B의 (±0.1°2θ)의 5개 이상의 피크, 표 1A 또는 1B의 (±0.1°2θ)의 6개 이상의 피크, 표 1A 또는 1B의 (±0.1°2θ)의 8개 이상의 피크, 표 1A의 (±0.1°2θ)의 10개 이상의 피크, 표 1A의 (±0.1°2θ)의 15개 이상의 피크, 표 1A의 (±0.1°2θ)의 20개 이상의 피크, 표 1A의 (±0.1°2θ)의 25개 이상의 피크, 또는 표 1A의 (±0.1°2θ)의 30개 이상의 피크를 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형이 제공된다.

본원에서 제공된 일 실시양태에서, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형 1은 10.32, 18.84, 및 20.75°2θ±0.1°2θ에서 x-선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형 1은 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 및 27.60°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 하나 이상의 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형 1은 6.80, 21.54, 24.97, 25.53, 27.28 및 27.60°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 2 이상의 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형은 도 1에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

다형 2

일 실시양태에서, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 다형 2는 표 2A 또는 표 2B에 요약된 회절 패턴을 특징으로 하는 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태들에서는, 표 2A 또는 표 2B의 (±0.1°2θ)의 3개 이상의 피크를 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형이 제공된다. 특정 실시양태들에서는, 표 2A 또는 표 2B의 (±0.1°2θ)의 4개 이상의 피크, 표 2A 또는 표 2B의 (±0.1°2θ)의 5개 이상의 피크, 표 2A 또는 표 2B의 (±0.1°2θ)의 6개 이상의 피크, 표 2A 또는 표 2B의 (±0.1°2θ)의 8개 이상의 피크, 표 2A의 (±0.1°2θ)의 10개 이상의 피크, 표 2A의 (±0.1°2θ)의 15개 이상의 피크, 표 2A의 (±0.1°2θ)의 20개 이상의 피크, 표 2A의 (±0.1°2θ)의 25개 이상의 피크, 또는 표 2A의 (±0.1°2θ)의 30개 이상의 피크를 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형이 제공된다.

본원에서 제공된 일 실시양태에서, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 다형 2는 10.46, 18.76, 및 19.83°2θ±0.1°2θ에서 x-선 분말 회절 패턴 피크를 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형 2는 18.21, 또는 23.08°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 하나 이상의 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형 2는 18.21, 또는 23.08°2θ±0.1°2θ에서 나타나는 2개 피크를 추가 특징으로 한다. 추가 실시양태들에서, 다형 2는 도 5에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

특정 경우에, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 결정 다형은 카르복실산의 무정형 고체 형태와 비교해서 증가된 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 몇몇 경우에, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 결정 다형의 개선된 안정성은 카르복실산의 무정형 고체 형태를 가지고 제조된 약학 제형과 비교했을 때 정해진 제형으로 존재하는 투여량에서 감소된 가변성(variability), 최종 의약품에서 불순물의 존재의 감소, 및 제제화된 제형의 개선된 저장 수명을 나타내는 약학 제형의 제조를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 기재된 다형(예를 들면, 다형 1 또는 다형 2)는 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 3개월 이상 동안, 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 4개월 이상 동안, 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 5개월 이상 동안, 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 6개월 이상 동안, 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 9개월 이상 동안, 가속된 조건하에(예를 들면, 40℃-75% RH) 12개월 이상 동안, 및/또는 (ii) 장기간 조건하에(예를 들어, 25℃-60% RH) 12개월 이상 동안, 장기간 조건하에(예를 들어, 25℃-60% RH) 18개월 이상 동안, 장기간 조건하에(예를 들어, 25℃-60% RH) 24개월 이상 동안, 무분해(no degradation)(예를 들어, 0.01 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만)를 나타낸다.

부가적으로, 특정 예에서, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 결정 다형은 중력측정 증기 흡착(GVS) 연구에 의해 측정시 다른 고체 형태와 비교해서 감소된 흡습성(hygroscopicity)을 나타내는 것으로 확인되었다. 도 12는 형태 1 및 형태 2의 GVS 연구를 도시한다. 형태 1은 고습도에서 <0.2% w/w를 흡착하는 것으로 밝혀졌고 형태 2는 고습도에서 <0.1% w/w를 흡착하는 것으로 밝혀졌다. 감소된 흡습성의 이러한 특성은 고체 약학 제형의 제조에 크게 도움이 된다.

무정형 고체 형태와의 혼합물

특정 실시양태들에서, 본원에 기재된 다형들 중 임의의 다형(예를 들어, 형태 1)은 경우에 따라 소정 양의 무정형 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 포함한다 (또는 이와 상호 혼합되거나 조합된다). 몇몇 실시양태들에서, 다형(예를 들면, 형태 1) 또는 다형 조합의 무정형 성분은 다형 또는 다형 조합의 50 wt.% 미만, 다형 또는 다형 조합의 25 wt.% 미만, 다형 또는 다형 조합의 15 wt.% 미만, 다형 또는 다형 조합의 10 wt.% 미만, 또는 다형 또는 다형 조합의 5 wt.% 미만을 포함한다.

입자 크기

특정 실시양태들에서는, 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 다형 입자(예를 들어, 결정성, 또는 결정 성분 포함)가 제공된다. 일부 실시양태들에서는, 입자 크기가 약 5-50 미크론(micron)인 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 다형(예를 들어, 결정성, 또는 결정 성분 포함)을 제공한다. 일부 실시양태들에서, 평균 입자 크기는 적어도 10 미크론, 15-50 미크론, 15-35 미크론, 35-45 미크론, 35-40 미크론, 약 40 미크론, 등이다. 일부 실시양태들에서는, 평균 직경이 5 또는 10 미크론을 초과하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(예를 들면, 결정성, 또는 결정 성분, 예컨대 다형 1 포함)의 입자는 보다 작은 직경과 비교해서 개선된 안정성 파라미터를 가진다.

요산은 크산틴(xanthine)의 산화의 결과물이다. 요산 대사의 장애는 신생아 다혈구증, 골수양화생, 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고뇨산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상 동맥성 심장병, 레쉬-니한 증후군, 켈리-시밀러 증후군, 신장병, 키드니 스톤, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 만성 납중독, 부갑상선기능항진증, 건선 또는 유육종증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

정의

장애 등을 겪고 있는 개체를 언급하면서 본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물의 일 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용된 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 특정 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기에 충분한 투여되는 1종 이상의 제제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환에 있어 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개체의 경우에 있어 적절한 "유효"량은 용량 증가(dose escalation) 연구와 같은 기법을 사용하여 결정된다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 동일한"은 당업자에 의해 고려되었을 때 본원에 기재된 것과 일치하지는 않지만 실험 오차 범위 내에 속하는 분말 x-선 회절 패턴 또는 시차 주사 열량분석 패턴을 지칭한다.

URAT -1 활성 조절

또한 본원에서는 URAT-1을 URAT-1의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본원에 기재된 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 URAT-1 활성을 조절하는 방법이 기재된다. 용어 "조절하다"는 URAT-1 활성을 억제하거나 활성화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태들에서는, URAT-1을 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 URAT-1 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 용액을 상기 용액 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 용액 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 세포를 상기 세포중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 세포 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 조직을 상기 조직 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 조직 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 혈액을 혈액 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 혈액 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 혈장을 혈장 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 혈장 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 동물을 상기 동물 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 동물 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 포유동물을 상기 포유동물 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 포유동물 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태들에서는 인간을 상기 인간 중의 URAT-1의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형과 접촉시켜 인간 중의 URAT-1 활성을 억제시키는 방법이 제공된다.

약학 조성물

본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 실시양태들에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 다형 1, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 다형 2, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태들에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 다형 1과 다형 2의 조합, 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 장애의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 포유동물에서의 장애의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 인간에서 장애의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 요산 대사의 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 고요산혈증의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 일부 실시양태들에서 약학 조성물은 통풍의 치료 또는 예방을 위한 것이다.

투여 방식, 제제 및 제형

본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 포함하는 약학 조성물이 기재된다. 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물은 표준 약학 실무에 따라 약학 조성물에서 단독으로 투여되거나 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 투여된다. 투여는 작용 부위로 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 실시된다. 이들 방법은, 비록 가장 적합한 경로가 예를 들어 수용체의 상태 및 장애에 의존하지만, 장내(enteral) 경로(경구, 위 또는 십이지장 공급 튜브, 직장좌제 및 직장 관장 포함)를 통한 전달, 비경구 경로(동맥내, 심장내, 피부내, 십이지장내, 골수강내, 근육내, 골수내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함한 주사 또는 주입)를 통한 전달, 흡입 투여, 경피 투여, 점막 투여, 혀밑 투여, 볼 투여 및 국소 투여(피부, 진피, 관장, 안약, 귀약, 비강, 질 포함)를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태, 조성물 및 방법을 가지고 사용될 수 있는 투여 기법에 익숙할 것이다. 단지 예를 들면, 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물은 일부 실시양태들에서는 예를 들어 수술 도중 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국부 도포, 주사, 카테터, 또는 임플란트(상기 임플란트는 예를 들면, 멤브레인, 예컨대 시알라스틱(sialastic) 멤브레인 또는 섬유를 포함한 다공성, 비다공성, 또는 젤라틴 재료로 제조됨)에 의해 치료가 필요한 영역에 국부 투여된다. 투여는 일부 실시양태들에서는 병이든 조직 또는 기관 부위에 직접 주사에 의해 이루어진다.

본원에 기재된 약학 조성물은 예를 들면 경구 투여를 위한 적합 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방형 제제, 용액, 현탁액, 비경구 주사를 위한 적합한 형태 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여를 위한 적합한 형태 예컨대 연고 또는 크림 또는 직장 투여를 위한 적합한 형태 예컨대 좌약이다. 약학 조성물은 일부 실시양태들에서 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 제형이다. 약학 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태, 및 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태들에서 이들 조성물은 다른 또는 부가적인 의약 또는 약제, 담체, 부형제, 등을 포함한다.

약학 조성물은 단위 제형으로 편리하게 제공된다. 일부 실시양태들에서, 약학 조성물은 약학 분야의 통상의 기술자에게 익히 알려지거나 또는 자명한 임의의 방법에 의해 특정 양의 활성 화합물을 사용하여 제조된다.

용량(Dose)

투여되는 약학 조성물의 양은 치료되는 포유동물에 우선적으로 좌우될 것이다. 약학 조성물이 인간에 투여되는 경우에, 매일 투여량은 일반적으로 처방 의사에 의해 결정되며 투여량은 일반적으로 연령, 성별, 식이, 체중, 개개 환자의 일반적인 건강 및 반응, 환자 증상의 중증도(severity), 치료될 정확한 징후 또는 병태, 치료될 징후 또는 병태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 기질(disposition), 배설 속도, 약물 배합, 및 처방 의사의 재량에 따라 달라진다. 또한, 투여 경로는 병태 및 이의 중증도에 따라 달라진다. 약학 조성물은 일부 실시양태들에서 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 조제물(preparation)은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자의 능력 범위내이다. 편의상, 일부 실시양태들에서, 총 매일 복용량은 원한다면 해당일 동안 나눠서 부분적으로 투여된다. 투여 양 및 빈도는 앞서 기재한 바와 같은 인자를 고려해서 임상 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 따라서 투여될 약학 조성물의 양은 상황에 따라 가변적이다. 투여는 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중 / 일 (단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여)의 양으로, 또는 적어도 약 0.1 mg/kg 체중 /일의 양으로 이루어진다. 구체적인 치료 용량은 일부 실시양태들에서 약 0.01 mg 내지 약 7000 mg의 화합물, 또는 약 0.05 mg 내지 약 2500 mg의 화합물을 포함한다. 조제물의 단위 용량에서 활성 화합물의 양은 일부 실시양태들에서 구체적인 적용에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 약 1 mg 내지 300 mg, 또는 10 mg 내지 200 mg에서 달라지거나 조절된다. 몇몇 경우에 구체적인 치료 용량은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg 또는 약 800 mg이다. 몇몇 경우에는, 앞서 언급한 범위의 하한 이하의 투여 수준이 보다 더 적절하지만, 다른 경우에 있어서는 보다 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 야기함이 없이, 예를 들어 그러한 보다 많은 용량을 하루를 통틀어 투여를 위한 복수의 작은 용량으로 나눔으로써 이용된다. 화합물이 단독 요법이 아닌 병용 적용에서는, 보다 적은 양의 화합물을 투여할 수 있고 여전히 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.

병용 요법

본원에 기재된 화합물 및 화합물 형태는 단독 요법으로서 또는 또 다른 요법 또는 요법들과 병용 투여된다.

단지 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물 형태를 받아들이는 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압이라면, 항고혈압제를 본 발명의 화합물과 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물 형태의 치료 효능은 아주번트(adjuvant)의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 아주번트는 단독으로 단지 최소한의 치료 이익을 나타낼 수 있지만, 다른 치료제와 병용 사용시, 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상된다). 또는, 단지 예를 들면, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태를 치료 이익을 가지는 또 다른 치료제(치료법을 포함함)와 함께 투여함으로서 증가될 수 있다. 치료되는 질환, 장애 또는 병태와 상관없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 단순히 2종 치료제의 상가적(additive) 이익일 수 있거나 환자는 상승적 이익을 경험할 수 있다.

본원에 기재된 화합물 또는 화합물 형태가 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 상기 화합물 또는 화합물 형태는 다른 치료제와 동일한 약학 조성물에서 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물 형태는 이의 우수한 혈중 농도를 생성하고 유지하기 위해 경구 투여될 수 있지만, 다른 치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 가능한 경우 동일 약학 조성물에서 투여 방식 및 투여 권장성(advisability)의 결정은 업계의 임상의의 상식 범위 내이다. 초기 투여는 업계에 공지된 익히 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이후, 관찰된 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수를 업계의 임상의가 변경할 수 있다.

본원에 기재된 화합물들, 화합물 형태들 및 조성물들(및 적절한 경우 다른 화학치료제)은 질환의 특성, 환자 상태, 및 투여되는 다른 화학치료제의 실제 선택에 따라 공동으로(예를 들면, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 병용 적용 및 사용을 위해, 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물 및 화학치료제는 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 따라서, 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물이 우선적으로 투여된 다음 화학치료제의 투여가 이루어질 수 있거나; 또는 화학치료제가 우선적으로 투여된 다음 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 화합물 형태 및 조성물의 투여가 이루어질 수 있다. 이러한 교대식 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 질환과 환자의 상태를 평가한 후 업계의 전문의의 지식 범위 내에 속한다. 예를 들어, 특히 화학치료제가 세포독성제라면 이는 우선적으로 투여될 수 있고, 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물의 투여를 이용하여 지속된 치료는 유리한 것으로 결정되는 경우 치료 프로토콜이 완료될 때까지 화학치료제 등의 투여에 앞서 진행된다. 이에 따라, 경험과 지식에 따라, 개업 의사는 치료를 진행하면서 개개 환자의 요구에 따라 치료에 대한 각각의 투여 프로토콜을 변형할 수 있다. 임상 주치의는 투여되는 용량에서 치료가 효과적인지 판단함에 있어 질환 관련 증상의 완화와 같은 보다 분명한 징후 뿐만 아니라 환자의 일반적인 웰빙을 고려할 것이다. 통증과 같은 질환 관련 증상의 완화 및 전반적인 병태에 있어 개선이 또한 치료 효능을 판단하는 것을 돕는데 사용될 수 있다.

가능한 병용 치료의 구체적인 비제한적인 예는 페북소스타트(Febuxostat), 알로푸리놀(Allopurinol), 프로베네시드(Probenecid), 술핀피라존(Sulfinpyrazone), 로사르탄(Losartan), 페노피브레이트(Fenofibrate), 벤즈브로마론(Benzbromarone) 또는 PNP-억제제(예를 들면, 포로데신(Forodesine), BCX-1777 또는 BCX-4208(이에 한정되지 않음))과 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물의 사용을 포함한다. 이러한 리스트는 이들에만 한정되는 것으로 해석되어서는 아니되며, 오늘날 관련 치료 분야에서 흔한 예시적인 예로서 간주되어야 한다. 또한, 병용 요법은 경구, 정맥내, 안구내, 피하, 피부 및 국소 흡입(inhaled topical)(이에 한정되지 않음)을 포함한 다양한 투여 경로를 포함할 수 있다.

질환

본원에 기재된 바와 같은 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 질환 또는 장애를 겪고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 기재된다.

본원에 기재된 바와 같은 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 다형을 질환 또는 장애를 겪고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법이 또한 기재된다.

본 발명은 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 조성물의 용도에까지 미친다.

일부 실시양태들에서, 질환 또는 장애는 고요산혈증이다. 특정 경우에, 고요산혈증은 장기간에 걸쳐 지속되는, 요산의 정상 혈액 수준 보다 더 높은 것을 특징으로 한다. 특정 경우에, 증가된 혈중 요산염 수준은 증가된 요산 생성(~10-20%) 및/또는 요산의 감소된 신 배설(~80-90%)에 기인할 수 있다. 특정 경우에, 고요산혈증의 원인은 비만/체중 증가, 과도한 알콜 사용, 과도한 식이 퓨린 섭취 (식품 예컨대 조개, 물고기 알, 국자가리비, 완두 렌즈콩, 콩 및 붉은색 고기, 특히 폐물 - 뇌, 신장, 내장, 간), 특정 약물(저용량 아스피린, 이뇨제, 니아신, 사이클로스포린, 피라진아미드, 에탐부톨, 몇몇 고혈압 약물 및 몇몇 암 화학요법제, 면역억제제 및 세포독성제 포함), 특정 질환 상태, 특히 높은 세포 전환율(cell turnover rate)과 연관된 특정 질환 상태(예컨대, 악성종양, 백혈병, 림프종 또는 건선), 및 또한 고혈압, 헤모글로빈 질환, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 다양한 신병증, 척수증식성 및 림프증식성 질환, 부갑상선기능항진증, 신질환, 인슐린 내성과 연관된 병태 및 당뇨병, 및 이식 수용체에서, 그리고 가능하게는 심장병, 선천성 효소 결핍, 비정상 콩팥 기능(예를 들어, 증가된 ATP 전환, 감소된 신사구체 요산염 여과) 및 납으로의 노출(만성 납중독 또는 "납독성 통풍")를 포함할 수 있다.

특정 경우에, 고요산혈증은 비록 하기 증상: 통풍, 통풍성 관절염, 요로에서 요산석(요로결석), 연조직에서 요산의 침착(통풍결절), 신장에서 요산의 침착(요산 신병증), 및 만성 및 급성 신부전을 야기할 수 있는 손상된 신장 기능과 연관되지만 무증상일 수 있다.

추가 또는 부가 실시양태들에서, 질환 또는 장애는 통풍이며, 이는 신체 조직에 요산 결정이 침착되어 발생하는 병태이다. 이는 종종 요산을 처리하는 신체 기능에 있어 선천적인 이상과 관련되지만 퓨린이 풍부한 식이에 의해 악화될 수도 있다. 요산 처리에 있어 결함은 혈중 요산 수준을 상승시킬 수 있고, 이에 따라 관절 염증(관절염)의 반복 침범, 관절 및 주위에서 요산 침착, 결절성 통풍, 통풍결절 형성, 감소된 신장 기능, 및 키드니 스톤을 야기한다. 미국에서 대략 3-5백만 인구가 통풍의 발병을 경험하고 있고 이러한 발병은 여성보다 남성에서 보다 일반적이다. 특정 경우에, 통풍은 관절염의 가장 흔한 형태 중 하나이며, 모든 관절염 케이스의 대략 5%를 담당한다. 특정 경우에, 신부전과 요로결석은 통풍이 있는 개체의 10-18%에서 일어나고 그러한 질환으로 인한 사망률 및 사망자 수의 흔한 원인이다.

통풍은 고요산혈증과 연관된다. 특정 경우에, 통풍을 앓고있는 개체는 임의의 정해진 혈장 요산염 농도에 대해 비통풍 개체보다 대략 40% 더 적은 요산을 배출한다. 특정 경우에, 요산염 수준은 포화점에 도달할 때까지 증가한다. 특정 경우에는, 포화점에 도달했을 때 요산염 결정의 침전이 일어난다. 특정 경우에, 이러한 경화된, 결정화된 침착물(통풍결절)이 관절 및 피부에서 형성되고, 이는 관절 염증 (관절염)을 야기한다. 특정 경우에, 침착물이 관절액(활액) 및/또는 관절 연결 부위 (활막)에서 만들어진다. 이러한 침착물에 대한 흔한 부위는 큰 발톱, 발, 발목 및 손이다(보다 덜 흔한 부위는 귀와 눈을 포함한다). 특정 경우에, 영향을 받은 관절 주위 피부는 붉고 반들거리며 영향받은 부위가 터치시 무르고 통증이 있다. 특정 경우에, 통풍 발작은 빈번하게 증가한다. 특정 경우에, 치료받지 않은 급성 통풍 발작은 영구 관절 손상 및 신체장애를 야기한다. 특정 경우에, 요산염의 조직 침착은 하기를 야기한다: 급성 염증성 관절염, 만성 관절염, 신실질부에서 요산염 결정의 침착 및 요로결석. 특정 경우에, 통풍성 관절염의 발생은 7 내지 8.9 mg/dL의 혈청 요산염 수준을 갖는 개체에서 5배 증가하고 > 9mg/dL (530μmol/L) 수준을 갖는 개체에서 50배까지 증가한다. 특정 경우에, 통풍이 있는 개체는 콩팥 기능상실 및 말기 신질환(즉, "통풍성 신병증")으로 발전한다. 특정 경우에, 통풍성 신병증은 만성 사이질 신병증(interstitial nephropathy)을 특징으로 하며, 이는 모노나트륨 요산염의 골수 침착에 의해 촉진된다.

특정 경우에, 통풍은 급성, 단관절(monarticular) 염증성 관절염의 고통스런 발병, 관절에서 요산염 결정의 침착, 신실질부에서 요산염 결정의 침착, 요로결석(요로에서 캘러스의 형성), 및 신석병(키드니 스톤의 형성)을 포함한다. 특정 경우에, 이차 통풍이 암, 특히 백혈병이 있는 개체에서, 그리고 다른 혈액 질환(예를 들면, 신생아 다혈구증, 골수양화생, 등)을 가진 개체에서 발생한다.

특정 경우에, 통풍의 발작은 매우 빠르게 일어나며, 빈번하게는 밤에 첫번째 발작이 일어난다. 특정 경우에, 증상은 갑작스런 심각한 관절 통증 및 관절 부위에서 극도의 무름(tenderness), 관절 부종 및 관절 주위의 반들거리는 붉거나 보라색 피부를 포함한다. 특정 경우에, 발작은 5-10일간 드물게 지속되고, 에피소드 사이에 증상은 없다. 특정 경우에, 발작은 특히 그러한 질환이 제어가 되지 않는다면 더욱 빈번해지고 보다 길게 지속된다. 특정 경우에, 에피소드는 영향받은 관절(들)을 손상시키며 그 결과 뻣뻣함, 부종, 제한된 움직임 및/또는 지속적인 약한(mild) 내지 중등도(moderate)의 통증이 수반된다.

만성 납중독 또는 "납독성 통풍"은 요세관 요산염 수송의 납 억제로 인해 요산의 감소된 신장 배출을 야기하는 납-유도된 고요산혈증이다. 특정 경우에, 납 신병증을 앓고 있는 개체의 50% 이상이 통풍을 경험한다. 특정 경우에, 납독성 통풍의 급성 발작이 큰 발톱 보다 무릎에서 보다 빈번하게 발생한다. 특정 경우에, 신질환이 일차 통풍에서 보다 납독성 통풍에서 보다 빈번하고 보다 심각하다. 특정 경우에, 치료는 개체를 납에 대한 추가 노출로부터 배제, 킬레이팅제를 사용한 납 제거, 및 급성 통풍성 관절염 및 고요산혈증의 제어로 이루어진다. 특정 경우에, 납독성 통풍은 일차 통풍보다 덜 빈번한 발작을 특징으로 한다. 특정 경우에, 납-관련 통풍이 폐경기전 여성에게서 발생하며, 비(non) 납-관련 통풍에서는 흔치않다.

특정 경우에, 레쉬-니한 증후군(LNS 또는 니한 증후군)은 100,000명의 탄생 중 약 한 명이 영향을 받는다. 특정 경우에, LNS는 효소 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HGPRT)의 유전적 결함에 의해 야기된다. 특정 경우에, LNS는 X-연관된(linked) 열성(recessive) 질환이다. 특정 경우에, LNS는 출생시 남자 아기에 존재한다. 특정 경우에, 이 질환은 심각한 통풍, 불량한 근육 제어, 및 중등도 정신 발육지체(moderate mental retardation)를 일으키며, 이는 생의 최초 해에 나타난다. 특정 경우에, 이 질환은 또한 자해 행동(예를 들면, 입술 및 손가락 깨물기, 헤드 뱅잉)으로 이어지고 자해 행동은 생의 두번째 해에 시작된다. 특정 경우에, 이 질환은 또한 관절에서 통풍-유사 부종 및 심각한 신장 문제를 일으킨다. 특정 경우에, 이 질환은 얼굴 찡그리기, 본의아닌 몸부림, 및 헌팅톤병에서 보여지는 것과 유사한 팔과 다리의 반복적인 움직임을 포함한 신경학적 증상을 야기한다. LNS가 있는 개체에 대한 예후는 불량하다. 특정 경우에, LNS를 가지면서 치료받지 않은 개체의 기대 수명은 약 5년 미만이다. 특정 경우에, LNS를 가지면서 치료를 받은 개체의 기대 수명은 약 40년을 초과한다.

특정 경우에, 고요산혈증은 심혈관 질환(CVD) 및/또는 신질환을 가진 개체에서 나타난다. 특정 경우에, 고요산혈증은 경계성 준고혈압, 고혈압, 증가된 기부(proximal) 나트륨 재흡수, 미세단백뇨, 단백뇨, 신장병, 비만, 고글리세리드혈, 낮은 고-밀도 리포프로테인 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 저아디포넥틴혈증, 말초, 경동맥 및 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 종양 용해 증후군, 내피세포 기능저하, 산화 스트레스, 증가된 레닌 수준, 증가된 엔도텔린 수준, 및/또는 증가된 C-반응성 단백질 수준을 갖는 개체에서 나타난다. 특정 경우에, 고요산혈증은 비만(예를 들면, 중심부 비만), 고혈압, 고지혈증, 및/또는 공복 혈당 장애를 가진 개체에서 나타난다. 특정 경우에, 고요산혈증은 대사 증후군을 가진 개체에서 나타난다. 특정 경우에, 통풍성 관절염은 급성 심근경색증의 위험 증가를 나타낸다. 일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 화합물의 개체로의 투여는 경계성 준고혈압, 고혈압, 증가된 기부 나트륨 재흡수, 미세단백뇨, 단백뇨, 신장병, 비만, 고글리세리드혈, 낮은 고-밀도 리포프로테인 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 저아디포넥틴혈증, 말초, 경동맥 및 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 종양 용해 증후군, 내피세포 기능저하, 산화 스트레스, 증가된 레닌 수준, 증가된 엔도텔린 수준, 및/또는 증가된 C-반응성 단백질 수준(이에 한정되지 않음)을 포함한 고요산혈증과 연관된 질환 또는 병태와 관련된 임상 이벤트의 가능성을 감소시키는데 유용하다.

일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태는 이뇨제를 이용한 치료를 필요로 하는 질환 또는 병태를 앓고 있는 개체에 투여된다. 일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태는 요산염의 신장 체류를 일으키는 이뇨제를 사용한 치료를 요구하는 질환 또는 병태를 앓고 있는 개체에 투여된다. 일부 실시양태들에서, 질환 또는 병태는 울혈성 심부전 또는 본태성(essential) 고혈압이다.

일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태의 개체로의 투여는 운동성을 개선하거나 삶의 질을 개선하기 위해 유용하다.

일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태의 개체로의 투여는 암 치료의 부작용을 치유하거나 감소시키는데 유용하다.

일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 형태의 개체로의 투여는 시스-플라틴의 콩팥 독성을 감소시키는데 유용하다.

특정 경우에, 통풍은 요산의 생성을 저하시킴으로써 치료된다. 특정 경우에, 통풍은 요산의 배출을 증가시킴으로써 치료된다. 특정 경우에, 통풍은 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데히드로게나제 억제제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 억제제, 요산 운반체(URAT) 억제제, 글루코스 운반체(GLUT) 억제제, GLUT-9 억제제, 용질 캐리어 패밀리 2 (촉진된 글루코스 운반체), 멤버 9 (SLC2A9) 억제제, 유기 음이온 운반체(OAT) 억제제, OAT-4 억제제, 또는 이들의 조합에 의해 치료된다. 일반적으로, 통풍 치료의 목적은 i) 통증, 부종 및 급성 발병의 지속시간을 감소시키고, ii) 장래 발병 및 관절 손상을 예방하는 데 있다. 특정 경우에, 통풍 발작은 치료법을 조합하여 성공적으로 치료된다. 특정 경우에, 통풍은 관절염의 대부분의 치료가능한 형태 중 하나이다.

i) 통풍 발작의 치료. 특정 경우에, 통풍의 급성 발작과 관련된 통증 및 부종은 아세트아미노펜, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 콜히친과 같은 약제를 사용하여 해결될 수 있다. 특정 경우에, 적절한 약제는 12 내지 24 시간 이내에 통풍을 제어하고 수일 후에 치료가 중단된다. 특정 경우에, 약제는 휴식, 유체 섭취 증가, 아이스-팩, 영향받은 영역/영역들의 증가 및/또는 보호와 함께 사용된다. 특정 경우에, 앞서 언급한 치료법들은 재발을 예방하지 못하고 비정상적인 요산 대사의 기저 질환에 영향을 미치지 못한다.

ii ) 장래 발병의 예방. 특정 경우에, 포화 수준 이하로 혈청 요산 수준의 감소는 추가 통풍 발작을 예방하기 위한 목적이다. 일부 경우에, 이는 요산 생성을 감소시킴으로써 (예를 들면, 알로푸리놀), 또는 요산배설 촉진제를 이용하여 요산 배출을 증가시킴으로써 (예를 들면, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론) 달성된다.

특정 경우에, 알로푸리놀은 요산 형성을 억제하고, 그 결과 혈청 요산 수준 및 요 요산 수준 둘다를 감소시키고 2 내지 3개월 후 충분히 효과적이다.

특정 경우에, 알로푸리놀은 하이포크산틴의 구조적 유사체이고 (위치 7 및 8에서 탄소 및 질소 원자의 교환(transposition)에 있어서만 상이함), 이는 크산틴 옥시다제(이 효소는 하이포크산틴의 크산틴으로의 전환, 및 크산틴의 요산으로의 전환을 담당함)의 작용을 억제한다. 특정 경우에, 이는 상응하는 크산틴 유사체, 알로크산틴(옥시푸리놀)로 대사되고, 이는 또한 크산틴 옥시다제의 억제제이다. 특정 경우에, 알로크산틴은, 비록 크산틴 옥시다제를 억제함에 있어 보다 강력하지만, 낮은 경구 생체이용률(bioavailability)로 인해 약학적으로 덜 허용가능하다. 특정 경우에, 알로푸리놀의 경우 과민증, 골수 부전, 간염, 및 혈관염으로 인해 치명적인 반응이 보고되고 있다. 특정 경우에, 부작용의 발생률은 이 약물을 이용하여 치료된 모든 개체의 총 20%일 수 있다. 요산 대사 질환의 치료는 알로푸리놀의 소개 이후 20년이 지나도록 크게 발전하지 못했다.

특정 경우에, 요산배설 촉진제(예를 들어, 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론)는 요산 배출을 증가시킨다. 특정 경우에, 프로베네시드는 신세뇨관에 의해 요산 분비의 증가를 야기하고, 만성적으로 사용시, 요산염의 체내 비축분을 동원한다. 특정 경우에, 프로베네시드를 이용하여 치료된 개체의 25-50%는 혈청 요산 수준을 < 6 mg/dL로 감소시키지 못한다. 특정 경우에, 프로베네시드에 대한 무감각은 약물 과민증, 부수적인 살리실레이트 섭취, 및 신장기능 손상으로 인한 것이다. 특정 경우에, 개체들의 1/3이 프로베네시드에 대한 과민증으로 발전한다. 특정 경우에, 요산배출 촉진제의 투여는 또한 요석, 위장관 막힘, 황달 및 빈혈을 일으킨다.

성공적인 치료는 급성 통풍 발작과 관련된 통증 및 영향받은 관절에 대한 장기간 손상 둘다를 감소시키는 것을 목표로 한다. 치료 목표는 빠르고 안전한 통증 완화의 제공, 추가 발작의 예방, 통풍결절 형성 및 후속 관절염의 예방, 다른 의료적 병태의 악화의 회피를 포함한다. 치료의 개시는 고요산혈증의 기저 요인, 예컨대 신기능, 식이, 및 약제에 좌우된다. 통풍이 치료가능한 병태이지만, 급성 및 만성 통풍을 관리하기 위해 입수가능한 치료에 제약이 존재하고 다수의 악영향이 최신 요법과 관련된다. 통풍의 약제 치료는 통증 관리, 급성 통풍 발작 동안 관절 염증의 예방 또는 감소, 및 감소된 혈청 요산 수준을 유지하기 위한 만성 장기간 요법을 포함한다.

비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 급성 통풍을 위한 효과적인 항염증 약제이지만 빈번하게는 위장관(GI)계의 자극, 위와 장관의 궤양화, 및 이따금 장내 출혈과 연관된다. 급성 통풍을 위한 콜히친은 가장 흔하게는 정제로서 경구 투여되거나(통증에 있어 상당한 개선이 있을 때까지 또는 환자가 GI 부작용 예컨대 심각한 설사, 구역질 및 구토를 나타낼 때 1-2시간 마다), 또는 정맥내 투여된다. 코르티코스테로이드는, 단기간 제공되는 경우, 경구 투여되거나 또는 염증이 생긴 관절에 직접 주입될 수 있다.

재섭취를 억제함으로써 요산의 신 배출을 증가시키거나 크산틴 옥시다제의 봉쇄에 의해 요산 생성을 감소시키는 약제가 혈중 요산 수준을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 이러한 의약은 발작을 증대시킬 수 있기 때문에 급성 통풍성 관절염으로 인한 염증이 진정된 후에 이르기까지 일반적으로 개시되지 않는다. 이러한 약제가 발작 이전에 이미 섭취되었다면, 이 약제는 중단없이 이어지고 다만 발작이 해소된 후 조절된다. 혈중 요산 수준이 상승된 다수의 대상체는 통풍 발작 또는 키드니 스톤을 나타내지 않을 수 있기 때문에, 요산-강하 약제를 이용한 장기간 치료에 대한 결정은 개인의 요구에 맞춰진다.

키트

본원에 기재된 화합물, 화합물 형태, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 것과 같은 질환 및 장애의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 용기에 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태, 화합물들, 화합물 형태들 또는 조성물들을 포함하고, 경우에 따라, 본원에 기재된 다양한 방법 및 접근법에 따라 키트의 사용을 교시하는 지시서를 포함한다. 이러한 키트는 일부 실시양태들에서 또한 정보, 예컨대 참조 과학 문헌, 패키지 인서트 재료, 임상 시험 결과, 및/또는 이들에 대한 요약 등을 포함하고, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 수립하고/거나 투여량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에 유용한 다른 정보를 기재한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체내 모델을 수반하는 실험 동물을 사용하는 연구 및 인간 임상 시험에 기초한 연구의 결과에 기초할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방 공무원, 등을 포함한 건강 관련 제공자에게 제공되고/거나, 시판되고/거나 홍보되어진다. 키트는 또한 일부 실시양태들에서는 소비자에게 직접 판매된다.

특정 실시양태들에서는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(예를 들어, 이의 다형, 예컨대 형태 1), 이중(double) 저밀도 폴리에틸렌 플라스틱 백, 및 HDPE 용기를 포함하는 조성물 또는 키트가 제공된다. 추가 실시양태들에서, 조성물 또는 키트는 호일(foil) 백(예를 들어, 무수 호일 백, 예컨대 열 밀봉된 무수 호일 백)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태들에서, 조성물 또는 키트는 건조제를 추가로 포함하고; 다른 실시양태들에서는, 건조제가 필요없고/거나 존재하지 않는다. 일부 경우에, 이러한 패킹은 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 (예를 들어, 형태 1)의 안정성을 개선한다.

일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 약학 조성물은 진단을 위해 그리고 조사 시약(research reagents)으로서 활용된다. 예를 들어, 일부 실시양태들에서, 화합물, 화합물 형태 및 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 화합물과 조합되어 세포 및 조직 내에서 발현되는 유전자의 발현 패턴을 해명하기 위해 차등적이고/거나 조합적인 분석에서 툴(tool)로 사용된다. 일 비제한적인 예로서, 하나 이상의 화합물로 처리된 세포 또는 조직 내에서 발현 패턴은 화합물로 처리되지 않은 대조군 세포 또는 조직과 비교되고 생성된 패턴은 예를 들어 질환 연합, 신호전달 경로, 세포 국지화, 시험된 유전자의 발현 수준, 크기, 구조 또는 기능과 관련됨에 따라 유전자 발현의 차등적인 수준에 대해 분석된다. 이러한 분석은 자극되거나 비자극된 세포에서 발현 패턴에 영향을 주는 다른 화합물의 존재 또는 부재하에 이루어진다.

본원에 기재된 화합물, 화합물 형태 및 약학 조성물은 인간 치료를 위해 유용할 뿐만 아니라 동물의 수의과적 치료를 위해서도 유용하다.

하기에 제공되는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물의 제조 방법을 추가적으로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떠한 형태로든 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다.

실시예

I. 2-(5- 브로모 -4-(4- 사이클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일 티오)아세트산의 제조

실시예 1A: 메틸 2-(5-아미노-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 중간체를 경유한 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 제조

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산은 하기 반응식에서 개괄한 바와 같이 앞서 기재된 과정에 따라 제조되었다(미국 특허 출원 공보 제2009/0197825호 참조).

실시예 1B: 2-(4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산 중간체를 경유한 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 제조

1-사이클로프로필-4-이소티오시아나토나프탈렌의 제조는 앞서 기재된 바와 같다 (미국 특허 출원 공보 제2009/0197825호 참조). 간단히 말해, 1-브로모나프탈렌을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드와 커플링하여 1-사이클로프로필나프탈렌을 형성한다. 아질산나트륨과의 반응이 니트로 유도체를 형성하고 이 유도체는 Pd/C 위에서 수소 처리에 의해 환원되어 l-아미노-4-사이클로프로필나프탈렌을 형성한다. 마지막으로, 티오포스겐(thiophosgene)과의 반응이 1-사이클로프로필-4-이소티오시아나토나프탈렌을 제공한다.

1-사이클로프로필-4-이소티오시아나토나프탈렌을 히드라진과 반응시킨 다음 디메틸 카보네이트의 존재하에 환형화시켜 4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-올을 형성한다.

4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-올과 2-클로로아세트산의 커플링이 2-(4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 제공한다.

요구시에 보호기를 사용하여(예컨대 i-프로필 에스테르로 산을 보호) 2-(4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 브롬화가 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 제공한다.

실시예 1C: 메틸 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트로부터 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 제조

수산화나트륨 수용액(1N, 3.0 L, 3.0 mol, 1.25 eq)을, 내부 온도를 <25℃로 유지하도록 하는 속도로 메틸 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 -형태 2(1.0 kg, 2.39 mol, 1 eq)와 에탄올(9 L)의 냉각된(15-18℃) 혼합물에 첨가했다. 이후, 혼합물을 HPLC로 모니터링하면서 20-25℃에서 (pH ≥ 12 유지) 교반하고, 메틸 및 에틸 에스테르의 합이 <0.5% 일 때(~3 시간) 완료된 것으로 간주했다. 혼합물을 중간 프릿 깔때기(medium frit funnel)(10-16 미크론)를 통해 여과하고 여액을 진공에서(40℃) 최종 부피 5.2 L로 농축했다. 물(0.6 L)을 첨가하고 용액을 교반하면서 0-5℃로 냉각했다. 얻어진 슬러리를 1시간에 걸쳐 데우고(17-18℃), 이후 2-3시간에 걸쳐 냉각하고(0-5℃), 추가 6-9 시간 동안 0-5℃에서 유지했다. 슬러리를 필터 페이퍼(3 미크론) 또는 필터 클로쓰(cloth)로 라이닝된 자켓화 필터 깔때기(jacketed filter funnel)를 통해 여과했다(0-5℃). 얻어진 케이크를 미리 냉각된(pre-chilled) (3-5℃) 물 (3 x 1.25 L)로 세척하고, 깔때기상에서 탈액(de-liquor)시키고 (적어도 3 시간), 물함량이 <13% w/w 일 때까지(~8 일) 진공 오븐에서 추가 건조했다(18-25℃, 질소 스윕(nitrogen sweep)). 나트륨 2-(5-아미노-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 옅은 노란색 고형물로서 단리했다(696.4 g; KF = 13%).

II . 2-(5- 브로모 -4-(4- 사이클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일티오)아세트산의 결정 다형 의 제조

실시예 2: 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 1의 제조

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 1을 하기에 기재된 바와 같이 미정제(crude) 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트로부터 제조한다:

단계 1: 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(60 g) 및 물(300 mL)을 교반하고 모든 고형분이 용해될 때까지 간단히 가열했다(40-50℃). 용액을 냉각하고 얼음 욕에서 1-2시간 동안 교반하고, 이후 결정이 형성되기 시작했다 (또는 결정화가 개시되지 않았다면, 용액에 소량의 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트 결정을 시딩했다). 결정화가 완료될 때까지 얼음 욕에서 교반을 계속한 다음, 진공하에 소결된 필터 깔때기(중간 다공성)를 통한 여과에 의해 고형분을 단리했다. 필터 케이크를 얼음-냉수 (필터 케이크를 커버하기에 충분한 정도)로 세척하고 진공하에 액체를 완전히 배수시켜 습윤 필터 케이크(126.5 g)를 얻었다.

단계 2: 필터 케이크를 60-70℃에서 물(필터 케이크 중에 존재하는 ~70 g + 130 mL; 농도 200-250 mg/mL)에 용해시키고, 아세트산(200 mL)에 서서히 첨가했다. 아세트산/물(1:1 v/v) 용액을 연속 교반하에 실온으로 냉각한 다음, 0℃로 추가 냉각시켜, 결정을 형성했으며, 이를 중간 다공성 소결된 필터 깔때기 위에서 진공 여과에 의해 단리하였다. 고형분을 얼음-차가운 산/물(1:1 v/v)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산(39.5 g, 78%)을 얻었다.

실시예 3: 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 2의 제조

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 2를 후술하는 바와 같이 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트로부터 제조한다:

나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트(50.0 g의 미정제 샘플 97.6% a/a; KF=12.6%; 실제 계산치 43.3 g) 및 탈이온수(217 mL)의 현탁액을 10-15분간 격렬하게 교반하면서 가열하고(30-35℃), 이 시간 동안 슬러리가 용해되어 단지 미량의 고형분을 남겼다. 혼합물을 중간-프릿 필터 깔때기를 통해 여과하고, 맑은 여액을 10℃로 냉각했다. 브롬화 수소 수용액(48wt%, 18 g, 106.8 mmol, 1.05 eq)과 탈이온수(~13 mL)의 혼합물 중 대략 절반을 10-15℃에서 10분에 걸쳐 여액에 첨가했고, 이 시간 동안 일부 고형분이 형성되었다. 에틸 아세테이트(347 mL)를 격렬하게 교반하면서 첨가하여 모든 고형분을 용해시켰다. 나머지 브롬화 수소 용액을 10℃에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 5-10분간 계속 교반했으며, 이 시간 동안 흐린 현탁액이 형성되었다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 했으며 수층을 제거했다. 유기층을 5-10분간 격렬히 교반하면서 탈이온수(110 mL)로 세척하고, 상 분리 후 수층을 제거했다. 유기층을 45-50℃로 가열하고 약한 진공하에 용매를 제거하여 슬러리(최종 부피~200 mL)를 형성했으며, 이를 적절한 교반하에 1시간 동안 데우고 (45-50℃), 점진적으로(3-4 시간) 20-25℃로 냉각하고, 추가 12시간 동안 20-25℃에서 유지하고, 마지막으로 5-10℃로 냉각하고 20-30분간 유지했다. 이후, 슬러리를 와트만 넘버 3 필터 페이퍼로 라이닝된 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 진공하에 여과했다. 빠른 여과 고형분이 존재했으며, 모액을 용기를 통해 순환시켜 잔류 고형분을 회수하고 이를 초기 배치와 함께 모았다. 고형분을 차가운(5℃) 에틸 아세테이트(26 mL)로 세척하고 깔때기 상에서 적어도 10분간 건조한 다음, 적어도 10분간 n-헵탄(30 mL)에 담그고 진공을 ~6 시간 동안 재적용했다. 고형분을 건조 디쉬로 옮기고, 질소 스윕과 함께 진공 오븐에서(25 mmHg) 적어도 16시간 동안 35-40℃에서 건조했다. 미량의 물(0.16 wt%)과 에틸 아세테이트(700 ppm)를 함유한 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 2를 자유 유동 회백색 고형분(28.39 g, 69 %)의 형태로 수득했다.

실시예 4: 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-다형 1의 다형 2로의 전환

방법 1

에틸 아세테이트(200 mL)를 60℃에서 아세톤(200 mL) 중의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-다형 1(30 g)의 용액에 첨가했다. 용매의 일부(~200 mL)를 낮은 진공하에 제거하고 새로운 에틸 아세테이트(200 mL)로 첨가한 다음 또 다른 증류 사이클을 실시하며, 이 시간 동안 결정화가 개시되었다. 수 욕의 온도를 70℃로 서서히 증가시키고, 이 시간 동안 4회 부가적인 에틸 아세테이트 첨가/증류 사이클을 실시하여 최종 부피 ~200 mL로 만들었다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각한 다음 냉장고에서 밤새 두었다. 고형분을 여과에 의해 단리하고, 얼음-차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 2를 얻었다.

방법 2

하기에 수록된 용매들 중 하나에서 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산-형태 1의 용액을 실온에서 서서히 증발시켜 결정화하고, 냉각하고, 고형 결정을 단리하고 용매로 세척하여 미량의 용매와 물을 함유한 고체 다형 2를 얻었다.

방법 3

고체 다형 1을 60℃에서 포화된 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔 용액으로 6일간 평형화시켜 고체 다형 2를 얻었다.

고체 다형 1을 60℃에서 포화된 아세톤 용액으로 6일간 평형화시켰으며 그 결과 분해가 일어났다.

방법 4

고체 다형 1 및 용매(20 ㎕)를 60℃에서 13일간 가열하여 고체 다형 2를 얻었다.

III . 2-(5- 브로모 -4-(4- 사이클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일티오)아세트산의 결정 다형 의 분석

실시예 5A: 결정 다형 1의 분석

X-선 분말 회절

다형 1의 X-선 분말 회절 패턴이 도 1 (생 데이터) 및 도 2 (백그라운드 제거되고 Kα2 스트리핑됨)에 도시되고; XRPD 패턴에서 관측(observed) 피크와 대표(representative) 피크가 하기 표에 나타나 있다 (백그라운드 보정되고 Kα2 스트리핑된 파일 상에 생성됨).

시차 주사 열량분석 ( DSC )

형태 1에 대한 시차 주사 열량분석 흔적이 도 3에 도시되고; 150.7℃의 전이 온도를 기록했다.

주사 전자 현미경분석( SEM )

SEM 분석은 형태 1 일차 결정이 플레이트-형 결정(크기 ~5 ㎛)의 응집체(전형적인 크기 ~ 25 ㎛)로 구성됨을 보여주었다.

열중량 분석( TGA )

형태 1에 대한 복제(Replicate) TGA 스캔이 도 4 (a) 및 (b)에 도시되며, 이는 재료가 상당 수준의 휘발성 물질을 함유하지 않음을 보여준다.

용해도

염화나트륨(0.1M로 조절된 이온 강도)의 존재 및 부재하에 제조된 형태 1(~25 mg) 및 아세테이트 버퍼(25 mM, pH 5, 4 mL)를 유리 바이알에 넣고 이를 밀봉하여 25℃ 인큐베이터 중의 실험실 회전자 상에 두었다. 1, 5, 및 7일 후, 샘플을 여과하고 HPLC로 분석했다. 염화나트륨의 존재 및 부재하에 다양한 시점에서 형태 1 용해도(mg/mL)를 하기 표에 나타내었다:

실시예 5B: 결정 다형 2의 분석

X-선 분말 회절

다형 2의 X-선 분말 회절 패턴이 도 5 (생 데이터) 및 도 6 (백그라운드 제거되고 Kα2 스트리핑됨)에 도시되고; XRPD 패턴에서 관측 피크와 대표 피크가 하기 표에 나타나 있다 (백그라운드 보정되고 Kα2 스트리핑된 파일 상에 생성됨).

도 7은 다형 1(하부) 및 다형 2(상부)의 XRPD 패턴(y-축 오프셋)의 오버레이(overlay)를 나타낸다.

시차 주사 열량분석 ( DSC )

형태 2에 대한 시차 주사 열량분석 흔적이 도 8에 도시되어 있고, 174.7℃에서의 융점을 기록했다.

¹ H NMR 분광분석

다형 2의 DMSO-d₆에서 취해진 ¹H NMR 스펙트럼이 도 9에 도시되어 있고 주 피크가 하기 표에 수록되어 있다:

HPLC

다형 2의 HPLC 흔적이 도 10에 도시되어 있다. 흔적에 대한 피크 리스팅이 하기 표에 주어진다:

주사 전자 현미경 분석( SEM )

SEM 분석은 형태 2 일차 결정이 컬럼-형 결정(크기 ~10 ㎛)의 응집체(전형적인 크기 ~ 25 ㎛)로 구성됨을 보여주었다.

열중량 분석( TGA )

형태 2에 대한 TGA 스캔의 오버레이가 도 11에 도시되며, 이는 재료가 상당 수준의 휘발성 물질을 함유하지 않음을 나타낸다.

용해도

염화나트륨(0.1M로 조절된 이온 강도)의 존재 및 부재하에 제조된 형태 2(~25 mg) 및 아세테이트 버퍼(25 mM, pH 5, 4 mL)를 유리 바이알에 넣고 이를 밀봉하여 25℃ 인큐베이터 중의 실험실 회전자 상에 두었다. 1, 5, 및 7일 후, 샘플을 여과하고 HPLC로 분석했다. 염화나트륨의 존재 및 부재하에 다양한 시점에서 형태 2 용해도(mg/mL)를 하기 표에 나타내었다:

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 형태 2를 다양한 조건하에 시험하여 약물 안정성을 결정하였다. 1달간 가속된 조건하에(40℃-75% RH, 또는 25℃-60% RH) 패키징된 형태 2의 어떠한 분해도 관찰되지 않았다. 패키징은 HDPE 용기 내부에 이중 저밀도 폴리에틸렌 플라스틱 백에서 이루어졌다.

결정 다형 2-(5- 브로모 -4-(4- 사이클로프로필나프탈렌 -1-일)-4H-1,2,4- 트리 아졸-3- 일티오 )아세테이트의 안정성

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 결정 다형은 카르복실산의 무정형 고체 형태와 비교했을 때 증가된 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트의 결정 다형의 개선된 안정성은 카르복실산의 무정형 고체 형태로 제조된 약학 제형과 비교했을 때 정해진 제형에 존재하는 복용량에 있어서 감소된 가변성, 최종 의약품에서 불순물 존재의 감소, 및 제제화된 제형의 개선된 저장 수명을 나타내는 약학 제형의 제조를 제공한다.

IV 분석 기법

실시예 6A: X-선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 패턴을 브루커(Bruker) D8 어드반스 회절계에서 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 쎄타/쎄타(θ/θ) 구조로 수집했다. 입사 x-선 빔을, 공급원측에서 1.0mm 일차 수광슬릿에 평행하고 검출기측에서 1.0mm 이차 수광슬릿에 평행하게 제조된 CuKα (λ=1.5418Å) 애노드(튜브 전압 = 40kV, 전류 = 40mA)를 사용하여 생성하였다. CuKβ 방사선을 검출기측에서 1.0 mm의 흑연 모노크로메이터 슬릿을 사용하여 제거했다. 0.1 mm의 슬릿을 가진 신틸레이션(scintillation) 검출기(NaI)를 사용했다. 2-50°2θ로부터 0.02°2θ 스텝 사이즈 및 5s/스텝의 연속 스캔을 사용했다. 재료의 대략 25mg을 Si 제로 백그라운드 웨이퍼상에 주의깊게 프레싱하여 플랫 제조를 가능하게했다. 브루커(Bruker) Diffrac^plus XRD Commander v2.3 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집했다. 백그라운드 제거 및 Kα2 스트리핑하여 브루커 Diffrac^plus EVA v9.0 소프트웨어를 사용하여 피크 리스트를 생성했다. NIST 알루미나 표준 SRM1976을 사용하여 기기 정렬 체크를 수행했다. XRPD (Bruker D8 Advance) 기기 조건을 하기 표에 요약하고 있다:

실시예 6B: 시차 주사 열량분석 (DSC)

TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 시차 주사 열량분석을 실시했다. NIST 추적성(traceable) 인듐 금속을 사용하여 온도 교정을 실시했다. 재료의 대략 2 - 5 mg (정확히 기록됨)을 TA 티제로(Tzero) 비-기밀성 팬 안에 밀봉시킴으로써 복제(duplicate) 샘플을 준비했다. 티제로 비-기밀성 팬/뚜껑을 칭량하고 셀의 기준측에 사용했다. 50 mL/min 질소 퍼지 가스 유동율을 사용하여 25에서 200℃까지 10℃/min의 속도로 샘플을 가열했다. TA 유니버셜 분석 소프트웨어 v4.4를 사용하여 융점(T_m) 및 용융열(△H_m)을 측정했다.

실시예 6C: 주사 전자 현미경분석 (SEM)

SEM 이미지를 JEOL SEM 모델 JSM-6100상에 모았다. 샘플을 양면 카본 테이프를 포함하는 SEM 스텁(stub) 상에 뿌리고 덴톤 데스크(Denton Desk) II 유닛을 사용하여 60초간 금으로 스퍼터 코팅했다. 15 kV 가속 전압에서 SEM을 작동시켰다. 800 x 640 픽셀로 설정된 느린 스캔으로 소프트웨어 DIPS v2.5 (디지털 이미징 프로세싱 시스템) 및 평균없이 50 ㎲에서 적분기를 사용하여 이미지를 수집했다. 50X 내지 5000X 범위의 배율로 이미지를 수집했다.

실시예 6D: 열중량 분석 (TGA)

열중량 분석(TGA)은 TA 인스트루먼트 Q5000을 사용하여 실시했다. 공인된 50mg 중량을 사용하여 중량 교정을 체크했다. ~5-10mg 재료를 TA Pt 팬에 칭량함으로써 복제 샘플을 준비했다. 25 mL/min 질소 퍼지 가스 유동율을 사용하여 200℃까지 10℃/min의 속도로 샘플을 가열했다. TA 유니버셜 분석 소프트웨어 v4.4를 사용하여 중량 손실을 측정했다.

Claims

10.32, 18.84, 20.75, 21.54, 27.28 및 27.60°2θ±0.1°2θ에서의 피크를 특징으로 하는, 하기 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형:

.

10.46, 11.96, 13.82, 16.19, 18.21, 18.76, 19.83, 23.08 및 24.01°2θ±0.1°2θ에서의 피크를 특징으로 하는, 하기 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형:

.

제2항에 있어서, 하기 도 5에 도시된 x-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 x-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정 다형.
[도 5]

제2항에 있어서, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 결정 다형.

활성 성분으로서 제2항의 결정 다형을 포함하는 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산; 및
1 이상의 부형제 또는 담체
를 포함하는, 고요산혈증, 통풍성 관절염, 요로결석, 통풍결절, 요산 신병증, 만성 및 급성 신부전 및 신장결석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 고체 약학 조성물.

활성 성분으로서 제2항의 결정 다형을 포함하는 유효량의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산; 및
1 이상의 부형제 또는 담체
를 포함하는, 통풍을 치료 또는 예방하기 위한 고체 약학 조성물.

2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형의 제조 방법으로서,
물에 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 용해시켜 용액을 얻는 단계;
브롬화수소산을 첨가하는 단계;
에틸 아세테이트를 첨가하는 단계;
유기층을 분리하는 단계;
유기층으로부터 결정 다형을 침전시키는 단계를 포함하고,
결정 다형이 10.46, 11.96, 13.82, 16.19, 18.21, 18.76, 19.83, 23.08 및 24.01°2θ±0.1°2θ에서의 피크를 특징으로 하는 방법.

제7항에 있어서,
브롬화수소산을 약 1.05 당량으로 첨가하는 것;
유기층의 부피를 감소시켜 결정 다형을 침전시키는 것;
유기층을 냉각시켜 결정 다형을 침전시키는 것; 및/또는
결정 다형을 여과하고 세척하는 것;
중에서 하나 이상을 특징으로 하는 방법.

제2항의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형의 제조 방법으로서,
(a) 나트륨 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세테이트를 브롬화수소 수용액 및 에틸 아세테이트와 접촉시켜 수상과 유기상을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물로부터 유기상을 분리하는 단계; 및
(c) 유기상으로부터 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.

제2항의 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산의 결정 다형의 제조 방법으로서, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산을 결정화하는 단계를 포함하는 방법.

활성 성분으로서 제1항의 결정 다형을 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산; 및
활성 성분으로서 제2항의 결정 다형을 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산;
및 1 이상의 부형제 또는 담체
를 포함하는, 고요산혈증, 통풍성 관절염, 요로결석, 통풍결절, 요산 신병증, 만성 및 급성 신부전 및 신장결석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 고체 약학 조성물.

활성 성분으로서 제1항의 결정 다형을 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산; 및
활성 성분으로서 제2항의 결정 다형을 포함하는 2-(5-브로모-4-(4-사이클로프로필나프탈렌-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)아세트산;
및 1 이상의 부형제 또는 담체
를 포함하는, 통풍을 치료 또는 예방하기 위한 고체 약학 조성물.

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