TWI452037B - ２－（５－溴－４－（４－環丙基萘－１－基）－４ｈ－１，２，４－三唑－３－基硫基）乙酸之多晶型及其用途 - Google Patents

２－（５－溴－４－（４－環丙基萘－１－基）－４ｈ－１，２，４－三唑－３－基硫基）乙酸之多晶型及其用途 Download PDF

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Description

2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型及其用途
本發明闡述已知降低尿酸含量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型。
本申請案主張2010年12月30日申請之美國臨時申請案第61/428,660號之優先權，其全文以引用方式併入本文中。
痛風與在關節、腱及外圍組織中結晶及沈積之尿酸的含量升高有關。痛風之特點在於關節發紅、壓痛、發熱及/或腫脹之復發性發作。
本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型：
在一個態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其特徵在於在10.32、18.84及20.75°2θ±0.1°2θ處存在峰。在其他實施例中，該結晶多晶型之特徵另外在於在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28及27.60°2θ±0.1°2θ處存在至少兩個另外的峰。在再一些其他實施例中，該結晶多晶型展現與圖1中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。在再一些其他實施例中，該結晶多晶型展現與圖2中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。在相關態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其特徵在於吸熱點開始於約151℃，如藉由差示掃描量熱法所測定。在另一實施例中，該結晶多晶型之特徵在於與圖3中所示之差示掃描量熱法圖案實質上相同之差示掃描量熱法圖案。在另一相關態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型1。本發明亦闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其藉由包含使非晶形2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水與乙酸之混合物結晶之步驟的方法製得。在本文所述之一相關態樣中係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型1作為活性成份；及至少一種賦形劑或載劑。本發明亦闡述治療或預防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起之疾病的方法，其包含投與有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型1。本發明亦闡述治療或預防痛風之方法，其包含投與有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型1。
在另一態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其特徵在於在10.46、18.76及19.83°2θ±0.1°2θ處存在峰。在其他實施例中，該結晶多晶型之特徵另外在於在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ處存在至少一個另外的峰。在再一些其他實施例中，該結晶多晶型展現與圖5中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。在再一些其他實施例中，該結晶多晶型展現與圖6中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。在相關態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其特徵在於吸熱點開始於約175℃，如藉由差示掃描量熱法所測定。在另一實施例中，該結晶多晶型之特徵在於與圖8中所示之差示掃描量熱法圖案實質上相同之差示掃描量熱法圖案。在另一相關態樣中，本發明闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型2。本發明亦闡述2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型，其藉由包含使非晶形2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水與乙酸乙酯之混合物結晶之步驟的方法製得。在本文所述之一相關態樣中係固體醫藥組合物，其包含有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型2作為活性成份；及至少一種賦形劑或載劑。本發明亦闡述治療或預防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起之疾病的方法，其包含投與有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型2。本發明亦闡述治療或預防痛風之方法，其包含投與有效量之特徵在於上述繞射圖案之結晶多晶型、有效量之特徵在於上述差示掃描量熱法圖案之結晶多晶型或有效量之結晶多晶型2。
在另一態樣中係固體醫藥組合物，其包含有效量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之上述結晶多晶型中的至少兩者；及至少一種賦形劑或載劑。
在又一態樣中係治療或預防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起之疾病之方法，其包含投與有效量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之上述結晶多晶型中的至少兩者；及至少一種賦形劑或載劑。
在再一態樣中係治療或預防痛風之方法，其包含投與有效量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之上述結晶多晶型中的至少兩者；及至少一種賦形劑或載劑。
本發明之新穎特徵詳細闡釋於隨附申請專利範圍中。參考闡述利用本發明原理之例示性實施例之下文詳細說明及附圖將會更好地瞭解本發明之特徵及優點。
以引用方式併入
本說明書中提及之所有出版物及專利申請案均以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地且個別地指出將每一個別出版物或專利申請案以引用方式併入一般。
儘管已在本文中顯示及闡述本發明之某些實施例，但熟習此項技術者應明瞭該等實施例僅作為實例提供。熟習此項技術者將構想出許多變更、改變及替代，此並不背離本發明。應瞭解，在一些情況下，在本發明實踐中使用本文所述實施例之各種替代形式。本發明之範圍意欲由以下技術方案來界定，且因此在該等技術方案及其等效內容之範圍內的方法及結構均涵蓋在本發明內。
本文所用各部分標題僅出於組織目的，而不應理解為限制所述標的物。本申請案中所提及之所有文件或文件部分，包括(而不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文之全部內容出於任何目的以引用方式明確地併入本文中。
本發明關於已知降低尿酸含量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型。
術語「多晶型1」係指展現與圖1及/或圖2中所示實質上相同之x-射線粉末繞射圖案及/或與圖3中所示實質上相同之差示掃描量熱法曲線之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶型。
術語「多晶型2」係指展現與圖5及/或圖6中所示實質上相同之x-射線粉末繞射圖案及/或與圖8中所示實質上相同之差示掃描量熱法曲線之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶型。
本發明亦關於固體醫藥組合物，其包含有效量之呈結晶多晶型1、結晶多晶型2或其組合形式之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸作為活性成份。
本發明亦關於治療或預防疾病之方法，其包含投與有效量之呈結晶多晶型1、結晶多晶型2或其組合形式之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
本發明亦闡述製備結晶多晶型1及2之方法。
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
本發明闡述已知降低尿酸含量之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型。
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸及相關化合物在美國專利申請公開案2008-0176850、US 2009-0197825、US 2010-0056464、US 2010-0056465、US 2010-0069645及US 2010-0081827中有闡述。
多晶型1
在一個實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽多晶型1展現特徵在於概述於表1A或表1B中之繞射圖案的x-射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，本發明提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型，其包含表1A或1B之至少3個峰(±0.1°2θ)。在某些實施例中，本發明提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型，其包含表1A或1B之至少4個峰(±0.1°2θ)、表1A或1B之至少5個峰(±0.1°2θ)、表1A或1B之至少6個峰(±0.1°2θ)、表1A或1B之至少8個峰(±0.1°2θ)、表1A之至少10個峰(±0.1°2θ)、表1A之至少15個峰(±0.1°2θ)、表1A之至少20個峰(±0.1°2θ)、表1A之至少25個峰(±0.1°2θ)或表1A之至少30個峰(±0.1°2θ)。
在本文提供之一個實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型1之特徵在於x-射線粉末繞射圖案在10.32、18.84及20.75°2θ±0.1°2θ處存在峰。在其他實施例中，該多晶型1之特徵另外在於在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28及27.60°2θ±0.1°2θ處出現至少一個峰。在其他實施例中，該多晶型1之特徵另外在於在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28及27.60°2θ±0.1°2θ處出現至少兩個峰。在又一些其他實施例中，該多晶型展現與圖1中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。
多晶型2
在一個實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽多晶型2展現特徵在於概述於表2A或表2B中之繞射圖案的x-射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，本發明提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型，其包含表2A或2B之至少3個峰(±0.1°2θ)。在某些實施例中，本發明提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型，其包含表2A或2B之至少4個峰(±0.1°2θ)、表2A或2B之至少5個峰(±0.1°2θ)、表2A或2B之至少6個峰(±0.1°2θ)、表2A或2B之至少8個峰(±0.1°2θ)、表2A之至少10個峰(±0.1°2θ)、表2A之至少15個峰(±0.1°2θ)、表2A之至少20個峰(±0.1°2θ)、表2A之至少25個峰(±0.1°2θ)或表2A之至少30個峰(±0.1°2θ)。
在本文提供之一個實施例中，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之多晶型2之特徵在於x-射線粉末繞射圖案在10.46、18.76及19.83°2θ±0.1°2θ處存在峰。在其他實施例中，該多晶型2之特徵另外在於在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ處出現至少一個峰。在其他實施例中，該多晶型2之特徵另外在於在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ處出現至少兩個峰。在又一些其他實施例中，該多晶型2展現與圖5中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。
已發現，在某些情形下，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型與該羧酸之非晶形固態形式相比展現增加之穩定性。在一些情形下，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型之改良之穩定性使得能夠製備呈現以下性質之醫藥劑型：與用該羧酸之非晶形固態形式製備之醫藥劑型相比，存在於給定劑型中之劑量之可變性降低、最終醫藥產品中存在之雜質減少及所調配劑型之存架壽命改良。在一些實施例中，本文所述多晶型(例如，形式1或形式2)在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少3個月內、在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少4個月內、在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少5個月內、在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少6個月內、在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少9個月內、在加速條件下(例如，40℃-75% RH)至少12個月內及/或(ii)在長期條件下(例如，25℃-60% RH)至少12個月內、在長期條件下(例如，25℃-60% RH)至少18個月內、在長期條件下(例如，25℃-60% RH)至少24個月內未展示降格(例如，小於0.01重量%、小於0.1重量%、小於0.5重量%)。
另外，已發現，在某些情形下，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型與其他固態形式相比展現降低之吸濕性，如藉由重量分析蒸汽吸附(GVS)研究所測定。圖12繪示形式1及形式2之GVS研究。已發現形式1在高濕度下吸附<0.2%，且已發現形式2在高濕度下吸附<0.1%。此吸濕性降低之特性極大地有助於固體醫藥劑型之製備。
與非晶形固態形式之混合物
在某些實施例中，本文所述多晶型中之任一者(例如，形式1)視情況包含(或混雜有或合併有)一定量之非晶形2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽。在一些實施例中，多晶型(例如，形式1)或多晶型組合之非晶形組份佔多晶型或多晶型組合之小於50重量%、多晶型或多晶型組合之小於25重量%、多晶型或多晶型組合之小於15重量%、多晶型或多晶型組合之小於10重量%、或多晶型或多晶型組合之小於5重量%。
粒徑
在某些實施例中，本發明提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽多晶型顆粒(例如，結晶或包含結晶組份)。在一些實施例中，本發明提供具有約5-50微米之粒徑的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽多晶型(例如，結晶或包含結晶組份)。在一些實施例中，平均粒徑係至少10微米、15-50微米、15-35微米、35-45微米、35-40微米、約40微米或諸如此類。在一些實施例中，具有大於5或10微米之平均直徑之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽顆粒(例如，結晶或包含結晶組份，例如形式1之多晶型)與較小直徑相比具有改良之穩定性參數。
尿酸係黃嘌呤氧化之產物。尿酸代謝病症包括(但不限於)紅細胞增多症、髓樣化生、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩症候群(Lesch-Nyhan syndrome)、凱利-塞米勒症候群(Kelley-Seegmiller syndrome)、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節發炎、關節炎、尿路結石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進症、牛皮癬或結節病。
定義
本文所用之術語「受試者」關於患有病症及諸如此類之個體時涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。在本發明所提供方法及組合物之一個實施例中，哺乳動物係人類。
本文所用之術語「有效量」、「治療有效量」或「醫藥有效量」係指所投與之至少一種藥劑或化合物足以治療或預防特定疾病或病狀的量。結果係疾病體徵、症狀或病因之減少及/或緩和、或生物系統之任何其他期望改變。例如，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病在臨床上顯著減輕所需要之包含本文所揭示化合物之組合物的量。任一個別情形下之合適「有效」量係利用諸如劑量遞增研究等技術來確定。
本文所用之術語「實質上相同」係指當由熟習此項技術者考量時粉末x-射線繞射圖案或差示掃描量熱法圖案與本文所繪示者不相同，但在實驗誤差之限值內。
調節URAT-1活性
本發明亦闡述調節URAT-1活性之方法，其藉由使URAT-1與足以調節URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。術語「調節」係指抑制或活化URAT-1活性。在一些實施例中，提供抑制URAT-1活性之方法，其藉由使URAT-1與足以抑制URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制溶液中URAT-1活性之方法，其藉由使該溶液與足以抑制該溶液中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制細胞中URAT-1活性之方法，其藉由使該細胞與足以抑制該細胞中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制組織中URAT-1活性之方法，其藉由使該組織與足以抑制該組織中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制血液中URAT-1活性之方法，其藉由使血液與足以抑制血液中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制血漿中URAT-1活性之方法，其藉由使血漿與足以抑制血漿中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制動物中URAT-1活性之方法，其藉由使該動物與足以抑制該動物中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制哺乳動物中URAT-1活性之方法，其藉由使該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。在一些實施例中，提供抑制人類中URAT-1活性之方法，其藉由使該人類與足以抑制該人類中URAT-1活性之量的如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型接觸來實施。
醫藥組合物
本發明闡述包含有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型及至少一種醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含有效量之如本文所述之多晶型1及至少一種醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含有效量之如本文所述之多晶型2及至少一種醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含有效量之如本文所述之多晶型1與多晶型2之組合及至少一種醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療病症。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療哺乳動物病症。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療人類病症。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療或預防尿酸代謝病症。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療或預防高尿酸血症。在一些實施例中，醫藥組合物係用於治療或預防痛風。
投與模式、調配物及劑型
本發明闡述包含如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型的醫藥組合物。本文所述之化合物、化合物形式及組合物係單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式按照標準醫藥規範來投與。投與係藉由能夠將化合物遞送至作用位點之任一方法來實現。該等方法包括(但不限於)經由以下途徑實施遞送：腸內途徑(包括經口、胃或十二指腸飼餵管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心臟內、真皮內、十二指腸內、髓內、肌內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經真皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包括表皮(epicutaneous)、真皮、灌腸劑、滴眼液、滴耳液、鼻內、陰道)投與，但最適宜之途徑取決於例如接受者之病狀及病症。熟習此項技術者熟悉可與本文所述化合物、化合物形式、組合物及方法一起使用之投與技術。僅作為實例，在一些實施例中，本文所述化合物、化合物形式及組合物係藉由(例如)手術期間局部輸注、局部施用(例如乳霜或軟膏)、注射、導管或植入體局部投與至需要治療之區域，該植入體由(例如)包括膜(例如矽橡膠膜(sialastic membrane))或纖維在內之多孔、無孔或凝膠狀材料製成。在一些實施例中，該投與係藉由在患病組織或器官位點直接注射來實施。
本文所述之醫藥組合物係(例如)呈適用於經口投與之錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調配物、溶液、懸浮液形式，呈適用於非經腸注射之無菌溶液、懸浮液或乳液形式，呈適用於局部投與之軟膏或乳霜形式或呈適用於直腸投與之栓劑形式。在一些實施例中，醫藥組合物係呈適用於單次投與準確劑量之單位劑型。醫藥組合物包括如本文所述之化合物或化合物形式作為活性成份及習用醫藥載劑或賦形劑。在一些實施例中，該等組合物包括其他或額外醫學或醫藥藥劑、載劑、佐劑等。
醫藥組合物方便地以單位劑型提供。
在一些實施例中，其係用具體量之活性化合物藉由熟習此項技術者熟知或明瞭之任一方法來製備。
劑量
所投與醫藥組合物的量首要取決於所治療之哺乳動物。在醫藥組合物投與給人類受試者之情形下，日劑量通常由處方醫師來確定，且劑量通常根據以下因素而變化：個體患者之年齡、性別、飲食、體重、總體健康狀況及反應、患者症狀之嚴重程度、所治療之確切適應症或病狀、所治療適應症或病狀之嚴重程度、投與時間、投與途徑、組合物之性質(disposition)、排泄速率、藥物組合及處方醫師之判斷。而且，投與途徑端視病狀及其嚴重程度而有所變化。在一些實施例中，醫藥組合物係呈單位劑型。採用該形式時，將製劑細分成含有適量(例如，達到期望目的之有效量)活性組份之單位劑量。用於特定情況之合適劑量的確定已為熟習此項技術者所瞭解。為方便起見，在一些實施例中，將總日劑量分成若干部分且視需要在一天期間分部分投與。投與量及頻率應根據主治臨床醫師考慮諸如上述因素作出的判斷進行調整。因此，擬投與醫藥組合物的量可根據情況而變化。投與以介於約0.001 mg/kg體重至約100 mg/kg體重/天之間(以單次劑量或分次劑量投與)或至少約0.1 mg/kg體重/天的量實施。在一些實施例中，特定治療劑量包括約0.01 mg至約7000 mg或約0.05 mg至約2500 mg化合物。根據特定應用，在一些實施例中，單位劑量製劑中活性化合物的量在約0.1 mg至1000 mg、約1 mg至300 mg或10 mg至200 mg之間變化或調整。在一些情形下，特定治療劑量係約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量量更合適，而在其他情形下使用更大劑量亦不會造成任何有害副作用，例如，藉由將該等較大劑量分成若干小劑量來全天投與。在該化合物並非唯一療法之組合應用中，可投與較少量的化合物且仍具有治療或預防效果。
組合療法
本文所述化合物及化合物形式係作為唯一療法或與另一或多種療法之組合來投與。
僅作為實例，若患者在服用如本文所述之化合物或化合物形式後所經歷副作用中之一者係高血壓，則投與抗高血壓藥與該化合物之組合可能較為適合。或者，僅作為實例，可藉由投與佐劑來增強如本文所述之化合物或化合物形式之治療效力(即，該佐劑本身可能僅具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，僅作為實例，可藉由投與如本文所述之化合物或化合物形式與同樣具有治療益處之另一治療劑(亦包括治療方案)來增加患者所經歷之益處。與所治療之疾病、病症或病狀無關，患者所經歷之總體益處可能僅係兩種治療劑之加和，或者患者可能經歷協同益處。
在如本文所述之化合物或化合物形式與其他治療劑一起投與之情形下，其無需與其他治療劑於同一醫藥組合物中進行投與，而且由於物理及化學特徵不同，其可藉由不同途徑進行投與。例如，如本文所述之化合物或化合物形式可經口投與以產生並維持其良好的血液含量，而另一治療劑可經靜脈內投與。在可行情況下，相同醫藥組合物中投與模式及投與可取性的確定在熟練臨床醫師之知識範圍內。可根據業內習知之確定方案首先實施投與，且隨後由熟練臨床醫師基於所觀察到之效果來改變劑量、投與模式及投與時間。
本文所述之化合物、化合物形式及組合物(且若合適其他化學治療劑)可端視疾病性質、患者病狀及擬投與之其他化學治療劑之實際選擇而並行(例如，同時、基本上同時或在同一治療方案內)、依序或單獨投與。對於組合應用及使用而言，本文所述之化合物、化合物形式及組合物與化學治療劑無需同時或基本上同時投與。因此，可首先投與如本文所述之化合物、化合物形式及組合物，隨後投與化學治療劑；或可首先投與化學治療劑，隨後投與如本文所述之化合物、化合物形式及組合物。可在單一治療方案期間重複此交替投與。治療方案期間之投與順序及每一治療劑之投與重複次數的確定在評價所治療疾病及患者病狀後在熟練醫師之知識範圍內。例如，可首先投與化學治療劑，尤其若其為細胞毒性劑，且隨後投與如本文所述之化合物、化合物形式及組合物而繼續治療，隨後若確定為有益，則投與化學治療劑等等，直至治療方案完成。因此，根據經驗及知識，當進行治療時，執業醫師可根據個體患者之需求改變用於治療之每一投與方案。在判斷於所投與劑量下治療是否有效時，主治臨床醫師將考慮患者之總體健康狀況以及更明確之體徵，例如與疾病有關症狀之減輕。與疾病有關症狀(例如疼痛)之減輕及綜合狀況之改良亦可用於幫助判斷治療之效力。
可行組合療法之具體非限制性實例包括使用本文所述之化合物、化合物形式及組合物與非布索坦(Febuxostat)、別嘌呤醇(Allopurinol)、丙磺舒(Probenecid)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、氯沙坦(Losartan)、非諾貝特(Fenofibrate)、苯溴馬隆(Benzbromarone)或PNP-抑制劑(例如但不限於呋洛地辛(Forodesine)、BCX-1777或BCX-4208)。此清單不應理解為封閉性的，而應當作目前相關治療領域常見之例示性實例。此外，組合方案可包括多種投與途徑，包括但不限於經口、靜脈內、眼內、皮下、真皮及吸入局部。
疾病
本發明闡述治療患有疾病或病症之個體之該疾病或病症之方法，其包含向該個體投與有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型。
本發明亦闡述預防個體疾病或病症之方法，其包含向該個體投與有效量之如本文所述之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之多晶型。
本發明擴展至本文所述之化合物、化合物形式及組合物於製造用於治療或預防疾病或病症之藥劑的用途。
在一些實施例中，疾病或病症係高尿酸血症。在某些情形下，高尿酸血症之特徵在於在較長時間內持續高於正常血液尿酸含量。在某些情形下，血液尿酸鹽含量升高可能緣於尿酸產生增加(約10-20%)及/或尿酸之腎排泄減少(約80-90%)。在某些情形下，高尿酸血症之病因可包括肥胖/體重增加；酒精使用過量；飲食中過量攝入嘌呤(食物，例如貝類、魚卵、扇貝、豌豆、小扁豆、蠶豆及紅肉，尤其內臟-腦、腎臟、肚、肝)；某些藥物，包括低劑量阿司匹林(aspirin)、利尿藥、菸鹼酸(niacin)、環孢菌素(cyclosporine)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、一些高血壓藥物及一些癌症化學治療藥物、免疫抑制劑及細胞毒性劑；特定疾病狀態，尤其與高細胞更新速率有關之疾病狀態(例如惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癬)，且亦包括高血壓、血紅蛋白疾病、溶血性貧血、鐮狀細胞性貧血、各種腎病變、骨髓組織增生性及淋巴組織增生性疾病、甲狀旁腺功能亢進症、腎病、與胰島素抵抗及糖尿病有關之病狀、及在移植物接受者中、以及可能的心臟疾病；遺傳性酶缺陷；腎臟功能異常(例如ATP轉化增加、腎小球尿酸鹽過濾降低)；及暴露於鉛(鉛毒症或「鉛中毒性痛風」)。
在某些情形下，高尿酸血症可能無症狀，但可能伴隨以下病狀：痛風；痛風性關節炎；泌尿道中有尿酸結石(尿路結石症)；軟組織中沈積尿酸(痛風石)；腎臟中沈積尿酸(尿酸腎病變)；及腎臟功能受損，可能導致慢性及急性腎衰竭。
在其他或另外實施例中，該疾病或病症係痛風，其係由體內組織中沈積尿酸晶體引起之病狀。其通常與身體處理尿酸之能力遺傳性異常有關，但亦可因富含嘌呤之飲食而惡化。有缺陷之尿酸處理可導致血液中之尿酸含量升高，使得反覆發作關節發炎(關節炎)、尿酸沈積於關節中及關節周圍、痛風石性痛風、形成痛風石、腎臟功能減弱及腎結石。在美國，約300-500萬人患有痛風發作，且在男性中比在女性中發作更為普遍。在某些情形下，痛風係關節炎之最常見形式之一，佔所有關節炎病例之約5%。在某些情形下，在10-18%之痛風個體中發生腎衰竭及尿路結石症，且其係該疾病發病及死亡之常見原因。
痛風與高尿酸血症有關。在某些情形下，對於任一給定血漿尿酸鹽濃度，患有痛風之個體比非痛風個體少排泄約40%的尿酸。在某些情形下，尿酸鹽含量增加直至達到飽和點。在某些情形下，當達到飽和點時尿酸鹽晶體發生沉澱。在某些情形下，在關節及皮膚中形成該等硬化的結晶沈積物(痛風石)，導致關節發炎(關節炎)。在某些情形下，在關節液(滑液)及/或關節襯裏(滑膜襯裏)中生成沈積物。該等沈積物之常見部位係大腳趾、腳、踝及手(較不常見之部位包括耳朵及眼睛)。在某些情形下，受侵襲關節周圍之皮膚變紅且發亮，其中受侵襲部位壓痛且觸摸有疼痛感。在某些情形下，痛風發作之頻率增加。在某些情形下，未經治療之急性痛風發作導致永久關節損傷及殘疾。在某些情形下，尿酸鹽組織沈積導致：急性發炎性關節炎、慢性關節炎、腎實質中沈積尿酸鹽晶體及尿路結石症。在某些情形下，在血清尿酸鹽含量為7至8.9 mg/dL之個體中痛風性關節炎之發生率增加至5倍，而在含量>9 mg/dL(530 μmol/L)之個體中高達50倍。在某些情形下，患有痛風之個體發生腎功能不全及晚期腎病(即，「痛風性腎病變」)。在某些情形下，痛風性腎病變之特徵在於慢性間質性腎病變，其由髓質沈積尿酸單鈉鹽而引起。
在某些情形下，痛風包括急性單關節發炎性關節炎之疼痛發作、關節中沈積尿酸鹽晶體、腎實質中沈積尿酸鹽晶體、尿路結石症(在泌尿道中形成結石)及腎石病(形成腎結石)。在某些情形下，在患有癌症、尤其白血病之個體中及患有其他血液疾病(例如紅細胞增多症、髓樣化生等)之個體中發生繼發性痛風。
在某些情形下，痛風發作發生得非常迅速，通常第一次發作在夜間發生。在某些情形下，症狀包括突然嚴重關節疼痛及關節部位之極度壓痛、關節腫脹及關節周圍之皮膚呈現亮紅色或紫色。在某些情形下，發作不經常，持續5-10天，每次發作事件之間沒有症狀。在某些情形下，發作變得較頻繁且持續較長時間，尤其在不控制疾病時。在某些情形下，發作事件損傷受侵襲關節，導致變硬、腫脹、運動受限及/或永久性輕度至中度疼痛。
鉛毒症或「鉛中毒性痛風」係由於鉛抑制腎小管尿酸鹽轉運導致尿酸之腎排泄降低而造成之鉛引發之高尿酸血症。在某些情形下，多於50%之患有鉛性腎病變之個體患有痛風。在某些情形下，相比於大腳趾，鉛中毒性痛風之急性發作更頻繁地發生在膝部。在某些情形下，相比於原發性痛風，在鉛中毒性痛風中腎病更頻繁且更嚴重。在某些情形下，治療由以下組成：使個體不再暴露於鉛、使用螯合劑移除鉛、及控制急性痛風性關節炎及高尿酸血症。在某些情形下，鉛中毒性痛風之特徵在於與原發性痛風相比發作較不頻繁。在某些情形下，與鉛有關之痛風發生在絕經前之女性中，與鉛無關之痛風在此類女性中罕有發生。
在某些情形下，100,000名活產兒中約1名活產兒患有萊施-奈恩症候群(LNS或奈恩症候群(Nyhan's syndrome))。在某些情形下，LNS係由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)之遺傳缺陷而引起。在某些情形下，LNS係X連鎖隱性疾病。在某些情形下，在男嬰出生時存在LNS。在某些情形下，該疾病導致嚴重痛風、肌肉控制不良及中度精神發育遲滯，該等表現在生命之第一年中出現。在某些情形下，該疾病亦導致自殘行為(例如，咬傷嘴唇及手指、重擊頭部)，此開始於生命之第二年。在某些情形下，該疾病亦導致關節中痛風樣腫脹及嚴重之腎臟問題。在某些情形下，該疾病導致神經學症狀，包括做鬼臉、無意識扭動及反覆運動臂及腿，與亨庭頓氏症(Huntington's disease)所見類似。LNS個體之預後較差。在某些情形下，未經治療之LNS個體之預期壽命不超過約5歲。在某些情形下，經治療之LNS個體之預期壽命超過約40歲。
在某些情形下，在患有心血管疾病(CVD)及/或腎病之個體中發現高尿酸血症。在某些情形下，在患有以下疾病之個體中發現高尿酸血症：前期高血壓、高血壓、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖、高甘油三酯血症、低含量高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血症、高瘦素血症(hyperleptinemia)、低脂合素血症、外周動脈、頸動脈及冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風、腫瘤溶解症候群、內皮功能障礙、氧化性應激、腎素含量升高、內皮縮血管肽含量升高、及/或C反應蛋白含量升高。在某些情形下，在患有肥胖(例如，向心性肥胖)、高血壓、高脂血症及/或空腹葡萄糖異常之個體中發現高尿酸血症。在某些情形下，在患有代謝症候群之個體中發現高尿酸血症。在某些情形下，痛風性關節炎係急性心肌梗塞風險升高之指示。在一些實施例中，向個體投與本發明所述化合物可用於降低與高尿酸血症相關之疾病或病狀之伴隨臨床事件之可能性，該疾病或病狀包括(但不限於)前期高血壓、高血壓、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎臟疾病、肥胖、高甘油三酯血症、低含量高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血症、高瘦素血症、低脂合素血症、外周動脈、頸動脈及冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、充血性心臟衰竭、中風、腫瘤溶解症候群、內皮功能障礙、氧化性應激、腎素含量升高、內皮縮血管肽含量升高、及/或C反應蛋白含量升高。
在一些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物形式投與給患有需要用利尿藥進行治療之疾病或病狀之個體。在一些實施例中，將如本文所述之化合物或化合物形式投與給患有需要用利尿藥進行治療之疾病或病狀之個體，其中利尿藥導致尿酸鹽腎瀦留。在一些實施例中，該疾病或病狀係充血性心臟衰竭或原發性高血壓。
在一些實施例中，向個體投與如本文所述之化合物或化合物形式可用於改善活動性或提高生活品質。
在一些實施例中，向個體投與如本文所述之化合物或化合物形式可用於治療或減輕癌症治療之副作用。
在一些實施例中，向個體投與如本文所述之化合物或化合物形式可用於降低順鉑之腎臟毒性。
在某些情形下，藉由減少尿酸產生來治療痛風。在某些情形下，藉由增加尿酸排泄來治療痛風。在某些情形下，用以下藥劑來治療痛風：URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶抑制劑、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑、尿酸轉運蛋白(URAT)抑制劑、葡萄糖轉運蛋白(GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運蛋白(facilitated glucose transporter))成員9(SLC2A9)抑制劑、有機陰離子轉運蛋白(OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。通常，痛風治療之目標係：i)減輕急性發作之疼痛、腫脹並縮短持續時間，及ii)防止以後發作及關節損傷。在某些情形下，使用治療組合來成功地治療痛風發作。在某些情形下，痛風係最可治療之關節炎形式之一。
i)治療痛風發作。 在某些情形下，急性痛風發作伴隨之疼痛及腫脹可使用諸如對乙醯胺基酚、類固醇、非類固醇類消炎藥(NSAID)、促腎上腺皮質激素(ACTH)或秋水仙素等藥物予以解決。在某些情形下，適當之藥物治療將痛風控制在12至24小時內，且治療在數天後停止。在某些情形下，藥物治療與休息、增加流體攝入、冰裹法、抬高及/或保護受侵襲部位結合使用。在某些情形下，上述治療不能防止復發性發作且其不影響異常尿酸代謝之潛在疾病。
ii)預防以後發作。 在某些情形下，使血清尿酸含量降低至飽和含量以下係預防進一步痛風發作之目標。在一些情形下，此係藉由減少尿酸產生(例如別嘌呤醇)或使用排尿酸劑(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄來達成。
在某些情形下，別嘌呤醇抑制尿酸形成，使得血清及尿中之尿酸含量降低並在2至3個月後完全有效。
在某些情形下，別嘌呤醇係次黃嘌呤之結構類似物(不同之處僅在於7位及8位上之碳及氮原子之換位)，其抑制黃嘌呤氧化酶作用，該酶負責使次黃嘌呤轉化成黃嘌呤，並使黃嘌呤轉化成尿酸。在某些情形下，其代謝成對應之黃嘌呤類似物別黃嘌呤(alloxanthine)(奧昔嘌醇(oxypurinol))，後者同樣係黃嘌呤氧化酶之抑制劑。在某些情形下，儘管別黃嘌呤在抑制黃嘌呤氧化酶方面更強效，但由於其具有較低之口服生物利用度，所以其在醫藥上較不可接受。在某些情形下，已報導使用別嘌呤醇會由於超敏反應、骨髓抑制、肝炎及血管炎而引起致命反應。在某些情形下，副作用之發生率可能總計為使用該藥物進行治療之所有個體之20%。自引入別嘌呤醇以後之二十年中，尿酸代謝疾病之治療未有顯著進展。
在某些情形下，排尿酸劑(例如，丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)增加尿酸排泄。在某些情形下，丙磺舒使得腎小管之尿酸分泌增加，且在長期使用時使體內之尿酸鹽結石移動。在某些情形下，25-50%之使用丙磺舒治療之個體不能達到血清尿酸含量降低至<6 mg/dL。在某些情形下，由於藥物耐受不良、伴隨之水楊酸鹽攝入及腎受損造成對丙磺舒不敏感。在某些情形下，三分之一的個體發生對丙磺舒耐受不良。在某些情形下，投與排尿酸劑亦導致尿路結石、胃腸阻塞、黃疸及貧血。
成功治療之目的在於減少與急性痛風發作有關之疼痛及受侵襲關節之長期損傷。治療目標包括提供快速且安全之疼痛減輕、預防進一步發作、預防形成痛風石及隨後發生關節炎、及避免使其他醫學病狀惡化。治療之開始端視高尿酸血症之根本原因而定，例如腎功能、飲食及藥物。儘管痛風係可治療之病狀，但可用於管控急性及慢性痛風之治療方案有限且當前療法伴隨許多不利效應。痛風之藥物治療包括疼痛管控、預防或減輕急性痛風發作期間之關節發炎、及慢性長期療法以保持降低之血清尿酸含量。
非類固醇類消炎藥(NSAID)係用於急性痛風之有效消炎藥物，但通常伴隨胃腸(GI)系統刺激、胃及腸潰瘍及偶爾腸出血。用於急性痛風之秋水仙素最經常以錠劑形式經口(每1-2小時一次，直至疼痛顯著改善或患者發生GI副作用，例如嚴重腹瀉、噁心及嘔吐)或經靜脈內投與。在短期內給予之皮質類固醇可經口投與或直接注射至發炎關節中。
藥物可藉由抑制再攝入增加尿酸之腎排泄或藉由阻斷黃嘌呤氧化酶減少尿酸產生來降低血液尿酸含量。該等醫藥通常直至源於急性痛風性關節炎之發炎減退後才開始服用，此乃因其可增強發作。若其在發作之前已經服用，則繼續服用且僅在發作消退後予以調整。由於血液尿酸含量升高之許多受試者可不發生痛風發作或腎結石，故用降低尿酸藥物實施長期治療之決定應因情況而異。
套組
本文所述化合物、化合物形式、組合物及方法提供用於治療疾病及病症(例如本文所述者)之套組。該等套組包含存於容器中之本文所述一或多種化合物、化合物形式、或組合物、及視情況教示按照本文所述各種方法及途徑使用套組之說明書。在一些實施例中，該等套組亦包括資訊，例如科學參考文獻、包裝插頁材料、臨床試驗結果及/或該等之概述及諸如此類，其指明或確定組合物之活性及/或優點，及/或闡述定量給藥、投與、副作用、藥物相互作用或對醫護服務提供者有用之其他資訊。該資訊可基於各種研究之結果，例如，使用實驗動物涉及活體內模型之研究及基於人類臨床試驗之研究。本文所述套組係提供、出售及/或推銷給醫護服務提供者，包括醫師、護士、藥劑師、藥典委員(formulary officials)及諸如此類。在一些實施例中，亦將套組直接出售給消費者。
在某些實施例中，提供組合物或套組，其包含2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽(例如，其多晶型，例如形式1)、雙層低密度聚乙烯塑膠袋及HDPE容器。在其他實施例中，該組合物或套組進一步包含箔袋(例如，無水箔袋，例如熱封無水箔袋)。在一些實施例中，該組合物或套組進一步包含乾燥劑；在又一些其他實施例中，不需要及/或不存在乾燥劑。在一些情形下，該包裝改良2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽(例如，形式1)之穩定性。
在一些實施例中，本文所述化合物、化合物形式及醫藥組合物係用於診斷及用作研究試劑。例如，在一些實施例中，該等化合物、化合物形式及醫藥組合物(單獨或與其他化合物組合)係用作差示及/或組合分析之工具來闡明細胞及組織內所表現基因之表現模式。作為一個非限制性實例，將用一或多種化合物處理之細胞或組織內之表現模式與未經化合物處理之對照細胞或組織進行比較，且由於該表現模式係關於(例如)所檢測基因之疾病相關性、信號傳導路徑、細胞定位、表現程度、大小、結構或功能，因此針對基因表現之差異程度來分析所產生之模式。於存在或不存在影響表現模式之其他化合物下對受刺激或未受刺激之細胞實施該等分析。
除可用於人類治療以外，本文所述化合物、化合物形式及醫藥組合物亦可用於動物獸醫治療。
下文提供之實例及製備進一步闡釋及例示本發明化合物及製備該等化合物之方法。應瞭解，本發明之範圍不以任何方式受限於以下實例及製備之範圍。
實例 I. 2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之製備
實例1A ：經由2-(5-胺基-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯中間體來製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸係按照先前所述程序(參見美國專利申請公開案US 2009/0197825)如下文反應圖中所述來製備。
實例1B ：經由2-(4-(4-環丙基萘-1-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸中間體來製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸
先前已闡述1-環丙基-4-異硫氰基萘之製備(參見美國專利申請公開案US 2009/0197825)。簡言之，使1-溴萘與環丙基溴化鎂偶合以形成1-環丙基萘。與亞硝酸鈉反應形成硝基衍生物，藉由在Pd/C上用氫處理將其還原，以形成1-胺基-4-環丙基萘。最後，與硫光氣反應提供1-環丙基-4-異硫氰基萘。
使1-環丙基-4-異硫氰基萘與肼反應且隨後在碳酸二甲酯存在下環化，以形成4-(4-環丙基萘-1-基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-3-醇。
4-(4-環丙基萘-1-基)-5-巰基-4H-1,2,4-三唑-3-醇與2-氯乙酸偶合提供2-(4-(4-環丙基萘-1-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
視需要使用保護基團(例如將酸保護成異丙基酯)使2-(4-(4-環丙基萘-1-基)-5-羥基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸溴化，提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。
實例1C ：自2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉
將氫氧化鈉水溶液(1 N,3.0 L,3.0 mol,1.25 eq)以使內部溫度保持<25℃之速率添加至2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯-形式2(1.0 kg,2.39 mol,1 eq)與乙醇(9 L)之經冷卻(15-18℃)混合物中。隨後在20-25℃下攪拌混合物(保持pH12)，同時藉由HPLC進行監測且當甲基與乙基酯之總和<0.5%時視為完成(約3小時)。使混合物過濾通過中等玻璃料漏斗(medium frit funnel)(10-16微米)，並將濾液在真空中(40℃)濃縮至5.2 L之最終體積。添加水(0.6 L)並在攪拌下將溶液冷卻至0-5℃。使所得漿液經1 h升溫(17-18℃)，隨後經2-3 h冷卻(0-5℃)，且在0-5℃下再保持6-9 h。隨後使漿液過濾通過以濾紙(3微米)或濾布作襯裏之夾套過濾漏斗(0-5℃)。將所得濾餅用預冷卻(3-5℃)水(3×1.25 L)洗滌，在漏斗上去液體(de-liquor)(至少3 h)，且在真空烘箱(18-25℃，氮氣吹掃)中進一步乾燥，直至水含量<13% w/w(約8天)。分離到淺黃色固體狀2-(5-胺基-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(696.4 g；KF=13%)。
II . 2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型之製備
實例2 ：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式1之製備
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式1係自粗2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉如下文所述來製備：
步驟1 ：將2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(60 g)及水(300 mL)攪拌並短暫加熱(40-50℃)，直至所有固體均溶解。將溶液冷卻並在冰浴中攪拌1-2 hr，此後晶體開始形成(或若結晶尚未開始，則給溶液播種少量2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉晶體)。繼續在冰浴中攪拌，直至結晶完成，且隨後藉由在真空中過濾通過燒結過濾漏斗(中等孔度)來分離固體。將濾餅用冰冷水(足以覆蓋濾餅)洗滌並在真空中完全排盡液體以提供濕濾餅(126.5 g)。
步驟2 ：將濾餅溶解於60-70℃之水(存在於濾餅中之約70 g加上130 mL；濃度為200-250 mg/mL)中，且緩慢添加至乙酸(200 mL)中。將乙酸/水(1:1 v/v)溶液在持續攪拌下冷卻至室溫，且隨後進一步冷卻至0℃，導致形成晶體，藉由經中等孔度燒結過濾漏斗真空過濾進行分離。將固體用冰冷酸/水(1:1 v/v)洗滌並在真空烘箱中乾燥，以提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(39.5 g，78%)。
實例3 ：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2之製備
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2係自2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉如下文所述來製備：
將2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉(50.0 g粗試樣，97.6% a/a；KF=12.6%；經計算實際43.3 g)與去離子水(217 mL)之懸浮液在劇烈攪拌下加熱(30-35℃) 10-15 min，期間漿液溶解，僅留下痕量固體。使混合物過濾通過中等玻璃料過濾漏斗並將澄清濾液冷卻至10℃。將溴化氫水溶液(48 wt%，18 g，106.8 mmol，1.05 eq)與去離子水(約13 mL)之混合物之約一半經10 min在10-15℃下添加至濾液中，期間形成一些固體。在劇烈攪拌下添加乙酸乙酯(347 mL)，使得所有固體皆溶解。經10 min在10℃下添加剩餘溴化氫溶液並持續攪拌5-10 min，期間形成不透明的懸浮液。停止攪拌，使各相分離並移除水性層。將有機層在劇烈攪拌下用去離子水(110 mL)洗滌5-10 min，且在相分離後移除水性層。將有機層加熱至45-50℃並使用溫和真空移除溶劑，導致形成漿液(最終體積約為200 mL)，使其在中度攪拌下經1 h升溫(45-50℃)，逐漸(3-4 h)冷卻至20-25℃，並在20-25℃下再保持12 h，且最後冷卻至5-10℃並保持20-30 min。隨後使漿液在真空下過濾通過以3號Whatman濾紙作襯裏之布氏漏斗(Buchner funnel)。存在快速過濾固體，且使母液循環通過容器以回收殘留固體，將殘留固體與初始批料收集在一起。將固體用冷(5℃)乙酸乙酯(26 mL)洗滌並在漏斗上乾燥至少10 min，隨後在正庚烷(30 mL)中浸泡至少10 min，且再次施加真空約6 h。將固體轉移至乾燥皿中並在真空烘箱(25 mmHg)中在35-40℃下於氮氣吹掃下乾燥至少16 h。獲得呈自由流動之灰白色固體的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2(28.39 g，69%)，其含有痕量水(0.16 wt%)及乙酸乙酯(700 ppm)。
實例4 ：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-多晶型1轉化成多晶型2
方法1
在60℃下，將乙酸乙酯(200 mL)添加至2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-多晶型1(30 g)存於丙酮(200 mL)中之溶液中。在低真空下移除一部分溶劑(約200 mL)並添加新鮮乙酸乙酯(200 mL)，隨後為另一蒸餾循環，期間開始結晶。使水浴溫度緩慢升高至70℃，期間實施額外四個乙酸乙酯添加/蒸餾循環以使最終體積約為200 mL。使混合物緩慢冷卻至室溫且隨後置於冰箱中過夜。藉由過濾來分離固體，用冰冷乙酸乙酯洗滌並在真空烘箱中乾燥，以提供2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式2。
方法2
將2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸-形式1存於下文所列示溶劑中之一者中的溶液在室溫下緩慢蒸發至結晶，冷卻，分離固體晶體並用溶劑洗滌，以產生含有痕量溶劑及水之固體多晶型2，如下文所述。
方法3
將固體多晶型1以其飽和乙腈、乙酸乙酯或甲苯溶液形式在60℃下保持平衡達6天產生固體多晶型2。
將固體多晶型1以其飽和丙酮溶液形式在60℃下保持平衡達6天導致分解。
方法4
將固體多晶型1及溶劑(20 μL)在60℃下加熱13天以產生固體多晶型2。
III. 2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型之分析
實例5A ：結晶多晶型1之分析
X-射線粉末繞射
多晶型1之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖1(原始數據)及2(扣除背景且剝離Kα2)中；XRPD圖案中所觀察到的及代表性峰顯示於下表(基於背景經校正且Kα2經剝離之檔案而產生)中。
差示掃描量熱法(DSC)
形式1之差示掃描量熱法軌跡顯示於圖3中；記錄轉變溫度為150.7℃。
掃描電子顯微術(SEM)
SEM分析顯示，形式1之初級晶體由片狀晶體(大小為約5 μm)之聚結物(典型大小為約25 μm)構成。
熱重分析(TGA)
形式1之兩次相同TGA掃描顯示於圖4(a)及(b)中，表明該材料不含有大量揮發性物質。
溶解度
將形式1(約25 mg)及乙酸鹽緩衝液(25 mM,pH 5,4 mL)(製備得含有及不含有氯化鈉(離子強度調節至=0.1 M))置於玻璃小瓶中，將其密封並置於實驗室旋轉器上於25℃培育箱中。1、5及7天後，過濾試樣並藉由HPLC進行分析。各個時間點時含有及不含有氯化鈉情況下形式1之溶解度(mg/mL)顯示於下表中：
實例5B ：結晶多晶型2之分析
X-射線粉末繞射
多晶型2之X-射線粉末繞射圖案顯示於圖5(原始數據)及6(扣除背景且剝離Kα2)中；XRPD圖案中所觀察到的及代表性峰顯示於下表(基於背景經校正且Kα2經剝離之檔案而產生)中。
圖7顯示形式1(下面)與形式2(上面)之XRPD圖案之疊加(overlay)(y軸偏移)。
差示掃描量熱法(DSC)
形式2之差示掃描量熱法軌跡顯示於圖8中，記錄熔點為174.7℃。
1 H NMR譜
多晶型2之1 H NMR譜(在DMSO-d6 中獲得)顯示於圖9中且主要峰列示於下表中：
HPLC
多晶型2之HPLC軌跡顯示於圖10中。軌跡之峰清單在下表中給出：
掃描電子顯微術(SEM)
SEM分析顯示，形式2之初級晶體由柱狀晶體(大小為約10 μm)之聚結物(典型大小為約25 μm)構成。
熱重分析(TGA)
形式2之TGA掃描之疊加顯示於圖11中，表明該材料不含有大量揮發性物質。
溶解度
將形式2(約25 mg)及乙酸鹽緩衝液(25 mM,pH 5,4 mL)(製備得含有及不含有氯化鈉(離子強度調節至=0.1 M))置於玻璃小瓶中，將其密封並置於實驗室旋轉器上於25℃培育箱中。1、5及7天後，過濾試樣並藉由HPLC進行分析。各個時間點時含有及不含有氯化鈉情況下形式2之溶解度(mg/mL)顯示於下表中：
在各種條件下對2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之形式2進行測試以測定藥物物質之穩定性。在加速條件下(40℃-75% RH或25℃-60% RH)經1個月未觀察到包裝的形式2降格。包裝於HDPE容器內之雙層低密度聚乙烯塑膠袋中。
2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型之穩定性
已發現，2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型與羧酸之非晶形固態形式相比展現增加之穩定性。2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鹽之結晶多晶型之改良之穩定性使得能夠製備呈現以下性質之醫藥劑型：與用該羧酸之非晶形固態形式製備之醫藥劑型相比，存在於給定劑型中之劑量之可變性降低、最終醫藥產品中存在之雜質減少及所調配劑型之存架壽命改良。
IV　 分析技術
實例6A ：X-射線粉末繞射(XRPD)
XRPD圖案係在Bruker D8 Advance繞射儀上以Bragg-Brentano θ/θ組態收集。入射x-射線束係使用CuKα(λ=1.5418)陽極(管電壓=40 kV，電流=40 mA)產生，使該x-射線束與源側之1.0 mm一級蘇萊爾狹縫(Soller slit)及偵測器側之1.0 mm二級蘇萊爾狹縫平行。用偵測器側之1.0 mm石墨單色器狹縫移除CuKβ輻射。以0.1 mm狹縫使用閃爍偵測器(NaI)。使用步長為0.02°2θ及每步5s自2-50°2θ之連續掃描。將約25 mg材料小心地擠壓至Si零背景晶圓上以確保製備得平坦。使用Bruker Diffracplus XRD Commander v2.3軟體來收集數據。使用Bruker Diffracplus EVA v9.0軟體在背景扣除及Kα2剝離下產生峰清單。儀器校準檢查係使用NIST氧化鋁標準SRM1976來實施。XRPD(Bruker D8 Advance)儀器條件概述於下表中：
實例6B ：差示掃描量熱法(DSC)
差示掃描量熱法係使用TA Instruments Q2000差示掃描量熱計來實施。溫度校準係使用NIST可追蹤銦金屬來實施。藉由將約2-5 mg(準確記錄)材料密封至TA Tzero非密閉盤中來製備兩份相同的試樣。稱重Tzero非密閉盤/蓋子並在單元之參照側使用。使用50 mL/min氮氣吹掃氣體流動速率以10℃/min之速率自25℃至200℃加熱試樣。使用TA Universal分析軟體v4.4來量測熔化溫度(Tm )及熔化熱(ΔHm )。
實例6C ：掃描電子顯微術(SEM)
SEM圖像係在JEOL SEM JSM-6100型號上收集。將試樣撒至含有雙側碳帶之SEM台座(stub)上，並使用Denton Desk II單元用金濺射塗佈60 s。在15 kV加速電壓下操作SEM。使用DIPS v2.5軟體(數位圖像處理系統)收集圖像，其中緩慢掃描設置為800×640像素且以50 μs進行積分而未平均。以介於50X至5000X範圍內之放大倍率收集圖像。
實例6D ：熱重分析(TGA)
熱重分析(TGA)係使用TA Instrument Q5000來實施。重量校準係使用經鑒定的50 mg重量來檢查。藉由稱重約5-10 mg材料至TA Pt盤中來製備兩份相同的試樣。使用25 mL/min氮氣吹掃氣體流動速率以10℃/min之速率將試樣加熱至200℃。使用TA Universal分析軟體v4.4來量測重量損失。
圖1係多晶型1之例示性X-射線粉末繞射圖案(原始數據)。
圖2係多晶型1之例示性X-射線粉末繞射圖案(扣除背景且剝離Kα2)。
圖3係多晶型1之例示性差示掃描量熱法圖案。
圖4係多晶型1之例示性熱重分析(a) Rep 1及(b) Rep 2。
圖5係多晶型2之例示性X-射線粉末繞射圖案(原始數據)。
圖6係多晶型2之例示性X-射線粉末繞射圖案(扣除背景且剝離Kα2)。
圖7係多晶型1(下面)與多晶型2(上面)之X-射線粉末繞射圖案之例示性疊加。
圖8係多晶型2之例示性差示掃描量熱法圖案。
圖9係多晶型2之例示性1 H NMR(DMSO-d6 )譜。
圖10係多晶型2之例示性HPLC軌跡。
圖11係多晶型2之例示性熱重分析軌跡。
圖12係多晶型1及2之例示性重量分析蒸汽吸附研究。
(無元件符號說明)

Claims (19)

  1. 一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型， 其特徵在於在10.32、18.84及20.75°2θ±0.1°2θ處存在峰。
  2. 如請求項1之結晶多晶型，其中另外其在6.80、21.54、24.97、25.53、27.28及27.60°2θ±0.1°2θ處存在至少兩個另外的峰。
  3. 如請求項1之結晶多晶型，其展現與圖1中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。
  4. 如請求項1之結晶多晶型，其特徵為2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型1。
  5. 如請求項1之結晶多晶型，其係藉由包含使2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水與乙酸之混合物結晶之步驟的方法製得。
  6. 一種固體醫藥組合物，其包含：有效量之如請求項1之結晶多晶型作為活性成份；或有效量之如請求項4之結晶多晶型作為活性成份；或有效量之如請求項5之結晶多晶型作為活性成份；及至少一種賦形劑或載劑。
  7. 一種如請求項1、4或5之結晶多晶型的用途，其係用以製造用於治療或預防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起之疾病的藥劑。
  8. 一種如請求項1、4或5之結晶多晶型的用途，其係用以製造用於治療或預防痛風之藥劑。
  9. 一種2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型， 其特徵在於在10.46、18.76及19.83°29±0.1°2θ處存在峰。
  10. 如請求項9之結晶多晶型，其中另外其在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ處存在至少一個另外的峰。
  11. 如請求項9之結晶多晶型，其展現與圖5中所示之x-射線粉末繞射圖案實質上相同之x-射線粉末繞射圖案。
  12. 如請求項9之結晶多晶型，其特徵為2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型2。
  13. 如請求項9之結晶多晶型，其係藉由包含使2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸自水與乙酸乙酯之混合物結晶之步驟的方法製得。
  14. 一種固體醫藥組合物，其包含： 有效量之如請求項9之結晶多晶型作為活性成份；或有效量之如請求項12之結晶多晶型作為活性成份；或有效量之如請求項13之結晶多晶型作為活性成份；及至少一種賦形劑或載劑。
  15. 一種如請求項9、12或13之結晶多晶型的用途，其係用以製造用於治療或預防高尿酸血症或由尿酸含量升高引起之疾病的藥劑。
  16. 一種如請求項9、12或13之結晶多晶型的用途，其係用以製造用於治療或預防痛風之藥劑。
  17. 一種固體醫藥組合物，其包含有效量之選自由下列組成之群之2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉形式中之至少兩者：如請求項1之結晶多晶型作為活性成份；如請求項4之結晶多晶型作為活性成份；如請求項5之結晶多晶型作為活性成份；如請求項9之結晶多晶型作為活性成份；如請求項12之結晶多晶型作為活性成份；如請求項13之結晶多晶型作為活性成份；及至少一種賦形劑或載劑。
  18. 一種製備2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4,-三唑-3-基硫基)乙酸之結晶多晶型的方法，該方法包含：將2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H -1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸鈉溶解於水中產生溶液；添加礦物酸； 添加乙酸乙酯；分離有機層；使該結晶多晶型自該有機層沉澱；其中該結晶多晶型之特徵在於在10.46、18.76及19.83°2θ±0.1°2θ處存在峰。
  19. 如請求項18之方法，其中該方法之特徵在於以下中之一或多者：該礦物酸包含氫溴酸；該礦物酸係以約1.05當量添加；減小該有機層之該體積以使該結晶多晶型沉澱；冷卻該有機層以使該結晶多晶型沉澱；過濾該結晶多晶型並洗滌；及/或該結晶多晶型之特徵另外在於在18.21或23.08°2θ±0.1°2θ處存在至少一個另外的峰。
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