JP2014501282A - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4h−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本明細書で言及されるすべての公報および特許出願は、それぞれの個々の公報または特許出願が、明確に且つ個々に引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書には、尿酸値を減少させると知られている、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体の形態が記載される。
2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸および関連化合物は、米国特許出願公開番号2008−0176850、2009−0197825、2010−0056464、2010−0056465、2010−0069645、および2010−0081827に記載されている。
1つの実施形態において、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体の形態1は、表1Aまたは表1Bで要約される回折パターンによって特徴付けられるX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表1Aまたは1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピークを含む、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表1Aまたは1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表1Aまたは1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表1Aまたは1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表1Aまたは1Bの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピーク、表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも25のピーク、または表1Aの(±0.1°2θ)の少なくとも30のピークを含む、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体が提供される。
1つの実施形態において、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体の形態2は、表2Aまたは表2Bで要約される回折パターンによって特徴付けられたX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも3つのピークを含む、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも4つのピーク、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも5つのピーク、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも6つのピーク、表2Aまたは2Bの(±0.1°2θ)の少なくとも8つのピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも10のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも15のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも20のピーク、表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも25のピーク、または表2Aの(±0.1°2θ)の少なくとも30のピークを含む、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体が提供される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される多形体(例えば、形態1)は、随意に、一定量の非晶質の2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸を含む(あるいはそれと混ぜ合わせられる、または組み合わせられる。幾つかの実施形態において、多形体(例えば、形態1)または多形体の組み合わせの非晶質の構成要素は、多形体または多形体の組み合わせの50重量%未満、多形体または多形体の組み合わせの25重量%未満、多形体または多形体の組み合わせの15重量%未満、多形体または多形体の組み合わせの10重量%未満、または多形体または多形体の組み合わせの5重量%未満を含む。
特定の実施形態において、本明細書には、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体の粒子が提供される(例えば、結晶性、または結晶性の構成要素を含む)。幾つかの実施形態において、本明細書には、約5−50ミクロンの粒径を有する、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形体(例えば、結晶性、または結晶性の構成要素を含む)が提供される。幾つかの実施形態において、平均粒度は、少なくとも10ミクロン、15−50ミクロン、15−35ミクロン、35−45ミクロン、35−40ミクロン、約40ミクロンなどである。幾つかの実施形態において、5または10ミクロンを超える平均直径を有する、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸(例えば、形態1の多形体などの、結晶性、または結晶性の構成要素を含む)の粒子は、小直径と比較して、安定性パラメータを改善した。
用語「被験体」は、疾患などに苦しむ個体に関して本明細書に使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。本明細書に提供される方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
また本明細書には、URAT−1を、本明細書に記載されるように、URAT−1の活性を調節するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、URAT−1活性を調節する方法が記載される。用語「調節する」は、URAT−1活性を阻害する又は活性化することを指す。幾つかの実施形態において、URAT−1を、本明細書に記載されるように、URAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、URAT−1活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、溶液を、本明細書に記載されるように、前記溶液中でURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記溶液中のURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、細胞を、本明細書に記載されるように、前記細胞中でURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記細胞中のURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、組織を、本明細書に記載されるように、前記組織中でURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記組織中のURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、血液を、本明細書に記載されるように、前記血液中でURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記血液中のURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、血漿を、本明細書に記載されるように、前記血漿中でURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記血漿中のURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、動物を、本明細書に記載されるように、前記動物においてURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記動物においてURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、哺乳動物を、本明細書に記載されるように、前記哺乳動物においてURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記哺乳動物においてURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ヒトを、本明細書に記載されるように、前記ヒトにおいてURAT−1の活性を阻害するのに十分な、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記ヒトにおいてURAT−1の活性を阻害する方法が提供される。
本明細書には、本明細書に記載されるような、有効な量の2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態を含む医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態1、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態2、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態1と多形形態2の組み合わせ、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物における障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトにおける障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、尿酸代謝の障害の処置または予防のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、高尿酸血症の処置または予防のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、痛風の処置または予防のためのものである。
<投与、製剤および剤形の様式>
本明細書には、本明細書に記載されるような、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の多形形態を含む医薬組成物が記載される。本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物は、標準の薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。投与は、化合物の作用の部位への送達を可能にする任意の方法によって達成される。これらの方法は、限定されないが、腸内の経路(経口、胃、十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む)、非経口の経路(動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入)、吸入、経皮、口腔粘膜、舌下、頬側および局所(上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣を含む)投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病および疾患に依存する。当業者は、本明細書に記載される化合物、化合物の形態、組成物および方法とともに利用することができる投与技術に精通しているであろう。ほんの一例として、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物は、幾つかの実施形態において、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、またはインプラントによって、処置を必要としている領域に局所的に投与され、前記インプラントは、例えば、シラスティック膜(sialastic membranes)などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状の物質から作られる。投与は、幾つかの実施形態において、罹患した組織または臓器の部位での直接注入によるものである。
投与される医薬組成物の量は、最初に、処置されている哺乳動物による。医薬組成物がヒト被験体に投与される例において、毎日の投与量は、処方医師によって通常決定され、その量は、通常、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、健康状態および反応、患者の症状の重症度、処置されている正確な徴候または疾病、処置されている徴候または疾病の重症度、投与の時間、投与の経路、組成物の性質、分泌の速度、複合製剤、および処方医師の判断によって変わる。また、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変わる。医薬組成物は、幾つかの実施形態において、ユニット剤形である。このような形態において、調製物は、活性化合物の適正量、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含むユニッット用量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当該技術分野内にある。便宜上、幾つかの実施形態において、所望されるならば、合計の毎日の投与量は、一日の間、部分的に分けられ投与される。投与の量および頻度は、上に記載されるような因子を考慮して、担当の臨床医師の判断に従って調整される。したがって、投与される医薬組成物の量は、状況によって可変的である。投与は、1日当たりの体重の約0.001mg/kgから約100mg/kgの間の量(単一用量または分割用量で投与される)、または1日当たりの体重の少なくとも約0.1mg/kgの量で行われ得る。特定の治療上の投与量は、幾つかの実施形態において、化合物の約0.01mgから約7000mgまで、または約0.05mgから約2500mgまでを含む。調製のユニット用量での活性化合物の量は、幾つかの実施形態において、特定用途によって、約0.1mgから1000mgまで、約1mgから300mgまで、または10mgから200mgまでで変えられる又は調節される。幾つかの例において、特定の治療上の投与量は、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mgまたは約800mgである。幾つかの例において、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分以上であるが、他の場合において、さらにより多い投与量が、例えば、このようなさらに多い投与量を、一日に渡って投与のための幾つかの少ない投与量へと分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく利用される。化合物が単独療法ではない組み合わせの用途において、より少ない量の化合物を投与してなお、治療的または予防的な効果を有することが可能である。
本明細書に記載される化合物および化合物の形態は、単独療法として、または別の療法または治療と組み合わせて投与される。
本明細書には、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の本明細書に記載されるような有効な量の多形体の形態を、個体に投与する工程を含む、疾患または障害に苦しむ個体の前記個体の疾患または障害を処置する方法が記載される。
特定の例において、症状は、突然の、重度の関節痛、および関節部位における極度の圧痛、関節腫脹および関節のまわりの輝く赤いまたは紫の皮膚を含む。特定の例において、発作は、低頻度で5−10日間続き、発症間の徴候はない。特定の例において、特に疾患が抑制されていないと、発作は、より頻繁になり、より長く続く。特定の例において、発症は、影響を受けた関節に害を与え、結果的に、硬直、腫脹、制限された運動及び/又は持続的な軽度から中程度の痛みにつながる。
本明細書に記載される、化合物、化合物の形態、組成物および方法は、本明細書に記載される疾患および障害などの処置のためのキットを提供する。これらのキットは、容器中の、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態または組成物、および随意に本明細書に記載される、様々な方法および手法によるキットの使用を教示する説明書を含む。このようなキットはまた、幾つかの実施形態において、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び/又はこれらの概要などの、情報を含み、これらは、組成物の活性及び/又は利点を示す又は設定し、及び/又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボ(in vivo)のモデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護婦、薬剤師、薬局員(formulary officials)などを含む、医療提供者に提供、売買及び/又は促進される。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接売られる。
実施例1A:メチル2(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸中間物を介する、2(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の調製
2(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸を、以下の模式図で概説されるように、以前に記載された手順(米国特許出願公開番号2009/0197825を参照)に従って調製した。
実施例2:2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸 − 形態1の調製
工程2:濾過ケーキを、60−70℃で、水(濾過ケーキに加え130mL中に存在する〜70g; 濃度200−250mg/mL)中に溶解し、酢酸(200mL)にゆっくり加えた。酢酸/水(1:1v/v)溶液を、連続的な撹拌下で室温まで冷却し、その後、0℃までさらに冷却し、結果的に、培地の多孔性焼結の濾過漏斗上の真空濾過によって分離した結晶が形成された。固形物を、氷冷の酸/水(1:1v/v)で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸(39.5g、78%)を提供した。
2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸 − 多形体の形態1の、多形体の形態2への転換
酢酸エチル(200mL)を、60℃でアセトン(200mL)中の、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸 − 多形体の形態1(30g)の溶液に加えた。一部の溶媒(〜200mL)を、低い真空下で取り除き、新鮮な酢酸エチル(200mL)を加え、その後、別の蒸留サイクルが続き、その間に、結晶化が始まった。水浴の温度は、70℃までゆっくり増加し、その間に、4つのさらなる酢酸エチルの付加/蒸留サイクルを、〜200mLの最終容量になるまで行った。混合物を、室温までゆっくり冷却し、その後、一晩冷蔵庫に入れた。固形物を、濾過によって分離し、氷冷の酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸 − 形態2を提供した。
以下にリストされる溶媒の1つにおける、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸 − 形態1の溶液を、結晶化するまで室温でゆっくり蒸発させ、冷却し、固晶を、分離し、溶媒で洗浄し、固形多形体の形態2をもたらし、これは、示されるように、微量の溶媒および水を含んでいた。
固形多形体の形態1を、6日間60℃でその飽和したアセトニトリル、酢酸エチルまたはトルエン溶液と平衡状態で保持し、固形多形体の形態2をもたらした。
固形多形体の形態1および溶媒(20μL)を、13日間60℃で加熱し、固形多形体の形態2をもたらした。
実施例5A:結晶多形体の形態1の分析
多形体の形態1のX線粉末回折パターンを、図1(生データ)および2(除去されたバックグラウンドおよびストリッピングされたKα2)に示し;XRPDパターンで観察された且つ典型的なピークを、以下の表(修正されたバックグラウンド上で生じ、Kα2がストリッピングされたファイル)に示す。
形態1に関する示差走査熱量測定法のトレースを、図3に示し、150.7℃の遷移温度を記録した。
SEM分析は、形態1の初晶がプレート様の結晶(大きさ〜5μm)のアグロメレート(典型的な大きさ〜25μm)から成ることを示した。
形態1に関する反復したTGAスキャンを、図4(a)および(b)に示し、ここで、物質が、高水準の揮発物を含んでいないことが示される。
塩化ナトリウム(=0.1Mに調節されたイオン強度)とともに及びそれがなしで調製された、形態1(〜25mg)および緩衝酢酸溶液(25mM、pH5、4mL)を、密閉されたガラスバイアルに置き、25℃のインキュベーターにおいて実験用の回転子上に置いた。1、5、および7日後に、サンプルを、濾過し、HPLCによってアッセイした。様々な時間点での、塩化ナトリウムとの及びそれのない形態1の溶解度(mg/mL)を、下記の表に示す:
多形体の形態2のX線粉末回折パターンを、図5(生データ)および6(除去されたバックグラウンドおよびストリッピングされたKα2)に示し、XRPDパターンで観察された且つ典型的なピークを、以下の表(修正されたバックグラウンド上で生じ、Kα2がストリッピングされたファイル)に示す。
形態2に関する示差走査熱量測定法のトレースを、図8に示し、174.7℃での融点を記録した。
多形体の形態2の、DMSO−d6中で得た1H NMRスペクトルを、図9に示し、主なピークが下記の表にリストされる:
多形体の形態2のHPLCのトレースを、図10に示す。トレースに関するピークのリストが、下記の表で与えられる:
SEM分析は、2つの初晶が、カラム様の結晶(大きさ〜10μm)のアグロメレート(典型的な大きさ〜25μm)から成ることを示した。
形態2に関するTGAスキャンの重なりを、図11に示し、これは、物質が、高水準の揮発物を含んでいないことが示される。
塩化ナトリウム(=0.1Mに調節されたイオン強度)とともに及びそれがなしで調製された、形態2(〜25mg)および緩衝酢酸溶液(25mM、pH5、4mL)を、密閉されたガラスバイアルに置き、25℃のインキュベーターにおいて実験用の回転子上に置いた。1、5、および7日後に、サンプルを、濾過し、HPLCによってアッセイした。様々な時間点での、塩化ナトリウムとの及びそれのない形態2の溶解度(mg/mL)を、下記の表に示す:
2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態と比較して増加した安定性を示すことが分かった。2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体の改善された安定性は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態によって調製された薬の剤形と比較されたときに、所与の剤形中に存在する投与量の変動性の減少、最終の薬剤製品中の不純物の減少、および製剤された剤形の貯蔵寿命の改善を示す、薬の剤形の調製を提供する。
実施例6A:線粉末回折(XRPD)
XRPDパターンは、Bragg−Brentanoのシータ/シータ構成におけるBruker D8 Advance 回折計上に収集した。入射X線ビームを、ソース側面上の1.0mmの第1ソーラースリットおよび検出器側面上の1.0mmの第2ソーラースリットと平行にされた、CuKα(λ=1.5418Α)陽極(管電圧=40kV、電流=40mA)を使用して生成した。CuKβ放射を、検出器側面上の1.0mmのグラファイトモノクロメータースリットによって取り除いた。シンチレーション検出器(Nal)を、0.1mmのスリットとともに使用した。0.02°2θのステップサイズおよび2−50°2θから1ステップ当たり5秒の連続的なスキャンを使用した。およそ25mgの物質を、Siゼロバックグラウンドのウエハー上に慎重に押しつけ、平らな調製物(flat preparation)を確かなものとした。データを、Bruker Diffracplus XRD Commander v2.3ソフトウェアを使用して集めた。ピークリストを、バックグラウンド除去およびKα2ストリッピングを有するBruker Diffracplus EVA v9.0ソフトウェアを使用して作成した。器機のアライメント検査を、NISTアルミナ標準SRM1976によって行った。XRPD(Bruker D8 Advance)器機の条件を、下記の表に要約する:
示差走査熱量測定法を、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を使用して実行した。温度較正を、NIST由来のインジウム金属を使用して行った。およそ2−5mg(正確に記録された)の物質をTA Tzeroの非気密性パンへと密閉することによって、複製サンプルを調製した。Tzeroの非気密性パン/蓋を、計量し、細胞の基準側面上で使用した。サンプルを、50mL/分の窒素パージガスの流量を使用して、25℃から200℃まで10℃/分の割合で加熱した。融解温度(Tm)および融解熱(AHm)を、TA Universal Analysisソフトウェアv4.4を使用して測定した。
SEM画像を、JEOL SEMモデルJSM−6100上に集めた。サンプルを、両面カーボンテープを含むSEMのスタブ上へとまき散らし、Denton Desk IIユニットを使用して、60秒間金でスパッタコーティングした。SEMを、15kVの加速電圧で操作した。画像を、ソフトウェアDIPS v2.5 (Digital Imaging Processing System)を使用して集め、低速スキャンを、800×640ピクセルに、およびインテグレータ(integrator)を加算平均のない50に設定した。画像を、5OXから5000Xまでの範囲の倍率で集めた。
熱重量分析(TGA)を、TA Instument Q5000を使用して行った。重量較正を、公認の50mgの重量を使用してチェックした。複製サンプルを、TA Ptパンへの5−10mgの物質を計量することによって調製した。サンプルを、25mL/分の窒素パージガスの流量を使用して、200℃まで10℃/分の割合で加熱した。減量を、TA Universal Analysisソフトウェアv4.4を使用して測定した。
Claims (19)
- 10.32、18.84および20.75°2θ±0.1°2θでのピークを特徴とする、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体:
- 6.80、21.54、24.97、25.53、27.28および27.60°2θ±0.1°2θでの少なくとも2つのさらなるピークをさらに特徴とする、請求項1に記載の結晶多形体。
- 図1に示されるX線粉末回折パターンと略同じX線粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項1に記載の結晶多形体。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体の形態1。
- 水と酢酸の混合物から、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸を結晶化する工程を含む方法によって調製されることを特徴とする、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶性の多形形態。
- 活性成分として有効な量の請求項1の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項4の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項5の結晶多形体、および
少なくとも1つの賦形剤または担体を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。 - 高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、請求項1、請求項4、または請求項5の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 請求項1、請求項4、または請求項5の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする、痛風を処置または予防するための方法。
- 10.46、18.76および19.83°2θ±0.1°2θでのピークを特徴とする、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体:
- 18.21または23.08°2θ±0.1°2θでの少なくとも1つのさらなるピークをさらに特徴とする、請求項9に記載の結晶多形体。
- 図5に示されるX線粉末回折パターンと略同じX線粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項9に記載の結晶多形体。
- 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体の形態2。
- 水と酢酸エチルの混合物から、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸を結晶化する工程を含む方法によって調製されることを特徴とする、2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶性の多形形態。
- 活性成分として有効な量の請求項9の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項12の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項13の結晶多形体、および 少なくとも1つの賦形剤または担体を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。 - 高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、請求項9、請求項12、または請求項13の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 請求項9、請求項12、または請求項13の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする、痛風を処置または予防するための方法。
- 活性成分として請求項1の結晶多形体、
活性成分として請求項4の結晶多形体、
活性成分として請求項5の結晶多形体、
活性成分として請求項9の結晶多形体、
活性成分として請求項12の結晶多形体、
活性成分として請求項13の結晶多形体、
および少なくとも1つの賦形剤または担体からなる群から選択される、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の有効な量の少なくとも2つの形態を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。 - 2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸の結晶多形体の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、
結果的に溶液となる水の中に、ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)酢酸を溶解する工程、
鉱酸(例えば、約1当量)を加える工程、
酢酸エチルを加える工程、
有機質層を分離する工程、
(例えば、有機質層を冷却する及び/又は有機質層の容量を減少させることによって)有機質層から結晶多形体を沈殿させる工程を含み、
ここで、前記結晶多形体は、10.46、18.76、および19.83°2θ±0.1°2θでのピークを特徴とする、プロセス。 - 前記プロセスは、以下;
前記鉱酸は、臭化水素酸を含み、
前記鉱酸は、約1.05当量で加えられ、
前記有機質層の容量は、減少され、結晶多形体を沈殿し、
前記有機質層は、冷却され、結晶多形体を沈殿し、
前記結晶多形体は、濾過および洗浄され、及び/又は
前記結晶多形体は、18.21または23.08°2θ±0.1°2θでの少なくとも1つのさらなるピークをさらに特徴とする、
の1つ以上を特徴とする、請求項18に記載のプロセス。
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