CN105017169A - 一种4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制备方法及其中间体（4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯 - Google Patents

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邵凤
杨欣怡
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Abstract

本发明提供了一种4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制备方法及其中间体（4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。

Description

一种4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制备方法及其中间体（4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯
技术领域
本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad所用到的中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮及其制备方法，中间体（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯及其制备方法。
背景技术
痛风是以单钠尿酸盐（MSU）沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子 URAT1；Lesinurad（RDEA594）也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗，Lesinurad 和 Febuxostat 联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
外国专利WO2009070740A2、US2010056464A1、WO2011085009A2及相关专利报道了Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此“萘胺法”操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
发明内容
相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮和（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯及其制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲击力小，适合规模化生产。
本发明涉及制备Lesinurad的新中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮及其制备方法；
本发明涉及制备Lesinurad的新中间体（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯及其制备方法。
在1实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括：
（a）在加热条件下，铜催化剂，配体及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合生成式3化合物；
其中：
铜催化剂选自Cu（OAc)2 、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、CuBr、CuI、CuClO4、Cu（NO3）2 、CuFAP和CuSO4中的一种或几种；
配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几种；
第一种碱选自K2CO3、K3PO4及Cs2CO3中的一种或几种。
在2、3、4实施案例中，本发明提供了一种式7化合物的制备方法；包括：
（b) 式3化合物在第一种有机碱及溶剂环境中与二硫化碳接触，生成式4化合物；
（c）式4化合物在一定反应温度下及第二种有机碱环境中与肼盐接触，反应生成式5化合物；
其中：
反应（b）中：第一种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；
溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种；反应温度选自0-50℃中一种或几种；
反应（c）中：第二种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；肼盐选自硫酸肼、二盐酸肼及水合肼中一种或几种；反应温度选自0-100 ℃中的一种或几种。
实施例1：（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯的制备
称取（17.5 g；197 mmol)氨基甲酸乙酯，（58.6 g；236 mmol）4-环丙基-1-溴萘，（6.2 g；10%mmol）CuI2 ，(81.6 g；3 eq) K2CO3 ，（5.7 g；20%mmol）8-羟基喹啉加入500 mL三口瓶中，加入140 mL 甲苯，氮气保护，升温至回流，LC跟踪反应，约18 h原料低于3% ，将反应液冷却至30 ℃左右，将不溶物滤除，滤液转移至1000 mL三口瓶中，反应液降至10 ℃下，滴入400 mL纯化水，10 下搅拌1.5 h，抽滤，用200 mL纯化水洗两次，80 ℃真空干燥，得类白色固体32.7 g，收率65%。
实施例2：4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮的制备
称取（5.2 g；20 mmol）（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯，（7.6 g；100 mmol）CS2，（6.1 g；3eq）TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 ℃下搅拌反应，LC跟踪，约24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 ℃ 下真空干燥2h，取出固体，全部投入100 mL单口瓶中，加入（2.1 g；20 mmol）二盐酸肼，（10.3g；5eq）二乙烯三胺，用50 mL甲苯将二盐酸肼完全洗入，升温至80 ℃，搅拌4 h，将反应液降温至10 ℃下，滴入30 mL 1N盐酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 ℃ 真空干燥，得类白色固体4.5 g，收率85%。
实施例3：4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮的制备
称取（5.2 g；20 mmol）（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯，（3.8g；50 mmol）CS2，（6.1 g；3eq）TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 ℃下搅拌反应，LC跟踪，约24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 ℃ 下真空干燥2h，取出固体，全部投入100 mL单口瓶中，加入（2.1 g；20 mmol）二盐酸肼，（10.3g；5eq）二乙烯三胺，用50 mL甲苯将二盐酸肼完全洗入，升温至80 ℃，搅拌4 h，将反应液降温至10 ℃下，滴入30 mL 1N盐酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 ℃ 真空干燥，得类白色固体2.2 g，收率40%。
实施例4：4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代 - [1,2,4]三唑烷-3-酮的制备
称取（5.2 g；20 mmol）（4-环丙基萘-1-基）- 氨基甲酸乙酯，（7.6 g；100 mmol）CS2，（6.1 g；3eq）TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 ℃下搅拌反应，LC跟踪，约24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 ℃ 下真空干燥2h，取出固体，全部投入100 mL单口瓶中，加入（2.1 g；20 mmol）二盐酸肼，（4.1g；2eq）二乙烯三胺，用50 mL甲苯将二盐酸肼完全洗入，升温至80 ℃，搅拌4 h，将反应液降温至10 ℃下，滴入30 mL 1N盐酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 ℃ 真空干燥，得类白色固体0.9 g，收率15%。

Claims (6)

1.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I 表示的化合物，
式I中：
R代表H，COR1或C1-3烷烃，其中R1代表C1-3烷烃；或者R代表CH2R2，其中R2 代表酯基，CN，CH2OH；
R3代表环丙基，卤素。
2.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I 中R3环丙基，R为H，结构式如式5所示：
 。
3.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合物，
     
式II 中：
R3代表环丙基，卤素；
R4代表H或C1-3烷烃。
4.根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II 中R3环丙基，R4为CH2CH3，结构式如式3所示：
。
5.一种式3化合物的制备方法；包括：
（a）在加热条件下，铜催化剂，配体及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合生成式3化合物；
  
其中：
铜催化剂选自Cu（OAc)2 、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、CuBr、CuI、CuClO4、Cu（NO3）2 、CuFAP和CuSO4中的一种或几种；
配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几种；
第一种碱选自K2CO3、K3PO4及Cs2CO3中的一种或几种。
6.一种式5化合物的制备方法；包括： 
（b）式3化合物在第一种有机碱及溶剂环境中与二硫化碳接触，生成式4化合物；
（c）式4化合物在一定反应温度下及第二种有机碱环境中与肼盐接触，反应生成式5化合物；
              
其中：
反应（b）中：第一种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；
溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种；反应温度选自0-50℃中一种或几种；
反应（c）中：第二种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；肼盐选自硫酸肼、二盐酸肼及水合肼中一种或几种；反应温度选自0-100 ℃中的一种或几种。
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WO2012092395A2 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Polymorphic forms of 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid and uses thereof
CN103524440A (zh) * 2013-10-15 2014-01-22 苏州鹏旭医药科技有限公司 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体

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