ES2374773T3 - S-triazolil alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de la transcriptasa inversa del vih. - Google Patents

S-triazolil alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de la transcriptasa inversa del vih. Download PDF

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Abstract

Compuesto representado por la fórmula: **Fórmula**

Description

S-triazolil alfa-mercaptoacetanilidas como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
Campo de la invención
El campo de la invención es el de los inhibidores enzimáticos y de la utilización de inhibidores enzimáticos para el tratamiento de enfermedades. Más particularmente, la invención se refiere a la inhibición in vitro e in vivo de la transcriptasa inversa de VIH como procedimiento de tratamiento de la Infección por el VIH.
Antecedentes de la invención
Numerosos tratamientos para el VIH son conocidos en la técnica, y entre otros compuestos farmacéuticamente activos, los inhibidores de la transcriptasa inversa han proporcionado efecto terapéutico importante a muchos pacientes infectados por el VIH. Por ejemplo, lamivudina (3TC) o zidovudina (AZT) son medicamentos antirretrovíricos relativamente bien tolerados. Sin embargo, numerosas cepas víricas han surgido recientemente con notable resistencia contra estos compuestos. Para superar la resistencia en por lo menos algún grado, pueden administrarse nuevos inhibidores tipo nucleósido (solos o en combinación con otros inhibidores de tipo nucleósido) y medicamentos alternativos ejemplificativos incluyen estavudina (d4T), didanosina (ddI), Combivir™ (marca para una combinación de lamivudina y zidovudina) y Trizivir™ (marca para una combinación de 3TC, AZT y abacavir).
Lamentablemente, el desarrollo de la resistencia a un inhibidor-tipo nucleósido suele ir acompañado del desarrollo de un grado de resistencia a otro inhibidor tipo nucleósido, necesitando frecuentemente un conmutador a una clase diferente de medicamento. En tales casos, un paciente puede recibir un inhibidor de la proteasa (por ejemplo, saquinavir, indinavir, nelfinavir, etc.), por lo general en combinación con otros antirretrovíricos agentes. Sin embargo, el régimen de administración relativamente complejo de tales combinaciones a menudo resulta un reto organizativo y financiero para muchos pacientes, y la observancia es frecuentemente menor que la deseable.
Más recientemente, el tratamiento del VIH se ha centrado en politerapias que conllevan la administración de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa con inhibidores de proteasas y con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, y combinaciones triples de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasas. Lamentablemente, las politerapias de inhibidores de proteasas con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa son a menudo mal tolerados y con frecuencia conducen a una finalización prematura de la terapia. Por lo tanto, la mayoría de los tratamientos de combinación actuales incluyen una combinación de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa.
Los inhibidores no nucleosídicos (por ejemplo, nevirapina, delavirdina y efavirenz) son un grupo estructuralmente heterogéneo de compuestos que se cree a enlazar en una cavidad no nucleosídica de las transcriptasas inversas. Aumentan significativamente la eficacia antivírica cuando se administran junto con inhibidores nucleosídicos. Mientras que los inhibidores no nucleosídicos parecen proporcionar una nueva clase prometedora de medicamentos antivíricos, continúa habiendo varios inconvenientes. El coste de los inhibidores no nucleosídicos actualmente conocidos es relativamente alto, y una sola mutación en las transcriptasas inversas víricas puede producir una resistencia cruzada contra una amplia clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Por lo tanto, urge proporcionar nuevos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa que tengan potentes efectos antivíricos, especialmente contra cepas mutantes del VIH que presentan resistencia contra inhibidores de transcriptasa inversa no nucleotídicos actualmente conocidos.
El virus VIH tiene una frecuencia relativamente alta de mutación, que a menudo conduce a la resistencia a los tratamientos actuales. Se han realizado estudios para identificar el espectro de mutaciones en las proteínas de RT de virus aislados de pacientes en los que habían fracasado terapias con la participación de por lo menos un INNTR y los resultados demostraron que el mutante K103N fue el más predominante para los pacientes que toman efavirenz, mientras Y181C era predominante para los pacientes que toman nevirapina. Otras mutaciones individuales incluyen K101E, G190S/A/E e Y188L/C. Algunas de las mutaciones dobles más frecuentes en los pacientes en los que falla efavirenz incluyen K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-K101Q, K103N-L100I, K103N-F227L, V106I-Y188L, K103N-Y188L y K103N-G190A. Resulta necesario proporcionar nuevas composiciones y procedimientos para la inhibición de estas y otras transcriptasas inversas mutantes.
La presente solicitud se refiere al trabajo dado a conocer anteriormente en las solicitudes en cotitularidad PCT/US02/26186, presentadas el 23 de agosto de 2002, no publicadas y PCT/US03/27433, presentada el 22 de agosto de 2003, que se publicó como documento WO 2004/030611 el 15 de abril de 2004, patente US nº 5.939.462 de Connell et al. da a conocer un gran número de heterociclos sustituidos, útiles como antagonistas del receptor NPY5, algunos de las cuales son S-triazolil mercaptoacetanilidas similares a la estructura general 1 a continuación. Simoneau et al., en la publicación internacional de patente WO 2004/050643, da a conocer tetrazoles y pocos triazoles que tienen estructuras similares a las de la presente invención, con actividad inhibidora de transcriptasa inversa.
Breve descripción
Se ha descubierto que la transcriptasa inversa (RT) del VIH puede ser inhibida por una clase selecta de S-triazolil amercaptoacetanilidas representadas por la estructura general 1. Sorprendentemente, algunos de estos compuestos pudieron inhibir varias RT mutadas, incluyendo K103N, Y181C e Y188L.
En la fórmula 1, R1 es halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, en la que los grupos alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior, opcionalmente pueden estar sustituidos, preferentemente con uno o más halógenos. R3 es H o metilo y el sustituyente R0 es H, halógeno, CF3, alcoxi inferior o alquiltio inferior. Q es CO2H, SO3H, CONR'R" o SO2NR"R", en las que R' y R" son independientemente H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con uno o más grupos OR, CO2R, NHR, NR2 o CF3 en los que R es H o alquilo inferior o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 eslabones. P es un anillo aromático o heteroaromático que tiene sustituyentes como se describe con más detalle a continuación.
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como productos intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula 1.
Descripción detallada
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal en que todos los enlaces carbono-carbono son enlaces sencillos, y el término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de uno a diez átomos de carbono. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono. Un grupo de cicloalquilo puede estar formado por varios anillos condensados en los que uno de los anillos distales puede ser aromático (por ejemplo, indano-2-ilo, tetrahidronaft-1-ilo, etc.).
Asimismo, el término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal en que uno o más de los enlaces de carbono-carbono es un enlace doble, y el la expresión "alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo de uno a diez átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico que contiene 3 a 15 carbonos, en el que uno o más de los enlaces carbono-carbono es un doble enlace. Un grupo de cicloalquenilo puede estar formado por múltiples anillos condensados en el que uno de los anillos distales puede ser aromático (por ejemplo, inden-2-ilo, 1,2-dihidronaft-1-ilo, etc.).
Asimismo, el término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo o alquenilo, como se definió anteriormente, en el que por lo menos un enlace carbono-carbono se ha reemplazado por un triple enlace. La expresión "alquinilo inferior" por lo tanto incluye grupos alquinilo con uno a diez átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquil inferior o heteroaril-alquilo inferior o heterociclo- alquilo inferior. Asimismo, el término "ariloxi" se refiere a un grupo de -Oar, en el que Ar es un grupo arilo o heteroarilo.
Los términos "arilo" y "Ar" se utilizan indistintamente en la presente memoria y se refieren a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico de 6 a 14 carbonos, que tiene por lo menos un anillo aromático que proporciona el punto de conexión del grupo. Los grupos arilo policíclicos pueden tener anillos aislados (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados en los que por lo menos un anillo es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, naftilo, antrilo, orfenantrilo).
Los términos "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se usan indistintamente en la presente memoria y se refieren a un grupo cicloalquilo o arilo saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene un solo anillo (por ejemplo, morfolino, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftiridilo, quinoxalinilo, quinolinilo o indolicinilo) en el que por lo menos un átomo de carbono en un anillo ha sido reemplazado por un heteroátomo. El término "heteroátomo" tal como utiliza en la presente memoria se refiere a un átomo distinto de carbono (por lo general S, O, P o N). Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren a heterociclos en los que por lo menos un anillo heterocíclico es aromático.
Aún más, el término "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en la presente memoria significa que uno o más átomos de hidrógeno que están unidos por enlace por enlace covalente a un grupo o sustituyente como se definió anteriormente o un par libre de electrones en un átomo de nitrógeno o fósforo, puede sustituirse por un sustituyente no de hidrógeno unido por enlace covalente, seleccionado del grupo formado por R, Ar, aril-alquilo inferior, OH, SH, OR, SR, OAr, SAr, S(=O)R, S(=O)Ar, SO2R, SO2Ar, halógeno, CF3, OCF3, SCF3, NH2, NHR, NR2, NR3+ , NHCOR, NHCOAr, NHS(=O)R, NHS(=O)Ar, NHSO2R, NHSO2Ar, NO2, CN, CO2R, CONH2, CONHR, CONR2, C(=O)R, heteroarilo y heteroaril-alquilo inferior. En los anteriores sustituyentes, R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior.
El término "profármaco" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una modificación de un compuesto de la invención, en la que el compuesto modificado presenta menos actividad farmacológica (en comparación con el compuesto sin modificar) y en la que el compuesto modificado se vuelve a convertir en la forma no modificada in vivo, preferentemente en una célula diana (por ejemplo, un linfocito T o hepatocito) o un órgano diana (por ejemplo, ganglio linfático o bazo). La conversión de un compuesto de la invención en forma de profármaco puede ser útil cuando el fármaco activo es demasiado tóxico para la administración generalizada segura, donde el compuesto sin modificar es mal absorbido en el aparato digestivo, o donde el cuerpo tiende a descomponer el compuesto sin modificar antes de que alcance su objetivo.
La expresión "inhibición de una transcriptasa inversa" se refiere a una reducción directa o indirecta en la formación de ADN a partir de una plantilla ARN o el ADN con una transcriptasa inversa. La inhibición directa incluye suicidio, inhibición competitiva y no competitiva, inhibición alostérica o enlace de un inhibidor en una cavidad no nucleosídica. Los ejemplos de inhibición indirecta incluyen eliminación de nucleósidos para la síntesis de ADN, inducción o contribución a cambios de configuración, etc.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "reducción de la propagación vírica" significa que el valor de un virus en una muestra se reduce. La reducción puede efectuarse de varias maneras, incluyendo la inhibición parcial o total de la multiplicación vírica, la inhibición parcial o total del tratamiento o ensamblado de proteínas víricas, la inhibición de la entrada o salida vírica de una célula infectada y/o la eliminación de virus de un sistema a través de una respuesta inmunitaria al virus.
Se describen en la presente memoria, los compuestos con la estructura siguiente:
en la que P, Q, R1, R3 y R0 son como se definieron anteriormente. En las formas de realización preferidas, R1 se selecciona de entre Cl, Br, I, CH3, CF3, CHF2 y CH2F; R3 es H; R0 se selecciona de entre Cl, Br, CF3 y CH3; y Q es CO2H o SO2NH2. En formas de realización particularmente preferidas, R0 es Cl.
P es preferentemente un anillo de fenilo sustituido, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o cinnolinilo. En las formas de realización preferidas, el grupo P se selecciona de entre los grupos (a), (b) (c) y (d) siguientes:
se seleccionan independiente de entre H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3. U y U' se seleccionan independientemente de entre N y CH; R7 se selecciona entre Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo y ciclobutilo; y R8-R11 son independientemente H o CH3. Preferentemente, cuando Q es SO2NH2, R1 no es metilo a menos que RP sea ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R7 es metilo sólo cuando R6 también es metilo.
alquilo inferior opcionalmente sustituido, acilo C1-5, o el grupo 1-(aciloxi C2-4)alcoxicarbonilo C1-4 y Rp es como se definió anteriormente.
Las clases particularmente preferidas de compuestos corresponden a las estructuras 4 y 5
en las que Rp se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. Todavía más preferentemente Rp es etilo o ciclopropilo. Compuestos que combinan las propiedades R1= Br, Rº = Cl o CH3, P =
20 naftilo o tetrahidronaftilo, y Q = CO2H o SO2NR'R" presenta sorprendentemente potente actividad contra RT de un número de cepas de VIH, combinadas inesperadamente con buena farmacocinética in vivo.
Los compuestos proporcionados según la presente invención son como se indican en las reivindicaciones.
25 Síntesis de compuestos
La síntesis de los compuestos de la invención pueden realizarse siguiendo los procedimientos sustancialmente tal como se describe en los documentos WO 2004/030611, WO 2004/050643 y US nº 5.939.462. Debe apreciarse, sin embargo, que son posibles numerosas rutas sintéticas alternativa de los compuestos de la invención. Las siguientes
30 rutas ilustrativas se proporcionan a título de ejemplo de forma, para orientación de profesionales capacitados en materia de química orgánica sintética.
En una ruta sintética, una anilina convenientemente sustituido se amida con un compuesto ácido carboxílico activado (preferentemente un haluro de carbonilo), en la que el compuesto ácido carboxílico activado además
35 incluye un grupo saliente L2 (preferentemente bromo). Después de la formación de la anilida, el producto de reacción se hace reaccionar con un mercaptotriazol (Het-SH), desplazando el grupo saliente para formar el compuesto deseado como se muestra en Esquema 1a a continuación.
Esquema 1a
Este esquema presenta ventajas cuando el mercaptotriazol "Het-SH" es valioso con relación a la anilina, ya que el
5 triazol no se utiliza hasta la última etapa y no está sometido a las inevitables pérdidas que ocurren durante la manipulación sintética de productos intermedios. La elección de grupos salientes L1 y L2 dependerá en cierta medida de la elección particular de amina y en menor grado del mercaptotriazol particular. Resulta particularmente preferido que L1 y L2 sean haluro, aún más preferentemente cloruro o bromuro. Los disolventes adecuados para la reacción de amidación incluyen éteres, alcoholes e hidrocarburos (preferentemente halogenados) y la elección de disolventes
10 adecuados dependerá por lo menos en parte de la naturaleza química de los reactivos. Con respecto a los disolventes, catalizadores y/o bases utilizados en la reacción anterior, las consideraciones descritas por Connell et al. (patente US nº 5.939.462) se aplicará generalmente.
En el Esquema 1b a continuación se muestra una estrategia general alternativa. Esta estrategia implica la acilación
15 de anilinas con ácidos S-triazol mercaptoacéticos, que se preparan fácilmente por alquilación de mercaptotriazoles con un ácido o éster a-haloacético.
Esquema 1b
20 Los reactivos adecuados comprenden de manera no limitativa ácido yodoacético, bromoacetato de metilo y abromopropionato de etilo cuando se desea que R3 sea metilo. Si se utiliza un éster, se hidroliza después la Salquilación para proporcionar un ácido carboxílico libre. El ácido y la anilina pueden acoplarse con cualquiera de los reactivos o mezclas de reactivos de activación de carboxilo habituales, por ejemplo una carbodiimida en presencia
25 de una base de amina terciaria, opcionalmente con N-hidroxibenzotriazol como catalizador, o cloruro de tionilo u oxalilo, con dimetilaminopiridina como catalizador. Este esquema presenta ventajas cuando la anilina es valiosa con relación al triazol.
Un ejemplo de Esquema 1a es la síntesis que se indica en el Esquema 2, en el que se prepara un compuesto de la
30 invención a partir de dos precursores preparados por separado. El primer precursor, que comprende un triazina sustituida, y el segundo precursor, que comprende una anilina sustituida, puede prepararse siguiendo los protocolos dados a continuación en el apartado titulado "Ejemplos". La reacción de los precursores se realiza por lo general en un disolvente polar aprótico como DMF, en presencia de una base como el carbonato de potasio.
Esquema 2
Cuando la triazina se sustituye con un grupo alquilo fluorado, puede utilizarse un procedimiento de síntesis como se muestra en el Esquema 3. En el apartado titulado “Ejemplos” se proporciona a continuación un procedimiento similar.
Esquema 3
Un triazol sustituido con halógeno puede prepararse por dihalogenación de un triazol, seguida por el desplazamiento de uno de los halogenuros, como se muestra en el Esquema 4, que sigue un procedimiento proporcionado a continuación en el apartado titulado "Ejemplos".
Otra manera de construir un triazol sustituido con un halógeno es por diazotación de un aminotriazol, como se muestra en el Esquema 5 a continuación, que sigue un procedimiento que se proporciona a continuación en el 20 apartado titulado "Ejemplos".
Esquema 5
Alternativamente, cuando el triazol se sustituye con un CF3, puede utilizarse el procedimiento de síntesis mostrado en el Esquema 6, siguiendo procedimientos similares proporcionados a continuación en el apartado titulado "Ejemplos".
Esquema 6
En el esquema 7 a continuación se muestra un ejemplo del método de síntesis alternativo presentado en el 10 Esquema 1a, en el que una anilina se acila con un ácido S-triazolil mercaptoacético preformado.
Esquema 7
Composiciones farmacéuticas
Cuando los compuestos de la invención se administran como parte de una composición farmacológica, se contempla que pueden formularse compuestos adecuados mezclados con vehículos, excipientes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Resulta particularmente preferido que los compuestos de la invención estén incluidos de una composición farmacéutica que se formula con uno o más vehículos inocuos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intravaginal, intraperitoneal, tópica, bucal o en forma de atomización oral o nasal. El término para administración "parenteral" utilizado en la presente memoria se refiere a los modos de administración que comprenden de manera no limitativa la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intrarticular.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden preferentemente soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables justo antes de su utilización. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes y vehículos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la utilización de materiales de revestimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante la utilización de tensioactivos.
Las composiciones pueden contener también aditivos tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser ocasionada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la invención, puede ser deseable ralentizar la absorción del fármaco con inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender de tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto de la invención administrado por vía parenteral puede realizarse disolviendo o poniendo en suspensión el fármaco en un vehículo aceitoso.
Las formas inyectables retardadas se preparan formando matrices unitarias o en micropartículas de un compuesto de la invención en polímeros biodegradables, incluyendo pero sin limitarse a polilactida-poliglicolida, poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). La velocidad de liberación de fármacos puede controlarse variando la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero específico empleado. Las formulaciones inyectables retardadas pueden también prepararse atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen pero no se limitan a cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, grageas y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o (a) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como la carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polividona, sacarosa y acacia, (c), humectantes tal como glicerol, (d) agentes disgregadores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, (e) agentes retardadores de disolución, tales como parafina, (f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes, tales como el caolín y arcilla de bentonita e
(i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato sódico y sus mezclas. Las formas farmacéuticas sólidas también pueden comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas pueden utilizarse también como cargas en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras utilizando excipientes tales como la lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el o los principios activos solamente, o preferentemente, en una determinada parte del aparato digestivo, opcionalmente en forma retardada. Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen-glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas. Las composiciones líquidas orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol u otras ceras para supositorios que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura corporal y por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas por lo general están formados por cristales líquidos hidratados mono o polilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier lípido, no-tóxico, fisiológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores de membrana, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los procedimientos para formar liposomas son conocidos en esta materia. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y sig.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivado de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende las sales que están dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para su utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin la indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y están en consonancia con una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sig. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una forma de base libre con un ácido adecuado. La sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Los grupos básicos que contienen nitrógeno básico también pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Las sales de adición básica pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de compuestos de la presente invención, o posteriormente, haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden de manera no limitativa metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y sales de amonio cuaternario y amina no tóxicas incluyendo de amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representantes útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, glucosamina, leucina y similares.
Los niveles de dosis real de principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser variados para obtener una cantidad del o de los compuestos activos que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionada dependerá de la actividad del compuesto específico, la vía de administración, el programa de dosis, la gravedad de la enfermedad que ha de ser tratada y la enfermedad y los antecedentes médicos del paciente que se está tratando. Los estudios de dosis variables son rutinarios, y resultan evidentes para los expertos en la materia para iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta conseguir el efecto deseado. Generalmente, los niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de un compuesto activo por kilogramo de peso corporal al día se administran por vía oral a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para administración, por ejemplo,
dos a cuatro dosis separadas al día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes para el tratamiento del VIH. Los compuestos adicionales específicamente contemplados incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa tipo nucleósido (por ejemplo, lamivudina, zidovudina, estavudina, abacavir, tenofovir y didanosina), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz), inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), inhibidores de fusión (por ejemplo, enfuvirtida), antagonistas de CCR5, agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, ribavirina, IL-2) y vacunas activas, pasivas o terapéuticas. Las politerapias según la presente invención comprenden la administración de por lo menos un compuesto de la presente invención o un derivado funcional del mismo y por lo menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El o los principios activos y los agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse por separado o conjuntamente y cuando se administran por separado esto puede ocurrir simultáneamente o por separado en cualquier orden. Las cantidades del o de los principios activos y del o de los agentes farmacéuticamente activos y los intervalos relativos de administración serán seleccionados para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que tienen una estructura según cualquiera de las fórmulas 1 a 5, como se definió anteriormente, en las que el compuesto o compuestos están presentes en una concentración eficaz para inhibir una transcriptasa inversa y/o la multiplicación del VIH en una célula de un paciente cuando se administra la composición al paciente. En las formas de realización preferidas, la composición farmacéutica de la invención comprende uno o más compuestos según cualquiera de las fórmulas 2 a 5. Se contempla particularmente que pueden incorporarse una variedad de compuestos en una sola composición farmacéutica, a fin de obtener inhibición de amplio espectro de una variedad de enzimas mutantes por RT.
Con respecto a las concentraciones adecuadas de los compuestos contemplados en composiciones farmacéuticas, debe apreciarse que cualquier experto en la materia puede ajustar fácilmente la cantidad de la sustancia para conseguir la inhibición de la transcriptasa inversa y/o la multiplicación del VIH. Por ejemplo, la inhibición de la multiplicación del VIH en una célula (por lo general un linfocito T infectado con el virus VIH) puede seguirse in vitro utilizando un cultivo sanguíneo y un sistema analítico basado en luciferasa como se describe a continuación. Alternativamente, la inhibición de la transcriptasa inversa puede seguirse in vivo utilizando RT-PCR para determinar la cantidad de copias de ADN y/o ARN víricos en la sangre o en los ganglios linfáticos (que contienen células de infectados por el VIH). Generalmente se contempla que las concentraciones adecuadas consigan una concentración en el suero comprendida entre 1 nM y 100 !M, y en algunos casos entre 0,01 nM y 1 nM).
Ejemplos
Los experimentos siguientes son proporcionados a título de ejemplo no limitativo del alcance de la invención.
Comprenden compuestos de la invención y ejemplos comparativos
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenilenil)acetamida (Método A)
1-ciclopropil-naftaleno
Se añadió lentamente bromuro de ciclopropil-magnesio (150 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano) a una solución de 1bromonaftaleno (10 g, 50 mmoles) y [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) en tetrahidrofurano (10 ml) agitado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron EtOAc y cloruro amónico en agua. Después de la extracción, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 1-ciclopropil-naftaleno (6,4 g, 76%).
1-ciclopropil-4-nitro-naftaleno
Se agregó lentamente (más de 2 horas) nitrito sódico (30 ml) a 1-ciclopropil-naftaleno (6,4 g, 38 mmoles) agitado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos más y a continuación se vertió lentamente en hielo. Se añadió agua, seguido de EtOAc. Después de la extracción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 1% de NaOH, a continuación se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 1-ciclopropil-4-nitro-naftaleno (5,2 g, 64%).
1-amino-4-ciclopropil-naftaleno
Una solución de 1-ciclopropil-4-nitro-naftaleno (5 g, 23 mmoles) en etanol (200 ml) se agitó bajo hidrógeno en presencia de Pd/C (10% neto, 1,8 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, a continuación se filtró sobre Celite. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 1-amino4-ciclopropil-naftaleno (3,1 g, 73%).
1-ciclopropil-4-isotiocianato-naftaleno
Tiofosgeno (1,1 g, 9,7 mmoles) se añadió a una solución de 1-amino-4-ciclopropil-naftaleno (1,8 g, 9,7 mmoles) y diisopropiletilamina (2 eq.) en diclorometano (50 ml) se agitó a 0˚C. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min a esta temperatura, luego se agregó una solución al 1% de HCl en agua y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió hexano, y se filtró el precipitado resultante. Se evaporó el disolvente para proporcionar 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (1,88 g, 86%).
5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
Se agitó a 50˚C durante 15 horas una mezcla de hidrocloruro de aminoguanidina (3,18 g, 29 mmoles), 1-ciclopropil4-isotiocianato-naftaleno (3,24 g, 14 mmoles) y diisopropiletilamina (3 eq.) en DMF (20 ml). Se evaporó el disolvente, se añadió el tolueno y se evaporó el disolvente de nuevo. Se agregó una solución acuosa 2,0 M de hidróxido sódico (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50˚C durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se neutralizó con una solución acuosa 2,0 M de HCl. Nueva filtración, a continuación evaporación del disolvente y purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H[1,2,4]triazol-3-tiol (2,0 g, 49%).
2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
En una solución de 5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (708 mg, 2,5 mmoles), K2CO3 (380 mg, 2,5 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (710 mg, 2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar la reacción, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para darr 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (1,26 g, 95%).
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
Se añadió ácido dicloroacético (180 !l, 2,2 mmoles) a una suspensión de 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (0,59 g, 1,1 mmoles), nitrito sódico (1,5 g, 22 mmoles) y BTEABr (0,91 g, 3,3 mmoles) en dibromometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación se extrajo con diclorometano y bicarbonato sódico en agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4sulfamoilfenil)acetamida (224 mg, 31%).
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (Método B)
Éster metílico del ácido 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético
Materiales
Cantidad P. mol. mmoles
tiotriazol
2,24 g 282,36 7,9
cloroacetato de metilo
0,73 ml 108,52 8,3 (1,05 eq)
carbonato potásico
1,21 g 138,21 8,7 (1,1 eq)
dimetilformamida
40 ml (5 ml/mmol)
Procedimiento
5 A una suspensión de tiotriazol y carbonato potásico en DMF se le agregó gota a gota cloroacetato de metilo a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se vertió lentamente en una solución agitada de agua helada. El precipitado bronceado se recogió por filtración al vacío y se secó a alto vacío a 50˚C durante 16 h en presencia de P2O5 para proporcionar 2,24 g (80%) del compuesto del título.
10 Éster metílico del ácido 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético
Materiales Cantidad P. mol. mmoles
tiotriazol L10183-58 709 mg 354,43 2,0 bromoformo 10 ml (5 ml/mmol) nitrito sódico 2,76 g 69,00 40 (20eq) bromuro de benciltrietil-amonio 1,63 g 272,24 6,0 (3 eq) ácido dicloroacético 0,33 ml 128,94 4,0 (2 eq)
Procedimiento
15 A una solución de éster metílico del ácido 2-[5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético y cloruro de benciltrietil-amonio en bromoformo se le agregó nitrito sódico. A la mezcla se le añadió ácido dicloroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se cargó directamente en una columna de 7 pulgadas de gel de sílice que estaba llena de CH2Cl2. La columna se eluyó en
20 primer lugar con CH2Cl2 hasta que eluyó todo el CHBr3, y a continuación se eluyó con acetona/CH2Cl2 (5:95) para proporcionar 713 mg (85%) del compuesto del título.
Ácido 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]acético
Materiales
Cantidad P. mol. mmoles
éster metílico de tiotriazol
1,14 g 418,31 2,7
tetrahidrofurano
10 ml (~3 ml/mmol)
etanol
10 ml (~3 ml/mmol)
agua
10 ml (~3 ml/mmol)
hidróxido de litio
98 mg 23,95 4,1 (1,5 eq)
25 Procedimiento
A una solución de éster metílico del ácido 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]acético, en una mezcla de THF y EtOH a 0°C, se le agregó una solución de LiOH en H2O gota a gota
30 durante 5 minutos. La reacción se completó después de agitar a 0°C de 45 minutos más. La reacción se neutralizó a pH 7 mediante la adición de solución 0,5 N de HCl a 0˚C, y la mezcla resultante se concentró al vacío a 1/5 de su volumen original. La mezcla se diluyó con H2O (~ 20 ml) y se acidificó a pH 2-3 mediante la adición de HCl 0,5 N para producir un sólido pegajoso. (Si el producto aparece como un aceite durante la acidificación, se recomienda la extracción con CH2Cl2). El sólido bronceado se recogió por filtración al vacío y se secó a alto vacío a 50˚C durante
35 16 h en presencia de P2O5 para proporcionar 1,02 g (93%) del compuesto del título.
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil) acetamida
Materiales Cantidad P. mol. mmoles
ácido tiotriazol carboxílico 884 mg 404,28 2,2 4-amino-3-clorofenilsulfonamida 452 mg 206,65 2,2 piridina 22 ml (10 ml/mmol) oxicloruro de fósforo 0,24 ml 153,33 2,6 (1,2 eq)
40 Procedimiento
A una solución de ácido carboxílico y anilina mostrada anteriormente, en piridina a 0˚C, se le agregó POCl3 gota a gota durante 5 minutos. La reacción se completó después de agitar a 0˚C durante un 50 minutos más. La mezcla de
reacción se enfrió por adición de H2O (1 ml), a continuación se concentró al vacío hasta un aceite marrón claro que se diluyó con CH2Cl2 (200 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (1 x 50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1 x 50 ml) y a continuación salmuera (1 x 50 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El aceite resultante se disgregó con EtOH para proporcionar un sólido amarillo claro. A la mezcla se agregó H2O para recoger más sólido. Se recogió el sólido amarillo claro por filtración al vacío y se secó al alto vacío durante 16 h para proporcionar 930 mg (72%) del producto. Se recuperó producto adicional (132 mg, 10%) por extracción del filtrado con CH2Cl2 seguida de cromatografía en columna con acetona/CH2Cl2 (20:80).
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-7-metoxinaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
1-amino-4-ciclopropil-7-metoxinaftaleno
A una solución agitada de 8-amino-2-naftol (5 g, 31,4 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y diclorometano (100 ml) se le agregó dicarbonato de di-t-butilo (6,86 g, 31,4 mmoles). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 horas. Una vez se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se agregó carbonato sódico acuoso saturado y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo, 9:1) para proporcionar el derivado a de N-BOC (4,85 g, 60% de rendimiento).
A una mezcla del derivado a de N-BOC (4,85 g, 18,7 mmoles) y trietilamina (3,91, 28,1 mmoles) en diclorometano (170 ml) se le añadió anhídrido metansulfónico (3,58 g, 20,6 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el éster de metansulfonato b. (6,22 g, rendimiento cuantitativo).
A una solución de metanosulfonato b (6,12 g, 181 mmoles) en 150 ml de ácido acético se agregó Nbromosuccinimida (3,39 g, 19 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas y se añadieron agua y diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 7 por adición de hidróxido sódico acuoso 10 N. La capa orgánica se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato sódico, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el derivado c de 5-bromo en bruto (7,6 g, rendimiento cuantitativo).
Una mezcla de c (7,72 g, 18,5 mmoles) de la solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (370 ml) en tetrahidrofurano (220 ml) se agitó a 50˚C durante 5 días. La mezcla se enfrió a 0ºC y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se concentró a presión reducida, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar el naftol d (5,87 g, 94% de rendimiento).
Una mezcla de naftol d (3,53 g, 10,4 mmoles), yoduro de metilo (0,65 ml, 10,4 mmoles) e hidróxido sódico (417 mg, 10,4 mmoles) en acetona (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (85% de hexano/15% de acetato de etilo) para proporcionar 2,39 g, 65% de rendimiento del éter metílico e.
Una mezcla de éter metílico e (3,25 g, 9,22 mmoles) en HCl 4 N en 1,4-dioxano (92 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y se agregó acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica extraída se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
5 sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-metoxi-5-bromo-8-aminonaftaleno f (2,14 g, 92% de rendimiento).
A una solución de aminonaftaleno f (1 g, 4,0 mmoles), ácido ciclopropil-bórico (438 mg, 5,1 mmoles), fosfato potásico (2,97 g, 14 mmoles) y triciclohexilfosfina (112 mg, 0,4 mmoles) en tolueno (21 ml) y agua (0,8 ml) bajo
10 atmósfera de nitrógeno se le agregó acetato de paladio (45 mg, 0,2 mmoles) agitando enérgicamente. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato sódico y se concentró.
Purificación por cromatografía en columna (50% de hexano/50% de acetato de etilo) proporcionó el compuesto del 15 título g (699 mg, 82% de rendimiento).
Se añadieron el compuesto g (699 mg, 3,28 mmoles) se disolvió en 18 ml de diclorometano. Bicarbonato sódico (9 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,25 ml, 3,28 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. La
20 capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 819 mg, 98% del rendimiento de compuesto h que se utilizó en el etapa siguiente sin purificación adicional.
El compuesto h (819 mg, 3,21 mmoles) se disolvió en 6 ml de dimetilformamida, se añadieron sal hidrocloruro de aminoguanidina (532 mg, 4,8 mmoles) y diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,8 mmoles), y la mezcla se agitó a 50˚C
25 durante 18 horas. La mezcla se concentró a continuación y al residuo se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml). La mezcla se agitó a 50˚C durante 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N acuoso y el precipitado se recogió para proporcionar el compuesto i (200 mg, 25% de rendimiento).
30 Los compuestos i (63 mg, 0,2 mmoles) y j (57 mg, 0,2 mmoles) se disolvieron en DMF (2 ml) y se añadió carbonato de potasio (30 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se añadió agua a la mezcla y el precipitado formado se recogió para proporcionar 70 mg (57%) de compuesto k.
Se añadió ácido dicloroacético (0,05 ml, 0,226 mmoles) a una mezcla de compuesto k (63 mg, 0,113 mmoles),
35 bromuro de benciltrietil amonio (93 mg, 0,34 mmoles) y nitrito sódico (156 mg, 2,26 mmoles) en dibromometano (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas en la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por TLC de prep. (95% de diclorometano / 5% de metanol) para proporcionar 13,8 mg de ácido sulfónico y 2 mg del compuesto de título l.
40 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-2-metilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
A una solución agitada de 2-metil-1-aminonaftaleno a (7,5 g, 47,7 mmoles) en tetrahidrofurano (225 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (10 g, 56,2 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (75% de hexano/25% de acetato de etilo) para proporcionar 4,73 g, 42% de rendimiento de compuesto b.
A una solución de b (1 g, 4,24 mmoles), ácido ciclopropil-bórico (472 mg, 5,5 mmoles), fosfato potásico (3,14 g, 14,8 mmoles) y triciclohexilfosfina (118 mg, 0,42 mmoles) en tolueno (22 ml) y agua (0,85 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (47 mg, 0,21 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (90% de hexano/10% de acetato de etilo) proporcionó el compuesto c (728 mg, 87% de rendimiento).
El compuesto c (728 mg, 3,7 mmoles) se disolvió en 18 ml de diclorometano. Se añadieron bicarbonato sódico (9 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,28 ml, 3,7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. A continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 877 mg, 99% de rendimiento del compuesto b que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto d (877 mg, 3,7 mmoles) se disolvió en 6 ml de dimetilformamida, se añadieron sal de hidrocloruro de aminoguanidina (608,5 mg, 5,5 mmoles) y diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,5 mmoles) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla y al residuo resultante se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (15 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N y se recogió el precipitado para proporcionar el compuesto e (472 mg, 50% de rendimiento).
Los compuestos e (100 mg, 0,34 mmoles) y f (96 mg, 0,34 mmoles) se disolvieron en DMF (2 ml) y se le añadió carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a continuación a la mezcla y el precipitado formado se recogió y purificó por TLC de preparación (90% de diclorometano/10% de metanol) para proporcionar 83 mg, 45% de rendimiento de compuesto g.
Se añadió ácido dicloroacético (0,03 ml, 0,31 mmoles) a una mezcla de compuesto g (83 mg, 0,15 mmoles), bromuro de benciltrietil amonio (125 mg, 0,46 mmoles) y nitrato sódico (211 mg, 3,06 mmoles) en dibromometano (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas a la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por TLC de preparación (95% de diclorometano / 5% de metanol) para proporcionar 55,7 mg de ácido sulfónico y 7 mg del compuesto del título h.
2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropilfenil)4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
Se disolvió el compuesto a (1 g, 4,8 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,68 ml, 4,8 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió a continuación cloruro de acetilo (0,5 ml, 7,2 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y diclorometano y se separaron las capas. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 1,11 g, 92% de rendimiento del compuesto b.
A una solución de b (500 mg, 2,01 mmoles), ácido ciclopropil-bórico (225 mg, 2,62 mmoles), fosfato potásico (1,49 g, 7,04 mmoles) y triciclohexilfosfina (0,56 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (10 ml) y agua (0,4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió acetato de paladio (23 mg , 0,1 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 550 mg de producto en bruto c que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
El compuesto c (500 mg, 2,4 mmoles) se disolvió en 4 ml de etanol. Se añadió HCl 1 N (4 ml) acuoso y la mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas. Se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar 440 mg de compuesto b que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
El compuesto d (440 mg, 2,1 mmoles) se disolvió en 14 ml de diclorometano. Se añadieron bicarbonato sódico (7 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,2 ml, 2,6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 877 mg, 99% de rendimiento del compuesto e que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto e (447 mg, 2,6 mmoles) se disolvió en 3 ml de dimetilformamida, se añadieron sal de hidrocloruro de aminoguanidina (355 mg, 3,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,56 ml, 3,2 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla a continuación y al residuo resultante se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (10 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N y se recogió el precipitado (producto) para proporcionar el compuesto f (240 mg, 44% de rendimiento).
Los compuestos f (89 mg, 0,33 mmoles) y g (94 mg, 0,33 mmoles) se disolvieron en DMF (1,5 ml) y se añadió carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a continuación a la mezcla y el precipitado formado se recogió y purificó por TLC de preparación (90% de diclorometano/10% de metanol) para proporcionar 116 mg, 68% de rendimiento de compuesto h.
Se añadió ácido dicloroacético (0,04 ml, 0,46 mmoles) a una mezcla de compuesto h (116 mg, 0,23 mmoles), bromuro de benciltrietil amonio (183 mg, 0,68 mmoles) y nitrito sódico (304 mg, 4,6 mmoles) en dibromometano (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas a la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por TLC de preparación (95% de diclorometano / 5% de metanol) para proporcionar 99,10 mg de ácido sulfónico y 17,90 mg del compuesto del título i.
Ácido 4-(2-(5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzoico
5 A una solución de 1 (1 g, 4,5 mmoles), ácido ciclopropil-bórico (506 mg, 5,9 mmoles), fosfato potásico (3,34 g, 15,8 mmoles) y triciclohexilfosfina (126 mg, 0,45 mmoles) en tolueno (20 ml) y agua (0,76 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (51 mg, 0,23 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 775 mg de 2-cloro-4-ciclopropil-6-metilbenzanamida en bruto
10 (2) que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se disolvió el compuesto 2 (775 mg, 4,3 mmoles) en 9 ml de diclorometano. Se añadieron bicarbonato sódico (4,5 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,33 ml, 4,3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 935 mg de
15 1-cloro-5-ciclopropil-2-isotiocianato-3-metilbenceno (3) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el compuesto 3 (935 mg, 4,2 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida, se añadieron sal de hidrocloruro de aminoguanidina (695 mg, 6,3 mmoles) y diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,3 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla a continuación y al residuo resultante se añadió solución acuosa de
20 hidróxido sódico 2 M (20 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N acuso y se recogió el precipitado (producto) para proporcionar 5-amino-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4). (780 mg, 66% de rendimiento).
25 El compuesto 4 (100 mg, 0,36 mmoles) y ácido 3-cloro-4-(2-cloroacetamido)benzoico (5) (88 mg, 0,36 mmoles) se disolvieron en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 192 mg de 4-(2-(5-amino-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3iltio)acetamido)-3-clorobenzoico (6) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
30 Se añadió ácido dicloroacético (0,065 ml, 0,78 mmoles) a una mezcla de compuesto 6 (192 mg, 0,39 mmoles), bromuro de benciltrietil amonio (318 mg, 1,17 mmoles) y nitrito sódico (538 mg, 7,8 mmoles) en dibromometano (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas en la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por TLC de preparación (95% de diclorometano / 5% de
35 metanol) para proporcionar 88 mg, 42% de rendimiento de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropil-6-metilfenil)4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzoico (7).
Ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzoico
5 A una solución de 1 (500 mg, 2,01 mmoles), ácido ciclopropil-bórico (225 mg, 2,62 mmoles), fosfato potásico (1,49 g, 7,04 mmoles) y triciclohexilfosfina (56 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (10 ml) y agua (0,4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió acetato de paladio (23 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 550 mg de 4-ciclopropilnaftalen-1-amina (2) en bruto que se
10 utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se disolvió el compuesto 2 (440 mg, 2,6 mmoles) en 14 ml de diclorometano. Se añadieron bicarbonato sódico (7 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,2 ml, 2,6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 877 mg,
15 99% de rendimiento de 1-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (3) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el compuesto 3 (447 mg, 2,1 mmoles) en 3 ml de dimetilformamida, se añadieron sal de hidrocloruro de aminoguanidina (355 mg, 3,2 mmoles) y diisopropiletilamina (0,56 ml, 3,2 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC
20 durante 18 horas. Se concentró la mezcla a continuación y al residuo resultante se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (10 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N acuso y se recogió el precipitado (producto) para proporcionar 5-amino-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (4) (240 mg, 44% de rendimiento).
25 El compuesto 4 (789 mg, 2,79 mmoles) y ácido 3-cloro-4-(2-cloroacetamido)benzoico (5) (693 mg, 2,79 mmoles) se disolvieron en DMF (6 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 1,04 g, 75% de rendimiento de ácido 4-(2-(5-amino-4-4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3iltio)acetamido)-3-clorobenzoico (6).
30 Se añadió ácido dicloroacético (0,35 ml, 4,2 mmoles) a una mezcla de compuesto 6 (1,04 g, 2,1 mmoles), bromuro de benciltrietil-amonio (1,65 g, 6,1 mmoles) y nitrito sódico (2,9 g, 42,1 mmoles) en dibromometano (44 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas en la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (95% de diclorometano / 5% de
35 metanol) para proporcionar 393 mg, 34% de rendimiento de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzoico (7).
Ácido 4-(2-(5-bromo-4-(7-metoxi-4-metilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamida)-3-clorobenzoico
Se agitó a reflujo durante la noche una mezcla de 8-amino-2-naftol 1 (8,2 g, 52 mmoles), benzaldehído (16 ml, 156 mmoles) y sulfato sódico (41,3 g, 291 mmoles) en THF (100 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo/trietilamina 75/23/2) para proporcionar 12,65 g de (E))-8-(bencilidenamino) naftaleno-2-ol (2)
10 impuro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una mezcla de 2 (12,65 g, 51,2 mmoles), MeI (6,4 ml, 102 mmoles) y NaOH (6,14 g, 153 mmoles) en acetona (125 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo resultante se disolvió en éter, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo resultante se disolvió en HCl 2 N -THF
15 (780 ml, 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución resultante se lavo con éter, la capa acuosa se basificó con Na2CO3 y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex/EeOAc 3:1) para proporcionar 6,94 g, 78% de rendimiento de 7-metoxinalftalen-1-amina (3).
20 A una mezcla agitada de 3 (6,94 g, 40 mmoles) y carbonato potásico (16,6 g, 120 mmoles) en acetona (100 ml) se añadió bromuro de bencilo (19,0 ml, 160 mmoles) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días y se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el precipitado y se agitó el filtrado. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (Hex. 100%) para eliminar el bromuro de bencilo sin reaccionar y a continuación con acetato de etilo (100%) para proporcionar 11,75 g, 83% de rendimiento de N,N-dibencil-7-metoxinaftalen-1-amina
25 (4).
A una solución agitada de DMF (30 ml) se le añadió POCl3 (10,65 ml, 116 mmoles) durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a continuación a 0ºC durante 30 minutos y se añadió 4 (11,75 g, 33,2 mmoles) en DMF (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis días y se vertió en agua con hielo. La mezcla del producto se
30 extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 13,58 g de 4-(dibencilamino)-6-metoxi-1-naftaldehído (5) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Una mezcla de 5 (5,0 g, 13,1 mmoles) y Pd/carbón (812 mg) en metanol (150 ml) se agitó bajo atmósfera de
35 hidrógeno (40 PSI) durante 48 horas. La mezcla se pasó a través de Celite y concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (Hex/EtOAC 3:1) para proporcionar 826 mg, 35% de rendimiento de 7metoxi-4-metilnaftalen-1-amina (6).
Se disolvió el compuesto 6 (826 mg, 4,4 mmoles) en 25 ml de diclorometano. Se añadieron bicarbonato sódico (15 ml, solución sat.) y tiofosgeno (0,34 ml, 4,4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 1,9 g, 99% de rendimiento de 4-isotiocianato-6-metoxinaftaleno (7) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el compuesto 7 (1,0 g, 4,4 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida, se añadieron sal de hidrocloruro de aminoguanidina (723 mg, 6,5 mmoles) y diisopropiletilamina (1,14 ml, 6,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla a continuación y al residuo resultante se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (10 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó a continuación con HCl 1 N acuso y se recogió el precipitado (producto) para proporcionar 5-amino-4-(7-metoxi-4-metilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (8) (1,14 mg, 91% de rendimiento).
El compuesto 8 (200 mg, 0,7 mmoles) y el ácido 3-cloro-4-(2-cloroacetamido)benzoico (9) (174 mg, 0,7 mmoles) se disolvieron en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 304 mg, de ácido 4-(2-(5-amino-4-(7-metoxinaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3clorobenzoico (10) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se añadió ácido dicloroacético (0,1 ml, 1,2 mmoles) a una mezcla de compuesto 10 (304 mg, 0,6 mmoles), bromuro de benciltrietil amonio (492 mg, 1,8 mmoles) y nitrito sódico (828 mg, 12 mmoles) en dibromometano (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas en la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró a continuación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (95% de diclorometano / 5% de metanol) para proporcionar 80 mg, 24% de rendimiento de ácido 4-(2-(5-bromo-4-(7-metoxi-4-metilnaftalen-1-il)-4H1,2,4-triazol-3-iltio)acetamido)-3-clorobenzoico (11).
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-N-propionilsulfamoilfenil)acetamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (45 mg, 0,076 mmoles), EDC (29 mg, 0,15 mmoles), y ácido propiónico (6,7 μl, 0,09 mmoles) en la mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de cloruro de metileno. A la mezcla se le añadió DMAP (18,3 mg, 0,15 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 14 h. Se evaporaron los disolventes a presión reducida proporcionando un residuo aceitoso espeso. Se disolvió el residuo en 20 ml de cloruro de metileno, a continuación se lavó con 20 ml de solución acuosa 2,0 M de HCl. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente mediante un rotavapor proporcionando un residuo aceitoso. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de metanol y cloruro de metileno (1:9). Se obtuvieron 18,5 mg (38%) del producto deseado en forma de sólidos blancos.
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-propionilsulfamoilfenil)lisinamida
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida (50 mg, 0,085 mmoles), EDC (35 mg, 0,18 mmoles) Boc-Lys (Boc)-OH DCHA (47 mg, 0,09 mmoles), en la mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de cloruro de metileno. A la mezcla se le añadió DMAP (16 mg, 0,13 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 14 h. Se evaporaron los disolventes a presión reducida proporcionando un residuo aceitoso espeso. Se disolvió el residuo en 5 ml de HCl 4,0 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 14 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo aceitoso espeso. El residuo se lavó sucesivamente con 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (44 mg, 65%)
Reactivos
1-metil-4-nitro-naftaleno
A 1-metilnaftaleno (8,0 g, 56 mmoles) en un matraz de fondo redondo a 0ºC se le añadió ácido nítrico (26 ml) gota a
10 gota. (NOTA: Una adición lenta de ácido nítrico es lo más importante para evitar la formación de otros regioisómeros). Después la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. adicionales a 0ºC, se vertió en 65 ml de H2O. Se extrajo la solución acuosa con benceno dos veces y la solución de benceno combinada se lavó con solución al 10% de NaOH, se secó con Na2SO4, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos =5:95) proporcionó el producto que contiene todavía un pequeño porcentaje del otro regioisómero. Se cristalizó en
15 EtOAc/Hexanos para proporcionar 9,0 g (43%) de 1.
4-metilnaftalen-1-ilamina
A una solución de 1-metil-4-nitro-naftilamina (4,0 g, 21 mmoles) en etanol (300 ml) se le añadió níquel Raney (4
20 cucharadas). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm.) durante 16 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc: Hexanos =15:85) proporcionó el producto (3,2 g, 75%).
4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamina
25 El procedimiento era esencialmente idéntico a la ruta para 4-metilnaftalen-1-ilamina tal como se describió anteriormente, sin embargo, se empezó con una solución de 5-etil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (795 mg, 3,95 mmoles).
30 4-metil-naftalen-1-il-tiosemilcarbacida
A una solución de tiofosgeno (0,33 ml, 4,3 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución de 4-metil-naftil-amina (671 mg, 4,3 mmoles) y disopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 ml). Una vez la mezcla de reacción de agitó durante 10 min. más a 0ºC, se lavó con solución 35 de HCl al 1% y a continuación con H2O, se secó con Na2SO4, y se concentró para proporcionar un aceite marrón oscuro. El aceite se disolvió en hexanos (15 ml) y la lechada marrón resultante se filtró. Se concentró el filtrado para proporcionar un tioisocianato puro. A la solución del tioisocianato en ácido nitrilo anhidro (20 ml) se le añadió hidrazina (0,13 ml, 4,3 mmoles) a T. A. Tras la agitación a T. A. durante 20 min., se concentró la mezcla. El aceite amarillo resultante se disgregó con EtOAc: Hexanos (1:1) para proporcionar (701 mg, 71% de rendimiento) de
40 producto como un sólido blanco descolorido.
5-difluorometil--4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-(1,2,4]triazol-3-tiol
Una solución de 4-metil-naftil-tiosemicarbazida (180 mg, 0,78 mmoles) en ácido difluoroacético (2 ml) se calentó a 100ºC durante 4 h. Cuando la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, cristalizó un sólido blanco fuera de la mezcla de reacción. Para recoger más productos se añadieron 2 ml de hexanos a la mezcla. La filtración produjo (179 mg, 79% de rendimiento) un producto en forma de sólido blanco.
5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol
10 A una solución de 4-metil-naftil-tiosemicarbazida (158 mg, 0,68 mmoles) en MeOH (10 ml) y NaOMe 4,37 M (0,23 ml, 1,02 mmoles) se le añadió fluoroacetato de etilo (0,13 ml, 1,37 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua y se lavó con éter dietílico. Se ajustó el pH a la capa acuosa con HCl y se filtró el producto como sólido blanco (78 mg, 42% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 14.26 (s, 1H), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,20 (dd, J= 12,0, 21,0 Hz,
15 1H), 5,03 (dd, J = 12,0, 20,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
2-[5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida
En una solución de 5-difluorometil-4-(4-metil-naftaleno-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (53 mg, 0,18 mmoles), K2CO3
20 (27,0 mg, 0,20 mmoles) en DMF (1,5 ml) se añadió 2-metil-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (47 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. En el momento de la finalización de la reacción se añadió H2O (4,0 ml) a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró el producto (77,0 mg, 83% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 9,84 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,53 (m, 7H), 7,18 (t, J= 51,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
25 N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-difluorometil-4-(4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]acetamida
En una solución de 5-difluorometil-4-(4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (85 mg,
30 0,28 mmoles), K2CO3 (41,8 mg, 0,30 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)acetamida (77,8 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. En el momento de la finalización de la reacción se añadió MeOH a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró el producto (71,0 mg, 46% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 10,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s ancho, 2H), 7,34-7,00 (m, 3H),
35 4,33 (q aparente, J = 15,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28-2,08 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]-acetamida
En una solución de 5-difluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (59 mg, 0,20 mmoles), K2CO3
5 (30,0 mg, 0,22 mmoles) en DMF (1,5 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (57 mg, 0,20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. En el momento de la finalización de la reacción se añadió H2O (4,0 ml) a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró el producto (77,0 mg, 71% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 10,11 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 5H), 7,46 (s ancho, 2H), 7,18 (t, J = 50,0 Hz, 1H), 7,11
10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
2-[5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida
En una solución de 5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (89 mg, 0,33 mmoles), K2CO3
15 (50,0 mg, 0,36 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (87 mg, 0,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. En el momento de la finalización de la reacción se añadió H2O (2,0 ml) a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró. La purificación por HPLC en fase inversa dio como resultado el producto sólido (53,3 mg, 50% de rendimiento).1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 9,84 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,53 (m, 7H), 7,26 (s, 2H), 7,10 (d, J=
20 8,7 Hz, 1H), 5,34 (dd, J= 12,0, 27,3 Hz, 1H), 5,18 (dd, J= 12,3, 26,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]-acetamida
En una solución de 5-fluorometil-4-(4-metil-naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (89 mg, 0,33 mmoles), K2CO3
25 (50,0 mg, 0,36 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (93 mg, 0,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. En el momento de la finalización de la reacción se añadió H2O (2,0 ml) a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró para proporcionar el producto sólido (126,8 mg, 74% de rendimiento). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 10,12 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,52 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,11 (d,
30 J= 8,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 12,3, 26,7 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,7, 25,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)-2-[4-(4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-5-fluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsufanil]acetamida
En una solución de 4-(4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-5-fluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol (85 mg, 0,29 mmoles), K2CO3 (44,4 mg, 0,32 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió 2-cloro-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil)acetamida (82,6 mg, 0,29 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. En el momento de la finalización de la reacción se añadió H2O (2 ml) a la reacción y se agitó hasta que se produjo la precipitación y se filtró el sólido (73,0 mg, 47% de rendimiento). 1H NMP (LMLO, 300 MHQ) 5 10,15 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,21-7,06 (m, 2H), 5,26 (d, J= 48,0 Hz, 2H), 4,29 (q aparente, J = 15,6 Hz, 2H), 2,71-2,58 (m, 3H), 2,25 (s,1H), 2,25-2,09 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 4H), 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Utilizando las materias primas apropiadas, se preparan los compuestos siguientes por procedimientos análogos a los métodos dados a conocer anteriormente:
2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-(ciclopropilmetil)fenil)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclobutilfenil)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-(ciclopropilmetil)naftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil) acetamida
2-[5-bromo-4-(2-cloro-4-ciclopropilfenil)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-trifluorometil-4-(2-cloro-4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil) acetamida
2-[5-bromo-4-(4-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil) acetamida
2-[5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(4-etil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilquinolin-8-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilisoquinolin-8-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(5-ciclopropilcinnolin-8-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(1-metilacenaften-5-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(2-metilacenaften-5-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
2-[5-bromo-4-(1,1-dimetilacenaften-5-il)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)acetamida
Inhibición de la transcriptasa inversa de VIH-1
Se detectó la actividad inhibidora en los compuestos contra el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) utilizando un ensayo basado en células de alta resolución utilizando luciferasa de luciérnaga que se expresa en VIH1 como gen indicador y pseudotipada con glucoproteína de envoltura de virus de la estomatitis vesicular (VSV-G). Los procedimientos experimentales fueron esencialmente como los descritos por Connor et al. en Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311 (Characterization of the functional properties of env genes from long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection) y Popik et al. en Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722 (Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid reft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4+ T cells). Debe valorarse particularmente que el virus contiene dos mutaciones introducidas en el gen de RT (K103N e Y181C, creadas por mutagénesis por PCR) que hacen al virus muy resistente a fármacos nucleósidos actuales contra el VIH-1. Se generaron soluciones madre del virus por cotransfection del ADN plásmido que codifica VSV-G con el vector pNL4-3Env(-)Luc(+) en las células 293T. Sesenta y cuatro horas después de la transfección, el medio que contiene el virus se recogió por centrifugación y se almacenó congelado a -80˚C.
Las células HeLa se infectaron con el virus VSV-G pseudotipado en presencia de compuestos de detección en un formato de placa de microvaloración de 384 pocillos. Cuarenta y ocho horas después de la infección inicial, se añadieron a las células tampón de lisis y Luciferase Assay Reagent (Promega) y se determinó la actividad de luciferasa por recuento de la luminiscencia resultante utilizando un luminómetro LJL. Ya que el gen luciferasa es trasladado al genoma del virus, su nivel de expresión refleja directamente el nivel de multiplicación del virus en presencia de un compuesto.
Para evaluar la actividad de los compuestos contra el VIH-1 natural, se empleó una estirpe de células HeLa-JC53
que expresa unas concentraciones elevadas de CD4 y CCR5 (Platt et al., Journal of Virology (1998), 72: 2855-2864: Effect of CCR5 and CD4 cell surface concentrations on infection by macrophagetropic isolates of human immunodeficiency virus type 1). La estirpe celular se modificó por aislamiento de una estirpe celular estable que expresa luciferasa bajo el control del activador del VIH-1 (repetición terminal larga, es decir, RTL). La infección por VIH-1 de esta estirpe celular estimula la transcripción de luciferasa del activador de VIH-1 y el nivel de expresión del gen luciferasa es proporcional al nivel de multiplicación del virus (Harrington et al. en Journal of Virology Methods (2000), 88: 111-115: Direct detection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicator cell assay; y Roos et al. en Virology (2000), 273: 307-315: LuSIV cells: a reporter cell line for the detection and quantification of a single cycle of HIV and SIV replication). Los procedimientos para la infección por el virus, análisis de compuestos y definalización de la actividad de luciferasa fueron los mismos que para el VIH-1 pseudotipado con VSV-G.
Se utilizaron dos métodos para evaluar la citotoxicidad de los compuestos positivos descubiertos en los ensayos con virus VIH-1. El primer método utilizó otra estirpe celular HeLa-JC53 que expresa constitutivamente una alta concentración de luciferasa sin infección vírica. El nivel de expresión de luciferasa en estas células actúa como indicador de multiplicación celular en presencia de los compuestos. Los procedimientos para el análisis de compuestos y definalización de actividad de luciferasa fueron los mismos que para las pruebas de infección de virus. El otro ensayo de toxicidad utilizó células HeLa-JC53 y un kit de análisis MTS comercializado (Promega) que mide la función de las mitocondrias de las células.
Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente, se sintetizaron 2-[5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-metil-4-sulfamoilfenil)acetamida y 2-[5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-acetamida, como eran el análogo de N-4-carbamilo, 2-[5-bromo-4-(4-etilnaftalen-1-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-cloro-4-carbamoilfenil)-acetamida y el análogo de N-4-carboxilo. Cada uno de los compuestos se probó contra un panel de transcriptasas inversas de VIH mutantes, incluyendo 20 de los 22 mutantes que se encuentran en aproximadamente el 2% o más de las muestras de pacientes que son resistentes a los más utilizados el inhibidor efavirenz de VIH-RT sin nucleósidos ((4S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona). Para cada uno de los 20 mutantes de alta prevalencia probados, por lo menos uno de estos compuestos fue más de 20 veces más potente que efavirenz o mostró CE50 inferior a 1 nM. En la mayoría de los casos se reunían ambos criterios. En la mayoría de los casos los tres compuestos eran más potentes que efavirenz. Se comparó la actividad de los compuestos en transcriptasas inversas naturales mutantes Y181C e Y188L. Ambas amidas fueron significativamente superiores a los ácidoscarboxílicos en las tres enzimas.
Resultados
Los compuestos de la invención y los compuestos comparativos se probaron frente a los naturales y cuatro transcriptasas inversas de VIH mutante. Los resultados se muestran en la tabla 1 como CE50 (nM) y CI50 (nM). En la tabla, A representa <50 nM, B está comprendido entre 50 y 100 nM, y c es >100 nM. ND es sin determinar. Los compuestos preferidos en la presente invención son los que presentan actividades en (WT) natural y mutantes

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Compuesto representado por la fórmula:
  2. 2.
    Compuesto representado por la fórmula:
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