CN117279880A - 环烷基溴的制造方法 - Google Patents

环烷基溴的制造方法 Download PDF

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CN117279880A
CN117279880A CN202280033800.6A CN202280033800A CN117279880A CN 117279880 A CN117279880 A CN 117279880A CN 202280033800 A CN202280033800 A CN 202280033800A CN 117279880 A CN117279880 A CN 117279880A
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加藤崚佑
木村隆浩
伊藤创一
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Abstract

本发明的目的在于提供以不使用重金属等的方式制造环烷基溴的方法。本发明提供式(2)〔式中，R表示与式(1)相同的含义。〕所示的化合物的制造方法，其通过在自由基引发剂的存在下或在光照射下使式(1)〔式中，R表示可经取代的C3‑C4环烷基，M表示碱金属。〕所示的化合物与溴反应而进行。

Description

环烷基溴的制造方法
技术领域
本发明涉及环烷基溴的制造方法。
背景技术
环烷基溴是能向以用作农医药领域的有效成分化合物的中间体的环烷基溴化镁、环烷基硼酸化合物为代表的各种化合物转化的有用的化合物。
例如专利文献1及专利文献2中记载了使用环丙基溴化镁、环丙基硼酸的医药品的合成例。
作为环烷基溴的合成方法，已知有使用化学计量量的重金属的方法。例如专利文献3及非专利文献1。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2006/26356
专利文献2：WO2011/042918
专利文献3：CN107915689
非专利文献
非专利文献1：Journal of the American Chemical Society，1951年，3176页
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供以不使用重金属等的方式制造环烷基溴的方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人对制造环烷基溴的方法进行了研究，结果发现，通过使用环烷基羧酸的钾盐，能够以不使用重金属等的方式制造目标环烷基溴。即，本发明如下所述。
[1]式(2)所示的化合物的制造方法，其通过在自由基引发剂的存在下或在光照射下使式(1)所示的化合物与溴反应而进行。
〔式中，R表示可经取代的C3-C4环烷基，M表示碱金属。〕
R-Br (2)
〔式中，R表示与上文相同的含义。〕
[2]如[1]所述的制造方法，其中，式(1)所示的化合物中，R为环丙基或环丁基。
[3]如[1]或[2]所述的制造方法，其中，式(1)所示的化合物中，M为钾或铯。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，自由基引发剂为偶氮化合物。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其在溶剂的存在下实施。
[6]如[5]所述的制造方法，其中，作为溶剂，使用卤代烃、腈或酯。
[7]如[5]或[6]所述的制造方法，其中，作为溶剂，使用芳基氯、C1-C3烷基腈、苯甲腈或乙酸C1-C6烷基酯。
发明效果
根据本发明，能够以不使用重金属等的方式合成环烷基溴。
具体实施方式
对本发明中的取代基进行说明。
本说明书中的“CY-CZ”这样的表述是指碳原子数为Y至Z。例如，“C1-C6”的表述是指碳原子数为1至6。
作为C1-C6烷基，例如，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基。
作为C1-C6烷氧基，例如，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
作为C2-C7烷基羰基，例如，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、己酰基及庚酰基。
作为C2-C7烷氧基羰基，例如，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙基氧基羰基、丁氧基羰基、戊基氧基羰基及己基氧基羰基。
作为C1-C6烷基硫基，例如，可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
作为C1-C6烷基亚磺酰基，例如，可举出甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基、丙烷亚磺酰基、丙烷-2-基亚磺酰基、丁烷亚磺酰基、戊烷亚磺酰基及己烷亚磺酰基。
作为C1-C6烷基磺酰基，例如，可举出甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-基磺酰基、丁烷磺酰基、戊烷磺酰基及己烷磺酰基。
作为二(C1-C6烷基)氨基羰基，例如，可举出二甲基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、二异丙基羰基及二己基氨基羰基。
作为(可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基，例如，可举出N-甲基乙酰胺基、N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺基及N-己基庚酰胺基。
所谓卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为芳基，例如，可举出苯基、萘基、茚满基及四氢萘基。
作为杂芳基，例如，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及四嗪基。
取代基经2个以上的卤素原子或取代基取代的情况下，这些卤素原子或取代基各自可以相同也可以不同。
作为式(1)中R表示的C3-C4环烷基可具有的取代基，可举出选自组A中的1个以上的取代基。
组A：由可经选自组B中的1个以上的取代基取代的C1-C6烷基、可经选自组C中的1个以上的取代基取代的C3-C7环烷基、可经选自组D中的1个以上的取代基取代的芳基、可经选自组D中的1个以上的取代基取代的杂芳基、OR1、OS(O)mR1、OC(O)R1、NR1R2、NR1NR2R3、NR2OR1、NR2C(O)R1、NR2NR3C(O)R1、NR2C(O)OR1、NR2NR3C(O)OR1、NR1C(O)NR2R3、NR2S(O)2R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、C(O)NR2S(O)2R1、CR2＝NOR1、S(O)mR1、氰基、硝基、甲酰基或卤素原子组成的组。
R1、R2及R3相同或彼此不同，表示可经选自组B中的1个以上的取代基取代的C1-C6烷基、可经选自组C中的1个以上的取代基取代的C3-C7环烷基、或可经选自组D中的1个以上的取代基取代的芳基，
m表示0、1或2。
组B：由可经选自组C中的1个以上的取代基取代的C3-C7环烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷氧基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基硫基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、(可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基氧基、氰基、硝基、甲酰基及卤素原子组成的组。
组C：由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷氧基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基硫基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、(可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基氧基、氰基、硝基、甲酰基及卤素原子组成的组。
组D：由可经选自组E中的1个以上的取代基取代的C3-C7环烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷氧基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基硫基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、(可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基、可经选自组E中的1个以上的取代基取代的芳基氧基、氰基、硝基、甲酰基及卤素原子组成的组。
组E：由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C2-C7烷氧基羰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基硫基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基亚磺酰基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基磺酰基、氰基、硝基及卤素原子组成的组。
优选地，作为R表示的C3-C4环烷基可具有的取代基，可举出选自组F中的1个以上的取代基。
组F：由可经选自组G中的1个以上的取代基取代的C1-C6烷基、可经选自组H中的1个以上的取代基取代的C3-C7环烷基、可经选自组H中的1个以上的取代基取代的芳基、OR1、S(O)mR1或卤素原子组成的组。
组G：由可经1个以上的卤素原子取代的C3-C7环烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、芳基、芳基氧基{该芳基及该芳基氧基可以经选自由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基及卤素原子组成的组中的1个以上的取代基取代}、及卤素原子组成的组。
组H：由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C3-C7环烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基、芳基、芳基氧基{该芳基及该芳基氧基可以经选自由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基及卤素原子组成的组中的1个以上的取代基取代}、及卤素原子组成的组。
更优选地，作为R表示的C3-C4环烷基可具有的取代基，可举出可以经选自由可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷基、可经1个以上的卤素原子取代的芳基、可经1个以上的卤素原子取代的C3-C7环烷基、可经1个以上的卤素原子取代的C1-C6烷氧基及卤素原子组成的组中的1个以上的取代基取代的C3-C4环烷基，
进一步优选R为C3-C4环烷基。
作为式(1)中M表示的碱金属，可举出锂、钠、钾、铷、铯，优选为钾、铯，更优选为钾。
对本反应进行说明。
在溶剂的存在下进行本反应时，作为该溶剂，例如可举出烷基氯、芳基氯、烷基溴、芳基溴等卤代烃；C1-C3烷基腈、芳香族腈等腈；乙酸C1-C6烷基酯、苯甲酸C1-C6烷基酯等酯；四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙醚、聚乙二醇等醚；及碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯等碳酸酯。作为烷基氯，例如可举出二氯甲烷、氯仿等；作为芳基氯，例如可举出单氯苯、邻二氯苯、对二氯苯等；作为烷基溴，例如可举出溴甲烷等；作为芳基溴，例如可举出溴苯等；作为C1-C3烷基腈，例如可举出乙腈、丙腈等；作为芳香族腈，例如可举出苯甲腈等；作为乙酸C1-C6烷基酯，例如可举出乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；作为苯甲酸C1-C6烷基酯，例如可举出苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丁酯等。
优选的溶剂为卤代烃、腈及酯，进一步优选为芳基氯、C1-C3烷基腈、苯甲腈及乙酸C1-C6烷基酯，更优选为单氯苯、乙腈、苯甲腈及乙酸丁酯。
溶剂可以仅为一种，也可以组合使用多种溶剂。
相对于式(1)所示的化合物(以下记为化合物(1))1重量份而言，溶剂的使用量为0.1～100重量份，优选为0.5～10重量份。
关于溴的使用量，相对于化合物(1)1摩尔而言通常为0.5～10摩尔的比例，优选为0.8～2.0摩尔的比例。
关于自由基引发剂的使用量，相对于化合物(1)1摩尔而言通常为0.001～1.0摩尔的比例，优选为0.01～0.1摩尔的比例。
作为自由基引发剂，可举出偶氮二异丁腈(AIBN)、2,2’-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈(V-70)、2,2’-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(VA-044)、2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐(V-50)等偶氮化合物；叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰等过氧化物，优选为偶氮化合物，进一步优选为偶氮二异丁腈。
在光照射下进行本反应时，作为光源，例如可举出高压汞灯、低压汞灯及白炽灯，优选为高压汞灯。
也可以并用自由基引发剂及光照射。
反应温度通常为0℃～200℃的范围，优选为30℃～100℃，更优选为60～80℃。
反应时间通常为0.1～100小时，优选为0.5～10小时。
本反应中的原料的混合方法例如可举出将全部原料加入一个容器中的分批式、以及使用了流动反应装置的流动方式。
作为分批式的混合方法，例如可举出下述方法：向化合物(1)与溶剂的混合溶液中加入自由基引发剂之后滴加溴的方法；或者，向溶剂与自由基引发剂的混合溶液中，同时滴加化合物(1)与溶剂的混合溶液和溴的方法。根据需要，也可以预先通过基于浓缩或脱水剂的添加的水分除去操作对化合物(1)与溶剂的混合溶液进行处理。当自由基引发剂的作用通过光照射来进行时，可举出一边对化合物(1)与溶剂的混合溶液进行光照射一边滴加溴的方法。在任意情况下，溴均可以直接添加，也可以用溶剂稀释后添加。作为溴的滴加时间，通常为0.1～100小时，优选为0.1～24小时。在流动方式的情况下，可举出将自由基引发剂与溶剂的混合溶液、化合物(1)、和溴向流动反应装置中通液的方法。当自由基引发剂的作用通过光照射来进行时，可举出将化合物(1)与溶剂的混合溶液和溴向被光照射的流动反应装置中通液的方法。
反应结束后，可以通过进行下述后处理操作而将化合物(2)分离：对反应混合物进行蒸馏；将反应混合物与中性或弱碱性的水混合后，利用有机溶剂进行萃取，对所得到的有机层进行干燥或蒸馏；等等。
另外，也可以进一步通过蒸馏、重结晶或色谱法等方法对分离出的化合物(2)进行纯化。
化合物(1)可以使用市售的化合物，也可以使用通过已知的方法合成的化合物。作为化合物(1)的合成方法，例如，可以通过使对应的羧酸、碱和式(1)中的M为氢原子的羧酸进行中和反应而得到，所述碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等碱金属氢氧化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇盐；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等碱金属磷酸盐；氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨基钠、氨基钾等碱金属氨基化物；六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾；等等。
本反应会受到水分的影响，因此，反应体系的水分量优选相对于化合物(1)而言为1.0重量％以下，更优选为0.2重量％以下。因此，化合物(1)更优选除去了水分。化合物(1)的水分浓度优选为1.0重量％以下，更优选为0.2重量％以下。化合物(1)的水分除去的方法例如可举出下述方法：使其与无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等脱水剂发生作用的方法；或者，通过浓缩而除去的方法。例如，利用对应的羧酸和碱金属氢氧化物合成的(1)可以在中和反应后进行共沸脱水，由此将其水分除去。在使用碱金属醇盐的情况下，可以对通过中和反应产生的醇进行浓缩，由此得到与反应对应的化合物(1)。在使用碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物或碱金属氨基化物作为碱的情况下，也可以不对化合物(1)进行分离而将中和反应后的溶液直接用于本反应。
实施例
以下，基于实施例对本发明进行说明。需要说明的是，就化合物(1)及化合物(2)的含量而言，将市售品作为标准品，分别利用气相色谱，通过内标法求出。
参考例1
在氮气氛下，于20℃向环丙烷甲酸20g及乙醇200g的混合物中加入叔丁醇钾26.07g，于50℃搅拌1小时。对所得到的混合物进行浓缩，得到水分浓度为0.0064wt％的环丙烷甲酸钾27.26g。
实施例1
在氮气氛下，于70℃，经2小时向参考例1中得到的环丙烷甲酸钾7.5g、AIBN0.496g及单氯苯22.5g的混合物中滴加溴9.65g及单氯苯15g的混合物。利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丙基溴4.90g。(收率为67.6％)
实施例2
在氮气氛下，于70℃，在光(光源：400W高压汞灯)照射下，经2小时向参考例1中得到的环丙烷甲酸钾7.5g及乙腈45g的混合物中滴加溴9.65g及乙腈30g的混合物。搅拌2小时后，利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丙基溴4.82g。(收率为65.9％)
实施例3
作为溶剂，使用乙腈来代替单氯苯，除此以外，与实施例1同样地进行，以54.5％的收率得到环丙基溴。
实施例4
作为溶剂，使用苯甲腈来代替单氯苯，除此以外，与实施例1同样地进行，以52.1％的收率得到环丙基溴。
实施例5
作为溶剂，使用乙酸丁酯来代替单氯苯，除此以外，与实施例1同样地进行，以50.3％的收率得到环丙基溴。
参考例2
在氮气氛下，于20℃向环丁烷甲酸2g及乙醇20g的混合物中加入叔丁醇钾2.24g，于50℃搅拌1小时。对所得到的混合物进行浓缩，得到水分浓度为0.20wt％的环丁烷甲酸钾2.54g。
实施例6
在氮气氛下，于70℃，经2小时向参考例2中得到的环丁烷甲酸钾0.5g、AIBN 0.03g及单氯苯3.0g的混合物中滴加溴0.58g及单氯苯2.0g的混合物。利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丁基溴0.36g。(收率为75.0％)
实施例7
在氮气氛下，于室温将环丙烷甲酸5.0g、AIBN 0.477g、磷酸三钾6.16g及乙腈30g混合，得到包含环丙烷甲酸钾的混合物。接着，于70℃，经2小时向该混合物中滴加溴9.28g及乙腈20g的混合物。搅拌3小时后，利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丙基溴3.82g。(收率为54.3％)
实施例8
在氮气氛下，于室温将环丙烷甲酸5.0g、磷酸三钾6.16g及乙腈30g混合，得到包含环丙烷甲酸钾的混合物。接着，于70℃，在光(光源：400W高压汞灯)照射下，经2小时向该混合物中滴加溴9.28g及乙腈20g的混合物。搅拌4小时后，利用气相色谱内标法对所得到的溶液进行分析，确认了其含有环丙基溴4.61g。(收率为65.7％)
参考例3
在氮气氛下，于20℃向环丙烷甲酸5g及甲醇50g的混合物中加入甲醇钠11.2g，于50℃搅拌1小时。对所得到的混合物进行浓缩，得到水分浓度为0.29wt％的环丙烷甲酸钠6.97g。
实施例9
在氮气氛下，于70℃，经2小时向环丙烷甲酸钠0.5g、AIBN 0.038g及乙腈3.0g的混合物中滴加溴0.74g及乙腈2.0g的混合物。于相同温度搅拌4小时后，利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丙基溴0.14g。(收率为24.1％)
参考例4
在氮气氛下，于70℃，经2小时向环戊烷甲酸钾0.5g、AIBN 0.03g及单氯苯3.0g的混合物中滴加溴0.52g及单氯苯2.0g的混合物。利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环戊基溴0.1g。(收率为20.7％)
实施例10
使用了水分浓度为0.99wt％的环丙烷甲酸钾，除此以外，与实施例1同样地进行，以31.3％的收率得到环丙基溴。
实施例11
使用了水分浓度为0.010wt％的环丙烷甲酸钾，除此以外，与实施例1同样地进行，以56.3％的收率得到环丙基溴。
参考例5
在氮气氛下，于20℃向环丙烷甲酸10g及乙醇50g的混合物中加入碳酸铯18.9g，于50℃搅拌1小时。针对所得到的混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去。将所得到的环丙烷甲酸铯在氯苯中进行回流脱水之后，在减压下将溶剂蒸馏除去，由此得到水分浓度为0.009wt％的环丙烷甲酸铯23.88g。
实施例12
在氮气氛下，于70℃，经2小时向环丙烷甲酸铯10g、AIBN 0.377g及氯苯40g的混合物中滴加溴7.33g及氯苯10g的混合物。于相同温度搅拌4小时后，利用气相色谱内标法对所得到的混合物进行分析，确认了其含有环丙基溴3.77g。(收率为68.0％)
[GC分析条件]
柱：DB-WAX(0.25μm×0.25mmΦ×30m)
注入口温度：250℃
检测器：FID，250℃
控制模式：线速度压力：188.2kPa线速度：55.7cm/sec
载气：氦
流量：3.23mL/min
注入量：1.0μL(分流比为50:1)
柱箱温度：40℃(20min)→20℃/min→250℃(20min)
产业上的可利用性
根据本发明，能够以不使用重金属等的方式合成环烷基溴(其是作为农医药领域的有效成分化合物的制造原料有用的化合物)。

Claims (7)

1.式(2)所示的化合物的制造方法，所述制造方法通过在自由基引发剂的存在下或在光照射下使式(1)所示的化合物与溴反应而进行，
式(1)中，R表示可经取代的C3-C4环烷基，M表示碱金属，
R——Br(2)
式(2)中，R表示与上文相同的含义。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，式(1)所示的化合物中，R为环丙基或环丁基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的制造方法，其中，式(1)所示的化合物中，M为钾或铯。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，自由基引发剂为偶氮化合物。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，所述制造方法在溶剂的存在下实施。
6.如权利要求5所述的制造方法，其中，作为溶剂，使用卤代烃、腈或酯。
7.如权利要求5或权利要求6所述的制造方法，其中，作为溶剂，使用芳基氯、C1-C3烷基腈、苯甲腈或乙酸C1-C6烷基酯。
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