DE112022002825T5

DE112022002825T5 - Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylbromid

Info

Publication number: DE112022002825T5
Application number: DE112022002825.4T
Authority: DE
Inventors: Ryosuke Kato; Takahiro Kimura; Soichi Ito
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2021-05-28
Filing date: 2022-04-15
Publication date: 2024-03-14
Also published as: WO2022249788A1; JPWO2022249788A1; CN117279880A

Abstract

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Cycloalkylbromids ohne Verwendung von Schwermetallen und dgl. bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer durch Formel (2) dargestellten Verbindung, wobei R eine gegebenenfalls substituierte C3-C4-Cycloalkylgruppe darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch Formel (1), wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und M ein Alkalimetall darstellt, mit Brom in Gegenwart eines Radikalstarters oder unter Bestrahlung mit Licht bereit.

Description

Technisches Fachgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cycloalkylbromids.
Stand der Technik
Ein Cycloalkylbromid ist eine nützliche Verbindung, die in verschiedene Verbindungen, einschließlich eines Cycloalkylmagnesiumbromids und einer Cycloalkylborsäureverbindung, umgewandelt werden kann, die als Zwischenprodukte von Wirkstoffen auf dem agropharmazeutischen Fachgebiet verwendet werden.
Zum Beispiel beschreiben die Patentdruckschrift 1 und Patentdruckschrift 2 Synthesebeispiele von Arzneimitteln unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid und Cyclopropylborsäure.
Als ein Verfahren zur Synthese eines Cycloalkylbromids ist ein Verfahren unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge eines Schwermetalls bekannt. Zum Beispiel sind die Patentdruckschrift 3 und Nicht-Patentdruckschrift 1 bekannt.
Dokumente des Stands der Technik
Patentdruckschriften

Patentdruckschrift 1: WO 2006/26356
Patentdruckschrift 2: WO 2011/042918
Patentdruckschrift 3: CN 107915689

Nicht-Patentdruckschrift
Nicht-Patentdruckschrift 1: Journal of the American Chemical Society, 1951, S. 3176
Zusammenfassung der Erfindung
Durch die Erfindung zu lösende Probleme
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Cycloalkylbromids ohne Verwendung von Schwermetallen und dgl. bereitzustellen.
Lösungen der Probleme
Als ein Ergebnis der Untersuchung eines Verfahrens zur Herstellung eines Cycloalkylbromids haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung festgestellt, dass ein gewünschtes Cycloalkylbromid ohne Verwendung von Schwermetallen und dgl. unter Verwendung eines Kaliumsalzes einer Cycloalkylcarbonsäure hergestellt werden kann. Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft folgendes.

[1] Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch Formel (2)
wobei R eine gegebenenfalls substituierte C3-C4-Cycloalkylgruppe darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch Formel (1)
wobei R die gleiche Bedeutung darstellt, wie vorstehend beschrieben, und M ein Alkalimetall darstellt, mit Brom in Gegenwart eines Radikalstarters oder unter Lichtbestrahlung.
[2] Das Verfahren gemäß [1], wobei in der Verbindung, dargestellt durch Formel (1), R eine Cyclopropylgruppe oder eine Cyclobutylgruppe ist.
[3] Das Verfahren gemäß [1] oder [2], wobei in der Verbindung, dargestellt durch Formel (1), M Kalium oder Cäsium ist.
[4] Das Verfahren gemäß einem von [1] bis [3], wobei der Radikalstarter eine Azoverbindung ist.
[5] Das Verfahren gemäß einem von [1] bis [4], das in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
[6] Das Verfahren gemäß [5], wobei ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril oder ein Ester als das Lösungsmittel verwendet wird.
[7] Das Verfahren gemäß [5] oder [6], wobei ein Arylchlorid, ein C1-C3-Alkylnitril, ein Benzonitril oder ein C1-C6-Alkylacetatester als das Lösungsmittel verwendet wird.

Wirkungen der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Cycloalkylbromid ohne Verwendung von Schwermetallen und dgl. synthetisiert werden.
Detaillierte Beschreibung
Ein Substituent in der vorliegenden Erfindung wird beschrieben.
Der Ausdruck „CY-CZ“, wie hier verwendet, stellt dar, dass die Zahl der Kohlenstoffatome von Y bis Z ist. Zum Beispiel stellt der Ausdruck „C1-C6“ dar, dass die Zahl der Kohlenstoffatome 1 bis 6 beträgt.
Beispiele der C1-C6-Alkylgruppe schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine 1-Ethylpropylgruppe, eine Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe ein.
Beispiele der C1-C6-Alkoxygruppe schließen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe und eine Hexyloxygruppe ein.
Beispiele der C2-C7-Alkylcarbonylgruppe schließen eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe, eine Butanoylgruppe, eine 2-Methylpropanoylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine Hexanoylgruppe und eine Heptanoylgruppe ein.
Beispiele der C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe schließen eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Isopropyloxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe und eine Hexyloxycarbonylgruppe ein.
Beispiele der C1-C6-Alkylthiogruppe schließen eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe und eine Hexylthiogruppe ein.
Beispiele der C1-C6-Alkylsulfinylgruppe schließen eine Methansulfinylgruppe, eine Ethansulfinylgruppe, eine Propansulfinylgruppe, eine Propan-2-ylsulfinylgruppe, eine Butansulfinylgruppe, eine Pentansulfinylgruppe und eine Hexanesulfinylgruppe ein.
Beispiele der C1-C6-Alkylsulfonylgruppe schließen eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Propan-2-ylsulfonylgruppe, eine Butansulfonylgruppe, eine Pentansulfonylgruppe und eine Hexansulfonylgruppe ein.
Beispiele der Di(C1-C6-alkyl)aminocarbonylgruppe schließen eine Dimethylaminocarbonylgruppe, eine Ethylmethylaminocarbonylgruppe, eine Diisopropylcarbonylgruppe und eine Dihexylaminocarbonylgruppe ein.
Beispiele der (C2-C7-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Halogenatomen)(C1-C6-alkyl)aminogruppe schließen eine N-Methylacetaminogruppe, eine N-Methyl-2,2,2-trifluoracetaminogruppe und eine N-Hexylheptanoylaminogruppe ein.
Das Halogenatom bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein lodatom.
Beispiele der Arylgruppe schließen eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indanylgruppe und eine Tetrahydronaphthylgruppe ein.
Beispiele der Heteroarylgruppe schließen eine Pyrrolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Oxadiazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Triazinylgruppe und eine Tetrazinylgruppe ein.
Wenn der Substituent mit zwei oder mehreren Halogenatomen oder Substituenten substituiert ist, können die Halogenatome oder Substituenten gleich oder verschieden sein.
Beispiele des Substituenten, die der C3-C4-Cycloalkylrest aufweisen kann, der durch R in der Formel (1) dargestellt wird, schließen einen oder mehrere Substituenten ein, die aus der Gruppe A ausgewählt sind.
Gruppe A: eine Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B, C3 bis C7-Cycloalkylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe C, Arylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe D, Heteroarylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe D, OR¹, OS(O)_mR¹, OC(O)R¹, NR¹R², NR¹NR²R³, NR²OR¹, NRzC(O)R¹, NR²NR³C(O)R¹, NR²C(O)OR¹, NR^zNR³C(O)OR¹, NR¹C(O)NR²R³, NR²S(O)₂R¹, (Z(O)R¹, C(O)OR¹, C(O)NR¹R², C(O)NR²S(O)₂R¹, CR²=NOR¹, S(O)_mR¹, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe oder einem Halogenatom.
R¹, R² und R³ sind gleich oder verschieden und stellen jeweils eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Gruppe B, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Gruppe C oder eine Arylgruppe gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Gruppe D dar, und m stellt 0, 1 oder 2 dar.
Gruppe B: eine Gruppe, bestehend aus einer C3-C7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Gruppe C, einer C1-C6-Alkoxygruppe gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Di(C1-C6 alkyl)aminocarbonylgruppe, einer (C2-C7-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen)(C1-C6-alkyl)aminogruppe, einer Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe E, einer Aryloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe E, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe und einem Halogenatom.
Gruppe C: eine Gruppe bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Di(C1-C6 alkyl)aminocarbonylgruppe, einer (C2-C7-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen)(C1-C6-alkyl)aminogruppe, einer Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe E, einer Aryloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Gruppe E, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe und einem Halogenatom.
Gruppe D: eine Gruppe, bestehend aus einer C3-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe E, einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Di(C1-C6 alkyl)aminocarbonylgruppe, einer (C2-C7-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen)(C1-C6-alkyl)aminogruppe, einer Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe E, einer Aryloxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus E, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Formylgruppe und einem Halogenatom.
Gruppe E: eine Gruppe, bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C2-C7-Alkoxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylthiogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfinylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe und einem Halogenatom.
Vorzugsweise schließen Beispiele des Substituenten, die die C3-C4-Cycloalkylgruppe aufweisen kann, die durch R dargestellt wird, einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe F, ein.
Gruppe F: eine Gruppe, bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe G, einer C3-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe H, einer Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Gruppe H, OR¹, S(O)_mR¹ oder einem Halogenatom.
Gruppe G: eine Gruppe, bestehend aus einer C3-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe {die Arylgruppe und die Aryloxygruppe sind gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen und einem Halogenatom} und einem Halogenatom.
Gruppe H: eine Gruppe, bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C3-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe {die Arylgruppe und die Aryloxygruppe sind gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, und einem Halogenatom} und einem Halogenatom.
Stärker bevorzugt schließen Beispiele des Substituenten, die die C3-C4-Cycloalkylgruppe aufweisen kann, die durch R dargestellt wird, eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, eine Arylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, eine C3-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, eine C1-C6-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, und eine C3-C4-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, ein, und R ist noch stärker bevorzugt eine C3-C4-Cycloalkylgruppe.
Beispiele des durch M in der Formel (1) dargestellten Alkalimetalls schließen Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium und Cesium ein, Kalium und Cesium sind bevorzugt, und Kalium ist stärker bevorzugt.
Die vorliegende Umsetzung wird beschrieben.
Wenn die vorliegende Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wird, schließen Beispiele des Lösungsmittels halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Alkylchlorid, Arylchlorid, Alkylbromid und Arylbromid; Nitrile, wie C1-C3-Alkylitril und aromatisches Nitril; Ester, wie C1-C6-Alkylacetat und C1-C6-Alkylbenzoat; Ether, wie Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Cyclopentylmethylether, Diethylether und Polyethylenglycol; und Carbonsäureester, wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat und Propylencarbonat, ein. Beispiele des Alkylchlorids schließen Dichlormethan und Chloroform ein; und Beispiele des Arylchlorids schließen Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol und p-Dichlorbenzol ein; Beispiele des Alkylbromids schließen Brommethan ein; Beispiele des Arylbromids schließen Brombenzol ein; Beispiele des C1-C3-Alkylnitrils schließen Acetonitril und Propionnitril ein; Beispiele des aromatischen Nitrils schließen Benzonitril ein; Beispiele des C1-C6-Alkylacetats schließen Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat ein; und Beispiele des C1-C6-Benzoatalkylesters schließen Methylbenzoat, Ethylbenzoat und Butylbenzoat ein.
Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile und Ester, stärker bevorzugte Lösungsmittel sind Arylchlorid, C1-C3-Alkylnitril, Benzonitril und C1-C6-Essigsäurealkylester, und noch stärker bevorzugte Lösungsmittel sind Monochlorbenzol, Acetonitril, Benzonitril und Butylacetat. Das Lösungsmittel kann nur eine Art sein, oder mehrere Lösungsmittel können in Kombination verwendet werden.
Die Menge des verwendeten Lösungsmittels beträgt 0,1 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil der durch Formel (1) dargestellten Verbindung (nachstehend als die Verbindung (1)) bezeichnet.
Die Menge des verwendeten Broms liegt üblicherweise in einem Anteil von 0,5 bis 10 mol und vorzugsweise einem Anteil von 0,8 bis 2,0 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung (1).
Die Menge des verwendeten Radikalstarters liegt üblicherweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 mol und vorzugsweise einem Anteil von 0,01 bis 0,1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung (1).
Beispiele des Radikalstarters schließen Azoverbindungen, wie Azobisisobutyronitril (AIBN), 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril (V-70), 2,2'-Azobis[2-[2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid (VA-044) und 2,2'-Azobis(2-methylpropionamidin)-Dihydrochlorid (V-50); und Peroxide, wie tert-Butylhydroperoxid und Benzoylperoxid, ein, eine Azoverbindung ist bevorzugt und Azobisisobutyronitril ist stärker bevorzugt.
Wenn die vorliegende Umsetzung unter Bestrahlung mit Licht durchgeführt wird, schließen Beispiele der Lichtquelle eine Hochdruck-Quecksilberlampe, eine Niederdruck-Quecksilberlampe und eine Glühlampe ein, und eine Hochdruck-Quecksilberlampe ist bevorzugt.
Ein Radikalstarter und Lichtbestrahlung können in Kombination verwendet werden.
Die Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von 0°C bis 200°C, vorzugsweise 30°C bis 100°C und stärker bevorzugt 60°C bis 80°C.
Die Umsetzungsdauer beträgt üblicherweise 0,1 bis 100 Stunden und vorzugsweise 0,5 bis 10 Stunden.
Beispiele des Verfahrens des Mischens der Ausgangssubstanzen in der vorliegenden Umsetzung schließen ein Chargenverfahren, bei dem alle Ausgangssubstanzen in einen Behälter gegeben werden, und ein Fließverfahren unter Verwendung eines Fließreaktors ein.
Beispiele des Mischverfahrens vom Chargentyp schließen ein Verfahren, wobei ein Radikalstarter zu einer gemischten Lösung der Verbindung (1) und eines Lösungsmittels gegeben wird und dann Brom zugetropft wird, und ein Verfahren ein, wobei eine gemischte Lösung der Verbindung (1) und eines Lösungsmittels und Brom gleichzeitig zu einer gemischten Lösung des Lösungsmittels und eines Radikalstarters getropft werden. Falls erforderlich kann die gemischte Lösung der Verbindung (1) und des Lösungsmittels mit einem Verfahren der Entfernung von Feuchtigkeit durch Konzentrieren oder Zugabe eines Entwässerungsmittels behandelt werden. Wenn der Radikalstarter durch Lichtbestrahlung gestartet wird, gibt es ein Verfahren, bei dem Brom zu der gemischten Lösung der Verbindung (1) und des Lösungsmittels getropft wird, während eine Bestrahlung mit Licht durchgeführt wird. In jedem Fall kann Brom wie es ist zugegeben werden oder kann nach Verdünnen mit einem Lösungsmittel zugegeben werden. Die Dauer für das Zutropfen von Brom beträgt üblicherweise 0,1 bis 100 Stunden und vorzugsweise 0,1 bis 24 Stunden. Bei dem Fließverfahren gibt es ein Verfahren des Durchleitens der Verbindung (1), einer gemischten Lösung des Radikalstarters und des Lösungsmittels und Brom durch den Fließreaktor. Wenn der Radikalstarter durch Bestrahlung mit Licht durchgeführt wird, gibt es ein Verfahren des Durchleitens der gemischten Lösung der Verbindung (1) und des Lösungsmittels und Brom durch einen Fließreaktor, der mit Licht bestrahlt wird.
Nach vollständiger Umsetzung können Nachbehandlungsverfahren, wie Destillation eines Reaktionsgemisches, durchgeführt werden; und nach Mischen des Reaktionsgemisches mit neutralem oder schwach basischem Wasser werden eine Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Trocknen oder Destillation der erhaltenen organischen Schicht durchgeführt, wobei eine Verbindung (2) isoliert werden kann.
Die isolierte Verbindung (2) kann mit einem Verfahren, wie Destillation, Umkristallisation oder Chromatographie, weiter gereinigt werden.
Als die Verbindung (1) kann eine im Handel erhältliche Verbindung verwendet werden, oder eine mit einem bekannten Verfahren synthetisierte Verbindung kann verwendet werden. Als ein Verfahren der Synthese der Verbindung (1) kann zum Beispiel die Verbindung (1) durch Neutralisationsreaktion einer entsprechenden Carbonsäure, einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cesiumhydroxid; eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid oder Kalium-tert-butoxid; eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Cesiumcarbonat; eines Alkalimetallphosphats, wie Trinatriumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Trikaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogenphosphat; eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid und Kaliumamid; Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid; und einer Carbonsäure, in der M ein Wasserstoffatom in der Formel (1) ist, erhalten werden.
Da die vorliegende Umsetzung durch Feuchtigkeit beeinträchtigt wird, beträgt die Feuchtigkeitsmenge eines Reaktionssystems vorzugsweise 1,0 Gew.-% oder weniger, stärker bevorzugt 0,2 Gew.-% oder weniger in Bezug auf die Verbindung (1). So ist bevorzugt, aus der Verbindung (1) Feuchtigkeit zu entfernen. Die Feuchtigkeitskonzentration der Verbindung (1) beträgt vorzugsweise 1,0 Gew.-% oder weniger und stärker bevorzugt 0,2 Gew.-% oder weniger. Ein Verfahren des Entfernens von Feuchtigkeit aus der Verbindung (1) ist zum Beispiel ein Verfahren, bei dem man die Verbindung (1) auf ein Entwässerungsmittel, wie wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat oder Molsieb, wirken lässt; oder ein Verfahren der Entfernung von Feuchtigkeit durch Konzentration. Zum Beispiel kann Durchführen einer azeotropen Entwässerung nach Neutralisationsreaktion Feuchtigkeit aus (1) entfernen, die durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxids synthetisiert wurde. Wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, kann die für die Umsetzung geeignete Verbindung (1) durch Konzentrieren des durch die Neutralisationsreaktion gebildeten Alkohols erhalten werden. Wenn ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallphosphat, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallamid als eine Base verwendet wird, kann die Lösung nach der Neutralisationsreaktion wie sie ist in der vorliegenden Umsetzung ohne Isolieren der Verbindung (1) verwendet werden.
Beispiele
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung basierend auf Beispielen beschrieben. Die Gehalte der Verbindung (1) und der Verbindung (2) wurden jeweils mit einem Gaschromatographieverfahren mit internem Standard unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Produkts als eine Probe bestimmt.
Bezugsbeispiel 1
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 26,07 g tert-Butoxykalium zu einem Gemisch von 20 g Cyclopropancarbonsäure und 200 g Ethanol bei 20°C gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde konzentriert, wobei 27,26 g Kaliumcyclopropancarboxylat mit einer Feuchtigkeitskonzentration von 0,0064 Gew.-% erhalten wurden.
Beispiel 1
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 9,65 g Brom und 15 g Monochlorbenzol zu einem Gemisch von 7,5 g Kaliumcyclopropancarboxylat, das in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, 0,496 g AIBN und 22,5 g Monochlorbenzol bei 70°C während 2 Stunden getropft. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, und es wurde bestätigt, dass 4,90 g Cyclopropylbromid enthalten waren. (Ausbeute 67,6 %).
Beispiel 2
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 9,65 g Brom und 30 g Acetonitril zu einem Gemisch von 7,5 g Kaliumcyclopropancarboxylat, das in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, und 45 g Acetonitril während 2 Stunden unter Lichtbestrahlung (Lichtquelle: 400 W Hochdruck-Quecksilberlampe) bei 70°C getropft. Nach 2 Stunden Rühren wurde das erhaltene Gemisch mit einem Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, wobei bestätigt wurde, dass 4,82 g Cyclopropylbromid enthalten waren. (Ausbeute 65,9 %).
Beispiel 3
Cyclopropylbromid wurde mit einer Ausbeute von 54,5 % auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Acetonitril als das Lösungsmittel statt Monochlorbenzol verwendet wurde.
Beispiel 4
Cyclopropylbromid wurde mit einer Ausbeute von 52,1 % auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Benzonitril als das Lösungsmittel statt Monochlorbenzol verwendet wurde.
Beispiel 5
Cyclopropylbromid wurde mit einer Ausbeute von 50,3 % auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Butylacetat als das Lösungsmittel statt Monochlorbenzol verwendet wurde.
Bezugsbeispiel 2
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,24 g tert-Butoxykalium zu einem Gemisch von 2 g Cyclobutancarbonsäure und 20 g Ethanol bei 20°C gegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde konzentriert, wobei 2,54 g Kaliumcyclobutancarboxylat mit einer Feuchtigkeitskonzentration von 0,20 Gew.-% erhalten wurden.
Beispiel 6
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 0,58 g Brom und 2,0 g Monochlorbenzol zu einem Gemisch von 0,5 g Kaliumcyclobutancarboxylat, das in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, 0,03 g AIBN und 3,0 g Monochlorbenzol bei 70°C während 2 Stunden getropft. Das erhaltene Gemisch wurde durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, und es wurde bestätigt, dass 0,36 g Cyclobutylbromid enthalten waren. (Ausbeute 75,0 %)
Beispiel 7
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 5,0 g Cyclopropancarbonsäure, 0,477 g AIBN, 6,16 g Trikaliumphosphat und 30 g Acetonitril bei Raumtemperatur gemischt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das Kaliumcyclopropancarboxylat enthielt. Dann wurde ein Gemisch von 9,28 g Brom und 20 g Acetonitril während 2 Stunden bei 70°C zu dem Gemisch getropft. Nach 3 Stunden Rühren wurde das erhaltene Gemisch durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, wobei bestätigt wurde, dass 3,82 g Cyclopropylbromid enthalten waren. (Ausbeute 54,3 %)
Beispiel 8
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 5,0 g Cyclopropancarbonsäure, 6,16 g Trikaliumphosphat und 30 g Acetonitril bei Raumtemperatur gemischt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das Kaliumcyclopropancarboxylat enthält. Dann wurde ein Gemisch von 9,28 g Brom und 20 g Acetonitril bei 70°C zu dem Gemisch unter Bestrahlung mit Licht (Lichtquelle: 400 W Hochdruck-Quecksilberlampe) während 2 Stunden getropft. Nach 4 Stunden Rühren wurde die erhaltene Lösung durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, wobei bestätigt wurde, dass 4,61 g Cyclopropylbromid enthalten war. (Ausbeute 65,7 %).
Bezugsbeispiel 3
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 11,2 g Natriummethoxid zu einem Gemisch von 5 g Cyclopropancarbonsäure und 50 g Methanol bei 20°C gegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde konzentriert, wobei 6,97 g Natriumcyclopropancarboxylat mit einer Feuchtigkeitskonzentration von 0,29 Gew.-% erhalten wurden.
Beispiel 9
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 0,74 g Brom und 2,0 g Acetonitril zu einem Gemisch von 0,5 g Natriumcyclopropancarboxylat, 0,038 g AIBN und 3,0 g Acetonitril bei 70°C während 2 Stunden getropft. Nach 4 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, und es wurde bestätigt, dass 0,14 g Cyclopropylbromid enthalten waren. (Ausbeute 24,1 %)
Bezugsbeispiel 4
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 0,52 g Brom und 2,0 g Monochlorbenzol zu einem Gemisch von 0,5 g Kaliumcyclopentancarboxylat, 0,03 g AIBN und 3,0 g Monochlorbenzol bei 70°C während 2 Stunden getropft. Das erhaltene Gemisch wurde durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, und es wurde bestätigt, dass 0,1 g Cyclopentylbromid enthalten waren. (Ausbeute: 20,7 %).
Beispiel 10
Cyclopropylbromid wurde mit einer Ausbeute von 31,3 % auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Kaliumcyclopropancarboxylat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,99 Gew.-% verwendet wurde.
Beispiel 11
Cyclopropylbromid wurde mit einer Ausbeute von 56,3 % auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, außer dass Kaliumcyclopropylcarboxylat mit einer Feuchtigkeitskonzentration von 0,010 Gew.-% verwendet wurde.
Bezugsbeispiel 5
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 18,9 g Cesiumcarbonat zu einem Gemisch von 10 g Cyclopropancarbonsäure und 50 g Ethanol bei 20°C gegeben, und das Gemisch wurde bei 50°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde vom erhaltenen Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Cesiumcyclopropancarboxylat wurde unter Rückfluss erhitzt und in Dichlorbenzol entwässert, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 23,88 g Cesiumcyclopropancarboxylat mit einer Feuchtigkeitskonzentration von 0,009 Gew.-% erhalten wurden.
Beispiel 12
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch von 7,33 g Brom und 10 g Chlorbenzol zu einem Gemisch von 10 g Cesiumcyclopropancarboxylat, 0,377 g AIBN und 40 g Chlorbenzol bei 70°C während 2 Stunden getropft. Nach 4 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch durch Gaschromatographieverfahren mit internem Standard analysiert, und es wurde bestätigt, dass 3,77 g Cyclopentylbromid enthalten waren. (Ausbeute: 68,0 %)
[GC-Analysebedingungen]

Säule: DB-WAX (0,25 µm × 0,25 mmΦ × 30 m)
Einlasstemperatur: 250°C
Detektor: FID, 250°C
Kontrollmodus: linearer Geschwindigkeitsdruck: 188,2 kPa, lineare Geschwindigkeit: 55,7 cm/s
Trägergas: Helium
Fließgeschwindigkeit: 3,23 ml/min
Einspritzmenge: 1,0 µl (Splitverhältnis 50:1)
Ofentemperatur: 40°C (20 min) → 20°C/min → 250°C (20 min)

Industrielle Anwendbarkeit
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Cycloalkylbromid, das eine Verbindung ist, die als eine Ausgangssubstanz zur Herstellung eines Wirkstoffs auf dem agropharmazeutischen Fachgebiet geeignet ist, ohne Verwendung von Schwermetallen und dgl. synthetisiert werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2006/26356 [0004]
WO 2011/042918 [0004]
CN 107915689 [0004]

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch Formel (2)
wobei R eine gegebenenfalls substituierte C3-C4-Cycloalkylgruppe darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch Formel (1)
wobei R die gleiche Bedeutung darstellt, wie vorstehend beschrieben, und M ein Alkalimetall darstellt, mit Brom in Gegenwart eines Radikalstarters oder unter Lichtbestrahlung.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung, dargestellt durch Formel (1), R eine Cyclopropylgruppe oder eine Cyclobutylgruppe ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei in der Verbindung, dargestellt durch Formel (1), M Kalium oder Cäsium ist.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Radikalstarter eine Azoverbindung ist.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, das in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Nitril oder ein Ester als das Lösungsmittel verwendet wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei ein Arylchlorid, ein C1-C3-Alkylnitril, ein Benzonitril oder ein C1-C6-Alkylacetatester als das Lösungsmittel verwendet wird.