EA015846B1 - 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир - Google Patents
2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир Download PDFInfo
- Publication number
- EA015846B1 EA015846B1 EA200901186A EA200901186A EA015846B1 EA 015846 B1 EA015846 B1 EA 015846B1 EA 200901186 A EA200901186 A EA 200901186A EA 200901186 A EA200901186 A EA 200901186A EA 015846 B1 EA015846 B1 EA 015846B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- triazol
- ylsulfanyl
- bromo
- compounds
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Представлены 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир, предназначенные для получения S-триазолил-α-меркаптоацетанилидов, которые ингибируют разные виды обратной транскриптазы ВИЧ и пригодны для лечения вызываемых ВИЧ-инфекций.
Description
Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, предназначенным для получения ингибиторов ферментов, которые используются для лечения заболевания, более конкретно, к подавлению ίη νίΐτο и ίη νίνο обратной транскриптазы ВИЧ в качестве способа лечения инфекции, вызванной ВИЧ. Специалистам известны многочисленные методы лечения в отношении ВИЧ, и среди других фармацевтически активных соединений ингибиторы обратной транскриптазы давали значительный терапевтический эффект у многих инфицированных ВИЧ пациентов. Например, относительно хорошо переносятся антиретровирусные лекарственные средства ламивудин (3ТС) или зидовудин (ΑΖΤ). Однако недавно появились многочисленные вирусные штаммы с заметной устойчивостью к этим соединениям. Чтобы преодолеть резистентность, по меньшей мере до некоторой степени, можно применить новые ингибиторы нуклеозидного типа (отдельно или в сочетании с другими ингибиторами нуклеозидного типа), и примеры альтернативных лекарственных средств включают ставудин (64Τ), диданозин (άάΐ), СошЬМт™ (известная торговая марка для комбинации ламивудина и зидовудина) и Ττίζίνίτ™ (известная торговая марка для комбинации из 3ТС, ΑΖΤ и абакавира).
К сожалению, развитие устойчивости к одному ингибитору нуклеозидного типа часто сопровождается развитием некоторой степени устойчивости к другому ингибитору нуклеозидного типа, часто делая необходимым переключение на другую группу лекарственных средств. В таких случаях пациент может получать ингибитор протеазы (например, саквинарин, индинавир, нелфинавир и т.д.), обычно в сочетании с другими противоретровирусными средствами. Однако относительно сложный режим введения таких комбинаций часто вызывает неудовольствие у многих пациентов вследствие сложности режима приема и финансовых проблем и соблюдение режима часто меньшее, чем желательно.
Совсем недавно лечение ВИЧ фокусировалось на комбинированной терапии, которая включала введение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с ингибиторами протеаз и с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и тройных комбинаций, включающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. К сожалению, комбинированная терапия ингибиторами протеаз с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы часто плохо переносится и часто приводит к преждевременному окончанию терапии. Поэтому наиболее современные методы лечения включают сочетание нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Ингибиторы ненуклеозидного типа (например, невирамина, делавирдина и эфавиренз) являются структурно неоднородной группой соединений, которые, как полагают, связываются в ненуклеозидный карман из обратных транскриптаз. Они значительно повышают противовирусную эффективность при совместном введении с ингибиторами нуклеозидного типа. Хотя ингибиторы ненуклеозидного типа, повидимому, представляют перспективную группу противовирусных лекарственных средств, все еще остается несколько недостатков. Стоимость известных в настоящее время ингибиторов ненуклеозидного типа относительно высока, и единственная мутация в вирусных обратных транскриптазах может вызвать перекрестную резистентность к широкой группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Поэтому существует острая необходимость получения новых ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, которые обладают сильным противовирусным действием, в частности, против мутантных штаммов ВИЧ, которые проявляют устойчивость к известным в настоящее время ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.
Вирус ВИЧ имеет относительно высокую частоту мутации, которая часто приводит к лекарственной резистентности к современным средствам лечения. Были проведены исследования по идентификации спектра мутаций в Κ.Τ протеинах вирусов, выделенных от пациентов, у которых была безуспешной терапия с применением по меньшей мере одного ННИОТ, и результаты показали, что мутант Κ103Ν был наиболее широко распространенным у пациентов, принимающих эфавиренз, тогда как Υ181Ο был преобладающим у пациентов, принимающих невирапин. Другие единичные мутации включали Κ101Ε, Ο1908/Α/Ε и Υ188Ε/Ο. Некоторые из наиболее часто встречающихся двойных мутаций у пациентов, у которых был неэффективен эфавиренз, включают Κ103Ν-Ρ225Η, Κ103Ν-ν108Ι, Κ103Ν-Κ101Ρ, Κ103ΝБ1001, Κ103Ν-Ε227Ε, ν106Ι-Υ188Ε, Κ103Ν-Υ188Ε и Κ103Ν-6190Α. Существует потребность в получении новых композиций и способов подавления этих и других мутантных обратных транскриптаз.
Заявка на данное изобретение относится к работе, раскрытой ранее в находящихся в общей собственности заявках ΡΟΤ/υ802/26186, поданной 23 августа 2002 г., неопубликованной, и ΡΟΤ/ϋ803/27433, поданной 22 августа 2003 г., которая опубликована как \УО 2004/030611 от 15 апреля 2004 г. В патенте США 5939462, Соппе11 с1 а1., описано большое число замещенных гетероциклов, пригодных в качестве антагонистов ΝΡΥ5, некоторые из которых являются 8-триазолилмеркаптоацетанилидами, подобными соединениям с общей структурой 1, приведенной ниже. 81шопеаи е1 а1. в международной патентной публикации XV О 2004/050643 описывают тетразолы и несколько триазолов, имеющих строение, подобное строению соединений данного изобретения, обладающих активностью ингибирования обратной транскриптазы.
- 1 015846
Краткое описание
Было открыто, что обратная транскриптаза (КТ, ОТ) ВИЧ может быть ингибирована указанной группой 8-триазолил-а-меркаптоацетанилидов, представляемых общей структурой 1. Неожиданно, что некоторые из этих соединений способны подавлять разные мутантные ОТ, включая Κ103Ν, У181С и У188Ь.
где О выбран из группы, состоящей из
СО2Н или его соли и ΤΌΝ^'Β, где К' и К независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более из групп ОК, СО2К, ΝΗΚ, ΝΚ2 или СР3, где К является Н или С1-6алкилом, или К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5- или 6членное гетероциклическое кольцо;
8О3Н или его соли и 8Ο2ΝΒ'Β. где К' и К независимо выбраны из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более из групп ОК, СО2К, ΝΗΚ, ΝΚ2 или СР3, где К является Н или С1-6алкилом, или К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5- или 6членное гетероциклическое кольцо;
Р представляет собой группу
К1 представляет собой Вг;
К3 является Н;
К0 выбран из группы, состоящей из С1, Вг, СР3 и метила.
Данные соединения ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ ίη νίΐτο и ίη νίνο.
Термин ингибирование обратной транскриптазы относится к прямому или непрямому снижению образования ДНК по матричной РНК или ДНК с помощью обратной транскриптазы. Прямое ингибирование включает самоуничтожение, конкурентное и неконкурентное ингибирование, аллостерическое ингибирование или связывание ингибитора в ненуклеозидном кармане. Примеры непрямого ингибирования включают истощение нуклеозидов для синтеза ДНК, индукцию или содействие конформационным изменениям и т.д.
В соответствии с описанием термин снижение вирусного воспроизводства означает, что титр вируса в образце снижается. Снижение может осуществляться разными способами, включая частичное или полное ингибирование репликации вируса, частичное или полное ингибирование процессинга или вирусных протеинов или сборки, ингибирование проникновения в клетки или выхода вируса из инфицированной клетки и/или выведение вируса из системы путем иммунного ответа на вирус.
Настоящее изобретение относится к промежуточным соединения 2-[5-амино-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной кислоты и ее метиловому эфиру следующих структурных формул
Синтез соединений.
Синтез соединений данного изобретения может быть выполнен в соответствии со следующими методиками, которые, по существу, описаны в XVО 2004/030611, XVО 2004/050643 и И8 5939462. Должно быть признано, однако, что возможны многие альтернативные пути синтеза для соединений данного изобретения. Следующие характерные пути представлены в качестве примера в качестве руководства для специалистов-практиков в области химии органического синтеза.
Общая стратегия показана на схеме 1Ь. Этот подход включает ацилирование анилинов с помощью 8-триазолилмеркаптоуксусных кислот, которые легко приготовить путем алкилирования меркаптотриазолов с помощью α-галогенуксусной кислоты или сложного эфира.
- 2 015846
Схема 1Ь
Ν-Ν К3 Ν-Ν еЗ' ы В° р Й |Ь О ЧЛ-о
Подходящие реагенты включают, но не ограничиваются этим, йодуксусную кислоту, метилбромацетат и этил-а-бромпропионат, когда желательно, чтобы К3 являлся метилом. Если используют сложный эфир, его гидролизуют после 8-алкилирования для получения свободной карбоновой кислоты. Эти кислота и анилин могут быть связаны с помощью любого из обычных активирующих карбоксил реагентов или смесей реагентов, например карбодиимида в присутствии основания третичного амина, необязательно, с Ν-гидроксибензотриазолом в качестве катализатора, или тионил- или оксалилхлорида с диметиламинопиридином в качестве катализатора. Эта схема является выгодной, когда анилин является важным относительно триазола.
Пример синтеза показан на схеме, ниже, при котором анилин ацилируется с помощью предварительно полученной 8-триазолилмеркаптоуксусной кислоты.
Схема
Фармацевтические композиции.
Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению предназначены для получения указанного выше соединения 1, обладающего ингибирующей обратную транскриптазу ВИЧ ίη νίίτο и ίη νίνο активностью.
Когда соединения 1 применяют в составе фармацевтической композиции, предполагается, что соответствующие соединения могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и другими добавками. Особенно предпочтительно, когда соединения данного изобретения включены в фармацевтическую композицию, которую изготавливают со смешением с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями.
Фармацевтические композиции могут быть изготовлены по рецептуре для перорального приема в твердой или жидкой форме, для парентеральных инъекций или для ректального введения.
Фармацевтические композиции можно применять людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно, защечно или в виде жидкости для орального или назального впрыскивания. Термин парентеральное введение в соответствии с данным описанием относится к способам введения, которые включают, но не ограничиваются этим, внутривенные, внутримышечные, подкожные и внутрисуставные инъекции и вливание.
Фармацевтические композиции для парентеральных инъекций и вливания предпочтительно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для получения из них стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей и жидких сред включают воду, этанол, полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.,и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрывающих материалов, таких как лецитин, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ.
- 3 015846
Композиции могут также содержать такие добавки, как консерванты, улучшающие смачивание вещества, эмульгирующие вещества и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем включения разных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Может быть также желательно включать создающие изотоничность вещества, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное всасывание в инъекционной фармацевтической форме можно придать путем включения веществ, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Чтобы продлить действие соединения, получаемого с использованием промежуточных соединений данного изобретения, может быть желательно замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть выполнено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения тогда зависит от степени его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание вводимого парентерально соединения данного изобретения может достигаться путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Инъекционные депоформы изготавливают путем формирования унитарных или состоящих из микрочастиц матриц соединения данного изобретения в биоразрушаемых полимерах, включая, но не ограничиваясь этим, полилактид-полигликолид, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать путем изменения отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера. Инъекционные депопрепараты можно также получать путем заключения данного соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Твердые дозированные формы для перорального приема включают, но не ограничиваются этим, капсулы, таблетки, пилюли, порошки, драже и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или двухзамещенный фосфат кальция и/или (а) наполнители или разбавители, такие как разные виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связывающие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) гигроскопические вещества, такие как глицерин; (й) дезинтеграторы, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (е) раствор замедляющих веществ, таких как парафин; (ί) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (д) улучшающие смачивание вещества, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (й) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина и (ί) улучшающие скольжение вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полизтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. Твердые дозированные формы могут также включать буферные вещества.
Твердые композиции можно также использовать в качестве заполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом и т.п. Твердые дозированные формы могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеральные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалистам в области фармацевтической технологии. Они могут, необязательно, содержать замутняющие вещества и могут также состоять из композиции, такой что они высвобождают активный(е) ингредиент(ы) только, или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, по желанию замедленным образом. Данные активные соединения могут быть представлены также в микроинкапсулированной форме.
Жидкие дозированные формы для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Пероральные жидкие композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как улучшающие смачивание вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подкрашивающие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют суппозитории, которые можно изготовить путем смешивания соединений данного изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или другие суппозиторные воски, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
- 4 015846
Соединения 1 можно вводить также в форме липосом. Как известно специалистам, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы обычно образованы моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый липид, способный к образованию липосом. Композиции в липосомной форме могут содержать, в дополнение к соединению данного изобретения, стабилизаторы мембраны, консерванты, наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины) как природные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны специалистам. См., например, Ргексо!!, Еб., Ме!1обк ίη Се11 Βίοίοβν. Уо1ите XIV, Асабет1с Ргекк, №\ν Уогк, Ν.Υ. (1976), р. 33 е! кед.
Соединения 1 можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, получаемых с неорганическими или органическими кислотами. Под фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются те соли, которые являются пригодными для использования при контакте с тканями людей и более низших животных без неприемлемой токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют рациональному соотношению пользы/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Например, 8.М. Ветде, е! а1. описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в I. Рйаттасеи11са1 8с1епсек, 1977, 66:1 е! кед. Данные соли могут быть получены ίη кйи при окончательном выделении и очистке соединений данного изобретения или отдельно путем взаимодействия формы свободного основания с соответствующей кислотой. Типичные соли с присоединением кислоты включают, но не ограничиваются этим, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, глюконат, глютамат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат,
2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Основные содержащие азот группы могут быть также четвертичными с такими реагентами, как галогениды низших алкилов, таких как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил-, диэтил- и диамилсульфатам; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; арилалкилгалогениды, подобные бензил- и фенетилбромидам, и другие. Таким образом, получают растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты.
Аддитивные соли оснований можно получить при конечном выделении и очистке соединений данного изобретения, или позже, путем реакции содержащего группу карбоновой кислоты соединения с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат с фармацевтически приемлемым катионом металла или аммония, или органического первичного, вторичного или третичного амина. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий и т.п., и нетоксичные соли четвертичного аммония и аминов, включающих аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т. п. Другие типичные органические амины, пригодные для образования солей с присоединением основания, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин, глюкозамин, лейцин и т.п.
Фактические дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут изменяться так, чтобы получить количество активного(ых) соединения(ий), которое эффективно для достижения желаемой терапевтической реакции у конкретного пациента, для конкретных композиции и способа введения. Выбранный уровень дозы будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, режима дозировки, тяжести патологического состояния, которое нужно лечить, и состояния здоровья и предыдущей истории заболеваний пациента, которого нужно лечить. Исследования по выбору доз стандартны, и специалист имеет возможность начать с доз данного соединения на уровнях ниже необходимого для достижения желаемого терапевтического эффекта и постепенно повысить дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект. Обычно перорально пациенту-млекопитающему назначают уровни дозы от примерно 0,1 до примерно 100, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 50 мг активного соединения на 1 кг веса тела в сутки. Если желательно, эффективная суточная доза может быть разделена на несколько доз, например от двух до четырех отдельных доз в сутки.
Соединения 1 можно вводить отдельно или в сочетании с другими средствами для лечения ВИЧ. Конкретно, предполагаемые дополнительные соединения включают ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидного типа (например, ламивудин, зидовудин, ставудин, абакавир, тенофовир или диданозин), ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидного типа (например, невирапин, делавирдин, эфавиренз), ингибиторы протеазы (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), ингибиторы слияния (например, энфувиртид), антагонисты ССК.5, иммунотерапевтические средства (например, рибавирин, 1Ь-2) и активные, пассивные и/или терапевтические вакцины. Комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения данного изобретения или его функционального производного и по меньшей мере одного другого фармацевтически активного ингредиента. Активный(е) ингредиент(ы) и фармацевтически активные вещества можно вводить отдельно или вместе, когда их вводят отдельно, это может происходить одновременно или отдельно в любом порядке. Количество ак- 5 015846 тивного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически активного(ых) соединения(й) и относительные сроки введения нужно выбирать так, чтобы достичь желаемого сочетанного терапевтического эффекта.
Что касается соответствующих концентраций рассматриваемых соединений в фармацевтических композициях, должно быть понятно, что специалист в данной области может легко подобрать количество данного соединения для достижения ингибирования обратной транскриптазы и/или репликации ВИЧ. Например, ингибирование репликации ВИЧ в клетке (обычно Т-клетке, инфицированной вирусом ВИЧ) можно регулировать ίη νίίτο, используя гемокультуру и систему анализа на основе люциферазы, как описано ниже. Альтернативно, ингибирование обратной транскриптазы можно регулировать ίη νίνο, используя ОТ-ПЦР для определения количества копий вирусной ДНК и/или РНК в крови или лимфатических узлах (содержащих инфицированные ВИЧ-клетки). В общем предполагается, что подходящие концентрации будут достигаться при концентрации в сыворотке между 1 нМ и 100 мкМ и в некоторых случаях между 0,01 нМ и 1 нМ.
Примеры
Следующие эксперименты представлены только в качестве примера и не должны истолковываться как ограничивающие объем данного изобретения.
Способ получения метилового эфира 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной кислоты
материалы | Количество | Мол. вес | ммоль |
Тиотриаэол Ц10183-58 | 70 9 мг | 354,43 | 2,0 |
Бромоформ | 10 мл | (5 мл/ммоль) | |
Нитрит натрия | 2,76 г | 69,00 | 40 ¢20 экв.) |
Бензилтриэтиламмония бромид | 1,63 г | 272,24 | .6,0 (3 экв.) |
Дихлоруксусная кислота | 0, 33мл | 128,94 | 4,0 (2 экв.) |
Методика.
К раствору метилового эфира 2-[5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]уксусной кислоты и бензилтриэтиламмония хлорида в бромоформе добавляли нитрит натрия. К смеси добавляли дихлоруксусную кислоту и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь непосредственно загружали на 7-дюймовую колонку силикагеля, которая была упакована с помощью СН2С12. Колонку сначала элюировали СН2С12 до тех пор, пока не элюировался весь СНВг3, и затем элюировали ацетоном/СН2С12 (5:95) с получением 713 мг (85%) названного в заголовке соединения.
Способ получения 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной кислоты
Материалы | Количество | Мол, вес | ммоль |
Метиловый эфир тиотриазола | 1,14 г | 418,31 | 2,7 |
Тетрагидрофуран | 10 мл | (-3 мл/ммоль) | |
Этанол | 10 мл | (-3 мл/ммоль) | |
Вода | 10 мл | (-3 мл/ммоль) | |
Дихлоруксусная кислота | 98 мг | 23,95 | 4,1 (1,5 экв. ) |
Методика.
К раствору метилового эфира 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]уксусной кислоты в смеси ТГФ и ЕЮН при 0°С каплями добавляли раствор ЫОН в Н2О в течение 5 мин. Реакция завершалась после перемешивания при 0°С в течение еще 45 мин. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 добавлением 0,5 N раствора НС1 при 0°С и полученную смесь концентрировали ίη таено до 1/5 ее первоначального объема. Смесь разбавляли Н2О (~20 мл) и подкисляли до рН 23 добавлением 0,5 N НС1 с получением липкого твердого вещества. (Если продукт выходит в виде масла во время подкисления, рекомендуется экстрагирование СН2С12). Желто-коричневое твердое вещество собирали вакуум-фильтрованием и сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 16 ч в присутствии Р2О5 с получением 1,02 г (93%) названного в заголовке соединения.
Ниже следуют примеры получения соединений 1 с использованием 2-[5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной кислоты или ее метилового эфира.
- 6 015846
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид (метод А)
1-Циклопропилнафталин.
Циклопропилмагнийбромид (150 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране) медленно добавляли к раствору 1-бромнафталина (10 г, 50 ммоль) и [1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(11) в тетрагидрофуране (10 мл), перемешиваемому при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли ЕЮАс и раствор хлорида аммония в воде. После экстрагирования органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-циклопропилнафталина (6,4 г, 76%).
1-Циклопропил-4-нитронафталин.
Нитрит натрия (30 мл) медленно добавляли (в течение 2 ч) к 1-циклопропилнафталину (6,4 г, 38 ммоль), перемешиваемому при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение более 30 мин и затем медленно выливали на лед. Добавляли воду с последующим добавлением ЕЮАс. После экстрагирования органический слой промывали 1% водным раствором ΝαΟΗ, затем промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-циклопропил-4-нитронафталина (5,2 г, 64%).
1-Амино-4-циклопропил-1-нафталин.
Раствор 1-циклопропил-4-нитронафталина (5 г, 23 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода в присутствии Рб/С (10% нетто, 1,8 г). Реакционную смесь взбалтывали в течение ночи, затем фильтровали через целит. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1-амино-4-циклопропилнафталина (3,1 г, 73%).
1- Циклопропил-4-изотиоцианонафталин.
Тиофосген (1,1 г, 9,7 ммоль) добавляли к раствору 1-амино-4-циклопропилнафталина (1,8 г, 9,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2 экв.) в дихлорметане (50 мл), перемешиваемому при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при этой температуре, затем добавляли 1% раствор НС1 в воде и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли гексан и полученный осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали с получением 1-циклопропил-4изотиоцианатонафталина (1,88 г, 86%).
5-Амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -тиол.
Смесь гидрохлорида аминогуанидина (3,18 г, 29 ммоль), 1-циклопропил-4-изотиоцианатонафталина (3,24 г, 14 ммоль) и диизопропилэтиламина (3 экв.) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Растворитель выпаривали, добавляли толуол и растворитель снова выпаривали. Добавляли 2,0 М водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовывали 2,0 М водным раствором НС1. Снова фильтровали, затем выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-тиола (2,0 г, 49%).
2- [5-Амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид.
К раствору 5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-тиола (708 мг, 2,5 ммоль), К2СО3 (380 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2-хлор-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид (710 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении реакции растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-[5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]-№(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамида (1,26 г, 95%).
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид.
Дихлоруксусную кислоту (180 мкл, 2,2 ммоль) добавляли к суспензии 2-[5-амино-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамида (0,59 г, 1,1 ммоль), нитрита натрия (1,5 г, 22 ммоль) и ВТЕАВг (0,91 г, 3,3 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем экстрагировали дихлорметаном и раствором бикарбоната натрия в воде. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]-№(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамида (224 мг, 31%).
- 7 015846
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид (метод В)
Метиловый эфир 2-[5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной кислоты.
Материалы | Количество | Мол. вес | ммоль |
Тиотриазол | 2,24 г | 282,36 | 7,9 |
Метилхлорацетат | 0,73 мл | 108,52 | 6,3 (1,05 экв,) |
Карбонат калия | 1,21 г | 138,21 | 8,7 (1,1 экв.) |
Диметилформамид | 40 мл | (5 мл/ммоль) |
Методика.
К суспензии тиотриазола и карбоната калия в ДМФ добавляли каплями метилхлорацетат при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и медленно выливали в перемешиваемый ледяной водный раствор. Желто-коричневый осадок собирали вакуум-фильтрованием и сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 16 ч в присутствии Р2О5 с получением 2,24 г (80%) названного в заголовке соединения.
Метиловый эфир 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]уксусной кислоты.
Материалы | Количество | Мол. вес | ММОЛЬ |
Тиотриазол Ы0183-58 | 709 мг | 354,43 | 2,0 |
Бромоформ | 10 мл | (5 мл/ммоль) | |
Нитрит натрия | 2,76 г | 69,00 | 40 (20 экв.) |
Бензилтриэтиламмония бромид | 1,63 г | 272,24 | 6,0 (3 экв.) |
Дихлоруксусная кислота | 0,33 мл | 128,94 | 4,0 (2 экв.) |
Методика.
К раствору метилового эфира 2-[5-амино-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]уксусной кислоты и бензилтриэтиламмония хлорида в бромоформе добавляли нитрит натрия. К смеси добавляли дихлоруксусную кислоту и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь непосредственно загружали на 7-дюймовую колонку силикагеля, которая была упакована с помощью СН2С12. Колонку сначала элюировали СН2С12 до тех пор, пока не элюировался весь СНВг3, и затем элюировали ацетоном/СН2С12 (5:95) с получением 713 мг (85%) названного в заголовке соединения.
- 8 015846
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]уксусная кислота.
Материалы | Количество | Мол. вес | ММОЛЬ |
Метиловый эфир тиотриазола | 1,14 г | 418,31 | 2,7 |
Тетрагидрофуран | 10 мл | (-3 мл/ммоль) | |
Этанол | 10 мл | (-3 мл/ммоль) | |
Вода | 10 мл | (~3 мл/ммоль) | |
Дихлоруксусная кислота | 98 мг | 23, 95 | 4,1 (1,5 ©кв.) |
Методика.
К раствору метилового эфира 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил]уксусной кислоты в смеси ТГФ и ЕЮН при 0°С каплями добавляли раствор ЫОН в Н2О в течение 5 мин. Реакция завершалась после перемешивания при 0°С в течение еще 45 мин. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 добавлением 0,5 N раствора НС1 при 0°С и полученную смесь концентрировали ίη хасио до 1/5 ее первоначального объема. Смесь разбавляли Н2О (~20 мл) и подкисляли до рН 2-3 добавлением 0,5 N НС1 с получением липкого твердого вещества. (Если продукт выходит в виде масла во время подкисления, рекомендуется экстрагирование СН2С12). Желто-коричневое твердое вещество собирали вакуумфильтрованием и сушили в высоком вакууме при 50°С в течение 16 ч в присутствии Р2О5 с получением 1,02 г (93%) названного в заголовке соединения.
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид.
Материалы | Количество | Мол. вес | ММОЛЬ |
Тиотриазолкарбоновая кислота | 884 мг | 404,28 | 2,2 |
4-амино-3- хлорфенилсульфонамид | 452 мг | 206, 65 | 2,2 |
Пиридин | 22 мл | (10 мл/ммоль) | |
Оксихлорид фосфора | 0,24 мл | 153,33 | 2,6 (1,2 экв.) |
Методика.
К раствору карбоновой кислоты и анилина, представленных выше, в пиридине при 0°С каплями добавляли РОС13 в течение 5 мин. Реакция завершалась после перемешивания при 0°С в течение еще 50 мин. Реакционную смесь гасили добавлением Н2О (1 мл), затем концентрировали ίη хасио до светлокоричневого масла, которое разбавляли СН2С12 (200 мл). Органический слой промывали Н2О (1x50 мл), насыщенным раствором NаΗСО3 (1x50 мл), затем насыщенным раствором соли (1x50 мл). Органический слой сушили над №ьБО4 и концентрировали досуха. Полученное масло растирали с ЕЮН с получением светло-желтого твердого вещества. К смеси добавляли Н2О, чтобы собрать больше твердого вещества. Светло-желтое твердое вещество собирали вакуумфильтрованием и сушили в высоком вакууме в течение 16 ч с получением 930 мг (72%) продукта. Дополнительно продукт (132 мг, 10%) выделяли экстрагированием фильтрата СН2С12 с последующей колоночной хроматографией с помощью ацетона/СН2С12 (20:80).
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4-№ пропионилсульфамоилфенил) ацетамид
В 50-мл круглодонную колбу загружали 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамид (45 мг, 0,076 ммоль), ЭДХ (29 мг, 0,15 ммоль) и пропионовую кислоту (6,7 мкл, 0,09 ммоль) в смесь 5 мл ТГФ и 5 мл метиленхлорида. К данной смеси добавляли ΌΜΆΡ (18,3 мг, 0,15 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении, получая плотный маслянистый остаток. Остаток снова растворяли в 20 мл метиленхлорида, затем раствор промывали 20 мл 2,0 М водным раствором НС1. Органический слой сушили над №ьБО4. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя, получая маслянистый остаток. Остаток очищали колоночной хроматогра
- 9 015846 фией на силикагеле с помощью смеси метанола и метиленхлорида (1:9) и получали 18,5 мг (38%) желаемого продукта в виде белых твердых веществ.
2-[5-Бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4пропионилсульфамоилфенил)лизинамид
В 25-мл круглодонную колбу загружали 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н- [1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамид (50 мг, 0,085 ммоль), ЭДХ (35 мг, 0,18 ммоль), Вос-Ьу8(Вос)-ОН ДЦГА (47 мг, 0,09 ммоль) в смеси 5 мл ТГФ и 5 мл метиленхлорида. К смеси добавляли ΩΜΑΡ (16 мг, 0,13 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении, получая плотный маслянистый остаток. Остаток растворяли в 5 мл 4,0 М НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая густой маслянистый остаток. Остаток последовательно промывали 10 мл метиленхлорида и 10 мл эфира, получая названное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (44 мг, 65%).
Используя соответствующие исходные вещества, получают следующие соединения 1 по методикам, аналогичным методам, описанным выше:
2-[5-бром-4-(2-хлор-4-(циклопропилметил)фенил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(2-хлор-4-циклобутилфенил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-Ы-(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(2-хлор-4-(циклопропилметил)нафталин-1 -ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-Ν-(2хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(2-хлор-4-циклопропилфенил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-трифторметил-4-(2-хлор-4-циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил |-Ν(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(4-циклопропил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]№(2-хлор-4-сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(4-этилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(4-этил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор4-сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(5-циклопропилхинолин-8-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(5-циклопропилизохинолин-8-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(5-циклопропилциннолин-8-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(1-метилаценафтен-5-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-(2-метилаценафтен-5-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид,
2-[5-бром-4-( 1,1-диметилаценафтен-5-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-№(2-хлор-4сульфамоилфенил)ацетамид.
Ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Соединения 1 подвергают скринингу на ингибирующую активность в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), используя высокопроизводительное исследование на основе клеток с использованием экспрессии люциферазы светлячков ВИЧ-1 в качестве репортерного гена и псевдотипируют с помощью оболочечного гликопротеина вируса везикулярного стоматита (У8У-С, ВВС-Г). Процедуры эксперимента, по существу, были такими, которые описаны Соппог с1 а1. 1оигиа1 οί У1го1о§у (1996), 70: 5306-5311 (Характеристика функциональных свойств епу генов от долгожителей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1), Рор1к е1 а1. 1оигиа1 оГ У1го1о§у (2002), 76: 4709-4722 (вирус иммунодефицита человека типа 1 использует совместно локализованные на липидных скоплениях СЭ4 и хемокиновые рецепторы для продуктивного проникновения в Т-клетки СЭ4'). В частности, должно быть понятно, что данный вирус содержит две мутации, вызванные в гене ОТ (Κ103Ν и У181С, созданные
- 10 015846 мутагенезом с помощью ПЦР), которые делают вирус высокорезистентным к современным ненуклеозидным лекарственным препаратам против ВИЧ-1. Материал линий вирусов готовили путем сотрансфицирования плазмидной ДНК, кодирующей ВВС-Г, с вектором рНЬ4-3Епу(-)Ьис(+) в клетки 293Т. Через 64 ч после трансфицирования содержащую вирус среду собирали центрифугированием и хранили замороженной при -80°С.
Клетки НеЬа инфицировали псевдотипированным вирусом ВВС-Г в присутствии проходящих отбор веществ в 384-луночном формате микротитровальной платы. Через 48 ч после первоначального инфицирования к клеткам добавляли буфер для лизиса и люциферазный реагент для исследования (Рготеда) и люциферазную активность определяли путем измерения полученной люминесценции с использованием люминометра Ь1Ь. Так как люциферазный ген находится в вирусном геноме, уровень его экспрессии непосредственно отражает уровень репликации вируса в присутствии соединения.
Чтобы оценить активность соединений 1 в отношении ВИЧ-1 дикого типа, использовали линию клеток НеЬа-1С53, которая экспрессирует высокие уровни СЭ4 и ССВ5 (Р1а11 е1 а1., 1оигпа1 οί Уйо1оду (1998), 72: 2855-2864: Влияние концентраций на поверхности клеток ССВ5 и СЭ4 на инфицирование макрофаготропных изолятов вируса иммунодефицита человека типа 1). Данную линию клеток модифицировали выделением стабильной линии клеток, которая экспрессирует люциферазу под контролем промотора ВИЧ-1 (длинный концевой повтор, т.е. ЬТВ). Инфицирование ВИЧ-1 данной клеточной линии стимулирует транскрипцию люциферазы из промотора ВИЧ-1 и уровень экспрессии люциферазного гена пропорционален уровню репликации вируса (НаггшДоп е1 а1. 1оигпа1 οί У1го1о§у Ме11ю4к (2000), 88: 111115: Прямое обнаружение инфицирования ВИЧ-1 в крови с использованием исследования клеток центрифугированием с индикатором; Воок е1 а1. У1го1оду (2000), 273: 307-315: Клетки ЬиМУ: репортерная линия клеток для определения и количественного определения одного цикла репликации ВИЧ и 81У). Методики испытания вирусных инфекций соединений и определения люциферазной активности были такими же, что и для ВВС-Г псевдотипа ВИЧ-1.
Для оценки цитотоксичности положительных соединений, выявленных при исследованиях с вирусом ВИЧ-1, использовали два подхода. При первом подходе использовали другую линию модифицированных клеток НеЬа-1С53, которая конститутивно экспрессирует люциферазу на высоком уровне без инфицирования вирусом. Уровень экспрессии люциферазы в этих клетках служил в качестве показателя клеточной репликации в присутствии данных соединений 1. Методики испытания соединений 1 и определения люциферазной активности были такими же, что и при испытаниях на инфицирование вирусом. Другое исследование токсичности с использованием клеток НеЬа-1С53 и коммерчески доступного для приобретения набора для МТ8 исследования (Рготеда), с помощью которого количественно определяют функцию митохондрий в клетках.
Используя методы, подобные описанным выше, синтезировали 2-[5-бром-4-(4циклопропилнафталин-1-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил]-Ы-(2-метил-4-сульфамоилфенил)ацетамид, который был Ν-4-карбамильным аналогом. Каждое из данных соединений 1 испытывали в отношении набора мутантных обратных транскриптаз ВИЧ, включающего 20 из 22 мутантов, которые обнаружены примерно в 2% или более из образцов от пациентов, которые устойчивы к наиболее широко используемому ненуклеозидному ингибитору ОТ ВИЧ, эфавиренз ((4§)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-он). Для каждого из 20 широко распространенных испытанных мутантов по меньшей мере одно из этих соединений было более чем в 20 раз более активным, чем эфавиренз, или показана ЭК50 (ЕС50) менее 1 нМ. В большинстве случаев соединения 1 удовлетворяли обоим критериям. В большинстве случаев все три соединения были более активны, чем эфавиренз. Соединения сравнивали по активности по обратным транскриптазам дикого типа и мутантным У181С и У188Ь. Оба амида значительно превосходили карбоновую кислоту в отношении всех трех ферментов.
- 11 015846
Результаты.
Соединения данного изобретения испытывали в отношении обратных транскриптаз дикого типа и четырех мутантных обратных транскриптаз ВИЧ. Результаты представлены в таблице в виде ЭК50 (нМ) и ПК50 (1С50) (нМ), в которой А составляет <50 нМ, В находится между 50 и 100 нМ и С составляет >100 нМ. НО (ΝΏ) означает не определено. Предпочтительными соединениями данного изобретения являются те, которые проявляют активность в отношении вирусов дикого типа (^Т; ДТ) и устойчивых мутантов в концентрации ниже 50 нМ как по ЭК50, так и ПК50.
№ | к( | А | Аг | дт (нМ) | экм γιβιε (нМ) | ΥΙ58Ι. (ИМ) | пкя дт от (нМ) | ПК„ У181С (нМ) | пкв ¥1881 (нМ) | |
10 | Вг | С1АДр> он | Н | А | А | А | А | А | С | |
1) | Вт | Хц СП*·* | Н | А | А | А | А | А | в | |
12 | Вг | у | Χγ отс* | И | А | А | А | А | А | в |
35 | Вг | «уч он | И | А | А | |||||
42 | Йг | по | Хь с’ ο+νη, | н | А | А | А | А | А | с |
76 | Вг | ж | Ме | А | В | с | А | В | с | |
77 | Вг | ж | Н | А | В | с | А | В | с | |
101 | Вг | ’ϊ0 | Хо Ос | 1н | А | А | А | А | В | А |
103 | Вг | Хр. | н | А | А | В | А | А | в |
- 12 015846
№ | К. | А | Аг | | к. | эк» дт (ИМ) | ЭКИ У181С (ИМ) | ЭКя ¥1881, (нМ) | пкм дт от (НМ) | пкй У181С (НМ) | ПКМ ¥1881. (ИМ) |
104 | Βί | X | X 0 | н | А | А | А | ιΐ· А | А | А |
109 | Вг | со Δ | V, | и | А | А | А | В | А | С |
ПО | Вг | ух= а | н | А | С | С | А | А | В | |
111 | Вг | у- | Ж· 'χ но^о | н | в | С | С | А | А | с |
112 | Вг | ΗΝ V 0 | н | А | с | С | А | А | с | |
106 | Вг | эси НМ,Д нс?о | н | А | с | в | В | А | с | |
114 | Вг | Ж»/ «А дУ | н | А | А | с | В | А | в | |
115 | Вг | **Ά0 Ме^! М* | н | А | А | в | А | А | в | |
Вг | с | •-А ДУ | н | в | С | с | А | А | в |
107 | Βί | άο МГ | :¼. мв^о^Д О | н | А | А | С | А | А | в |
129 | Вг | г | А | н | А | А | А | А | А | А |
135 | Вг | Ао | н | А | А | С | А | В | В |
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее следующую структурную формулу:
- 2. Соединение, имеющее следующую структурную формулу:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60421904P | 2004-08-25 | 2004-08-25 | |
US60422004P | 2004-08-25 | 2004-08-25 | |
US68635105P | 2005-05-31 | 2005-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200901186A1 EA200901186A1 (ru) | 2010-04-30 |
EA015846B1 true EA015846B1 (ru) | 2011-12-30 |
Family
ID=36000576
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700488A EA014737B1 (ru) | 2004-08-25 | 2005-08-25 | S-ТРИАЗОЛИЛ-α-МЕРКАПТОАЦЕТАНИЛИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ |
EA200901186A EA015846B1 (ru) | 2004-08-25 | 2005-08-25 | 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200700488A EA014737B1 (ru) | 2004-08-25 | 2005-08-25 | S-ТРИАЗОЛИЛ-α-МЕРКАПТОАЦЕТАНИЛИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US7947721B2 (ru) |
EP (5) | EP2609917A1 (ru) |
JP (2) | JP4952943B2 (ru) |
KR (1) | KR101241716B1 (ru) |
CN (2) | CN101083987B (ru) |
AT (2) | ATE540677T1 (ru) |
AU (2) | AU2005280130C9 (ru) |
BR (2) | BRPI0520870B8 (ru) |
CA (1) | CA2578068C (ru) |
CY (2) | CY1112221T1 (ru) |
DK (1) | DK2135608T3 (ru) |
EA (2) | EA014737B1 (ru) |
EC (1) | ECSP077322A (ru) |
ES (2) | ES2380604T3 (ru) |
FR (1) | FR16C0031I2 (ru) |
HK (1) | HK1133582A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130075T1 (ru) |
HU (1) | HUS1600034I1 (ru) |
IL (3) | IL181523A (ru) |
IN (1) | IN2014CN03762A (ru) |
LT (1) | LTC2135608I2 (ru) |
LU (1) | LU93169I2 (ru) |
ME (1) | ME01512B (ru) |
MX (1) | MX2007002236A (ru) |
NL (1) | NL300825I2 (ru) |
NZ (2) | NZ581376A (ru) |
PL (1) | PL2135608T3 (ru) |
PT (1) | PT2135608E (ru) |
RS (1) | RS52632B (ru) |
SG (2) | SG185992A1 (ru) |
SI (1) | SI2135608T1 (ru) |
WO (1) | WO2006026356A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2666549C2 (ru) * | 2012-07-03 | 2018-09-18 | Ардеа Биосайнсиз, Инк. | Получение 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
JP4952943B2 (ja) * | 2004-08-25 | 2012-06-13 | アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | HIV逆転写酵素のインヒビターとしてのS−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリド |
EP2155692B1 (en) | 2007-05-30 | 2015-06-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2009030996A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Triazole compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
ME01294B (me) * | 2007-11-27 | 2013-06-20 | Ardea Biosciences Inc | Nova jedinjenja i kompozicije i metode upotrebe |
US8242154B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-08-14 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
US8173690B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-05-08 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
CN103819419B (zh) | 2008-09-04 | 2016-12-07 | 亚德生化公司 | 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法 |
US20110244049A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-10-06 | Ardea Biosciences Inc. | Compositions comprising 4-(2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetamido)-3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for preparing and using same |
WO2010048592A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Ardea Biosciences, Inc. | Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2010135536A2 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Methods of modulating uric acid levels |
CN102040546B (zh) * | 2009-10-10 | 2014-10-15 | 台州市华南医化有限公司 | 一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物 |
CN102741234B (zh) * | 2010-01-08 | 2015-11-25 | 亚德生化公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途 |
EP2560642A4 (en) | 2010-03-30 | 2013-12-18 | Ardea Biosciences Inc | TREATMENT OF GICHT |
RS57275B1 (sr) | 2010-06-15 | 2018-08-31 | Ardea Biosciences Inc | Tretman gihta i hiperurikemije |
AR081930A1 (es) | 2010-06-16 | 2012-10-31 | Ardea Biosciences Inc | Compuestos de tioacetato |
BR112012032193A2 (pt) | 2010-06-16 | 2019-09-24 | Ardea Biosciences Inc | composto, composiçoes e métodos de uso de feniltioacetato |
CN101899013B (zh) * | 2010-07-12 | 2012-07-25 | 山东大学 | 2-(2-取代芳基-2h-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
US20130296345A1 (en) * | 2010-10-15 | 2013-11-07 | Ardea Biosciences, Inc. | Methods for treating hyperuricemia and related diseases |
LT2658846T (lt) | 2010-12-30 | 2017-02-27 | Ardea Biosciences, Inc. | 2-(5-brom-4-(4-ciklopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio)acto rūgšties polimorfinės formos ir jų panaudojimas |
ES2704233T3 (es) | 2011-11-03 | 2019-03-15 | Ardea Biosciences Inc | Compuesto de piridina 3,4-di-sustituido, procedimientos de uso y composiciones que comprenden el mismo |
WO2014198241A1 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same |
CN103524440B (zh) * | 2013-10-15 | 2015-09-09 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 |
EP3071554B1 (en) * | 2013-11-22 | 2018-10-03 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline forms of lesinurad |
CN104557748A (zh) * | 2014-01-25 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 硫代-1,2,4-三唑衍生物的新的固体形态 |
CN105315218A (zh) * | 2014-07-17 | 2016-02-10 | 天津药物研究院 | 一种制备lesinurad中间体1-萘基三唑硫酮的方法 |
CN104326993B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-08-17 | 张远强 | 一种硝基取代三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104327000B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-08-17 | 张远强 | 苯基取代的三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104341363B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-08-17 | 张远强 | 一种硝基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104341361B (zh) * | 2014-10-27 | 2017-01-11 | 张远强 | 一种腈基取代三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104341362B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-07-13 | 张远强 | 三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104370842B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-07-13 | 张远强 | 苯基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104326998B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-08-17 | 张远强 | 苯基取代的三氮唑丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104370841B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-07-13 | 张远强 | 三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
CN104311498B (zh) * | 2014-10-27 | 2016-04-06 | 张远强 | 烷氧基取代的三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |
EP3112334A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-04 | DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG | Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes |
CN104987311A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-21 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-硝基- 4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯的制备方法及其中间体(5-硝基-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫基)-乙酸乙酯 |
CN105017168A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-11-04 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 |
CN105153056A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-16 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法 |
WO2017036884A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Sandoz Ag | A lesinurad, free form / lesinurad ethyl ester co-crystal |
CN105566237B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-05-18 | 山东大学 | 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法 |
ES2931470T3 (es) | 2016-06-17 | 2022-12-29 | Medshine Discovery Inc | Compuesto halogenado e isómero axialmente quiral del mismo |
EP3281941B1 (en) | 2016-08-11 | 2019-07-24 | Zentiva K.S. | Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid |
EP3372592A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-09-12 | Zentiva, k.s. | Solid forms of lesinurad amine salts |
US10351537B2 (en) * | 2017-03-10 | 2019-07-16 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of lesinurad and intermediates thereof |
EP3315494A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-05-02 | Química Sintética, S.A. | Amorphous form of lesinurad and processes for its preparation |
CN108947919B (zh) | 2017-05-17 | 2023-05-02 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 |
WO2019001325A1 (zh) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | 苏州科睿思制药有限公司 | 雷西纳得的晶型xv及其制备方法 |
EP3498697A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-19 | Química Sintética, S.A. | Novel salts and polymorphs of lesinurad |
WO2022249788A1 (ja) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | 住友化学株式会社 | シクロアルキルブロミドの製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2225860C2 (ru) * | 1998-12-25 | 2004-03-20 | Шионоги & Ко., Лтд. | Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы |
WO2004030611A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-04-15 | Ribapharm Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2008A (en) * | 1841-03-18 | Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it | ||
US2006A (en) * | 1841-03-16 | Clamp for crimping leather | ||
US2009A (en) * | 1841-03-18 | Improvement in machines for boring war-rockets | ||
US226186A (en) | 1880-04-06 | Car-coupling | ||
JPS5641637B2 (ru) | 1973-11-26 | 1981-09-29 | ||
US6832996B2 (en) | 1995-06-07 | 2004-12-21 | Arthrocare Corporation | Electrosurgical systems and methods for treating tissue |
JPH07215940A (ja) | 1994-01-27 | 1995-08-15 | Torii Yakuhin Kk | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
CA2251368A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
US6245817B1 (en) | 1997-02-14 | 2001-06-12 | Bayer Corporation | NPY5 receptor antagonists and methods for using same |
JPH10243033A (ja) * | 1997-02-28 | 1998-09-11 | Oki Electric Ind Co Ltd | 復調装置 |
DE69943247D1 (de) | 1998-03-27 | 2011-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV hemmende Pyrimidin Derivate |
ATE240958T1 (de) | 1998-11-12 | 2003-06-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
AU2217200A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-12 | Neurogen Corporation | 2-amino-9-alkylpurines: gaba brain receptor ligands |
US6593077B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-07-15 | Special Materials Research And Technology, Inc. | Method of making thin films dielectrics using a process for room temperature wet chemical growth of SiO based oxides on a substrate |
AU2002254056C1 (en) | 2001-03-02 | 2006-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
AU2003222648A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-12-02 | Eli Lilly And Company | Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes |
US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004069812A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection |
DE602004031641D1 (de) | 2003-09-25 | 2011-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Die replikation von hiv hemmende purinderivate |
US20080031901A1 (en) * | 2004-09-24 | 2008-02-07 | Abbott Laboratories | Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US7517998B2 (en) | 2004-06-01 | 2009-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
JP4952943B2 (ja) | 2004-08-25 | 2012-06-13 | アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | HIV逆転写酵素のインヒビターとしてのS−トリアゾリルα−メルカプトアセトアニリド |
ME01294B (me) | 2007-11-27 | 2013-06-20 | Ardea Biosciences Inc | Nova jedinjenja i kompozicije i metode upotrebe |
US20110244049A1 (en) | 2008-10-24 | 2011-10-06 | Ardea Biosciences Inc. | Compositions comprising 4-(2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetamido)-3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for preparing and using same |
WO2010048592A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Ardea Biosciences, Inc. | Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
TWM377707U (en) | 2009-09-16 | 2010-04-01 | Nat Energy Technology Co Ltd | Assembly of power supply |
-
2005
- 2005-08-25 JP JP2007530127A patent/JP4952943B2/ja active Active
- 2005-08-25 ES ES05790722T patent/ES2380604T3/es active Active
- 2005-08-25 AT AT05790722T patent/ATE540677T1/de active
- 2005-08-25 ME MEP-2013-18A patent/ME01512B/me unknown
- 2005-08-25 AT AT09170772T patent/ATE528001T1/de active
- 2005-08-25 BR BRPI0520870A patent/BRPI0520870B8/pt active IP Right Grant
- 2005-08-25 BR BRPI0514630A patent/BRPI0514630B8/pt active IP Right Grant
- 2005-08-25 EP EP12187096.8A patent/EP2609917A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-25 IN IN3762CHN2014 patent/IN2014CN03762A/en unknown
- 2005-08-25 MX MX2007002236A patent/MX2007002236A/es active IP Right Grant
- 2005-08-25 US US11/661,079 patent/US7947721B2/en active Active
- 2005-08-25 CN CN2005800363729A patent/CN101083987B/zh active Active
- 2005-08-25 KR KR1020077006746A patent/KR101241716B1/ko active IP Right Grant
- 2005-08-25 PL PL09170772T patent/PL2135608T3/pl unknown
- 2005-08-25 EP EP05790722A patent/EP1789039B1/en active Active
- 2005-08-25 CN CN200910205213.7A patent/CN101817793B/zh active Active
- 2005-08-25 EA EA200700488A patent/EA014737B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 SG SG2012083366A patent/SG185992A1/en unknown
- 2005-08-25 WO PCT/US2005/030259 patent/WO2006026356A2/en active Application Filing
- 2005-08-25 ES ES09170772T patent/ES2374773T3/es active Active
- 2005-08-25 NZ NZ581376A patent/NZ581376A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 DK DK09170772.9T patent/DK2135608T3/da active
- 2005-08-25 EP EP09170772A patent/EP2135608B8/en active Active
- 2005-08-25 SG SG200905668-0A patent/SG155246A1/en unknown
- 2005-08-25 AU AU2005280130A patent/AU2005280130C9/en active Active
- 2005-08-25 EP EP11184025A patent/EP2433633A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-25 EA EA200901186A patent/EA015846B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 PT PT09170772T patent/PT2135608E/pt unknown
- 2005-08-25 RS RS20130029A patent/RS52632B/en unknown
- 2005-08-25 NZ NZ553534A patent/NZ553534A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-25 EP EP11177941A patent/EP2402011B1/en active Active
- 2005-08-25 SI SI200531426T patent/SI2135608T1/sl unknown
- 2005-08-25 CA CA2578068A patent/CA2578068C/en active Active
-
2007
- 2007-02-22 IL IL181523A patent/IL181523A/en active IP Right Grant
- 2007-03-15 EC EC2007007322A patent/ECSP077322A/es unknown
-
2009
- 2009-09-23 AU AU2009217458A patent/AU2009217458B2/en active Active
- 2009-10-15 IL IL201546A patent/IL201546A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 US US12/618,604 patent/US20100069645A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-08 US US12/633,638 patent/US8003681B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-22 HK HK10100716.1A patent/HK1133582A1/xx unknown
-
2011
- 2011-04-06 US US13/081,398 patent/US8946273B2/en active Active
- 2011-06-30 US US13/174,538 patent/US8252828B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-05 JP JP2012000790A patent/JP5457472B2/ja active Active
- 2012-01-11 CY CY20121100023T patent/CY1112221T1/el unknown
- 2012-04-15 IL IL219131A patent/IL219131A0/en unknown
- 2012-07-18 US US13/552,443 patent/US8481581B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-29 HR HRP20130075TT patent/HRP20130075T1/hr unknown
-
2014
- 2014-12-03 US US14/559,803 patent/US20150094284A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-26 LT LTPA2016024C patent/LTC2135608I2/lt unknown
- 2016-07-28 NL NL300825C patent/NL300825I2/nl unknown
- 2016-07-29 FR FR16C0031C patent/FR16C0031I2/fr active Active
- 2016-08-10 LU LU93169C patent/LU93169I2/fr unknown
- 2016-08-10 CY CY2016028C patent/CY2016028I2/el unknown
- 2016-08-17 HU HUS1600034C patent/HUS1600034I1/hu unknown
-
2017
- 2017-02-16 US US15/435,119 patent/US20180002296A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2225860C2 (ru) * | 1998-12-25 | 2004-03-20 | Шионоги & Ко., Лтд. | Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы |
WO2004030611A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-04-15 | Ribapharm Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2666549C2 (ru) * | 2012-07-03 | 2018-09-18 | Ардеа Биосайнсиз, Инк. | Получение 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015846B1 (ru) | 2-[5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусная кислота и ее метиловый эфир | |
TWI703147B (zh) | 用於治療胃腸發炎性疾病之jak抑制劑化合物之前藥 | |
NO314936B1 (no) | 4,4-disubstituerte-3,4-dihydro-2(1H)-kinazolinoner, farmasöytiske sammensetninger, preparater og farmasöytiske sett til behandling av HIV-infeksjon, samt anvendelse av bestemte kinazolinoner for fremstilling av etfarmasöytisk preparat | |
JP2003512375A (ja) | Hiv逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン | |
CN111978319A (zh) | 芳基受体调制剂及其制备和使用方法 | |
EA023009B1 (ru) | Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции | |
EA012650B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ [D-MeAla]-[EtVal]-ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ [D-MeAla]-[EtVal]-ЦИКЛОСПОРИН | |
JPH06506199A (ja) | 抗ウイルス性ヌクレオシドコンビネーション | |
HUT58069A (en) | Process for producing aminobenzodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
TW201120042A (en) | N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes | |
JP4887305B2 (ja) | Hivの治療に有用な化合物 | |
JP2008526713A5 (ru) | ||
US20120225889A1 (en) | Use of macrocyclic lactone derivatives for the treatment of inflammatory disorders | |
CZ212798A3 (cs) | 2-amino- 5,6 dichlorbenzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
EA007383B1 (ru) | 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра | |
JP2000309598A (ja) | 多剤結合型新規化合物、その製造法および用途 | |
HUT61468A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against human retrovirus and comprising xanthine derivatives as active ingredient | |
US8513214B2 (en) | C4′-substituted-2-deoxyadenosine analogs and methods of treating HIV | |
US10822333B2 (en) | Pyridopyrimidines derivatives compounds | |
JP2911956B2 (ja) | 5,11―ジヒドロ―6H―ピリド[2,3―b][1,4]ベンゾジアゼピン―6―オン及び―チオン並びに該化合物のAIDSの予防又は治療における使用法 | |
WO2018181102A1 (ja) | ヌクレオシド誘導体又はその塩、及びそれを含む医薬組成物 | |
CN112074504B (zh) | 双并杂环核衣壳抑制剂及其药物用途 | |
EA001154B1 (ru) | (4r,5s,6s,7r)-гексагидро-1-[5-(3-аминоиндазол)метил]-3-бутил-5,6-дигидрокси-4,7-бис[фенилметил]-2н-1,3-диазепин-2-он и его применение в качестве ингибитора вич-протеазы | |
TW202400165A (zh) | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 | |
JP5174660B2 (ja) | Hivインヒビターとしての1’−[2’−3’−ジデオキシ−3’c−(ヒドロキシメチル)−ベータ−d−エリトロペントフラノシル]シトシン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |