ES2931470T3 - Compuesto halogenado e isómero axialmente quiral del mismo - Google Patents

Compuesto halogenado e isómero axialmente quiral del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto halogenado, un isómero axialmente quiral del mismo y una aplicación del mismo en la preparación de fármacos para trastornos estrechamente relacionados con niveles aberrantes de ácido úrico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto halogenado e isómero axialmente quiral del mismo
Campo de invención
La presente invención se refiere a un compuesto halogenado, un isómero axialmente quiral del mismo y una aplicación del mismo en la preparación de fármacos para trastornos estrechamente relacionados con niveles anómalos de ácido úrico.
Antecedentes de la invención
El ácido úrico es un metabolito de las purinas en animales y humanos. En los humanos, el ácido úrico se excreta como producto final del metabolismo de las purinas a través del intestino y el riñón, debido a la falta de uricasas en el cuerpo humano que continúen degradando oxidativamente el ácido úrico a alantoína, más soluble en agua, y la excreción renal es la ruta principal de excreción de ácido úrico en el cuerpo humano. El límite superior del intervalo normal de concentraciones de ácido úrico en el cuerpo humano es 400 gmol/l (6,8 mg/dl) para hombres y 360 gmol/l (6 mg/dl) para mujeres. Los niveles anómalos de ácido úrico en el cuerpo humano a menudo se deben al aumento de la producción de ácido úrico o a la disminución de la excreción de ácido úrico, y generalmente se incluyen tres tipos: tipo de mayor producción de ácido úrico, tipo de menor excreción de ácido úrico y tipo mixto. Los trastornos estrechamente relacionados con niveles anómalos de ácido úrico incluyen hiperuricemia, artritis gotosa (también conocida como gota), cálculos renales, cálculos urinarios, hipertensión, etc.
La hiperuricemia se refiere a una enfermedad en la que se altera el metabolismo de las sustancias purínicas en el cuerpo humano, lo que da como resultado un aumento de la producción de ácido úrico o una disminución de la excreción y un nivel anómalamente alto de ácido úrico en la sangre. Cuando la concentración de ácido úrico es superior a 7 mg/dl en la sangre humana, el ácido úrico se deposita como sal monosódica en las articulaciones, cartílagos y riñones, lo que provoca una reacción excesiva (sensibilidad) del sistema inmunitario del cuerpo y provoca dolor, este síntoma se denomina artritis gotosa. Los sitios habituales de ataques de gota aguda son las articulaciones periféricas, como la articulación del dedo gordo del pie, la articulación del tobillo, la articulación de la rodilla, etc., y el ataque de gota aguda provoca en dichos sitios enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor intenso, generalmente en mitad de la noche, lo que puede hacer que la persona afectada se despierte. La hiperuricemia es la base patológica de la artritis gotosa y el uso de fármacos para disminuir la concentración de ácido úrico en la sangre es uno de los métodos comunes para prevenir la artritis gotosa.
En los últimos años, los ataques de hiperuricemia y la enfermedad de la gota están aumentando a medida que cambia el estilo de vida. En Europa y los EE. UU., las investigaciones epidemiológicas han demostrado que la incidencia de la artritis gotosa representa el 1 -2 % de la población total y es el principal tipo de artritis en hombres adultos. Bloomberg News estima que habrá 17,7 millones de pacientes con gota en 2021. En China, los sondeos muestran que el 25,3 % de la población tiene una concentración alta de ácido úrico en la sangre y el 0,36 % tiene enfermedades de gota entre la población de 20 a 74 años. En la actualidad, los fármacos de tratamiento clínico incluyen principalmente 1) fármacos inhibidores de la producción de ácido úrico, como los inhibidores de la xantina oxidasa, alopurinol y febuxostat; 2) fármacos para la excreción de ácido úrico, como probenecid y benzbromarona; 3) inhibidores de la inflamación, como colchicina, etc. Estos fármacos presentan ciertas deficiencias en el tratamiento, incluida la poca eficacia, importantes efectos secundarios y alto coste, que son algunas de las principales limitaciones para la aplicación clínica. Se ha descrito que los niveles de ácido úrico en la sangre del 40 % al 70 % de los pacientes que habían recibido el tratamiento estándar no alcanzaron los objetivos terapéuticos esperados (<6 mg/dl).
URAT1 es un importante transportador de aniones renal situado en la membrana de borde en cepillo de las células epiteliales de los túbulos renales, que transporta específicamente ácido úrico de los túbulos renales a las células epiteliales y es la principal fuerza impulsora de la reabsorción de ácido úrico en los túbulos renales. Por lo tanto, si el transportador de urato URAT1 puede inhibirse significativamente, aumentará la excreción de ácido úrico en el cuerpo, lo que hará disminuir el nivel de ácido úrico en la sangre y reducirá la posibilidad de un ataque de gota.
El documento US 2012/0164222 A describe compuestos útiles en la modulación de los niveles de ácido úrico en la sangre. El documento CN 105622531 A describe isómeros axialmente quirales. El primer inhibidor específico de URAT1, lesinurad de AstraZeneca, que se muestra en la figura a continuación, fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015. La dosis de 200 mg/día fue aprobada en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa XOI (como febuxostat, etc.) para el tratamiento de la hiperuricemia y la artritis gotosa, pero el efecto aditivo de la combinación no fue muy significativo en comparación con el inhibidor de la xantina oxidasa solo. La dosis de 400 mg/día de lesinurad no se aprobó debido a significativos efectos secundarios tóxicos en dosis altas (la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el riñón, especialmente la incidencia de cálculos renales), aunque el efecto aditivo de la combinación fue mayor. Por lo tanto, la FDA exigió que la etiqueta de lesinurad incluyera una advertencia de recuadro negro para advertir al personal médico sobre la insuficiencia renal aguda causada por lesinurad, especialmente cuando no se usa en combinación con un XOI, y de que, si se usa una dosis de lesinurad mayor que la aprobada, el riesgo de insuficiencia renal es aún mayor. Entre tanto, la FDA solicitó a AstraZeneca que continuara la evaluación sobre la seguridad cardiovascular y renal después de la salida al mercado de lesinurad. Para el uso prolongado de fármacos para una enfermedad metabólica, la seguridad del fármaco es particularmente importante. Por lo tanto, existe una fuerte demanda para desarrollar un fármaco seguro que reduzca el ácido úrico en la sangre.
Figure imgf000003_0001
En el nuevo informe de declaración sobre el fármaco publicado por AstraZeneca, se describieron en detalle los resultados de los experimentos de identificación del compuesto lesinurad en microsomas hepáticos y de metabolitos en hepatocitos de varias especies animales in vitro. Los datos demostraron que M3 y M4, dos metabolitos principales de lesinurad, se detectaban significativamente en los hepatocitos de monos y humanos, pero M3 y M4 no se detectaban en los hepatocitos de perros y ratas, como se muestra en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000003_0002
Entre tanto, AstraZeneca también describió los principales metabolitos y rutas metabólicas de lesinurad después de su administración a animales de varios géneros, en donde el metabolito bishidroxilado M4 se detectó específicamente en los metabolitos humanos:
Figure imgf000004_0001
Esto fue consistente con los datos clínicos de lesinurad. Los datos experimentales demostraron que M3, M4 eran los principales metabolitos que se encuentran clínicamente en humanos, como se muestra en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000004_0002
La ruta de producción del metabolito M4 podría determinarse como resultado de la acción conjunta del citocromo CYP2C9 y la epóxidohidrolasa de primates mEH. Esta ruta metabólica de la mEH es exclusiva de las especies de primates, lo que explica por qué no se observó M4 en ratas ni perros:
Figure imgf000005_0001
Contenido de la descripción
A la vista de la ruta metabólica especial de lesinurad a M3c y luego a M4, los metabolitos M3, M4 y su intermedio M3c (M3c es inestable y no puede detectarse in vivo) pueden ser una de las razones de los efectos secundarios tóxicos clínicos. Si la cantidad de los metabolitos del compuesto M3 y M4, en particular la cantidad del intermedio epóxico M3c, pueden reducirse de manera eficaz, es teóricamente posible reducir los efectos secundarios tóxicos clínicos encontrados para el compuesto lesinurad en humanos. Todas estas reacciones de oxidación derivan de la oxidación de sistemas de anillos de los anillos de naftaleno ricos en electrones. Por lo tanto, si la densidad de la nube de electrones del anillo de naftaleno puede reducirse de manera eficaz, la reacción de oxidación se ralentizará o dificultará, lo que reducirá la generación de metabolitos M3, M4 y su intermedio M3c.
A partir del estudio de la ruta metabólica de lesinurad y sus efectos secundarios tóxicos clínicos, en la presente descripción se diseñó y sintetizó una serie de compuestos que contenían un sustituyente en el anillo de naftaleno (fórmula I), en donde dos compuestos representativos (fórmulas II y V) se separaron con éxito para obtener los isómeros rotacionales (fórmula III y fórmula IV, fórmula VI y fórmula VII). Los inventores examinaron la capacidad de estos compuestos para inhibir el transporte de ácido úrico marcado por líneas celulares MDCK transfectadas de forma estable con el gen URAT1 humano. Se encontró que los grupos sustituyentes en el anillo de naftaleno eran aceptables con respecto a la actividad citostática y que la actividad inhibidora CI50 in vitro mejoraba en general, en comparación con lesinurad; estos compuestos también mostraron mejores propiedades en experimentos farmacocinéticos en ratas, con viabilidad para su desarrollo como fármacos; lo que es más importante, se ha demostrado que estos compuestos producen menos metabolitos similares a los del compuesto de referencia lesinurad en experimentos de identificación de metabolitos in vitro, lo que se explica desde la perspectiva del mecanismo de toxicidad, que cuando se administran in vivo. En comparación con lesinurad, estos compuestos de anillo de naftaleno sustituido de la presente invención pueden tener menos toxicidad mientras mantienen la actividad y la eficacia.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
La presente descripción proporciona un compuesto, que no forma parte de la invención, representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000005_0002
en donde,
X se selecciona entre F, Cl, Br e I;
cada uno de Y y Z se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
o Y y Z se unen entre sí para formar un anillo de 3 a 6 miembros.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (II).
Figure imgf000006_0001
La presente invención proporciona un compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que existe en forma de un único isómero axialmente quiral o está enriquecido en un isómero axialmente quiral.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido del isómero axialmente quiral >60%, preferiblemente >70%, más preferiblemente >80 %, incluso más preferiblemente >90 %, lo más preferiblemente >95 %.
La presente invención también proporciona un compuesto representado por la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000006_0002
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (III) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido en exceso del isómero axialmente quiral >90 %.
La presente invención también proporciona un compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000006_0003
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (IV) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido en exceso del isómero axialmente quiral >90 %.
En ciertas realizaciones de la presente descripción, pero que no forman parte de la invención, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre los compuestos representados por la fórmula (V).
Figure imgf000007_0001
La presente descripción también proporciona un compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que existe en forma de un único isómero axialmente quiral o está enriquecido en un isómero axialmente quiral, pero que tampoco forma parte de la invención.
En ciertas realizaciones de la presente descripción, el compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (V) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido del isómero axialmente quiral >60 %, preferiblemente >70 %, más preferiblemente >80 %, incluso más preferiblemente >90 %, lo más preferiblemente >95 %.
La presente descripción también proporciona un compuesto que no forma parte de la invención, representado por la fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000007_0002
En ciertas realizaciones de la presente descripción, el compuesto representado por la fórmula (VI) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido en exceso del isómero axialmente quiral >90 %.
La presente descripción también proporciona un compuesto representado por la fórmula (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no forma parte de la invención.
Figure imgf000007_0003
En ciertas realizaciones de la presente descripción, el compuesto representado por la fórmula (VII) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un contenido en exceso del isómero axialmente quiral >90 %.
En ciertas realizaciones de la presente descripción, Y y Z están unidos entre sí, y la fracción
Figure imgf000007_0004
se selecciona entre
Figure imgf000007_0005
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto mencionado de las fórmulas (II), (III) o (IV) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción también proporciona un método de tratamiento de trastornos estrechamente relacionados con niveles anómalos de ácido úrico que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto mencionado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición mencionada.
La presente descripción también proporciona un uso del compuesto mencionado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición mencionada en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos estrechamente relacionados con niveles anómalos de ácido úrico.
En ciertas realizaciones de la presente descripción, los trastornos son hiperuricemia, artritis gotosa, cálculos renales, cálculos urinarios o hipertensión.
Definición de términos
"El compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (II)" puede ser un único isómero axialmente quiral del compuesto representado por la fórmula (II) o una mezcla enriquecida en un isómero axialmente quiral.
"El compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (V)" puede ser un único isómero axialmente quiral del compuesto representado por la fórmula (V) o una mezcla enriquecida en un isómero axialmente quiral.
"Enriquecido en un isómero axialmente quiral" se refiere a que el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es <100 % y >60 %, preferiblemente >70 %, más preferiblemente >80 %, incluso más preferiblemente >90 %, lo más preferiblemente >95 %.
"Exceso del isómero axialmente quiral" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos isómeros axialmente quirales. Por ejemplo, cuando el contenido de uno de los isómeros axialmente quirales es del 90 % y el del otro es del 10 %, el exceso del isómero axialmente quiral es del 80 %.
Los compuestos representados por la fórmula (III) y la fórmula (IV) son las dos configuraciones absolutas del compuesto representado por la fórmula (II), respectivamente.
Figure imgf000008_0001
son las dos configuraciones absolutas de
Figure imgf000008_0002
respectivamente.
Los compuestos representados por la fórmula (VI) y la fórmula (VII) son las dos configuraciones absolutas del compuesto representado por la fórmula (V), respectivamente.
Figure imgf000008_0003
son las dos configuraciones absolutas de
Figure imgf000009_0001
respectivamente.
(+) se refiere a dextrorrotación, (-) se refiere a levorrotación, (±) se refiere a racemización.
El término "farmacéuticamente aceptable" utilizado en el presente documento se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o dosificaciones que se aplican al contacto con tejidos humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, anafilaxia u otros problemas o complicaciones, y se ajustan a relaciones racionales entre interés y riesgo dentro de los límites del juicio médico fiable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos de la presente invención que se prepara a partir de compuestos con ciertos sustituyentes y ácidos o álcalis relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos contienen un grupo funcional relativamente ácido, se preparan sales de adición de álcali poniendo en contacto suficiente álcali con estos compuestos en forma neutra en soluciones puras o disolventes inertes apropiados. Las sales de adición de álcali farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, o sales análogas. Cuando los compuestos contienen un grupo funcional relativamente alcalino, se preparan sales de adición de ácido poniendo en contacto suficiente ácido con estos compuestos en forma neutra en soluciones puras o disolventes inertes apropiados. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, en donde los ácidos inorgánicos mencionados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, radical bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, ácido sulfúrico, bisulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, etc.; y de ácidos orgánicos, en donde los ácidos orgánicos mencionados incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido octanodioico, ácido fumárico, lactato, ácido amigdálico, ácido alizárico, ácido bencenosulfónico, ácido p-metilbencenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, etc.; también incluyen sales de aminoácidos (como arginina) y sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico, etc. (Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales alcalinos y ácidos y pueden convertirse tanto en sales de adición de álcali como de ácido.
La forma neutra del compuesto se regenera preferiblemente poniendo en contacto la sal con álcalis o ácidos y luego aislando los compuestos originales de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sales del mismo en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado en el presente documento se refiere a derivados de compuestos de la presente invención, incluidos los compuestos originales modificados a través de salificación con ácidos o álcalis. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos inorgánicos o sales de ácidos orgánicos de bases alcalinas como aminas, y sales de metales alcalinos o sales orgánicas de radicales ácidos como ácidos carboxílicos, etc. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas normales o sales de amonio cuaternario de los compuestos originales, como sales no tóxicas formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales no tóxicas normales incluyen, pero no se limitan a, aquellas sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados se seleccionan entre ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, radical bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yoduro, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido hidroxietilsulfónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido dihidroxinaftalénico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, aldehído de poligalactosa, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-metilbencenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos químicos convencionales con compuestos originales que contienen radicales ácidos o bases alcalinas. En general, los métodos de preparación de estas sales consisten en que las formas ácidas o alcalinas disociadas de estos compuestos reaccionan en agua, disolventes orgánicos o una mezcla de ambos con ácidos o álcalis de la estequiometría apropiada para dar las sales. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetonitrilo o similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, como tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, independientemente de que sean radiactivas o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio portador que sea capaz de suministrar una cantidad eficaz de un agente activo de la presente invención, sin interferir con la actividad biológica del agente activo y sin efectos secundarios tóxicos, a un huésped o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceites, tanto vegetales como minerales, bases para cremas, bases para lociones, bases para ungüentos y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, espesantes, potenciadores de la penetración y similares. Su formulación es bien conocida por los expertos en cosmética y productos farmacéuticos tópicos. Puede encontrarse información adicional sobre los vehículos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.§ edición, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se refieren a una cantidad del fármaco o agente no tóxica pero suficiente para proporcionar el efecto deseado. En las formas de dosificación por vía oral de la presente descripción, una "cantidad eficaz" de un agente activo de la composición se refiere a la cantidad del agente activo requerida para proporcionar el efecto deseado cuando se usa en combinación con el otro agente activo de la composición. La cantidad que es "eficaz" variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y el estado general del receptor y también del agente activo en particular, y la cantidad eficaz apropiada en un caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica utilizando la experimentación rutinaria.
El término "ingrediente activo" significa una entidad química que puede ser eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o síntoma objetivo.
Ventaja de la invención
Una serie de compuestos descritos en la presente descripción, particularmente un isómero rotacional del compuesto representado por la fórmula (III) ((-)-WX001), el compuesto representado por la fórmula (IV) ((+)-WX002), el compuesto representado por la fórmula (VI) ((-)-WX004) y el compuesto representado por la fórmula (VII) ((+)-WX005), demostraron, en comparación con el compuesto racémico de referencia (±)-lesinurad, una actividad inhibidora significativamente mejorada sobre el transporte de ácido úrico marcado en una línea celular MDCK transfectada de forma estable con el gen URAT1, en donde el isómero (-)-WX001 demostró una actividad inhibidora in vitro de más de 3 veces en comparación con el otro isómero (+)-WX002, lo que demuestra plenamente una ventaja de la actividad inhibidora de un único isómero in vitro. Por otra parte, (-)-WX001 demostró menor aclaramiento in vivo y mayor exposición plasmática en PK en ratas en comparación con (+)-WX002 y (±)-lesinurad a la misma dosis y en la misma administración, y el rendimiento farmacocinético general fue mejor. Más sorprendentemente, en comparación con (±)-lesinurad, (-)-WX001 y (+)-WX002 mostraron excelente estabilidad in vitro en el ensayo de estabilidad metabólica en hepatocitos en las mismas condiciones in vitro, sin que se detectaran metabolitos. Así pudo preverse que un único compuesto isómero con un sustituyente en el anillo de naftaleno, especialmente un grupo atractor de electrones, como (-)-WX001, (+)-WX002, (-)-WX004 y (+)-WX005, podría reducir significativamente la probabilidad de efectos secundarios tóxicos clínicos en la administración clínica y mantener o mejorar la eficacia clínica en el cuerpo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente descripción se describirá específicamente a continuación mediante realizaciones. Si bien la presente descripción se ha descrito en detalle y con referencia a realizaciones específicas de la misma, para un experto en la técnica resultará evidente que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones en la misma.
Realización 1 y realización 2: compuestos (-)-WX001 (fórmula (III)) y (+)-WX002 (fórmula (IV))
Figure imgf000010_0001
Ruta de síntesis
Figure imgf000011_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 2
La solución del compuesto 1 (500,00 mg, 2,73 mmol, 1,00 eq) y W-clorosuccinimida (364,34 mg, 2,73 mmol, 1,00 eq) en ácido acético (5,00 ml) se agitó durante 16 h a 20 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el ácido acético y se le añadió 1,0 g de gel de sílice para mezclar la muestra. La muestra se purificó por cromatografía en columna automática (EA/PE = 0-10 %) para dar el compuesto 2 (383,00 mg, 1,76 mmol, 64,47 % de rendimiento) como un sólido marrón. Rm N 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,41 -8,35 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,19 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,07-0,97 (m, 2H), 0,74-0,67 (m, 2H). Etapa 2: síntesis del compuesto 3
A una solución de compuesto 2 (360,00 mg, 1,65 mmol, 1,00 eq) y trietilamina (502,02 mg, 4,96 mmol, 687,70 pl, 3,00 eq) en diclorometano (5,00 ml) se le añadió tiofosgeno (228,17 mg, 1,98 mmol, 152,12 pl, 1,20 eq) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a 0 °C. La mezcla se inactivó con ácido clorhídrico diluido (1 mol/l, 20 ml) y luego se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (30 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, el producto seco se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto crudo 3 (520,00 mg, producto crudo) como un líquido negro que se utilizó para la etapa siguiente. Etapa 3: síntesis del compuesto 4
La solución del compuesto crudo 3 (520,00 mg, 2,00 mmol, 1,00 eq), hidrato de hidrazina (100,12 mg, 2,00 mmol, 97.20 pl, 1,00 eq) y W,W-dimetilformamidadimetilacetal (285,98 mg, 2,40 mmol, 317,76 pl, 1,20 eq) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml) se agitó durante 16 h a 20 °C. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la W,W-dimetilformamida. La mezcla restante se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se le añadió gel de sílice (2 g) para mezclar la muestra. La muestra se purificó por cromatografía en columna automática (EA/PE = 0-35 %) para dar el compuesto 4 (813,00 mg, producto crudo) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 5: 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 2H), 0,96-0,84 (m, 2H).
Etapa 4: síntesis del compuesto 5
El compuesto 4 (813,00 mg, 2,69 mmol, 1,00 eq), 2-bromopropionato de etilo (539,86 mg, 3,23 mmol, 357,53 pl, 1.20 eq) y carbonato de cesio (1,76 g, 5,39 mmol, 2,00 eq) se añadieron a W,W-dimetilformamida (5,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 20 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró mediante una bomba de aceite para dar una mezcla de un aceite amarillo y un sólido blanco. Se añadió acetonitrilo (20 ml) a la mezcla y se agitó durante 2 min, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo (20 ml). El filtrado se combinó y se concentró para dar el compuesto crudo 5 (1,10 g, producto crudo) como un aceite de color marrón amarillento.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19-4,17 (m, 2H), 4,16-4,15 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,22-13,18 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90-0,85 (m, 2H).
EM m/z: 388,0 [M+H]+.
Etapa 5: síntesis del compuesto 6
El compuesto 5 (1,10 g, producto crudo) y W-bromosuccinimida (505,46 mg, 2,84 mmol, 1,00 eq) se añadieron a acetonitrilo (10,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 18 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró para obtener una muestra mezclada. La muestra se purificó mediante cromatografía en columna automática (EA/PE = 0-25 %) para dar un producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 6 (201,1 mg, 430,82 pmol) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 2,63-2,52 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 5H), 0,97-0,90 (m, 2H). EM m/z: 468,0 [M+H+2]+.
Etapa 6: síntesis de los compuestos 6A y 6B
El compuesto 6 (201,1 mg, 430,82 pmol, 1,00 eq) se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos SFC (columna quiral: Chiralpak AD 250 mm x 30 mm, 5 pm; fase móvil: CO2 supercrítico / etanol (0,1 % de hidróxido de amonio) = 30 % durante 30 min; caudal: 60 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto 6A (50,30 mg, 107,76 pmol) como un aceite transparente incoloro y el compuesto 6B (52,60 mg, 112,69 pmol) como un aceite transparente incoloro.
Compuesto 6A: SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (100 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: etanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 4,5 min; 40 %, 2,5 min; 5 %, 1 min; caudal: 2,8 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40 °C) Rt = 3,513 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 99,69 %.
Compuesto 6B: SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (100 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: etanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 4,5 min; 40 %, 2,5 min; 5%, 1 min; caudal: 2,8 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40 °C) Rt = 3,911 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 99,87 %.
Etapa 7: síntesis de los compuestos (-)-WX001 y (+)-WX002
El compuesto 6A (50,00 mg, 107,12 pmol, 1,00 eq) y LiOHH2O (22,47 mg, 535,60 pmol, 5,00 eq) se añadieron a etanol (2,00 ml) / H2O (2,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 20 °C. La mezcla se concentró para eliminar el etanol y el pH de la fase acuosa restante se ajustó a 2 con ácido clorhídrico diluido (2 mol/l). El sólido blanco se precipitó y se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua (5 ml), se disolvió en etanol (1 ml), se le añadió agua (20 ml) y se liofilizó para dar (-)-WX001 (36,30 mg, 82,74 pmol, 77,24 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,95-3,79 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 1H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,85-0,76 (m, 2H).
EM m/z: 439,9 [M+H+2]+.
SFC (columna quiral: Chiralpak AS-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 mm); fase móvil: metanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5 min; 40 %, 2,5 min; 5 %, 2,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 35 °C) Rt = 3,548 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 100 %. [a]25D = -0,350 (c = 5,0 mg/ml, solución de metanol). El compuesto 6B (52,00 mg, 111,40 pmol, 1,00 eq) y LiOHH2O (23,37 mg, 557,00 pmol, 5,00 eq) se añadieron a etanol (2,00 ml) / H2O (2,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 20 °C. La mezcla se concentró para eliminar el etanol y el pH de la fase acuosa restante se ajustó a 2 con ácido clorhídrico diluido (2 mol/l). El sólido blanco se precipitó y se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua (5 ml), se disolvió en etanol (1 ml), se le añadió agua (20 ml) y se liofilizó para dar (+)-WX002 (36,80 mg, 83,88 pmol, 75,29 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14­ 3,93 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H).
EM m/z: 439,9 [M+H+2]+.
SFC (columna quiral: Chiralpak AS-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: metanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5 min; 40 %, 2,5 min; 5 %, 2,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 35 °C) Rt = 3,774 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 99,22 %. [a]25D = 1,191 (c = 4,6 mg/ml, solución de metanol).
Realización 3: compuesto (±)-WX003 (fórmula (II))
Figure imgf000013_0001
Ruta de síntesis:
Figure imgf000013_0002
Etapa 1: síntesis del compuesto (±)-WX003
El compuesto 6 (56,30 mg, 120,61 pmol, 1,00 eq) y UOH-H2Ü (25,30 mg, 603,07 pmol, 5,00 eq) se añadieron a etanol (2,00 ml) / H2O (2,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 20 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró para eliminar el etanol, luego se le añadió agua (2 ml) y el pH de la fase acuosa restante se ajustó a 3 con ácido clorhídrico diluido (2 mol/l). El sólido blanco se precipitó y se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua (10 ml), se disolvió en etanol (1 ml) y se le añadió agua (20 ml) nuevamente. La mezcla era blanca sin ningún sólido precipitado y se liofilizó para dar (±)-WX003 (50,30 mg, 114,65 pmol, 91,43% de rendimiento) como un polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d.a., J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-3,95 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 0,98-0,90 (m, 2H).
EM m/z: 439,6 [M+H]+.
Realización 4 y realización 5 (no forman parte de la invención): compuestos (-)-WX004 (fórmula (VI)) y (+)-WX005 (fórmula (VII))
Figure imgf000013_0003
Ruta de síntesis:
Figure imgf000013_0004
Etapa 1: síntesis del compuesto 7
El compuesto 4 (1,00 g, 3,31 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (914,95 mg, 6,62 mmol, 2,00 eq) y 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (719,05 mg, 3,97 mmol, 513,61 pl, 1,20 eq) se añadieron a N,N-dimetilformamida (10,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 28 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se concentró para dar una mezcla aceitosa marrón. La mezcla se empapó con EtOAc (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto crudo 7 (1,52 g, producto crudo) que se utilizó para la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,49-2,38 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,24-1,19 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 2H); EM m/z: 402,1 [M+H]+.
Etapa 2: síntesis del compuesto 8
El compuesto crudo 7 (1,52 g, 1,00 eq) y N-bromosuccinimida (1,01 g, 5,67 mmol, 1,50 eq) se añadieron a acetonitrilo (15,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 28 °C. Una vez finalizada la reacción, se añadió gel de sílice (3,0 g) a la mezcla y luego se concentró para obtener una muestra mezclada. La muestra se purificó mediante cromatografía en columna rápida eluida con EA/PE (0~45 %) para dar el compuesto 8 (0,85 g, 1,77 mmol, 53,44 % de rendimiento en dos etapas) como un aceite amarillo.
Etapa 3: síntesis de los compuestos 8A y 8B
El compuesto 8 (0,85 g, 1,77 mmol, 1,00 eq) se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos SFC (columna quiral: Chiralpak AD 250 mm x 30 mm, 5 pm; fase móvil: CO2 supercrítico / metanol (0,1 % de hidróxido de amonio) = 25 %; caudal: 50 ml/min; longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto 8A (350,00 mg, 727,94 pmol) como un aceite amarillo pajizo y el compuesto 8B (350,00 mg, 727,94 pmol) como un aceite amarillo pajizo.
Compuesto 8A: SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: metanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5,5 min; 40 %, 3 min; 5 %, 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40 °C) Rt = 4,972 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 99,72 %.
Compuesto 8B: SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: metanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5,5 min; 40 %, 3 min; 5 %, 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40 °C) Rt = 5,242 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 99,05 %.
Etapa 4: síntesis de los compuestos (-)-WX004 y (+)-WX005
El compuesto 8A (330,00 mg, 686,34 pmol, 1,00 eq) y LiOHH2O (143,99 mg, 3,43 mmol, 5,00 eq) se añadieron a metanol (15,00 ml) / H2O (15,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 30 °C. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se combinó con una reacción a pequeña escala, se concentró a 35 °C para eliminar el metanol y el pH de la mezcla de reacción restante se ajustó a 2 con ácido clorhídrico diluido (2 mol/l). Una gran cantidad de sólidos blancos precipitó y se recogió inmediatamente. El sólido se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (10 ml). La torta de filtración se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se le añadió agua (15 ml) y se liofilizó para dar (-)-WX004 (328,30 mg, 703,33 pmol) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, MeOD-dt) 5: 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76-7,64 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,63 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,27-1,21 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2H).
EM m/z: 465,7 [M+H]+, 467,7 [M+H+2]+.
SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: etanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5,5 min; 40 %, 3 min; 5 %, 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40 °C); Rt = 4,892 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 97,64 %. [a]25D = -5,766 (c = 5,52 mg/ml, solución de metanol).
El compuesto 8B (350,00 mg, 727,94 pmol, 1,00 eq) y LiOHH2O (152,72 mg, 3,64 mmol, 5,00 eq) se añadieron a metanol (16,00 ml) / H2O (16,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. La mezcla se concentró a 35 °C para eliminar el metanol y el pH de la mezcla de reacción restante se ajustó a 2 con ácido clorhídrico diluido (2 mol/l). Una gran cantidad de sólidos blancos precipitó y se recogió inmediatamente. El sólido se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (10 ml). La torta de filtración se disolvió en acetonitrilo (1 ml), se le añadió agua (20 ml) y se liofilizó para dar (+)-WX005 (324,60 mg, 695,40 pmol, 95,53 % de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, MeOD-a4) 5: 8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,63 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 6H), 1,27-1,19 (m, 2H), 0,96-0,85 (m, 2H).
EM m/z: 466,0 [M+H]+, 468,0 [M+H+2]+.
SFC (columna quiral: Chiralpak AD-3 (150 mm x 4,6 mm, 3 pm); fase móvil: etanol (0,05 % DEA) / CO2 supercrítico = 5~40 %, 5,5 min; 40 %, 3 min; 5%, 1,5 min; caudal: 2,5 ml/min; longitud de onda: 220 nm; temperatura de la columna: 40°C) Rt = 5,301 min. Exceso del isómero axialmente quiral: 91,82 %. [a]25D = 7,630 (c = 5,38 mg/ml, solución de metanol).
Realización de ensayo 1: evaluación in vitro
1. Objetivo experimental:
Determinación del valor CI50 para la actividad inhibidora del compuesto sobre la reabsorción de ácido úrico por la línea celular MDCK transfectada de forma estable con el gen URAT-1 (transportador de ácido úrico).
2. Introducción básica:
La gota es una enfermedad progresiva inducida por una elevación anormal del nivel de ácido úrico en la sangre. El gen URAT-1 codifica un transportador de ácido úrico presente en los túbulos renales. Algunos compuestos de moléculas pequeñas pueden promover la excreción de ácido úrico al inhibir la función de esta proteína, con lo que previenen los ataques de gota.
3. Material Experimental:
Línea celular URAT-1 (MDCK): la línea celular MDCK transfectada de manera estable con el gen URAT-1.
Medio de cultivo celular: medio de cultivo MEM suplementado con suero fetal bovino (FBS) al 10 %, piruvato de sodio al 1 % y 250 pg/ml de G418.
Solución tampón HBSS.
Solución de NaOH 0,1 M.
Solución de ácido úrico marcada con 14C.
Incubadora de CO2.
Contador de centelleo líquido Tri-Carb.
4. Procedimiento y método experimental:
4.1 Inoculación de las células:
1) El sobrenadante del cultivo celular se aspiró y las células se lavaron con 10 ml de PBS.
2) Se añadió tripsina precalentada al matraz del cultivo celular lavado, el cual se hizo girar para hacer que la tripsina cubriera el fondo del matraz de cultivo celular de manera uniforme. Las células se digirieron a temperatura ambiente.
3) Las células se suspendieron con 10-15 ml de medio de cultivo en cada matraz T150, se extrajo una cantidad de 0,1 ml y se diluyó con solución de azul de tripano, y las células se contaron dos veces.
4) Las células se diluyeron hasta 2,5 x 103 *5/ml con el medio de cultivo y las células diluidas se añadieron a una placa de 24 pocillos recubierta con colágeno de cola de rata (800 pl/pocillo, 2 x 105 células/pocillo). La placa se incubó durante la noche a 37 °C en una incubadora con el 5 % de CO2.
4.2 Preparación de las células
1) las células se sembraron en una placa de 24 pocillos y el sobrenadante se descartó después de 16-18 h. Las células se lavaron dos veces con 600 pl de tampón HBSS.
2) El tampón HBSS se eliminó y se añadieron de nuevo 180 pl de tampón HBSS a cada pocillo.
4.3 Preparación, dilución y muestreo de la solución del compuesto
1) El compuesto en polvo se disolvió en DMSO al 100 % y se diluyó en 6 puntos de concentración mediante una dilución triple o en 2 puntos de concentración mediante una dilución decimal, y la concentración inicial más alta fue de 50 mM.
2) 5 pl de la solución en DMSO de la etapa 1) se transfirieron a 120 pl de tampón HBSS para obtener una dilución de 25 veces.
3) 10 pl de la solución diluida en la etapa 2) se añadieron a una placa de 24 pocillos y la placa se incubó durante 15 min a 37 °C en una incubadora con el 5 % de CO2. La concentración final de DMSO fue del 0,2 %. El pocillo de control contenía DMSO al 0,2 % sin el compuesto.
4.4 Ensayo:
El ácido úrico marcado con 14C se diluyó y se añadió a la placa y la concentración final fue de 50 pM. La placa se incubó durante 10 min a 37 °C en una incubadora con el 5 % de CO2. Después de descartar el sobrenadante, las células se lavaron dos veces con tampón HBSS. Las células se lisaron con NaOH 0,1 M. A continuación, la solución de lisis celular se recogió en un tubo de centelleo líquido y se le añadió la solución de centelleo líquido. La señal se leyó con un contador de centelleo líquido Tri-Carb.
4.5 Procesamiento y análisis de datos
La inhibición de URAT-1 por el tratamiento con los compuestos se analizó calculando el porcentaje de inhibición según los datos de luminiscencia. El análisis del ajuste de una curva no lineal a los datos del porcentaje de inhibición (inh %) con el software GraphPad Prism genera el valor CI50. Los resultados del experimento se exponen la tabla 3.
Tabla 3. Resultados de los ensayos de inhibición de URAT-1, valor CI50, de todas las realizaciones
Figure imgf000016_0001
Conclusión: en comparación con el compuesto racémico de referencia (±)-lesinurad, el compuesto de la presente invención demostró una actividad inhibidora mejorada sobre URAT-1.
Realización de ensayo 2: evaluación in vitro
1. Objetivo experimental:
El propósito de este experimento fue confirmar los metabolitos de una serie de compuestos después de una incubación de 120 minutos en hepatocitos humanos mediante detección por CL-UV-EMn (n = 1-2). Los datos de EM y EM2 se analizaron con el software MetaboLynx™ después de su recopilación.
2. Esquema experimental:
2.1 Sistema de incubación de hepatocitos
Figure imgf000016_0002
2.2 Procesamiento de muestras y análisis
Después de incubar la muestra durante 2 h, la proteína se precipitó con acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,1 %, se centrifugó y el sobrenadante se extrajo y se secó bajo nitrógeno, se disolvió y luego se inyectó para su análisis.
3. Resultados del experimento
3.1 Los resultados de la identificación de los metabolitos del compuesto (-)-WX001 se muestran en la tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000017_0001
3.2 Los resultados de la identificación de los metabolitos del compuesto (+)-WX002 se muestran en la tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000017_0002
3.3 Los resultados de la identificación de los metabolitos del compuesto (±)-lesinurad se muestran en la tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000017_0003
4. Conclusión experimental:
Los datos experimentales mostraron que el compuesto (±)-lesinurad produjo el 4,40 % del metabolito M1, mientras que no se detectaron metabolitos para los compuestos (-)-WX001 y (+)-WX002 en las mismas condiciones metabólicas de los hepatocitos humanos. En comparación con (±)-lesinurad, (-)-WX001 y (+)-WX002 demostraron una mejor estabilidad en hepatocitos in vitro.
Realización de ensayo 3: evaluación in vivo
1. Propósito experimental:
Las concentraciones de fármaco en plasma para (-)-WX001 y (+)-WX002 se midieron mediante el método de CL/EM/EM en diferentes momentos después administrar (-)-WX001 y (+)-WX002 a ratas SD por vía IV (inyección intravenosa) y VO (sonda gástrica), y se investigó el comportamiento farmacocinético del compuesto de la presente invención en las ratas y se evaluaron sus características farmacocinéticas.
2. Esquema experimental:
2.1 Fármacos ensayados
(-)-WX001 y (+)-WX002
2.2 Animales de ensayo
Se distribuyeron 12 ratas SD macho adultas sanas en 4 grupos (con grupos IV y VO para cada compuesto), con 3 ratas por grupo. Las ratas SD se adquirieron de Shanghai Slac Laboratory Animal CO.LTD, cuyo número de licencia de producción animal era SCXK (Shanghai) 2012-0002.
2.3 Preparación de los fármacos
Se pesó la cantidad adecuada de la muestra, se le añadió una cierta cantidad de DMSO y se disolvió por ultrasonidos y, a continuación, se le añadió una solución de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 20 % para dar el compuesto de ensayo, que fue una solución clara de 1 mg/ml, con el 5 % de DMSO / 95 %, 20 % de HPCD, utilizada para la administración IV y VO.
2.4 Administración
Las 12 ratas SD se distribuyeron en 4 grupos con 3 ratas macho en cada grupo, y se les administraron los fármacos por vía IV y VO, respectivamente, después de ayunar durante la noche. La dosis para IV fue de 2 mg/kg y el volumen de administración fue de 2 ml/kg; la dosis para VO fue de 10 mg/kg y el volumen de administración de 10 ml/kg.
3. Procedimiento experimental
En el grupo de IV, se extrajeron aproximadamente 200 gl de sangre a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración, que se pusieron en un tubo anticoagulante K2-EDTA y se centrifugaron a 3.000 rpm durante 15 minutos, y luego el plasma se separó y almacenó a -80 °C. En el grupo de VO, la sangre se extrajo a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas después de la administración y las demás operaciones fueron las mismas que en el grupo de IV. Las muestras de plasma se pretrataron mediante precipitación de proteínas y la concentración plasmática se determinó mediante el método de CL/EM/EM. El intervalo lineal del método analítico fue de 4,00-6.000 nM.
4. Parámetros farmacocinéticos
Los resultados experimentales mostraron que (-)-WX001, (+)-WX002 y (±)-lesinurad presentaban diferentes farmacocinéticas en las ratas SD. Para la misma dosis, (-)-WX001 demostró un aclaramiento menor in vivo y mayor exposición plasmática en comparación con (+)-WX002 en la misma administración, y la farmacocinética total fue mejor. En comparación con (±)-lesinurad, (-)-WX001 también demostró un aclaramiento menor in vivo y mayor exposición plasmática, y la farmacocinética total también fue mejor. Por otra parte, no se observó ninguna transformación in vivo de los dos isómeros axialmente quirales y se mantuvo un único isómero axialmente quiral estable en el sistema circulatorio. Los resultados experimentales se muestran en la tabla 7:
Tabla 7 Parámetros farmacocinéticos de todas las realizaciones en ratas
Figure imgf000018_0001

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se representa por la fórmula (II),
Figure imgf000019_0001
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre un compuesto levógiro o dextrógiro representado por la fórmula (II), que existe en forma de un único isómero axialmente quiral o está enriquecido en un isómero axialmente quiral,
Figure imgf000019_0002
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente
Figure imgf000019_0003
reivindicación 2, en donde un contenido del isómero axialmente quiral es >60 %.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde un contenido del isómero axialmente quiral es >70%.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde un contenido del isómero axialmente quiral es >80%.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde un contenido del isómero axialmente quiral es >90%.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde un contenido del isómero axialmente quiral es >95%.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (III),
Figure imgf000019_0004
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente
Figure imgf000019_0005
reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (IV),
Figure imgf000020_0001
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, o la composición según la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de hiperuricemia, artritis gotosa, cálculos renales, cálculos urinarios o hipertensión.
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