KR20230023750A - 염소화 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
염소화 화합물의 제조 방법을 개시하며, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202010528778.5, 출원일: 2020년 6월 11일.
본 발명은 염소화 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안 사람들의 생활 습관의 변화에 따라 고요산혈증 및 통풍 질환의 발병률이 해마다 증가하고 있다. 유럽과 미국에서는, 역학 연구에 따르면 통풍성 관절염의 발병률은 전체 인구의 1 내지 2%를 차지하며, 성인 남성의 가장 주요한 관절염의 유형인 것으로 나타났다. 블룸버그는 2021년에 통풍 환자가 1,770만 명에 달할 것으로 추정하고 있다. 중국에서는 조사에 따르면 20 내지 74세 인구 중, 25.3%가 혈중 요산 수치가 비교적 높고, 0.36%의 인구가 통풍을 앓고 있는 것으로 나타났다. 현재, 임상 치료 약물은 주로: 1) 예를 들어 크산틴 옥시다제 억제제인 알로푸리놀 및 페북소스타트와 같은 요산 생성을 억제하는 약물, 2) 예를 들어 프로베네시드 및 벤즈브로마론과 같은 요산 배설을 촉진하는 약물, 3) 예를 들어 콜히친과 같은 염증 억제제 등을 포함한다. 이러한 약물은 치료에 있어서 특정된 결함이 있고, 치료 효과가 낮고, 부작용이 크며 비용이 많이 드는 것이 임상 적용의 주요한 병목 현상이다. 보도에 따르면, 환자의 40 내지 70%가 표준 프로세스의 치료를 받은 후, 혈중 요산의 함량이 예상 치료 목표(<6mg/dL)에 도달하지 못하였다.
URAT1은 중요한 신장 음이온 수송체로서, 신세뇨관 상피세포의 브러시 경계막에 위치하며, 특이적으로 신세뇨관에서 상피세포로 요산을 수송하며, 요산이 신세뇨관에서 재흡수되는 주요 원동력이다. 따라서 요산염 수송체 URAT1을 유의하게 억제할 수 있다면 체내 요산의 배설을 증가시켜 혈중 요산 수치를 감소시키고 통풍 발작 가능성을 낮출 수 있다.
2015년 12월, 미국 FDA는 아스트라제네카의 첫 번째 표적화 URAT1 억제제인 레시누라드(Lesinurad)를 승인하였고, 이는 하기의 식으로 나타내는 바와 같으며, 또한 이의 200mg/일의 용량과 크산틴 산화효소 억제제 XOI(예를 들어, 페북소스타트(Febuxostat) 등)를 병용하여 고요산혈증 및 통풍성 관절염 치료에 사용하는 것을 승인하였으나, 병용 투여는 크산틴 산화효소 억제제의 단독 투여와 비교하여, 이의 부가적인 효과가 그다지 유의하지 않다. 동시에, 레시누라드의 400mg/일의 용량은 고용량에서의 병용 투여가 비교적 높은 부가적인 효과를 나타냄에도 불과하고 고용량에서 관찰된 유의하게 증가되는 독성 부작용(신장 관련 부작용 발생률, 특히 신장 결석의 발병률이 비교적 높다)으로 인해 승인되지 않았다. 따라서 FDA는 레시누라드의 라벨에 블랙 박스 경고문구를 추가하여, 의료진에게 레시누라드에 의한 급성신부전의 위험성을 경고하도록 요구하였고, 특히 XOI와 병용하지 않는 경우에 더 흔히 나타나며, 레시누라드를 승인된 용량을 초과하여 사용할 경우, 신부전을 일으킬 위험이 더 높아진다. 동시에, FDA는 레시누라드의 시판 이후에도, 아스트라제네카가 계속하여 신장 및 심혈관 안정성에 대해 조사할 것을 요구하였다. 대사성 질환의 장기 투여의 경우, 약물의 안전성 문제가 특히 중요하다. 따라서, 안전한 혈중 요산 강하제의 개발은 본 분야의 강력한 수요가 되고 있다.
아스트라제네카는 공개된 신약허용신고서에서 화합물 레시누라드가 다양한 종의 동물 체외에서의 간 마이크로솜 및 간세포 대사 산물의 검증 실험 결과를 상세하게 보고하였다. 데이터에 따르면: 레시누라드가 원숭이 및 인간 간세포에서 대사될 때 2개의 주요 대사 산물인 M3 및 M4가 유의하게 검출되었지만, 개 및 랫트 간세포에서는 M3 및 M4가 검출되지 않았으며, 하기 표-a에 나타내는 바와 같다.
동시에, 아스트라제네카는 또한 레시누라드(Lesinurad)를 다양한 종의 동물 체내에 투여한 후의 주요 대사 산물 및 대사 경로를 보고했으며, 그중 디하이드록시 대사 산물 M4는 인간 대사 산물에서 특이적으로 검출되었다.
이는 레시누라드의 인간 임상 데이터와 일치하였다. 실험 데이터는 M3 및 M4는 인간 임상에서 발견된 가장 주요 대사 산물임을 나타내며, 하기 표-b에 나타내는 바와 같다.
M4 대사 산물의 생성 경로는 연구를 통해 시토크롬 CYP2C9 및 영장류 에폭사이드 가수분해효소 mEH의 공동 작용의 결과인 것임을 확정할 수 있었다. 상기 mEH 대사 경로는 영장류 종에 고유한 것으로서, 이는 랫트와 개에서 M4가 관찰되지 않은 이유를 설명하였다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 TEA, DBU, DIPEA 및 
에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 또는 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 n-헵탄, DMF, 아세톤 및 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 또는 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 A와 화합물 1-2의 몰비는 1 내지 6:1이고, 염기 B와 화합물 1-2의 몰비는 2 내지 5:1이며, 용매 C의 혼합용매에서 메틸 tert-부틸 에테르와 아세톤의 체적비는 15 내지 25:1이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 0 내지 45℃로 제어한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 30 내지 35℃로 제어한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응 시간을 16 내지 60시간으로 제어한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH, 이소프로판올, 톨루엔, MTBE, THF 및 DMF에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 MTBE, EtOAc, n-헵탄, THF, 이소프로판올 및 DMF에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH 및 이소프로판올에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 이소프로판올에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 D와 화합물 1-3A의 몰비는 3 내지 15:1이고, 시약 F와 화합물 1-4의 몰비는 1 내지 3:1이다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 상기에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 상기에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 상기에 정의된 바와 같고;
염기 H는 염기성 화합물에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc, DCM, PE, THF, MTBE 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 K2CO3, NaHCO3, K3PO4 및 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc, DCM, DMF, THF 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 N은 NBS 및 디브로모히단토인에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 THF, CH3CN 및 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 염기에서 선택되고;
용매 R은 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합용매 및 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 상기에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 상기에 정의된 바와 같고;
염기 H는 NaOH에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc에서 선택되고;
시약 N은 NBS에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 수산화리튬 일수화물, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되고;
용매 R은 테트라히드로푸란과 순수한 물의 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매에서 테트라히드로푸란과 순수한 물의 체적비는 0.25 내지 4:1이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
상기 식에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 TEA, DBU, DIPEA 및 
에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 및 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 n-헵탄, DMF, 아세톤 및 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 및 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 A와 화합물 1-2의 몰비는 1 내지 6:1이고, 염기 B와 화합물 1-2의 몰비는 2 내지 5:1이며, 용매 C의 혼합용매에서 메틸 tert-부틸 에테르와 아세톤의 체적비는 15 내지 25:1이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 0 내지 45℃로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 30 내지 35℃로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응 시간을 16 내지 60시간으로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH, 이소프로판올, 톨루엔, MTBE, THF 및 DMF에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 MTBE, EtOAc, n-헵탄, THF, 이소프로판올 및 DMF에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH 및 이소프로판올에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 이소프로판올에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 D와 화합물 1-3A의 몰비는 3 내지 15:1이고, 시약 F와 화합물 1-4의 몰비는 1 내지 3:1이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같으며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같고;
염기 H는 염기성 화합물에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc, DCM, PE, THF, MTBE 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 K2CO3, NaHCO3, K3PO4 및 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc, DCM, DMF, THF 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 N은 NBS 및 디브로모히단토인에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 THF, CH3CN 및 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 염기에서 선택되고;
용매 R은 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합용매 및 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같고;
염기 H는 NaOH에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc에서 선택되고;
시약 N은 NBS에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 수산화리튬 일수화물에서 선택되고;
용매 R은 테트라히드로푸란과 순수한 물의 혼합 용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하며:
상기 식에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 또는 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 n-헵탄, DMF, 아세톤 및 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 
에서 선택되고;
용매 C는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 A와 화합물 1-2의 몰비는 1 내지 6:1이고, 염기 B와 화합물 1-2의 몰비는 2 내지 5:1이며, 용매 C의 혼합용매에서 메틸 tert-부틸 에테르와 아세톤의 체적비는 15 내지 25:1이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 0 내지 45℃로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 30 내지 35℃로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응 시간을 16 내지 60시간으로 제어하며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH, 이소프로판올, 톨루엔, MTBE, THF 및 DMF에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 MTBE, EtOAc, n-헵탄, THF, 이소프로판올 및 DMF에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH 및 이소프로판올에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 이소프로판올에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서, 시약 D와 화합물 1-3A의 몰비는 3 내지 15:1이고, 시약 F와 화합물 1-4의 몰비는 1 내지 3:1이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
염기 B는 
에서 선택되고;
시약 A 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법은 하기 단계를 포함하며:
상기 식에서,
염기 B는 
에서 선택되고;
시약 A 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같고;
염기 H는 염기성 화합물에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc, DCM, PE, THF, MTBE 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 K2CO3, NaHCO3, K3PO4 및 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc, DCM, DMF, THF 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 N은 NBS 및 디브로모히단토인에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 THF, CH3CN 및 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 염기에서 선택되고;
용매 R은 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합용매 및 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합용매에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 제조 방법에서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 본 발명에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 본 발명에 정의된 바와 같고;
염기 H는 NaOH에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc에서 선택되고;
시약 K는 
에서 선택되고;
탈산 시약 L은 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc에서 선택되고;
시약 N은 NBS에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 수산화리튬 일수화물, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되고;
용매 R은 테트라히드로푸란과 순수한 물의 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매에서 테트라히드로푸란과 순수한 물의 체적비는 0.25 내지 4:1이며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명에서 제공하는 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 중간체의 합성 공정은 원료의 가격이 저렴하고 입수가 용이하며, 분리 및 정제가 어렵고 산업화가 어려운 등 단점을 극복하는 유익한 효과를 가진다.
구체적으로:
1) 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법의 원료는 통상적인 또는 흔한 시약으로서, 시중에서 입수가 용이하고 가격이 저렴하며, 독성이 강한 시약의 사용을 피하였다.
2) 화합물을 제조할 때 반응 조건이 온화하고 조절이 용이하고 후처리가 간단하고 고체 생성물이 직접 석출되어 간단한 재결정을 통해 비교적 높은 순도의 생성물을 수득할 수 있어 수율이 높고 산업화가 용이하다.
따라서, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 데 있어, 높은 산업적 이용 가치 및 경제적 가치를 가진다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어“거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선, “(-)”는 좌선, “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합(
)과 쐐기형 점선 결합(
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합(
)과 직선형 점선결합(
)으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선(
)으로 쐐기형 실선결합(
) 또는 쐐기형 점선결합(
)을 나타내고, 또는 물결모양선(
)으로 직선형 실선결합(
) 또는 직선형 점선결합(
)을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물에 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합 및 질소-질소 이중 결합과 같이 이중 결합 구조가 존재하고, 이중 결합의 각 원자에는 모두 두 개의 상이한 치환기가 연결될 경우(질소 원자를 포함하는 이중 결합에서, 질소 원자의 한쌍의 고립 전자쌍은 이에 연결된 하나의 치환기로 간주한다), 만약 상기 화합물의 이중 결합의 원자와 그 치환기 사이에 물결선(
)으로 연결되면, 상기 화합물의 (Z)형 이성질체, (E)형 이성질체 또는 두 가지 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 하기 식(A)는 화합물이 식(A-1) 또는 식(A-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 또는 식(A-1) 및 식(A-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타내고; 하기 식(B)는 상기 화합물이 식(B-1) 또는 식(B-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 식(B-1) 및 식(B-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타낸다. 하기 식(C)는 상기 화합물이 식(C-1) 또는 식(C-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 식(C-1) 및 식(C-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예를 들어, 여기서 한 가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 한 가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시 형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시 형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시 형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되며, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이의 필요되는 시약 및 재료에 적합하여야 한다. 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 본 기술분야의 통상의 기술자가 기존의 실시 형태에 기초하여 합성 단계 또는 반응 프로세스를 수정하거나 선택해야 하는 경우가 있다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다:
화합물은 당업계의 통상적인 명명원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
본 발명의 내용을 보다 잘 이해하기 위하여, 아래 구체적인 실시예와 결합하여 추가로 설명하지만, 구체적인 실시 형태는 본 발명의 내용을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조
단계1: 화합물 1-2의 합성
화합물 1-1(1.0kg, 4.55mol, 1eq)을 5.0L의 물에 가하고, 2M의 NaOH 수용액으로 약 pH=10으로 조절하고, 5.0L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 케이크를 2.0L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 합병한 후 감압 농축하여 유리 상태의 1-1을 수득하였다. 외부 온도 25 내지 30℃ 하에, 상기 유리 상태의 1-1을 에틸 아세테이트(5.0L)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(668.32g, 5.01mol, 1.1eq)를 배치로 가하고, 첨가 완료 후 내부 온도를 40 내지 45℃로 승온시켰다. 수득한 반응 용액을 12시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 진행됨에 따라, 내부 온도가 천천히 25 내지 30℃로 내려갔다. 반응 용액을 규조토로 여과하고, 모액을 수집하였다. 상기 모액에 7.0L의 10%의 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 15분 동안 교반하고, 액체를 분리하고, 유기상을 계속하여 10%의 아황산수소나트륨 수용액으로 7.0L/회로 2회 세척하였다. 그 다음 수득한 유기상을 물(7.0L)로 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액(7.0L)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(1kg)으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 1-2(896.36g, 수율: 90.47%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41- 8.35 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)； MS m/z: 217.9 [M+H]+.
단계2: 화합물 1-3의 합성
25 내지 30℃ 하에 화합물 1-2(650.00g, 2.98moL, 1eq)를 메틸 tert-부틸 에테르 및 아세톤의 혼합 용매(6.5L, V:V=95:5)에 용해시킨 다음, 교반하면서 이황화탄소(1134.49g, 14.9mol, 5eq) 및 트리에틸렌디아민(1002.79g, 8.94mol, 3eq)을 순차적으로 가하였다. 수득한 반응 용액을 30 내지 35℃하에 48시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 계속하여 교반하고, 반응 용액의 온도를 프로그래밍 방식으로 0℃(냉각 속도는 5℃/시간으로 제어)로 낮추었다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 및 아세톤의 혼합 용매(메틸 tert-부틸 에테르:아세톤=95:5, v:v)로 100mL/회로 2회 세척하였다. 케이크를 진공 건조시켜 담황색 고체의 화합물 1-3(1345.68g, 수율: 90.51%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.86 (br s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.82 (br s, 24H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H).
단계3: 화합물 1-4의 합성
반응 플라스크에 화합물 1-3(530.0g, 0.97mol, 1eq) 및 에탄올 EtOH(3.5L)를 가하고, 교반하고, 20 내지 23℃ 하에, 히드라진 수화물(248.34g, 4.86mol, 5eq)을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 수득한 혼합 용액을 20 내지 23℃ 하에 18시간 동안 교반한 후, 히드라진 수화물(12mL)을 더 가하고, 20 내지 23℃ 하에 48시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 케이크를 에탄올로 100mL/회로 2회 세척하였다. 케이크를 수집하고, 35℃의 진공 오븐으로 건조시켜 화합물 1-4(271.82g, 수율: 90.05%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.22 (br s, 1H), 8.48 - 8.31 (m, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 2H), 0.85 - 0.71 (m, 2H)； MS m/z: 291.9 [M+H]+.
단계4: 화합물 1-5의 합성
반응 플라스크에 1-4(260.0g, 0.89mol, 1eq), 이소프로판올(1.3L) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(159.26, 1.34mol, 1.5eq)을 순차적으로 가하고, 수득한 혼합물 용액을 60℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 약 500mL로 감압 농축하고, 실온으로 냉각시키고, 희염산 수용액(1M)으로 반응 용액의 PH를 5 내지 6으로 조절한 후, 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 케이크를 200mL의 여과된 모액으로 세척하였다. 케이크를 수집하고, 진공 건조시켜 옅은 회색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 2.0L의 n-헵탄으로 교반하고 슬러리화시키고, 20 내지 25℃ 하에 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 n-헵탄(200mL)으로 2회 세척하였다. 케이크를 수집하고, 감압 건조시켜 화합물 1-5(210.68g, 수율: 83.35%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 2H)； MS m/z: 301.9 [M+H]+.
단계5: 화합물 1-6의 합성
5L의 3구 플라스크에 화합물 1-5(330.02g) 및 에틸 아세테이트(3.3L)를 순차적으로 가하고, 균일하게 교반하였다. 그 다음 아세트산 나트륨(179.68g)을 한 번에 가하고, 균일하게 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트(200.86g)를 한 번에 가하고, 균일하게 교반하였다. 수득한 반응 용액을 외부 온도 60℃ 하에 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 다음 반응 용액을 뜨거울 때 여과(외부 온도 60℃)하고, 케이크를 에틸 아세테이트(100mL)로 2회 세척하고, 여액을 합병하였다. 동일한 공정으로 4개의 배치(동일한 품질)를 병렬로 공급하고, 반응이 끝난 후 여과된 에틸 아세테이트 여액을 합병하고, 합병 처리는 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
1차 세척: 상기 에틸 아세테이트 여액에 14L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
2차 세척: 에틸 아세테이트상에 14L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
3차 세척: 에틸 아세테이트상에 14L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 하층의 수상을 방출시켰다. 소량의 플록이 포함된 유기상 하층을 규조토로 여과한 후, 나머지 유기상(총 약 14L)과 합병하고, 5kg의 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하여 암적색 오일 상태의 물질을 수득하였고, 방치하여 실온으로 냉각시킨 후 암적색 고체의 조질의 생성물 1-6(1640.73g, 수율 87.11%)으로 되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.94 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 1.01 - 0.83 (m, 2H)； MS m/z: 374.0 [M+H]+.
단계6: 화합물 1-7의 합성
5L의 3구 플라스크에 화합물 1-6(330.05g) 및 에틸 아세테이트(3.3L)를 순차적으로 가하고, 수득한 혼합 용액을 외부 온도 40 내지 45℃ 하에 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 교반하면서, 티오카르보닐디이미다졸(15.73g)을 가하고, 외부 온도 40 내지 45℃ 하에 10분 동안 계속하여 교반하였다. 교반하면서, N-브로모숙신이미드(157.10g)를 배치로 가하고, 수득한 반응 용액을 외부 온도 40 내지 45℃ 하에 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 마지막으로 N-브로모숙신이미드(15.74g)를 더 가하고, 외부 온도 40 내지 45℃ 하에 15분 동안 계속하여 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(200mL)로 2회 세척하고, 여액을 합병하였다. 동일한 공정으로 5개의 배치(동일한 품질)를 병렬로 공급하고, 반응이 끝난 후 여과된 에틸 아세테이트 여액을 합병한 후, 하기와 같은 방법으로 합병 처리하였다.
1차 세척: 상기 에틸 아세테이트 여액에 17.2L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
2차 세척: 에틸 아세테이트상에 17.2L의 10%의 아황산수소나트륨 용액을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
3차 세척: 에틸 아세테이트상에 17.2L의 10%의 아황산수소나트륨 용액을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
4차 세척: 에틸 아세테이트 여액에 17.2L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 수상을 방출시켰으며, 소량의 플록층이 에틸 아세테이트상에 남아있었다.
5차 세척: 상기 에틸 아세테이트 여액에 17.2L의 순수한 물을 가하고 20분 동안 격렬하게 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 층을 분리한 후 하층의 수상을 방출시켰다. 소량의 플록이 포함된 유기상 하층을 규조토로 여과한 후, 나머지 유기상(총 약 17L)과 합병하고, 8kg의 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 감압 농축하여 암적색 고체의 조질의 생성물(1562.17g)을 수득하였다.
상기 암적색 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(5.5L)에 가하고, 외부 온도 80℃ 하에, 투명해질 때까지 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 용액에 n-헵탄(3.5L)을 더 가하고, 외부 온도 60℃ 하에 16시간 동안 교반하여, 용액에서 다량의 고체가 석출되었다. n-헵탄(2.0L)을 더 가하고, 외부 온도 60℃ 하에 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 다음, 혼합 용액의 온도를 프로그래밍 방식으로 외부 온도 40℃(5℃/시간으로 냉각)로 낮추었다. 교반을 정지시키고 여과하고, 케이크를 n-헵탄(1.5L)으로 충분히 세척하였다. 케이크를 수집하여, 진공 40℃에서 2시간 동안 건조시킨 후 담황색 고체(1107.09g)를 수득하였다.
상기 담황색 고체(1100.01g)를 이소프로판올(5.5L)에 가하고, 외부 온도 110℃로 가열하고, 환류시킨 후 투명한 용액을 수득하였다. 상기 이소프로판올 용액의 온도를 프로그래밍 방식으로 외부 온도 95℃(5℃/시간으로 냉각)로 낮추고, 상기 온도에서 16시간 동안 계속하여 교반하여 소량의 오프 화이트 고체를 석출시켰다. 계속하여 온도를 프로그래밍 방식으로 외부 온도 60℃(5℃/시간으로 냉각)로 낮추고, 상기 온도에서 60시간 동안 계속하여 교반하여, 다량의 고체가 석출되었다. 뜨거울 때 여과하고, 케이크를 이소프로판올(500mL)로 충분히 세척하였다. 케이크를 수집하여, 40℃에서 16시간 동안 진공 건조시킨 후 담황색 고체 1-7(962.69g, 수율: 52.27%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H)； MS m/z: 453.7 [M+H+2]+.
단계7: 식(I)으로 표시되는 화합물의 합성
5L의 3구 플라스크에 화합물 1-7(330.12g)을 가하고, 무수 테트라히드로푸란(1650mL) 및 순수한 물(1650mL)의 혼합 용액을 더 가하여, 균일하게 교반하였다. 그 다음, 수산화리튬 일수화물(183.91g)을 한 번에 가하고, 수득한 반응 용액을 외부 온도 30℃ 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 용액을 실온(20℃)으로 냉각시켰다. 동일한 공정으로 3개의 배치를 병렬로 공급하고, 반응 용액을 합병한 후, 하기와 같은 방법으로 합병 처리하였다.
합병한 반응 용액을 감압 농축(<40℃)하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 수상을 0℃로 냉각시켰다. 0℃ 하에, 교반하면서 혼합 용액이 pH=3으로 될 때까지 브롬화수소산 수용액(40%)을 적가하여, 다량의 고체가 석출되었다. 혼합물을 외부 온도 20℃ 하에 16시간 동안 계속하여 교반하고, pH=3을 재측정하였다. 여과하고, 케이크를 순수한 물(500mL)로 충분히 세척하였다. 케이크를 수집하여, 40℃에서 6시간 동안 진공 건조시킨 후 895.65g의 식(I)으로 표시되는 화합물의 조질의 생성물을 수득하였다. 10L의 3구 플라스크에 식(I)으로 표시되는 화합물의 조질의 생성물(890.12g)을 가하고, 에탄올(2225mL) 및 순수한 물(2225mL)의 혼합 용액을 더 가하여, 외부 온도 40℃ 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 프로그래밍 방식으로 외부 온도 20℃(5℃/시간으로 냉각)로 낮추었다. 여과하고, 케이크를 에탄올 및 순수한 물의 혼합 용액(450mL, V:V=1:1)으로 충분히 세척하였다. 케이크를 수집하여, 진공 40℃에서 16시간 동안 건조시킨 후 식(I)으로 표시되는 화합물(692.16g, 수율: 77.78%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 13.02 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H)； MS m/z: 439.9 [M+H+2]+.
Claims (13)
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는 TEA, DBU, DIPEA 및에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 또는 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 n-헵탄, DMF, 아세톤 및 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는에서 선택되고;
용매 C는 단일 용매 또는 혼합 용매에서 선택되며, 상기 단일 용매는 메틸 tert-부틸 에테르에서 선택되고, 상기 혼합 용매는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택되는, 제조 방법. - 제2항에 있어서,
시약 A는 CS2에서 선택되고;
염기 B는에서 선택되고;
용매 C는 아세톤과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합 용매에서 선택되는, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
시약 A와 화합물 1-2의 몰비는 1 내지 6:1이고, 염기 B와 화합물 1-2의 몰비는 2 내지 5:1이며, 용매 C의 혼합용매에서 메틸 tert-부틸 에테르와 아세톤의 체적비는 15 내지 25:1인, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 0 내지 45℃로 제어하는, 제조 방법. - 제5항에 있어서,
화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응계의 온도 범위를 30 내지 35℃로 제어하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1-3A를 제조하는 단계에서, 반응 시간을 16 내지 60시간으로 제어하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
하기의 단계를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH, 이소프로판올, 톨루엔, MTBE, THF 및 DMF에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 MTBE, EtOAc, n-헵탄, THF, 이소프로판올 및 DMF에서 선택된다. - 제8항에 있어서,
시약 D는 히드라진 수화물에서 선택되고;
용매 E는 EtOH 및 이소프로판올에서 선택되고;
시약 F는 DMF-DMA에서 선택되고;
용매 G는 이소프로판올에서 선택되는, 제조 방법. - 제9항에 있어서,
시약 D와 화합물 1-3A의 몰비는 3 내지 15:1이고, 시약 F와 화합물 1-4의 몰비는 1 내지 3:1인, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
하기의 단계를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 제9항에 정의된 바와 같다. - 제11항에 있어서,
하기의 단계를 포함하는, 제조 방법:
상기 식에서,
n은 0, 1 및 2에서 선택되고;
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 제11항에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 제11항에 정의된 바와 같고;
염기 H는 염기성 화합물에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc, DCM, PE, THF, MTBE 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 K는에서 선택되고;
탈산 시약 L은 K2CO3, NaHCO3, K3PO4 및 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc, DCM, DMF, THF 및 CH3CN에서 선택되고;
시약 N은 NBS 및 디브로모히단토인에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 THF, CH3CN 및 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 염기에서 선택되고;
용매 R은 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합용매 및 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합용매에서 선택된다. - 제3항, 제9항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
시약 A, 염기 B 및 용매 C는 제3항에 정의된 바와 같고;
시약 D, 용매 E, 시약 F 및 용매 G는 제9항에 정의된 바와 같고;
염기 H는 NaOH에서 선택되고;
시약 I는 NCS에서 선택되고;
용매 J는 EtOAc에서 선택되고;
시약 K는에서 선택되고;
탈산 시약 L은 NaOAc에서 선택되고;
용매 M은 EtOAc에서 선택되고;
시약 N은 NBS에서 선택되고;
촉매제 O는 티오카르보닐디이미다졸에서 선택되고;
용매 P는 EtOAc에서 선택되고;
시약 Q는 수산화리튬 일수화물, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨에서 선택되고;
용매 R은 테트라히드로푸란과 순수한 물의 혼합 용매에서 선택되며, 상기 혼합 용매에서 테트라히드로푸란과 순수한 물의 체적비는 0.25 내지 4:1인, 제조 방법.
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