CZ212798A3 - 2-amino- 5,6 dichlorbenzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
2-amino- 5,6 dichlorbenzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212798A3 CZ212798A3 CZ982127A CZ212798A CZ212798A3 CZ 212798 A3 CZ212798 A3 CZ 212798A3 CZ 982127 A CZ982127 A CZ 982127A CZ 212798 A CZ212798 A CZ 212798A CZ 212798 A3 CZ212798 A3 CZ 212798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichloro
- benzimidazol
- formula
- mixture
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- HAADRTMPUSJNOI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical class ClC1=C(Cl)C=C2NC(N)=NC2=C1 HAADRTMPUSJNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 142
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 85
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 68
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- -1 5,6-dichloro-2- (cyclopropylamino) -1H-benzimidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 49
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N parathion-methyl Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RLBIQVVOMOPOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPRDZAMUYMOJTA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC=N2 IPRDZAMUYMOJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100122490 Drosophila melanogaster Galphaq gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- JQEIWHSWQGAKJA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-cyclopent-3-en-1-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CC=CC1 JQEIWHSWQGAKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC1 XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethanol Chemical compound COC(C)O GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s)-3,4-bis(hydroxymethyl)oxetan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]1CO BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 0.000 description 1
- JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylethanol Chemical compound OCCC1CCCC1 JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VSTRESXSGAUGKC-UHFFFAOYSA-N 4H-benzimidazole Chemical compound C1C=CC=C2N=CN=C12 VSTRESXSGAUGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZLEUQGTILGOG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-n-propan-2-yl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(NC(C)C)=NC2=C1 UJZLEUQGTILGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062343 Congenital infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVUDYOWHSJNSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(N)C(=O)OCC BVUDYOWHSJNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical class CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- QPKZZWRUFCUFEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopent-3-en-1-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC=CC1 QPKZZWRUFCUFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nové skupiny benzimidazolových derivátů, vhodných zejména k léčení nebo prevenci virových infekcí, vyvolaných například herpetickými viry. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Z virů DNA jsou viry ze skupiny herpetických virů zdrojem nejběžnějších virových onemocnění u člověka. Tato skupina virů zahrnuje virus herpes simplex typ 1 a 2 (HSV), virus varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (EBV), lidský herpetický virus typu 6 (HHV-6) a typu 7 (HHV-7). Viry HSV-1 a HSV-2 patří k nejběžnějším příčinám infekčních onemocnění u člověka. Většina těchto virů má schopnost přežívat v nervových buňkách hostitele. Jakmile jednou dojde k infekci, existuje vždy riziko dalších klinických projevů infekce, což může vést k fyzickému i psychologickému stresu.
Tak jak je to běžné i u jiných herpetických virů, vede infekce CMV k celoživotnímu spojení viru a hostitele. Kongenitální infekce po infekci matky v průběhu těhotenství může vést k vážným důsledkům, jako je úmrtí plodu nebo jeho hrubé poškození, například microcephalus, hepatosplenomegalie, žloutenka nebo psychická retardace, zánět sítnice, který vede ke slepotě, v méně závažných formách dítě neprospívá a je náchylné k infekcím dýchacích cest a ucha. Infekce CMV u nemocných • · · ·
• · · • 4 · • · · 4 4
4 4
44
- 2 s porušeným imunitním systémem, například v důsledku zhoubného onemocnění, léčení látkami, potlačujícími imunitní systém po transplantaci nebo při infekci virem HIV může vést k zánětu sítnice, zánětu plic, poruchám zažívacího systému a neurologickým onemocněním.
Nyní bylo zjištěno, že nová skupina substituovaných benzimidazolových derivátů je účinná proti virům, specificky proti uvedené skupině virů a zvláště proti CMV.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
- 3 1 2
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- nebo
5-členný heterocyklický kruh,
R3 znamená skupinu BR4 nebo R4, kde B je přemosťující skukpina -C(O)NH-, -C(O)N-alkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -C(0)0- a R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu, s výhodou atom fluoru a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, s výhodou 0 nebo 1, jakož i geometrické isomery těchto látek nebo jejich směsi a jejich fyziologicky funkční deriváty.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo
R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- nebo
5-členný heterocyklický kruh,
R znamená atom jodu, chloru, bromu, fluoru, methylový zbytek nebo atom vodíku, n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty látky, v nichž
2
a) R znamená cyklopropyl a R znamená atom vodíku, o 1 2
b) jeden ze symbolů R nebo R znamená atom vodíku a druhý znamená isopropyl,
- 4 o 1 2
c) jeden ze symbolů R nebo R znamená atom vodíku a druhý znamená terč.butyl,
2
d) R a R tvoří spolu s atomem dusíku azetidinylovou skupinu, o
e) R znamená atom fluoru a n = 0 nebo 1,
f) R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku a n = 0 nebo 1.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické isomery alfa a beta nebo může jít o směs těchto isomerů.
Výhodnými isomery sloučenin obecného vzorce I jsou lalfa,2alfa,4beta-isomery (nebo ekvivalentně lbeta,2beta,4alfa-isomery) a lalfa,2beta,4alfa-isomery (nebo ekvivalentně také lbeta,2alfa,4beta-isomery).
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:
(lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-lH-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentadiol, (lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(azetidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiol, (lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(terč.butylamino)-lH-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiol, (lalfa,2alfa,4beta)-4-/5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl/-l,2-cyklopentandiol, (lafa,2beta,4alfa)-/4-(5,5-dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentandiol, • ·
- 5 • · » · » * • · · (lalfa,2alfa,4bety)-/4,(5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(5,6-dichlor-2-(isopřopylamino)-1H-benzimidazol-l-yl)-l,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(4-fluor-5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl)-l,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(5,6-dichlor-4-jod-2-(isopropylamino)~ -lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentan/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(4,5,6-trichlor-2-(isopřopylamino)-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(5,6-dichlor-4-methy1-2-( isopropy1amino)-lH-benzimidazol-l-yl)-l,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(2-methy1-1-propenyl)-5,6-dichlor-2-(isopřopylamino)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(2-methy1-1-propy1)-5,6-dichlor-2-(isopřopylamino)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (±)-(lalfa,2beta,4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol (včetně jednotlivých enanciomerů) a (±)-(lalfa,2beta,4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-(isopřopylamino)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol (včetně jednotlivých enanciomerů).
Vynález zahrnuje jakékoliv isomery alfa a beta derivátů obecného vzorce I, které mohou existovat a také jejich fyziologicky funkční deriváty, v podstatě prosté jakéhokoliv • ·
- 6 • · » · • · · ·· • · ··· · · • · · · jiného geometrického isomeru, to znamená obsahující nejvýše 5 %, s výhodou nejvýše 2 % a zvláště méně než 1 % hmotnostní jiného isomeru. Je zřejmé, že kromě sloučenin obecného vzorce I ve v podstatě čisté formě mohou tyto látky existovat také jako směs enenciomerů, diastereoisomerů, mesostruktur nebo ve formě racemických směsí. Všechny takové geometrické isomery a směsi jakýchkoliv kombinací těchto isomeru rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Pod pojmem alkyl se v průběhu přihlášky rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny s výhodou obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště jde o methyl, ethyl, isopropyl a terč.butyl.
Pod pojmem fyziologicky funkční derivát se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv fyziologicky přijatelná sůl, fyziologicky přijatelný ether, ester nebo sůl esteru sloučeniny obecného vzorce I, solváty těchto látek nebo jakákoliv jiná sloučenina, která po podání přímo nebo nepřímo uvolní účinnou látku nebo její metabolit nebo zbytek s protivirovým účinkem. Do rozsahu vynálezu například spadá možnost nahradit atom vodíku ve kterékoliv skupině OH skupinou, kterou je možno odštěpit hydrolýzou, například acylovou nebo alkylovou skupinou.
Výhodné estery sloučenin podle vynálezu se nezávisle volí z následujících skupin:
1) estery karboxylových kyselin, v nichž se nekarbonylová část karboxylové kyseliny esteru volí z alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, n-propyl, terč.butyl nebo n-butyl, dále z cykloalkylových skupin, alkoxyalkylových skupin, jako je methoxymethyl, aralkylových skupin, jako je benzyl, aryloxyalkylových skupin, jako je fenoxymethyl, arylových skupin ( například fenylovou skupinou, popřípadě substi···· ·· ..····· • ·.. ······:::
- 7tuovanou například atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo aminoskupin,
2) sulfonátové estery, například aryl-, alkyl-, alkylaryl- něho aralkylsulfonylové estery, jako toluensulfonyl- a methansulfonylester,
3) estery s aminokyselinami, například s L-valinem nebo s L-isoleucinem a
4) fosfonátové estery.
Ve svrchu uvedených esterech, pokud není specificky uvedeno jinak, obsahují alkylové skupiny s výhodou 1 až 18, zvláště 1 až 6 a specificky 1 až 4 atomy uhlíku. Cykloalkylové skupiny v těchto esterech s výhodou obsahují 3 až 6 atomů uhlíku. Arylové skupiny těchto esterů jsou s výhodou tvořeny fenylovou skupinou. Jakýkoliv odkaz na svrchu uvedené látky vždy automaticky znamemá také odkaz na jejich fyziologicky přijatelné soli.
Jako příklad fyziologicky přijatelných solí derivátů obsaného vzorce I je možno uvést soli, odvozené od vhodných baží, například soli s alkalickými kovy, jako sodnou sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako hořečnatou sůl, amonné soli a soli, vytvořené s aniontem NX4 + , v němž X znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Fyziologicky přijatelné soli na aminoskupině nebo na atomu vodíku zahrnují soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina octová, mléčná, vinná, maleinová, jablečná, isethionová, laktobionová, jantarová, organické sulfonové kyseliny, jako kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a soli s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová.
····
- 8 Pro léčebné použití je nutno užít fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, to znamená soli, odvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny nebo baze.
Avšak soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami nebo bázemi je rovněž možno využít například při výrobě nebo čištění fyziologicky přijatelných sloučenin. V každém případě všechny uvedené soli spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich deriváty budou dále také označovány jako sloučeniny podle vynálezu. Pod pojmem účinná složka se v popisovaných farmaceutických prostředcích rovněž rozumí sloučeniny podle vynálezu, není-li výslovně uvedeno jinak.
Jak již bylo uvedeno svrchu, je možno sloučeniny podle vynálezu použít k léčebným účelům.
Příklady klinických stavů, které je možno léčit sloučeninou podle vynálezu, byly rovněž uvedeny svrchu, jde zejména o onemocnění, vyvolaná infekcí viry HSV-1 a 2, HHV-6, VZV, EBV nebo CMV.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, určený k léčení nebo prevenci virových infekcí u savců včetně člověka. Virovou infekcí se v tomto smyslu rozumí infekce herpetickými viry, to znamená viry ze skupiny CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV nebo HHV-6.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení virových infekcí, zvláště k léčení nebo prevenci svrchu uvedených infekcí viry ze skupiny herpetických virů.
• · • · • · · ··· · * • · · · · ·· ·· ··
- 9 Kromě použití sloučenin obecného vzorce I k léčení nebo profylaxi uvedených virových infekcí je tyto látky možno použít také k léčení a profylaxi některých onemocnění srdce a cév, zvláště k léčení restenosy, specificky po provedené angioplastice.
Sloučeniny podle vynálezu je možno k léčebným účelům podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako perorálně, rektálně, nosní sliznicí, místním podáním, včetně transdermálního podání, podání ústní sliznicí a podání pod jazyk, dále vaginálně nebo parenterálně, například podkožně, nitrosvalově, nitrožilně nebo nitrokožně. Je zřejmé, že zvolený způsob podání bude záviset na stavu a věku nemocného, na povaze infekce a na zvolené účinné látce.
Obvykle se bude pohybovat vhodná dávka pro léčení svrchu uvedených onemocnění v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou v rozmezí 0,1 až 100 a zvláště v rozmezí 1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou všechna hmotnostní množství účinné složky přepočítána na volnou sloučeninu obecného vzorce I. V případě použití solí nebo esterů je tedy nutno použít odpovídajícím způsobem zvýšené množství účinné látky. Celkovou denní dávku je možno podat ve dvou, třech, čtyřech, pěti, šesti nebo větším počtu dílčích dávek, podaných v příslušných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být podány jako lékové formy, obsahující například 10 až 1000 mg, s výhodou 20 až 500 mg a zvláště 100 až 400 mg účinné látky v jednotce lékové formy.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v plasmě v rozmezí 0,025 až 100, s výhodou 0,1 až 70 a zvláště 0,25 až 50 mikroM. Toho je možno dosáhnout například nitrožilní
• · ·*·· injekcí 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného nebo perorálně podanou dávkou 0,1 až 250 mg/kg. Požadovaných koncentrací v krevním oběhu je možno dosáhnout také kontinuální infuzí tak, aby byla podána například dávka 0,01 až 5,0 mg/kg za hodinu nebo přerušovanou infuzí, obsahující 0,4 až 15 mg/kg účinné složky.
I když je možno podávat účinnou látku jako takovou, je výhodné ji podat ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje nejméně jednu účinnou látku vzorce I spolu s jedním nebo větším počtem nosičů a pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro nemocného. Farmaceutický prostředek může být určen pro perorální nebo rektální podání, podání do nosu, místní podání včetně podání transdermálního, ústní sliznicí a pod jazyk, nebo může být prostředek určen pro vaginální nebo parenterální podání, například pro podání podkožní, nitrosvalové, nitrožilní nebo nitrokožní. Tyto farmaceutické prostředky mohou mít jakoukoliv běžnou lékovou formu a mohou být připraveny známými postupy. Zásadně se postupuje tak, že se účinná složka mísí s nosičem a popřípadě jednou nebo větším počtem pomocných složek. Nosič může být kapalný nebo může jít o jemně rozptýlenou jemnou látku, výsledná směs se pak zpracuje na požadovaný tvar.
Prostředky pro transdermální podání mohou být vytvořeny jako náplasti pro těsný styk s pokožkou nemocného v průběhu delšího časového období. Tyto náplasti obvykle obsahují účinnou látku 1) ve vodném roztoku, případně s obsahem pufru, nebo 2) ve formě roztoku a/nebo disperze v lepidle, nebo 3) ve formě disperze v polymeru. Vhodná koncentrace • · · ·
- 11 účinné složky je v rozmezí 1 až 25, s výhodou 3 až 15 % hmotnostních. Zvláštní možností je přesun účinné látky z náplasti do organismu pomocí iontoforézy podle publikace Pharmaceutical Research, 3, (6), 318, 1986.
Prostředky pro perorální podání mohou být vytvořeny například ve formě tablet, kapslí, oplatek nebo sáčků s účinnou látkou, každá jednotka takové lékové formy obsahuje předem stanovené množství účinné látky ve formě prášku, granulátu, roztoku nebo suspenzi ve vodném nebo nevodném prostředí nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také zpracována na mazání nebo na pastu.
Tablety je možno připravit lisováním nebo odléváním, popřípadě s použitím jedné nebo většího počtu pomocných látek. Lisované tablety se připravují tak, že se v lisovacím stroji lisuje účinná látka ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina nebo hydroxypropylmethylcelulosa, ve směsi s kluznými látkami, inertním ředidlem, konzervačním prostředkem, desintegračním činidlem, například sodnou solí glykolátu škrobu, zesítěným polyvinylpyrrolidonem nebo zesítěnou sodnou solí karboxymethylcelulosy nebo ve směsi s povrchově aktivním nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se rovněž připravují v příslušném zařízení ze směsi práškové účinné látky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety jsou popřípadě opatřeny povlakem nebo dělicí rýhou a mohou být zpracovány tak, aby k uvolnění účinné látky docházelo pomalu nebo řízeným způsobem, například při použití různého podílu hydroxypropylmethylcelulosy k dosažení požadované rychlosti uvolnění. Tablety mohou být také opatřeny enterosolventním povlakem tak, aby se rozpustil až za žaludkem.
Prostředky pro místní podání do úst zahrnují kosočtverečné tablety obsahující účinnou látku v ochuceném základu, který tvoří obvykle sacharosa a akaciová nebo tragakantová guma. Dále může jít o pastilky, obsahující účinnou látku v inertním základu, například želatině s glycerolem nebo sacharose s akaciovou gumou a ústní vody, obsahující účinnou látku ve vhodném kapalném nosiči.
Prostředky pro rektální podání mohou mít formu čípků, připravených při použití vhodné baze pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo nebo salicylát.
Prostředky pro vaginální podání mohou být vyrobeny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, obsahující kromě účinné složky také nosiče, běžně užívané pro tyto typy prostředků.
Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní roztoky pro injekční podání, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpuštěné látky pro dosažení isotonicity s krví příjemce. Dále může jít o vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahušťovadla. Prostředky tohoto typu mohou být uloženy do zásobníků s obsahem jedné dávky nebo většího počtu dávek, jako jsou ampule a lékovky a mohou být skladovány v lyofilizo váné formě, k níž je těsně před použitím nutno přidat pouze sterilní kapalný nosič, například vodu pro injekční podání. V případě potřeby je možno připravit injekční roztoky a suspenze také ze sterilních prášků, granulátů a tablet, tak jak byly svrchu popsány.
Výhodné lékové formy jsou takové formy, které obsahu jí denní dávku nebo část denní dávky, tak jak byla svrchu uvedena, v jednotce lékové formy.
• ·
- 13 ·· · · ··
Kromě svrchu uvedených účinných látek a svrchu uvedených pomocných složek mohou prostředky podle vynálezu obsahovat ještě další běžné složky, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat sladidla, zahuštovadla a látky pro úpravu chuti.
Pokud jde o další účinné látky, je možno se sloučeninami podle vynálezu kombinovat další sloučeniny, jejichž použití spolu se sloučeninami podle vynálezu by mohlo být výhodné. Při kombinační léčbě by tedy byla podávána nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky funkční derivát a nejméně jedna další fyziologicky přijatelná účinná látka. Tyto látky by mohly být podávány společně nebo odděleně a v případě, že by byly podávány odděleně, mohly by být podávány současně nebo postupně v jakémkoliv pořadí. Množství účinných látek, způsob podání a doba podání by bylo zapotřebí volit tak, aby bylo možno dosáhnout požadovaného kombinovaného léčebného účinku. S výhodou by kombinace mohla obsahovat jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její fyziologicky funkční derivát a jednu z dále uvedených látek.
Jako příklady dalších použitelných účinných látek je možno uvést látky, které jsou účinné při léčení infekcí herpetickými viry, jako jsou acyclovir, penciclovir, famciclovir (diacetátový ester pencicloviru), 2-/(2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy/ethyl-L-valinát, kyselina fosfonomravenčí a fosfonooctová, ganciclovir, (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin, HPMPC, a Oxetanocin G.
Nejvýhodnější kombinační léčbou je společné použití jedné ze svrchu uvedených sloučenin a jedné ze sloučenin obecného vzorce I.
• 99»
9 • ·
- 14 Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky funkčních derivátů, tak jak byly svrchu definovány, tento postup spočívá v tom, že se
A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
R3
3 kde R f R a R mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její chráněnou formou (CH2)nOH (IH) (CH2)nOH kde
L znamená odštěpitelnou skupinu a n má svrchu uvedený význam, nebo se
B) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) (CH2)n (CH2)n
OH OH kde n a R mají svrchu uvedený význam, nebo její chráněná forma s vhodným reakčním činidlem nebo reakčními činidly a/nebo za podmínek, při nichž dochází k přeměně sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I, nebo se
C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V nebo její chráněná forma
OH OH
- 16 • · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · ···· • · · · · · · ·· · · · • · · · · · ··· ··· · · ··· ·· ·· ·· kde iť znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom halogenu, jako chloru, bromu, fluoru a jodu a
R a n mají svrchu uvedený význam, nebo se
D) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I nebo V nebo chráněná forma těchto látek, v nichž R znamená atom vodíku s alkyllithiem a vzniklý meziprodukt se nechá reagovat s elektrofilním činidlem pro přeměnu atomu vodíku ve významu 3
R na skupinu s jiným významem.
Ve stupni D se reakce s alkyllithiem, s výhodou se sek.butyllithiem provádí při nízkých teplotách, s výhodou nižších než -20 °C při použití chráněných forem sloučenin obecného vzorce I nebo V. Při přeměně vzniklého meziproduktu na sloučeniny obecného vzorce I se užije vhodné elektrofilní činidlo pro získání požadované skupiny R , jako je alkylhalogenid o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenylhalogenid o 2 až 6 atomech uhlíku, oxid uhličitý, halogenační reakční činidla nebo karbonylové sloučeniny. Tyto postupy mohou být prováděny podle publikace V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, sv. 90, str. 879 až 933.
Výhodnými ochrannými skupinami jsou silylové ochranné skupiny, s výhodou terč.butyldimechylsilyl.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit způsobem podle publikace Depres a Greene, J. Org. Chem., 1962, 27:2395 až 2398.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce III s 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenem, který se běžně dodává (Aldrich).
• · · ·
- 17 Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) (CH2)n (CH2)„
I I
OH OH kde R° a n mají svrchu uvedený význam, s N-halogensukcinimidem, který se běžně dodává (Aldrich).
Meziprodukt obecného vzorce V má rovněž protivirovou účinnost a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu, s výhodou v případě, že b znamená atom bromu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném smyslu sloužit k omezení jeho rozsahu. Pod pojmem účinná složka se v průběhu příkladové části rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky funkční derivát.
0 0 0
0 ·
0 0 0 0
0 I
- 18 L.í-í-k-i-S-í-LZ £_r.2-Z_®.É-£-2-í___v_y_n_á_l_e_z u
Příklad 1
Přípravě ( lalf&J 2alfa; 4alfa; )-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Stupeň a)
Příprava (1alfa;28lfa;4alfa)-1,2-dimethanol-cyklopent8n-4-olu
Do baňky o obsahu 3,0 litrů, opatřené schvrchu umístěným mechanickým míchadlemj přídavnou nálevkou o obsahu 500 mlj teploměrem pro měření nízkých teplot, 8 přívodem dusíku, bylo předloženo za použití přívodně trubice 1,10 litru 1M roztoku tetrahydrohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu; ( Aldrich Sure Seal);
Zmíněný roztok byl za stálého míchání ochlazen v lázni,obsahující směs pevného oxidu uhličitého ( suchý'led); a acetonu, na vnitřní teplotu 10,0°G; a poté byl přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 68,0 gj ( 0,340 mulu); cis-dimethyl-4-oxo1 ,2-cyklopentandikarboxylátu; ( viz odborná publikace J.Org. Chem.;54; 5115-5122J/1989/; autor Gais se sp.); v 500,0 ml tetrahydrofuranu ( Mallinckrodt); tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřeWročila hodnotu 0°C; ( cca 2,0 hodiny)..
Po skončení zmíněné operace byla chledící lázeň odstavena*, a reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a poté byla míchána ještě po dobu 2,0 hodin. Náslaně bylo ku směsi přidáno v několika podílech celkem 289,0 g fluoridu sočného (Aldrich ; 99,0%); a výsledná směs byla ve formě kaše míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny; a poté byla pomocí chladící lázně, obsahující směs chloridu sodného a ledu, ochlazena
- 19 na teplotu O°GJ a následně byl i za stálého udržování teploty O°GJ přidán ku reakční směsi roztok,, připravený smícháním“ 205,0 ml vody; v 500,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato operace dokončena; ( cca 3,0 hodiny); byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti; a poté byla po dobu 1,0 hodiny míchána. Následně byla kašovitá reakční aměs zfiltrována pomocí.vakuového ( podtlakového filtru); a po mechanickém rozrušení byl filtrační koláč rozmíchán v 1,500 ml směsi, připravené smícháním tetrahydrofuranu : methanolu : vody J ( 20 :: 4 : 1 )J až se částečky pevné.lhmoty ve směsi volně vznášely. Poté byla vakuová fiXltrace znovu opakována.
Zmíněná, výše popssná operace byla opakována ještě jednou s 1,0 litrem směsi, připáravené smícháním methanolu a tetrahydrofuranuj ( 1 : 1); a spojené filtráty byly poté za sníženého tlaku, za přítoipnostř absolutního ethanolu, zahuštěny až na viskózní látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 500,0 ml směsi, připravené smícháním chloroformu a methanolu; (5 :: 1);
Vzniklý roztok byl zfiltrován přes vakuový filtr, opatřený vložkou z vrstveného silikagelu; za použití dalšího množství ( cca 500,0 ml) rozpouštědla, až kontrolou, provedenou pomocí chromatografie ne tenké vrstvě; ( za použití destiček se silikagelera; a elučního činidla, sestávajícího ze směsi 1@%ního methanolu v chloroformuj a detekčního činidla, t.j. 20%ního roztoku kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu; ( Aldrich); nebyl zjištěn už žádný produkt.
Spojené filtráty byly za přítomnosti absolutního ethanolu za sníženého tlaku, zahuštěny.
Bylo získáno 50,50 g žádané^’ v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, sirupovitého charakateru, ve výtěžku 97,0%.
1H-NMR CDMSO-dgJ 200 MHz ):(spektra nukleární magnetické rezonance delta 4,58; m.; 3,30 OH ); 4,01; ( m.J 1,0; CHOH )J 3,53 a 3,38J ( Oba m.J 2 každý; 2 CH20H ); 2,01*, 1,86*, 1,22; ( každý m.J každý 2J cyklopentýl CH ); obsahuje cca 4% Sfe-izomeru multiplik8Ční
- 20 φφφφφ · ·· φ φ φ φ ·· φ φφ φ φ · · φ · • φ · φ · φ φ φ φ • φφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφ φφφφφ φφ φφ integrací, při 4,11J ( 3 OH ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
© 55,14; H 9,72 O 55,02; H 9,78 vzorce C^H^O^.035 H20 :
% %
Stupeň b)
Příprava (5a- alfa; 8a- beta)-hexahydrospiro-( cyklohexan-1,31H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin-7-olu
Do reakční baňky o obsahu 1,0 litru, ve které bylo předloženo 16,90 gj ( 0,116 mmolu); (1alfs; 2alfa;4alfa)-1,2-dimethanplcyklopentan-4-olu)J (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J 0,045 gj (0,236 mmolu); monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové; ( Aldrich; 99,0% ); a 20,0 g 4Ž molekulového síta ( DavidsonJ 8-12 meshj přědsušeného při teplotě 800,0°C); bylo přidáno 400,0 ml čerstvě předestilovaného cyklohexanonuj ( Aldrich).
Vzniklá reakční směs byla uzavřena, a poté byla intenzivně míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Po této do bé bylo pomocí chromátografie na tenké vrstvě, za použití dešti ček se silikagelem, a elučního činidla, připraveného ze směsi 10%ního methanolu v chloroformu, zjištěno dokončení reakce.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 0,044 gj ( 0,525 mmolu) hydrogenuhličitanu sodného; a 300,0 ml chloroformu; a tato směs byla poté zfiltrována přes vakuový filtr, sestávající z filtr8Č ní vložky z vrstveného silikagelu^jgoužívaného pro urychlenou chromatografií; a následně byla /V delšími 500,0 ml chlorofor mu. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku, byl vzniklý pevný zbytek překrystalizován ze směsi hexanů a ethylacetátu.
φφφφ
Φ· • φ φ
·· ♦ φ • φ
Bylo získáno 22,53 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 86,0%.
Teplota tání : 92,0 - 95,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C13^22°3 :
Vypočteno : C 68,99J H 9,80 %
Nalezeno : C 69,14; H 9,89 %
Stupeň, c)
Příprava (5θ'- alfajýa- alfa; 8a - alfa)-hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3 '-1H-cyklopenta-/e/-/-/1,3/-dioxepin)-7-olu
Ku směsi, připravené smícháním 22,50 gj (99,40 mmolu);
(5a- alfaj 8a- alfa; 7- beta)-hexahydrospiro-( cyklohexan-1,31H-cyklopeftita-/e/-/1 ,3/-dioxepin)-7-oluJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J 27,70 gj ( 104,0 mmolu); trifenylfosfinuj ( AldrichJ 99%ní produkt); a 6,0 ml ( 104,0 mmolu); ledové kyseliny octové, bylo za stálého míchání, během 0,50 hodiny; při teplotě 0°C; přidáno po kapkách, v atmosféře dusíku J 16,90 mi; ( 104,0 mmolu); diethylazodikarboxylátu; ( AldrichJ 97%ní produkt).
Výsledná, kašovitá reakční směs, byla vytemperována na teplotu místnosti; a poté, co byla míchána ještě po dobu 2,0 hodin, byla přes noc umístěna v mrazícím boxu. Poté byly ze směsi pomocí vakuové ( podtlakové) filtrace odstraněny trifenylfosfinoxidj a diethylhydrazin.dikarboxylát; a získaný filtrát byl neředěn se směsi, připravenou smícháním hexanů a ethylacetátu;
( 10 : 1); a poté byl promyt .s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění reakční směsi, a přidání
φφ · φ
φ φ φφφ φφφφ • Φ φ • φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ dalšího množství hexanů, byly vysráženy zbývající vedlejší produkty Mitsunobuovi reakce. Filtráty byly přefiltrovány přes vakuový filtr opatřený vložkou z vrstveného silikagelu 60} ( 230 - 400 mesh), používaného při urychlené chromátografii} za použití směsi, připravené z 20%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.
Po odpaření těkavých složek z reakční směsi, byl zbytek ve formě látky olejovité konzistence rozpuštěn ve 200,0 ml směsi připravené smícháním tetrahydrofuranu a methanolu} (1 : 1)} a vzniklý roztok byl míchán za přítomnosti 1N vodného roztoku hydroxidu sodného} ( 50,0 ml)} při teplotě místnostiypřes noc. Poté byla reakční směs naředěna s vodou, vytřepána s chloroformem} a spojené.organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a po zfiltrování byly zahuštěny.
Překrystalizací zbytku ze směsi hexanů a ethylacetátu, bylo získáno 17,20 g žádané} v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvených jehliček, ve výtěžku 76,0%.
Teplota tání : 110,0°G.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^13^22^3 :
Vypočteno : Nalezeno :
C 68,99} H 9,80 % C 69,02} H 9,79 %
Stupeň d)
Příprava Galfa} 2alfa} 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-1h-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Směs, připravená smícháním 3,00 g} ( 13,30 mmolu)} (5aalfa} 7a-alfa} 8a-alfa)-hexahydrospiro-( cyklohexan-1,3- 1Hcyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-olu} ( získaného v rámci • ·
·· • · · • · • · · t · • · · * · ·· předcházejícího, výše popsaného Stupně c); 4,17 gj (15,90 mmolu); trifenylfosfinuj ( Aldrich; 99,0%ní produkt); a 2,98 gj (15,90 mmolu); 5,6-dichlorbenzimidazolu; ( viz publikace v odborném časopise Chem.Rev,; 70; 389;/197O/, autoři Townsend a RevankarJ a literární odkazy, ve zmíněné publikaci citované); byla míchána v 80,0 ml bezvodého tetrahydrofuranuJ ( Aldrich Sure Seal); při teplotě 0°C ( vnější chlazení; ledem chlazenou lázní); a v atmosféře dusíku. Za těchto podmínek byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 2,50 mi; (15,90 mmolu); diethylazodikarboxylátu; (Aldrich; 97%ní produkt); ve 20,0 ml tetrahydrofuranu tak, že tato operace probíhala během 30 minut.
Následně byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté, co byla míchána po dobu 36 hodin, byla naředěna s 500,0 ml chloroformu, a poté byla promyta se 100,0 ml O,1ON vodného roztoku hydroxidu sodného» Organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována, a poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena.
Zbytek byl ve formě látky gumovité konzistence rozpuštěn ve 200,0 ml tetrahydrofuranu, obsahujícího 20,0 ml 0,10N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin, kdy byla pomocí chromatografie na tenké vrstvě, za použití destiček s oxidem křemičitým, a směsi lodního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, zjištěna přítomnost cca 10,0% výchozího materiálu.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno dalších 20,0 mi; 0,1 ON roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs byla dále míchána ještě 24 hodin. Poté bylo pH směsi upraveno pomocí 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, na hodnoty 6,0 - 7,OJ a reakční směs byla za sníženého tlaku, za přítomnosti ethanolu,zahuštěna.
Zbylá pevná látka byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití silikagelu 60j a 5 - 25%ní směsi methanol : chloroform, jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,17 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbavehé, pevné látky, ve výtěžku 76,0%.
···· ·· · · · · · ···· • · · · · · · · · • 9 · · · * · ···· · ··· · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·»
- 24 Teplota tání : 192,0 - 195,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C< .H,rNoCLCl~ :
»4 lo <z 2 £
Vypočteno : C 53,35; H 5,12; N 8,89; Cl 22,50; %
Nalezeno : C 53,49; H 5,09; N 8,83; Cl 22,57; %
Stupeň e)
Příprava Oalfa; 2alfa; 4alfa)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)- 1,2-cyklopentylen/-dimethyl. diacetátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,90 gj ( 9,20 mmolu); ( lalfaj 2alfa; 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-1-yl)1,2-cyklopentylen/-dimethanolu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d)J ve 100,0 ml bezvodého pyridinu, bylo za stálého míchání přidáno 4,30 mlj ( 46,0 mmolu); acetanhydridu. Po uplynutí 12 hodin byla vzniklá reakční směs za přítomnosti toluengj za sníženého tlaku zahuštěna až na viskózní látku olejovité konzistence. Po přidání cca 5,0 ethanolu, ( za vnějšího chlazení ledem); byla reakční směs ještě 2x odpařena za přítomnosti toluenu tak, že zápach po kyselině octové nebyl už patrný.
Poté byla látka olejovité konzistence opět rozpuštěna ve 200,0 ml chloroformu, a vzniklý roztok byl následně, postupně promyt s 50,0 ml 0,10N roztoku kyseliny chlorovodíkové; s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a nakonec s 50,0 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; a poté byla zfiltrována přes vakuový filtr, opatřený vložkou (3x4 cm); z vrstveného silikagelu 60J používaného v rámci urychlené chromatografie.Promytí bylo provedeno se 200,0 ml směsi 5%ního methanolu v chloroformu.
·»«· ·· • · · · » · ·· * ··· · · ·· #0
Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku, byl zíakán zbytek ve formě alabě hnědě zbarvené látky gumovité konzistence; ( 3,92 g ); který byl po rozpuštění v 70,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu; ( Aldrich Sure Seal); zahřát za stálého míchání, za refluxu pod zpětným chladičem, v atmoafeře dusíku. Poté bylo ku reakční aměai přidáno najednou 3,28 g; ( 18,40 mmolu); Nbromsukeftnimidu. Poté, co byla reakční aměa zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, bylo pomocí chromátografie na tenké vratvě ( za použití deatiček ae ailikagelem; a elučního činidla, aeatávajícího ze aměai 2%ního methanolu v chlo roformu), zjištěno dokončení reakce,
Reakční aměa, ve formě žlutě zbarveného roztoku, byla ochla zena na teplotu místnosti;. a po neředění ae 500,0 ml chloroformu, byla 3x vytřepána ae 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována, a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Byla získána hnědě zbarvená látka gumovité konzistence,která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití ailikagelu 60. V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla eluována ae aměai 50%ního ethylacetátu a hexanu; a bylo získáno 3,22 g bělavě zbarvené, pevné sloučeniny, ve výtěžku 75,0%, která byla pomocí chromatografie na tenké vratvě zjištěna jako chromatograficky homogenní.
Hbánoty nukleární magnetické rezonance (1H-NMR), byly identické a údaji uvedenými níže. Vzorek zmíněné sloučeniny byl překryatalizován z absolutního ethanoluj a byla získána v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Teplota tání : 107,0 - 109,0°C
Hmotnostní spektrometrie; ( Cl/CH^):
476,90; (63%); 478,90; (100,0%); 480,90; (49%).
1h-nmr; ( cdci3; 200 mhz ):
• · · · • 9
9 delta 8,07J 7,97J ( oba s.J 1 každý; benzimidazol CH )J 5,04J ( m.; 1,00; chn. ); 4,23; ( m.; 4,00; 2 ch2oac ); 2,61; ( m.;
2,0; cyklopentyl CH ); 2,21; ( m.; 4,OOJ cyklopentyl CH )J 2,08’, ( a.J 6,oo; 2 OAc ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C.OH, J3rCljr 0, :
1 o 1 9 2 2 4
Vypočteno : C 45,21; H4,O1J N 5,86; Br 16,71; Cl 14,83 %
Nalezeno : C 45,31J H 4,03; N5,91J Br 16,66; Cl 14,79 %
Stupeň f)
Příprava OalfaJ 2alfa; 4alfa)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)- 1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni e); získaný OalfaJ 2alfaJ 4alfa )-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2cyklopentylen/-dimethylacetátj ( 2,90 gj 6,06 mmolu); byl rozpuštěn ve 200,0 ml směsi methanol : ethanol; ( 1 : 1), Ku vzniklému roztoku byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 640,0 mg; ( S,06 mmolu); uhličitanu sodného ve 40,0 ml vodyj a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.
Poté bylo pH reakční směsi upraveno pomocí ledové kyseliny octové na hodnotu 5,0; a následně byla rozpouštědla za vakua odpařena. Zbytek, ve forípě pevné látky, byl rozmíchán ve vodě, až se částice pevné látky v roztoku pevně vznášely, a poté, co byly za vakua zfi1trovány, byla pevná látka sušena za vakua přes noc. Bylo získáno 2,27 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látkyj ve výtěžku 98,0¾.
Teplota tání :
190,0 - 195,O°C • · · ·
- 27 Hmotnostní spektrometrie (Cl/CH^):
392,80; (60,0%); 394,80;( 100,0%); 396,80; ( 46,0%).
1h-nmr;( cdci3; 200 mhz ):
delta; 8,44; 8,41J ( oba s.J 1 každý; benzimidazol CH ); 4,98;
( m.; i,oo; chn ); 4,98; ( š.s.; 2,00; 2 oh ); 3,68; ( m.; 4,00; 2 CH2OH ); 2,30 - 1,95; ( m.; 6H; cyklopentyl CH ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^6^1^^02 :
Vypočteno : C 42,67; H 3,84*, N 7,11; Br 20,28; Cl 17,99 %
Nalezeno : C 42,74; H 3,91J N 7,10; Br 20,23; Cl 17,95 %
Příklad 2
Příprava (1alfa;2alfa;4alfa )-/4-(5,6-dichlor-2-( c.yklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1 ,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg; ( 1,27 mmolu); dalfaj 2alfa; 4alfa)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 )J a 4,30 mi;( 6,34 mmolu); cyklopropylaminuj ( Aldrich); ve 20,0 ml absolutního ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; v 8tmosfeře dusíku; po dobu 4 dnů
Po uplynutí uvedené doby, bylo zjištěno pomocí chromatografie na tenké vrstvě; ( za použití destiček se silikagelem’, a elučního činidla; sestávajícího ze směsi 5%ního methanolu v chloroformu); že proběhla kompletní konverze na produkt o nižším Rf.
Ku reakční směsi bylo poté přidáno 1,30 mlj 1Ν vodného roztoku hydroxidu sodného; a reakční směs byla za sníženého tlaku
- 28 • · · · · · • · · · · · • * · · · · • ·· ···· · • « · · · • · · · · · · zahuštěna.
Zbytek, ve formě pevné látky, byl chromatografován na silikagelu 6O7 za použití směsi 10%ního methanolu, v chloroformu, jako elučního činidla.
Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 370,0 mg bíle zbarvené, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru; ve výtěžku 79,0%.
Teplota tání : 190,0 - 200,0°C
Hmotnostní spektrometrie? (Cl/CH^):
370,oo; ( 100,0%); 372,00; ( 67,0% ).
1 h-nmr; ( cdc.i3; 200 mhz ):
delta 7,79; 7,44; ( oba s.;1 každý; benzimidazol CH); 7,25; (Š. s.; 1,0 nh ); 4,91; ( t.; j = 4,30 hz; 20 h); 4,71; (m.; 1,00 chn ); 3,68; ( m.; 4,00; 2 ch2oh ); 2,78; ( m.; 1,00; nch-c-ργ );
2,21 - 1,95; ( m.; 6,00; cyklopentyl CH ); O,73‘, ( m.; 2,00; c-Pr-H); 0,56; ( m.; 2,00; c-Pr-H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1^H21C12N3O2 :
Vypočteno : 055,14; H5,72? N 11 ,35? Cl 19,15 %
Nalezeno : C 55,01; H 5,S3‘, N 11,14; Cl 19,02 %
Příklad 3
Příprava dalfaj 2aůfaj 4beta)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1ř2-cyklopentylen/-dimethanolu
- 29 • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · ·· ···· · • · · · · · ··· · · ·· ··
Stupeň a)
Příprava dalfa; 2alfa; 4beta)-/4-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Mitaunobuove reakce (MitsunobuJ SynthesisJ 1-28J /1981/; ) deblokace} a přečištěbí byly provedeny analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň d); za použití 3,21 g* ( 14,20 mmolu); (5a- alfa; 8a- alfa; 7- beta)-hexahydrospiro( cyklohexan-1,3- 1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-olu;
( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1JStupeň b); 4,51 gj ( 17,01 mmolu); trifenylfosfinu; ( Aldrich; 99, 0%ní produkt ); 3,18 gj ( 17,01 mmolu); 5,6-dichlorbenzimidazolu; ( viz odborný časopis Chem.Rev.J 70j 389J/197O/; autoři Townsend a RevankarJ a citace dalších literárních odk8zů,ve zmíněné publikaci uvedené )J v 60,0 ml bezvodého tetřahydrofuranuj a roztoku 2,80 mi;
( 17,ÍM mmolu.!}·. diethylazodikarboxylátu; ( Aldrich.; ve formě 97%ního produktu ); ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
Bylo získáno 2,58 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 63,0%.
Teplota tání : 163,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C14H1 g^O^Clg :
Vypočteno : C 53,35; H 5,12; N 8,89; Cl 22,50 %
Nalezeno : C 53,36; H 5,19; N 8,81; Cl 22,40 %
Stupeň b)
Příprava dalfa; 2alf8; 4heta)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benz imičazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl, diacetátu • · · · • · · · • · • ·« ·· · · · • · · · · .· · · ·· «·
AcetylaceJ bromace; a přečištění byly provedeny analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň e); za použití 2,50 gj ( 7,93 mmolu); ( lalfaj 2alfaJ 4beta)-/4-(5,6dichlor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-c.yklopentylen/-dimethanolu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 3,70 mlj ( 40,00 mmolu); acetanhydridu; v 50,0 ml pyridinu; a poté 2,82 gj ( 15,83 mmolu); N-bromsukcinimidu, ve 70,0 ml te trahydrofuranu.
Bylo získáno 3,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 87,0%.
Teplota tání : 125,0 - 130,0°C 1h-nmr; ( cdci3; 200 mhz ):
delta 7,99; 7,96; ( oba s.J1 každý; benzimidazol CH)j 5,36j(m.; 1,00; CHN )J4,12; ( patrný d.J J = 6,10 Hz*, 4,00; 2 CH2OAc ); 2,88; ( m.; 2,oo; 2 CHCH2OAc ); 2,41 T 2,04; ( m.J 4,oo; cyklopentyl ch >52,07; ( s.; 6,oo; 20 ac).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1θΗ1^BrCl^^O^ :
Vypočteno : C 45,21; H 4,01; N 5,86; Br 16,71; Cl 14,83 %
Nalezeno : C 45,15; H 4,14; Ν' 5,74*, Br 16,63; Cl 14,83 %
Stupeň c)
Příprava (lalfaj 2alfa; 4beta )-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimida zol-1-y1)-1,2-cyklopentylen/-dime thanolu
Deblokace a purifikace byla provedena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň f)J za použití
3,15 gj ( 6,59 mmolu); (lalfa; 2alfaJ 4beta)- /4-(2-brom-5,6dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl-di·* • · · · • · • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · • « · · · • · · · · ·
- 31 acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně b)); jako výchozího materiálu, a rozpuštěného ve 260,0 ml směsi methanol : ethanolj ( 1 : 1); a roztoku , připraveného rozpuštěním 0,70 gj ( 6,59 mmolu); uhličitanu sodnéhoj ve 40,0 ml vodyj při průběhu reakce po dobu 1,0 hodiny.
Bylo získáno 2,23 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 86,0%.
Teplota tání : 155,0 - 162,0°0 1h-nmr; (cdci3; 200 mhz ):
delta 7,97; 7,88; ( oba s.J 1 každý; benzimidazol OH ); 5,39J ( m.; 1; chn ); 4,65; ( š.t.; j = 1,0 hz; 2,20 h); 3,54; ( m.;
4; 2 GH^OH ); 2,63 - 2,10; ( m.J 6; cyklopentyl CH ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^BrClg^Og.OóO H20
Vypočteno : C 41,16; H 4,10; N 6,86; Br 17,36; Cl 19,56 %
Nalezeno : C 41,18; H 4,04J N. 6,87; Br 17,38; Cl 19,59 %
P ř í k 1 a d 4
Příprava (lalfaj 2alfaJ 4beta )-/4-(5,6-dichlor-2-( cyklopropylaraino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 500,0 mgj (1,22 mmolu); (lalfaj 2alfaJ 4bet8 )-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanoluJ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3J Stupeň c); v 10,0 ml cyklopropylaminu; a zahřívanému za stálého míchání na teplotu 80,0°C ( vnější lázeň), v Parrově aparatuře ( bombě·).; po dobu 12 hodin; bylo ná- 32 • · · ·« ·« • ···· ···« • · · · · v a · · « · · · · · · ··» · · a · · · a a ··« ,··· · · a · a a a · * a a
Sledně přidáno 1,22 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného.
Poté byla rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku odstraněna; a výsledná pevná látka byla přečištěna za použití urychlené chromatografie na silikagelu 60; za použití směsi methanol : chloroform ( 2 - 10%), jako elučního činidla.Byla získána bělavě zbarvená látka, pěnovitého charakteru, která by la rozmíchána ve směsi ethanolu a vody, a poté byla za pomoci vakuového( podtlakového) filtru zfiltrována.
Bylo získáno 360,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 80,0%.
Teplota tání : 215,O°C
Hmotnostní spektrometrie; (Cl/CH^):
370,00; doo,o%); 372,00; ( 69,0%).
1 h-niír; (cdci3; 200 mhz ):
delta 7,49; 7,29J ( oba s.J 1 každý; benzimidazol CH ); 7,19J ( š.s.; 1; nh ); 4,89; ( m.; 1; chn ); 4,56; ( s.t.; j = 4,90 Hz; 2,20 h ); 3,57 - 3r38; ( m.; 4; 2 ch2oh ); 2,,76; ( m.; 1; NCH-c-Pr ); 2,01; ( m.; 6J cyklopentyl CH ); 0,73; ( m.; 2} c-Pr-H ); 0,56 ( m.J 2; c-Pr-H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1^H^Cl ^0 :
Vypočteno: C 55,14; H 5,72; N 11,35; Cl 19,15 %
Nalezeno : G 55,37; H5,S1; N 11,12*, Cl 18,87 %
Příklad
- 33 ·· · · · ·» φ φ • · · · · ···· • · φ φ ·.'.·<· • Φ · · ·· · · φ · · • φ · · · · · φ φ · φ · φ ·· · ·
Příprava (lalfaj 2alfa; 4beta )-/4-(5,6-dichlor-2-(isopropylamino )—1 H-benzimidazol-1-yl )-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Směs, připravená smícháním 600,0 mgj ( 1,47 mmolu);
( lalfaj 2alfaJ 4beta)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3*t Stupeň c)J a 1,80 mi; ( 21,90 mmolu); isopropylaminuj( Fluka); v 5,0 ml absolutního ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů.
Po skončeni výše popsané operace, bylo ku reakční směsi při dáno dalších 1,80 ml isopropylaminu; a reakční směs byla zahřívána dále za refluxu pod zpětným chladičem ještě po dobu 24,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno 1,5θ ml 1N roztoku hydroxidu sodného; a reakční směs byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek, ve formě pevné látky, byl přečištěn pomocí urychle né chromatografie na silikagelu 60; za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Po odpaření rozpouštědel byla získána pevná látka pěnovitého charakteru, která byla rozmíchána ve vodě, a poté byla za použití vakuového filtru izolována,
Bylo získáno 430,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 79,0%.
Teplota tání : 206,0 - 209,0°C 1h-nmr; ( cdoi3; 200 mhz ):
delta 7,40; 7,26^ ( oba s.J 1J benzimidazol CH ); 6,67; ( š.d.;
J = 7,50 Hz; 1; NH ); 4,97; ( m.J 1J CHN ); 4,58; ( t.J J = 5,10 Hz; 2; 2 OH ); 4,03; ( m.J ih; CHNGHMe^); 3,59 - 3,39; ( m.; 4;
CHgOH ); 2,02; ( m.J 6J cyklopentyl CH ); 1,24; ( d.; J = 6,60 HzJ 6J, 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C17H23C12N3°3 : typočteno : C 54,85; H 6,23; N 11,29; Cl 19,05 %
Nalezeno : 0 54,77*, H 6,20*, N 11,21; Cl 18,97 %
- 34 Příklad 6
Příprava ( 1alfa; 2alfaJ 4beta)- 4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-1-yl )- 1,2-cyklopentandiolu
Stupeň a)
Příprava benzyl-N-( 3-cyklopenten-1-yl)-karbamátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 30,50 gj ( 0,272 molu); kyseliny 3-cyklopenten-1-karboxylové* ( viz odborná publikace Depres a GreeneJ J.Org.Chem.; 27J 2395—2398;/ 1962/; ve 360,0 ml vysušeného benzenu, byl přidán za stálého míchání, během 20,0 minut, roztok, připravený rozpuštěním 74,85 gj (0,272 molu); difenylfosforylaziduj ( Aldrich; 97%ní produkt); a 41,70 mlj ( 0,299 molu); triethylaminu; ve 130,0 ml benzenu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin; a poté bylo k ní přidáno 32,40 mi;
( 0,313 molu); benzylalkoholu.Tato směs byla poté, co byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin; sehiazena; a následně byla za vakua zahuštěna až na hnědě zbarvenou látku, olejovité konzistence, ze které byl připraven rozpuštěním v 600,0 ml ethylacetátu roztok, který byl postupně promyt se 300,0 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové; poté 2x se 350,0 ml vody; a konečně se 300,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a poté byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření roztoku byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky ( 41,0 g); ve výtěžku 69,0%.
Spektra nukleární magnetické rezonance jsou shodná ; resp. odpovídají struktuře.
• · · ·
- 35 • · · ♦ • 0 · · • · · ·
0·· 0 • · ·
Překrystalizováním vzorku uvedené sloučeniny ze směsi ethylacetátu a hexanu; byl získán žádaný benzyl-N-(3-cyklopenten-1-yl) karbamát; ve formě bezbarvých krystalů,, voskoví tého charakteru.
Teplota tání
56,0 - 57,O°G
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 71,87*, H 6,96; €71,79; H 6,94J vzorce C^H^NO,, :
N 6,45 %
N 6,48 %
S t u p e ň b)
Příprava (lbetaj 3alfaJ 4beta- benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklopentyl)- karbamátu;. a (1 - a; 3-a; 4a )-benzyl-N-(3,4-dihydroxy1-cyklopentyl)-karbamátu
Směs, připravená smícháním 28,0 gj ( 0,128 molu); benzylN-(3-cyklopenten-1-yl)-karbamátu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); v rámci Příkladu 6 ); dále
25,10 mlj ( 0,145 molu ); N-methylmorfolin-N-oxiduJ ( Aldrich;* 60%ní vodný roztok )J a 2,60 ml oxidu osmičelého; ( Aldrich; 2,50%ní roztok v t-butanolu); v 350,0 ml acetonu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Poté bylo ku směsi přidáno dalších 2,60 ml roztoku oxidu osmičelého, a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 5,0 hodin.
Poté byla směs za vakua zahuštěna; a zbytek, ve formě látky olejovité konzistence}byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 10%ní methanol v chloroformu, jako elučního činidla.
Byly získány frakce; obsahující 9,20 g (IbetaJ 3alfaJ 4alfa) benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklopentyl)-karbamátu; ve formě
- 36 pevné/ bíle zbarvené látky; ve výtěžku 28,0%.
Teplota tání : 136,0 - 138,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1^NO^.O,20 E^O
Vypočteno i 061,26; H 6,88; N 5,50 %
Nalezeno : G 61,26; H 6,67; N 5,56 %
Další elucí chromátografického sloupce byly získány frakce, obsahující směs v nadpise uvedených sloučenin ;( 4,0 gj výtěžnost 12,0%); následované frakcemi, obsahujícími čistý (1alfa; 3alfa; 4beta)- benzyl-N-( 3,4-dihydroxy-1-cyklopentyl)-karbamát ( 7,50 gj výtěžek 23%)J ve formě pevné, bíle zbarvené, látky.
Teplota tání :
105,0 - 107,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno
C 62,15; H 6,82; G 61,98; H 6,97;
vzorce C^H^NO^ :
N 5,58 %
N 5,51 %
Stupeň c)
Příprava dalfaj 2alfaJ 4beta)- 4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)1,2-cyklopentandiyl. diacetátu
Roztok, připravený rozpuštěním 11,0 gj ( 43,80 mmolu); dbetaj 3alfaJ 4beta )-benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklopentyl)karbamátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); v rámci Příkladu 6 ); ve 250,0 ml kyseliny octové; byl třepán za přítomnosti 1,0 gj10%ního palladia na aktivním φφ φ* φ φ φ · φ · φ · φφφφ φ φ φ φ
- 37 φφφφ uhlí; při teplotě místnosti; po dobu 1,25 hodiny;, v atmosféře vodíkuj za tlaku 310,0 KPaJ v Parrově míchací aparatuře.
(o)
Poté, co byl katalyzátor odfiltrován přes Celit ,(oxid křemičitý )Jbyly těkavé složky z reakční směs za vakua odpařeny; a zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl rozpuštěn ve směsi, připravené smícháním 100,0 ml vysušeného dioxanu a 15,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu; a tato reakční směs byla za přítomnosti 24,,20 gj ( 0,175 molu); práškovité formy uhličitanu draselného; ( 98%ní produkt);» 10,17 gj ( 43,80 mmolu);i,2,4trichlor-5-nitrobenzenuj( AldrichJ 97%ní produkt); zahřívána v atmosféře dusíku,za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4 dnů.
Po skončení zmíněné operace byly pevné látky odfiltrovány, a filtrát byl za vakua zahuštěn až na červeně zbarvenou látku, olejovité konzistence, která byla poté míchána ve směsi 100,0 ml pyridinu a 11,0 ml acetanhydridu, při teplotě místnosti, po dobu 24 hodin.
Poté, co byly z reakční směsi odpařeny těkavé složky, byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, a vzniklý roztok byl postupně promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoj a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a nakonec byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření těkavých složek bylo získáno 10,80 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 63,0%.
Po zpracování vzorku této sloučeniny na sloupci se silikagelem, za použití chloroformu jsko elučního činidla, byl v nadpise uvedená sloučenina získána ve formě žlutě zbarvené, krysta lické látky.
Teplota tání : 164,0 - 166,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C15^15N2°6C^2 :
Ýypočteno : C 46,O5J H 4,12; N 7,16; Cl 18,12 %
Ňalezeno : C 45,98; H 4,16; N 7,08; Cl 18,16 % ♦ φφφφ
- 38 φφ Φ· ·φ • * · φ · · • · φφφφ • · * ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
S t u ρ e ň d)
Příprava Galfa} 2alfa} 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiylu. díacetátu
Směa, připravená smícháním 10,80 gj ( 27,60 mmolu)}(1 alfa} 2alfa} 4beta)-4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)-1,2-cyklopentandiylu díacetátu;, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c)J Příkladu 6 )} 7,71 g} ( 138,0 miliekviv.)} práškovité formy železa} ( Fisher electrolyticj 94,5%ní produkt)} a 3,84 g ( 13,80 miliekviv.)} síranu železnátého,heptah.ydrátu} ( Aldrich)} ve směsí ,vp$í$rS^ né smícháním ethanolu a vody v poměru 3:1} byla za stálého míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Poté, co byly z reakční směsi pevné látky odfiltrovány, byl filtrát zahuštěn za vakua až na hnědě zbarvenou látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 125 ml chloroformu,, a takto získaný roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, za přítomnosti 6,90 ml (41,40 mmolu)} triethylorthoformiátuj a 0,18 ml} (2,76 mmolu)} kyseliny methanosalfonové; po dobu 1,0 hodiny. Reakční směs byla poté po ochlazení promyta se 75,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla vysušena se síranem sodným.
Po odpaření těkavých složek za vakua ze směsi, byla zbylá látka olejovité konzistence rozpuštěna ve 150,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, a ku vzniklému roztoku, zahřátému k refluxu pod zpětným chladičem, bylo přidáno najednou 9,82 g} ( 52,20 mmolu)} pevné formy N-bromsukcinimidu} ( Aldrich).Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě po dobu 20 minuty Po ochlazení byla směs naředěna s 200,0 ml chloroformu, a promyta postupně se 75,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného} a 3 x se 75,0 ml vody; a následně byla vysušena se síranem sodným.
Po odpaření těkavých složek za vakua, byla zbylá pevná látka chromatografována na silikagelu; za použití směsi 1%ního
- 39 Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ φ ·
Φ Φ Φ Φ · φ methanolu v chloroformu.
Bíle zbarvená,, pevná látka byla krystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanů; ( 6,73 gj výtěžek 54,0%).
Hodnoty spekter nukleární magnetické rezonance v DMSO-dg odpovídaly příslušené struktuře.
Krystalizací příslušného vzorku z ethanolu byl získán v nadpise uvedený, žádaný dalfaj 2alfaJ 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl. diacetát; ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :: 180,0 - 182,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce gH^^O^GlgBr :
Vypočteno : C 42,69J H 3,36; N 6,22; celkový obsah halogenu vyjádřeny jako Cl = 23,63;
Nalezeno :: C. 42,,86; H 3,43J N 6,15J celkový obsah halogenu vyjádřený jako Cl = 23,53.
Stupeň e)
Příprava dalfaj 2alfa; 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiolu
V předcházejícím, výše popsaném Stupni d)J (v rámci Příkla du 6 ); připravený dalfaj 2alfaJ 4beta')-4-(2-brom-5,6-dichlor1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl. diacetátj ( 640,0 mgj 1,42 mmolu); byl přidán ku směsi, připravené ze 150,0 mg uhličitanu sodného; a 27,0 ml směsi; voda : methanol : ethanol; ( 1 :
: 4 ); a vzniklá reakční směs byla míchána 1,25 hodiny při teplotě místnosti.
Poté, ρσ· neutralizaci reakční směsi s ledovou kyselinou octovou, byly těkavé složky ze směsi za vakua odpařeny; a zbylá
4444
44 • · · · • · · ·
4 4 4 • 4 4
44
- 40 pevná látka byla překrystalizována ze směsi ethanolu a vody. Bylo získáno 340,0 mg žádané, v nadpise uvéTfě sloučeniny;
t.j. (lalfaj 2alfaJ 4beta )-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiol; ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 65,0%.
Teplota tání 100,0 - 105,0°C 1h-nmr; (DMSo-dg):
delta 7,96 a 7,89; ( oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH )J 5,40 5,30; ( m.; 1; nch ); 4,84; ( d.; j = 4,30 hz; 2,20 oh; ); 4,40 4,30; ( m.; 2,20 OCH ); 2,36 - 2,O0; ( dvě m.* 4; 2 CH2).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1 ^N^O^l^r :
Vypočteno : C 39,38; Η 3,O3J N 7,65J celkový obsah halogenu, vyjádřený jako Cl = 29,06;
Nalezeno :: C· 39,20; Η 3,17J N 7,56; celkový obsah halogenu, vyjádřený jako Cl = 29,95.
Příklad 7
Příprava (lalfaj 2alfaJ 4beta )-4-/5,6-dichlor-2-( cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiolu
Roztok,, připravený rozpuštěním 600,0 mg; ( 1,33 mmolu); (lalfaj 2alfaJ 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-1yl)-1,2-cyklopentandiylu.diacetátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 6; Stupeň d)J a 0,92 mi; (13,30 mmolu); cyklopropylaminuj ( Aldrich); v 10,0 ml absolutního ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 36,0 hodin.
• 999 • ·
- 41 9 9 · · · · • 9 9 9 99 • 9 * 99 · 9 9 • · · « 9 •99 99 9·
Poté bylo ku reakční směsi přidáno dalších 0,47 ml cyklopropylaminuj a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 16 hodin. Poté, po ochlazenír bylo,ku reakční směsi přidáno 1,30 ml)1N roztoku hydroxidu sodného, a těkavé složky byly za vakua odpařeny, žbytek, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činid la; a po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené krystalické látky', v množství 352,0 mg; a ve výtěžku 77,0%. Teplota tání : 235,0 - 236,0°C 1H-NME; ( DMSO-dg):
delta 7,47 a 7,25; ( oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH ); 7,30;
( d.; j = 2rio Hz; 1; nh ); 5,15 - 4,90; ( m.; 1; nch ); 4,75 ( d.J J = 3,50 Jzj 2; 2 OH ); 4,30 - 4,20J ( m.; 2; 2 OCH ); 2,80 - 2,70; (m.J 1; CH ); 2,20 - 1,85; ( m..; 4; 2 CH2); 0,80 - 0,50; ( m.; 4; cyklopropyl ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1 ^H1 ^N-^C^ :
Vypočteno : C 52,65; H 5,01;. N 12,28;. Cl 2O,72J %
Nalezeno C 52,69; H 5,09; N 12,22; Cl 20,80; %
Příklad 8
Příprava (lalfaj 2alfa; 4beta)-4-/5,6-dichlor-2-( isopropylamino) 1H-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiolu
Roztok,, připravený smícháním 550,0 mgj ( 1,22 mmolu);
- 42 00 00 00 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 • * · 0 0 0 · ···· 0 0·· 000 00« 000 00 000 00 00 0*
OalfaJ 2alfaJ 4beta)- 4-( 2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl/-1,2-cyklopentandiylu. diacetátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 6* ( Stupeň d); a 1,04 ml ( 12,20 mmolu); isopropylaminu; ( Fluka)’ v 15,0 ml 2-methoxyethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Poté, po ochlazení, bylo ku reakční směsi přidáno 1,20 ml 1N roztoku hydroxidu sodného; 8 těkavé složky byly za va kua ze směsi odpařeny.
Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi 15%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů, bylo získáno 270,0 mg žádané; v nadpise v uvedené sloučeniny; ve výtěžku 64,0%; a ve formě bíle zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání :: 200,0 - 201,0°C 1H-NMS; (DMSO-dg):
delta 7,39 a 7,21; ( oba s.; 1 každý; 2 aromatické CH ); 6,84;
( d.; j = 7,60 Hz; 1; nh ); 5,20?- 5,00; ( m.; 1; nch ); 4,75;
( m.; 2; 2 OH ); 4,30 - 4,2OJ ( m.; 2; 2 OCH ); 4,10 - 3,90;
( m.; 1; CHNH ); 2,20 - 1,90; ( m.; 4; 2 CH2 ); 1,22; ( d.;
J = 6,40 Hz ;; 6; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N^O^Clg :
Vypočteno: C 52,33; H 5,56; N 12,21; Cl 20,60; %
Nalezeno : C 52,28* H 5,54; N 12,11J Cl 20,53; %
Příklad 9
- 43 ·· ·κ ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · ·· ·· «·
Příprava dalfa; 2alfaJ 4beta)-4-/5,6-dichlor-2-( azetidinyl)1H-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiolu
Roztok, připravený rozpuštěním 350,0 mgj ( 0,95 mmolu); OalfaJ 2alfa; 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimid8zol-1yl)-1,2-cyklopentandiolu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6; Stupeň e); a 250,0 mgj ( 4,,4® mmolu) J azetidinuj ( Aldrich; 98%ní produkt); v 15,0 ml absolutního ethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut.
Poté, po ochlazení, byl ku reakční směsi přidán 1,0 mi; 1N roztok hydroxidu sodného; a těkavé složky byly za vakua ze směsi odpařeny.
Zbytek, ve formě pevné látky, byl překrystalizován z ethano lu, a bylo získáno 245,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 75,0%. Teplota tání : 247,0 - 249,0°C 1 h-nmr; ( Di»so-d6):
delta 7,56 a 7,42; ( oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH )J 5,00 4„20; ( m.J 3J NCH a 2 OH )’, 4,30 - 4,20; ( m.J 2; 2 OCH ); 4,18 ( t.; J = 7,60 Hz ); 4; 2 ch2n ); 2,45 - 1,80; ( m.; 6; 3 ch2 ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Cj?N O2C12 :
Vypočteno : C 52,65; Η 5,01J N 12,28; Cl 20,72 %
Nalezeno :: C 52,83J H 5,19; N 12,09’, Cl 20,62 %
Příklad 10
Příprava dalfa; 2alfa; 4beta)-4-/5,6-dichlor-2-( terc.-butylamino)-1H-benzimidazol-lT-yl/-1,2-cyklopentandiolu ·*·· • · • « • ·· • ·· ·* ·· ·· · · « · · · • · · « · · · • · · · ·* · · « • · · · · · ··« ·· »· ♦·
Roztok, připravený rozpuštěním 750,0 mgj ( 2,00 mmolu); OalfaJ 2alfa; 4beta)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopentandiylu.diacetátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 6; Stupeň d); v 10,0 ml terč.-butylaminuj ( Aldrich); byl za stálého míchání zahříván na teplotu 150,0°C v Parrově aparatuře( bombě), po dobu 3 dnů.
Poté, po ochlazení reakční směsi, byly přidány 2,0 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, a těkavé složky byly za vakua ze směsi odpařeny. Zbytek, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, byl chromá tografován na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
krystalizací ze směsi ethanolu a vody, bylo získáno 380,0 mgj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 49,0%.
Teplota tání:
113,0 - 116,0°C 1H-NMRJ( DMSO-dg):
delta 7,44 a 7,23J ( oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH ); 6,39;
( s.; i; nh ); 5,25 - 5,05; ( m.; 1; nch ); 4,75; ( d.; j = 3,70 Hz; 2ζ20 OH ); 4,30 - 4,20; ( m.; 2; 2 och ); 2,20 - 1,90; (m.J 4; 2 CH2); 1,46; ( s.; 9; 3 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 49,88; H 6,28; C 50,04; H 6,31;
vzorce 01βΗ21Ν302012.1,50 H20:
N 10,91; Cl 18,40 %
N 10,82; Cl 18,17 %
Přikladli
Příprava (lalfaj 2alfaj 4alfa)-4-/5,6-dichlor-2-( isopropylamino) 1H-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiolu • 444
444 •
• 4 φ 4 • 4 • ·· 44 ·· · 4 · · · · • · 4 4 4 44 • · · · ··· 4 ·
4 4 4 4 4 • 44 44 44 44
Stupeň a)
Příprava (1alfaJ 2alfa; 4alfa)-4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)1,2-cyklopentandiolu
Roztok,, připravený rozpuštěním 7,30 gj (29,10 mrnolu); dalfaj 3alfaJ 4beta)-benzyl-N-(3,4-dihydroxy-1-cyklopentyl)karbamátu; ( připraveného v rámci výše popsaného Příkladu 6;
Stupeň b); ve 250,0 ml ethanoluj byl míchán za přítomnosti 750,0 mgj I0%ního palladia na aktivním uhlí; při teplotě místnosti; v atmosféře vodíkuj při tlakav 310 KPaJ v Parrově míchací aparatuře; po dobu 5,0 hodin..
Poté, co byl katalyzátor odfiltrován přes CelitJ(oxid křemičitý); byl$ těkavé složky za vakus z reakční směsi odpařeny. Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl rozpuštěn ve směsi, připravené smícháním 100,0 ml vysušeného dioxanu; a 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, a vzniklý roztok byl poté, za přítomnosti 12,0 gj (87,20 mrnolu); práškovíté formy bezvodého uhličitanu draselného; ( 98%ní produkt); a 6,78 gj (29,10 mrnolu);
1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenu; ( Aldrich; 97%ní produkt); zahříván v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů.
Poté, co byly z reakční směsi odfiltrovány pevné složky, byl filtrát za vakua zahuštěn, až na červeně zbarvenou látku, olejovité konzistence, která byla chromátograafována na silikagelu, za použití směsi 10%ného methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, a bylo získáno 4,80 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 53,0%.
Vzorek této sloučeniny byl překrystalizován z ethylacetátu, a byla získána v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky.
Teplota tání: 137,0 - 139,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce : • · » · • ·
Vypočteno
Vypočteno
C 43,02; H 3,94; N 9,12; Cl 23,09 % C 43,21; H 4,01; N 8,99; Cl 22,95 %
Stupeň b)
Příprava (lalfaj 2alfa; 4alfa)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiylu. diacetátu
Směs, připravená smícháním 4,55 gj (14,80 mmolu); (lalfaj 2alfaJ 4alfa)-4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)-1,2-cyklopentandiolu; ( získaného v rámci Stupně a), publikovan^^výše); 4,36 gj (74,10 mmolu); práškovité formy železa; ( Fisher electrolyticj 94,50%ní produkt); a 2,0 gj ( 7,40 mmolu)*, síranu že lezná tého. heptahy drátuj ( Aldrich); ve 300,0 ml směsi, připravené smícháním ethanolu a vody v poměru 3 :: 1; a a přidanými 3 kapkami koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové;byla zahřívána, za sŤáléhrn míchání za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Poté, vo byly z reakční směsi odfiltrovány pevné složky, byl filtrát za vakua zahuštěn; a zbytek, ve formě hnědě zbarve_ . J^r^o^orm^á^u; vzniklý roztok,, byl za přítomnosti 19,60 mi; ( Γ18 mmolu) jVa 0,10 mlj ( 1,50 mmolu); kyseliny methansulfonové, zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny.
Po odpaření těkavých složek ze směsi za vakua, byl zbytek, ve formě látky olejovité konzistence; rozpuštěn v 50,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.Poté, co byl roztok neutralizován s 1N roztokem hydroxidu sodného, byly těkavé složky odpařeny, a zbytek byl rozpuštěn ve směsi 5%ního methanolu v chloroformu,. a následně byl zfiltrován přes silikagel.
Filtrát byl zahuštěn až na hnědě zbarvenou; pevnou látku, která byla míchána ve směsi 50,0 ml pyridinu; a· 4t0 ml acetné látky, olejoví té konzistence, byl rozpuš^iig^ • · ··· · · · · • · 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
- 47 anhydridu;. při teplotě místnosti* po dobu 24,0 hodinu Poté, co byly ze směsi odpařeny za vakua těkavé složky^ byl zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, rozpuštěn v chloroformu* a vzniklý roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté s vodou; a následně byl vysušen se síranem sodným.
Po odpaření těkavých složek ze směsi, byla zbylá látka olejovité konzistence rozpuštěna ve 25,0 ml tetrahydrofuranu* a poté byl vzniklý roztok zahříván za refluxu pod zpětným chladičem. Za stálého zahřívání k refluxu bylo ku zmíněnému roztoku přidáno najednou 2,91 gj ( 60,10 mmolu); N-bromsukcinimidu; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpěthým chladičem ještě 10 minut.
Dalším analogickým zpracováním, popsaným výše v rámci Příkladu 6J Stupeň d)J bylo získáno 2,58 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 38,0%.
Teplota tání : 205,0 - 207,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1gH1^NgO^ClgBr :
| Vypočteno : Nalezeno : | C 42,69; vyjádřený C 42,63; vyjádřený | H 3,36; jako Cl H 3,30; jako Cl | N 6,22; celkový obsah halogenu, | |
| = 23,63; N 6,16; = 23,66; | celkový obsah halogenu^ | |||
| Stupeň | c) |
Příprava dalfaj 2alfaJ 4alfa )-4-/5,6-dichlor-2-( isopropylamino) 1H-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiolu
- 48 Analogickým postupem,, popsaným výSe v rámci Příkladu 8; byl konvertován roztok, připravený ze 600,0 mg (1,33 mmolu )J dalfa; 2alfa; 4alfa)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1yl)-1,2-cyklopentandiylu.diacetátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), Příkladu 11 ); na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu; ze které bylo krystalizací ze směsi ethanolu a vody, získáno 200,0 mg, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 44,0%.
Teplota tání : 228,0 - 230,0°G ’η-ΝΜΡ; (DMSO-dg):
delta 7,78 a 7,35J ( oba s.J 1 každý;. 2 aromatické CH ); 7,28;
( d.; J = 7,30 Hz; 1; nh ); 5,34; ( d.; j = 3,70 hz; 2; 20 oh);
5,0 - 4,80; ( m.; 1; CHNH ); 4,00 - 3,80; ( m.; 3; 20 CH a NCH);
2,3 - 2,to a 2,05 - 1,90; ( oba m.J 4*, 2 CHg); 1,24; ( d.; J 6,50 Hz; 6; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 51,66; H 5,64; C 51,52; H 5,45J.
vzorce C1 ^N a^Cl^O, 25 H20:
N 12,05; Cl 20,33 %
N 11,84; Cl 20,44 %Příklad 12
Příprava ( + )-(1alfa; 2betaJ 4alfa)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl. dipivalátu
Stupeň a) • · · · 4 • · « ·· ·· « ·
Příprava (±)-(1alfaj 2betaJ 4alfa)-1,2-dimethanol-cyklopentan4-olu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň a)J byl redukován (+)- trans-dimethyl-4-oxo-1,2-cyklopentandikarboxylátj ( 8,40 gj 41,90 mmolu); ( viz odborná publikace Heterocycles; 32; 1785-1792J/1991/; autor Legraverend se sp.)J na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo získáno 5,80 gj ( po ztuhnutí ve směsi ethylacetátu a methanolu); ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 95,0%. Teplota tání : 57,0 - 59,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^O^ :
Vypočteno : C 57,51; H 9,65J %
Nalezeno : C 57,29J H 9,56; %
Stupeň b)
Příprava (±)- (1alfa; 2betaJ 4alfa )-/4-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl. dipivalátu
Roztok,, připravený smícháním 5,40 gj ( 17,18 mmolu); ( + )( 1alfa; 2betaJ 4alfa)-1,2-dimethanol-cyklopentan-4-olu7 (získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně a);Příklad 12)J a 21,0 mlj ( 130,0 mmolu); pyridinu; v 50,0 ml dichlormetha nu, byl ochlazen v chladící lázni, se směsí solanky a ledu, a k tomuto roztoku bylo přidáno během 20 minutj8,10 mlj (65,13 mmolu); trimethylacetylchloridu.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut; a poté, po naředění s 500,0 ml ethylacetátu, byla promyta s nej• · • · · · ♦ · prve 500,0 nri; 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a poté s 200,0 ml vody. Organická vrstva byla vysušena se síranem sodným; zfiltrována, a po zahuštění za vakua byla získána látka olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu 60; za použití směsi 10%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, přičemž bylo odstraněno 2,50 g nežádoucího l±)-(lalfaj 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-iH-benzimidazol1 -yl)—1 ,2-cyklopenty len/-dime thyl. tripi valátu.
Pokračující elucí s 50%ní směsí ethylacetátu a hexanů, bylo získáno 5,40 gj ( výtěžek 50,0%); (±)- Galfa; 2betaJ 4alfa)( 4-hydroxy-1 ,2-cyklopentylen)-dimethyl.dipivalátu, ve formě látky olejovíté konzistence, který byl reagován s 3,85 gj (20,60 mmolu); 5,6-dichlorbenzimidazolu( viz publikace v odborném časopise Chem.Rev.;70;389 literární odkazy v uvedené publikaci citované); analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J Stupeň d).
Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl chromatografován ne silikagelu, za použití směsi 50%ního ethylacetátu a hexanů, jako elučního činidla.
Po zahuštění byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, spolu s 30% hydrazindiethyldikarboxylátu (NMR); který byl odstraněn rozpuštěním směsi ve 200,0 ml diethyletheru, a promytím získaného roztoku s 5 x 25,0 ml vody. Organická fáze byla vysušena se síranem sodným; a po zahuštění za vakua; a po solidifikaci látky olejovíté konzistence z hexanů, bylo získáno 5,25 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 63,0%.
Po zahuštění filtrátů, a dalším přesrážení, bylo získáno dalších
1,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 17,0%.
Teplota tání : 117,0 - 119,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H32N2°4C12 :
• · · · • · · · « · · · • · · · · • · · • · ·· • ·
Vypočteno : Nalezeno :
C 59,63; H 6,67; N 5,79; Cl 14,67 % G 59,78; H6,71; N 5,78; Cl 14,46 %
Stupeň c)
Příprava (±)-( lalfaj 2betaJ 4alfa)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1Hbenzimidazol-1-yl)-1r2-cyklopentylen/-dimethyl. dipivalátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1;
Stupeň e)J. bylo bromovéno 5,07 gj ( 10,50 mmolu); (±)-( lalfaj 2be ta J 4alf a )-/4-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopenty len/-dimethyl.dipivalátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příklad 12);
Následným mechanickým zpracováním a vyjmutím surového produktu z hexanů, bylo získáno 4,99 gj žádané} v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 85,0%.
Teplota tání : 129,0 - 130,0°G
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C24H31N2O4BrCl2 :
Vypočteno : C 51,26} H 5,56’, N 4,98; Br 14,21} Cl 12,61 %
Nalezeno : G. 51,18J H 5,57} N 5,03; Brl4,20’, 0112,60 %
Příklad 13
Příprava (±)-( lalfaj 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-( cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu ·· 99 • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 99
- 52 Stupeň a)
Příprava (±)-(1alfaJ 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-( cy&lopropylamino)-1H-benzimida zol-1-y1)-1,2-cyklopentylen/-dime thylu. dipivalátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g* ( 2,67 mmolu); (±)OalfaJ 2betaJ 4alfa)-/4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol1-yl)-1,2-cyklopenty len/-dimethyl.dipivalátu; ( získaného v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu 12J Stupeň c); a 9,0 mlJ ( 50,0 mmolu); cyklopropylamádnuj ve 20,0 ml absolutního ethanolu, byl zahříván v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1 dne.
Žlutě zbarvená reakční směs byla poté naředěna se 200,0 ml ethylacetátu; 8 poté byla promyta 2 x 50,0 ml zředěným roztokem hydrogenuhličitahu sodného. Organická fáze byla následně vysušena se síranem sodným, a poté byla za vakua zahuštěna.
Zbytek, ve formě pevné látky, byl mechanicky zpracován, a vyjmut se směsí 20%ního ethylacetátu v hexanech, a bylo získáno 1,31 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné, krystalické látky; ve výtěžku 94,0%.
Teplota tání : 92,0 - 94,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^^H^^N^O^Cl^ :
Vypočteno : C 60,22j H 6,93; N 7,80J Cl 13,17 %
Nalezeno : C 60,27; H 6,98; N 7,70; Cl 13,15 %
Stupeň b)
Příprava (+)- (lalfaj 2betaJ 4elfa )-/4-(5,6-dichlor-2-(2-cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopěntylen/-dimethanolu
0 0 0
- 53 Směs, připravená smícháním 1,20 gj ( 2,23 mmolu); (+)(lalfaj 2betaJ 4alfa )-/4-(5,6-dichlor-2-( cyklopropylamino)-1Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl. dipivalátuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příklad 13 )J v® 40,0 mlj 0,5N roztoku hydroxidu sodnéhoj a 20,0 ml ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chla/dičemj po dobu 2,0 hodin.
Žlutě zbarvená reakční směs byla poté upravena pomocí 1N vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 7,0; a po následném zahuštění do sucha, byl zbytek přečištěn chromatogrsfií na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,702 g sole kyseliny trimethyloctové v nadpise uvedené sloučeniny,ktérá byla ve formě pevné látky rozpuštěna ve 20,0 ml ethanolu, a poté byla dále zpracována na sloupci ( 3 x 1,0 cm), iontoměničové prykyřice Amberlit-IRA-400J( OH forma); (Aldrich); za použití 50,0 ml ethanolu.
Po zahuštění a mechanickém zpracování a vyjmutí s vodou, bylo získáno 0,260 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 31,0%.
Teplota tání : 229,0 - 231,0°C 1H-NMRJ ( DMSO-dg):
delta 7,50; 7,46; ( oba s.J každý 1J benzimiaazol H )J 7,20J ( š.s.; 1; nh ); 4,83; ( t.; j = 4,90 Hz ; 1; oh ); 4,68; (t.; j = 5,0 hz; 1; oh ); 4,68; ( m.; 1; chn ); 3,57 -r 3,33;( m.;
4; 2 CH20H ); 2,76; ( m.J 1; CHc-Pr); 2,29 - 1,76; ( m.J 6; cyklopentyl H )J 0,74J O,56J ( každý m.J každý 1J c-PrCH2).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C17H21N3°2C12*
0,10 EtOH. 0,05 H20 :
Vypočteno : C 54,98J H 5,82J N 11,18; Cl 18,87 %
Nalezeno : C 54,95; H5,90J N 11,09; Cl 18,91 % • · · · · · · • · · · · · · · • ·
- 54 • · · · · ·
9 · 99 9 9 «
Příklad 14
Příprava (+)-(1alfaJ 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-(isopropy1amino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Stupeň a)
Příprava (+)- dalfaj 2betaJ 4alfa )-/4-(5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dim»thyl. dipivalátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13; Stupeň a)J byl reagován' 1,0 g;(1,78 mmolu); ( + )- (1alfs;2beta;
4alfa )-/4-(2-brom-5,6-dichlor-IH-benzimidazol—1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl.dipivalátu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 12J Stupeň c)J a isopropylaminem. Po aolidifikaci ze směsi ethylacetát : hexany, bylo získáno 0,95 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 98,0%.
Teplota tání : 140,0 - 145,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno
Nalezeno o 6o,oo; H 7,27J G 58,81; H 7,26;
vzorce C^H^N^C^ :
N 7,77J Cl 13,12 % N 7,73; Cl 13,19 %
Stupeň b) • · · ·
Příprava (+)-( lalfaj 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-(isopropyl amino) -1 H-benzimida zol-1 -y 1) -1 ,2-cyklopentylen/-dime thanolu
Směs, připravená smícháním 0,84 gj, ( 1,70 mmolu); (+)( lalfaj 2betaJ 4alfa)-/4-(5,6-dichlor-2-( isopropylamino)-1Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethyl. dipivalátu;
( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); Příklad 14 )J a 40,0 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného; a 30,0 ml ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladíčem^po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční aměs, ve formě bezbarvého roztoku, okyselena na pH 1,0 přidáním cca 20,0 ml 1N roztoku kyseliny chlorovo dikové, 8 poté byla 3x spoluodpařena s vodou.
Po následující filtraci; a promytí s vodou, bylo izolováno 0,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hydrochlo ridové sole, jako bíle zbarvená, pevná látka; ve výtěžku 78,0%.
Teplota tání : 175,0 - 180,0°C ( DMSO-dg):
delta 8,66; ( š.s.; i; NH )J 7,86J 7,63; ( oba s.j£ každý 1J benz imidazol HJ;-5,.01; ( m.J 1J CHN: ) J 4,02J (m.J 1; CHMe^); 3,59 3,35; ( m.; 4; 2 CH2OH ); 2,35 - 1,87; ( m.J 6; cyklopentyl H); 1,32; ( d.J J = 6,20 Hz; 2; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle 1,0 H20 :
vzorce C^H^N^O^l^l^O HC1
Vypočteno
Nalezeno
0:47,64; H 6,16; N 9,80; 01 24,82 % © 47,76; H 6,45; N; 9,66; 01 24,57 %
Příklad 15 • · · · • · · ·«·» ♦··· * · 9 · · ·♦♦·
9 9 ·♦···#·♦·
9 9 ··· ···
9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9
- 56 Příprava Galfa} 2alfa} 4beta)-/4-(5,6-dichlor-4-jod-2-( isopropylamino ) -1 H-be nzimida zol-1 -y 1)-1,2-cy klopenty leii/- dime tha nolu
Teplota tání :
Stupeň a)
Příprava (5a-alfa} 8a! alfa; 7- beta)-hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3! 1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin/-7-yl. methansulfonátu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 10,50 g} ( 46,40 mmolu)} (5a!alfa} 8a!alfa} 7-^be ta )-hexahydrospiro-( cyklohexan-1 ,3^ 1Hcyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-rolu} ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1} Stupeň b)} a 9,70 ml} ( 65,0 mmolu)} triethylaminu} ve 200,0 ml bezvodého dichlormethanu, vychlazenému pomocí ledem chlazené lázně, bylo přidáno po kapkách; během 10 minut} za stálého míchání; 4,0 ml}( 51,0 mmolu)} methansulfony1chloridu} ( 98%ní produkt).
Po uplynutí 15 minut,, byla kašovitá reakční směs promyta postupně se 100,0 ml ( každého promývačího agens)} vody} 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové} a solanky. Oddělená orga-r nická vrstva byla vysušena se síranem sodným} a poté byla za pomoci vakuového filtru, zfiltrováne přes vrstvu silikagelu} (2x5 cm), za použití ethylacetátu ( 2 x 50,0 ml), jako elučního činidla.
Po zahuštění byla získána bezbarvá látka, olejovité konzistence, která stáním v klidu tuhla.
Bylo získáno 14,07 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky; ve výtěžku 99%. 90,0 - 94,0°C * » • · · · · ·♦ · · « ♦ t · · • ♦ · ··» ·· ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno
C 55,24; H 7,95; C 55,12; H 7,99;
vzorce Ο,.Η-.Ο,-β 14 24 5
S 10,53 %
S 10,59 %
Stupeň b)
Příprava (6a-a; 8a-aJ 7-a)- 5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3-1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-áioxepím)-7-yl/-2-(isopropylamino )-1H-benzimidazolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,30 gj ( 42,20 mmolu);
5,6-dichlor-2-isopropylamino-benzimidazolu;( Mezinárodní patent.
přihláška;, č. GB 9501597 ); ve,2Q0,0 ml bezvodého tetrahydrofu— stalého mícháni!
ránu, bylo přidánoW atmosféře dusíku 40,0 ml terč.-butoxidu , ve formě hnědě zbarveného roztoku, byla ZahříVáxO, draselného ( 1M roztok v tetrahydrofuranu; Aldrich); a vzniklá reakční směs na po dobu 30,0 minut ηβ teplotu 60,0uC.
Poté byl ku reakční směsi přidán najedhou \ pomoci injekční stříkačky, roztok* připravený rozpuštěním 12,90 gj ( 42,20 mmolu); (5a-alfaJ 8a-alfaJ 7-beta)-hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3-1Hcyklopenta-/e/-/1,3/-dioxe£in)-7-yl.methansulfohátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), Příklad 15)J v 50,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté byla reakční směs míchána po dobu 24,0 hodin; a poté, co byla naředěna s 500,0 ml chloroformu* byla promyta 2 x se 100,0 ml vody. Organické extrakty byly poté vysušeny se síranem sodným, a po zahuštění za vakua byla získána hnědě zbarvená,,pevná látka, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsí 10 - 50%ního ethylacetátu a hexanů, jako elučního činidla.
Bylo získáno 16,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě běífcavě zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 82,0%.
• · · ·
- 58 vzorce N3C12O2
Teplota tání :
157,0 - 159,O°C « · · ♦ • · φ · • φφφ
9 9 9
9 9
99
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno
Nalezeno
C 55,24*, H 7,95; G 55,12; H 7,99;
S 10,53 S 10,59
Stupeň c)
Příprava (lalfaj 2alfaJ 4beta)-/4-(5,6-dichlor-4-jod-2-( isopropylamino )-lH-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním (6a-alfaJ 8a-alfaJ 7alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-( cyklohexan-1,3-lH-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7- y1/-2-(isopropylamino)-1H-benziimidazoluj ( 1,0 gj 2,21 mmolu); ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); Příklad 15 )J v 15,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu*, a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C; (pevný oxid uhličitý/aceton); bylo přidáno v atmosféře dusíku; po kapkách; během 5 minut; 8,60 mlj sek.-butyllithia; ( Aldrich; 0,90M roztok, v hexanu) ·
Poté,, co byla výsledná, žlutě zbarvená reakční směs, ve formě kaše, míchána po dobu 1,0 hodiny; byl k ní přidán roztok, připravený rozpuštěním 1,75>gj ( 7,74 mmolu); jodu v 1,0 ml tetrahydrofuranu. Poté byla reakční směs nalita do 10CP,0 ml nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a následně byla extrahována 2 x se 100,0 ml chloroformu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly spojené organické extrakty promyty s 50,0 ml zředěného vodného roztoku thiosíranu sodného; vysušeny se síranem sodným,, a poté byly zahuštěny do sucha.
Přečištěním chromatografií na silikagelu 60; za použití směsi 10 - 50%ního ethylacetátu a hexanůj bylo získáno 0,79 gj
99
9 9 9 · 9 9
9 9 9 • 9 9
99 • · · 9 • 9
9 chromátograficky homogenní, bíle zbarvené, pevné látky,, ve výtěžku 62,O%r jejíž spektra nukleární magnetické rezonance;, a hmotnostní spektrometrie„ odpovídaly příslušné struktuře,
Deblokace byla provedena za stálého míchání„ během 12 hodin, ve směsi 10,0 ml tetrahydrofuranu;, a 1,50 ml 1 Ni roztoku kyseliny chlorovodíkové.
V nadpise uvedená sloučenina, byla získána po vakuové filtraci; promytí s vodou; a vysušení, v množství 0,44 gj a ve výtěžku 55,0%.
1H-NMB; ( DMSO-dg):
| delta | 8,20; | ( š.s.; 1; nh : | >; 7,42;. | C 3.; 1; | aromatická CH ); |
| 5J6* | ( m.; | 1; NCH ); 5,20 | - 4,00; | ( široký | d.j 3; 2 OH a 1 HC1); |
| 4,30; | ( m,; | 1; NCH-i-Pr ); | 3,62 - 3 | ,37; ( m. | ; 4; ch2oh ); 2,52; |
| ( m.; | 2; CH | ); 2,05; ( m.; | 4; CH ); | 1,31; ( | d.; j « 6,40 hz;6; |
Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce 1,0
HC1. 1,0 H20:
Vypočteno : C 36,95; H 4,56; N 7,6OJ Cl 19,24; I 22,.96 %
Nalezeno :: C 36,98; H 4,50; N 7,60; Cl 19,24; 1 22,90 %
Teplota tání : 238,0 -r 241 ,0°E ( rozklad)
Příklad 16
Příprava dalfaj 2alfa; 4heta )-/4-(5/6-dichlor-4-brom-2-( isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 15J Stupeň c); byl lithiován 1,0 gj ( 2,21 mmolu); (6aalfa; 8a-alfa; 7- alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-( cyklo- 60 ·9 99
9 9 99 9 9 9 9 9 9 • · ♦ · 9 9 9 9 9
99 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 99 99 hexan-1,3- 1Η- cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxwpin)-7-y1/-2-(isopropylamino )- 1H-benzimidazolu; a poté, po vychlazení na teplotu minus 78,0°Cjbyl smíchán a cca 0,30 ml bromu, dokud zbarvení reakční aměai přetrvávalo.
Dalším zpracováním,, a přečištěním, popsaným výše v rámci Příkladu 15J, Stupeň c); byla získána v nadpise uvedená sloučenina, ve formě hygroskopické sole,, která byla neutralizována a 1N roztokem hydroxidu sodného v methanolu.
Po následném zahuštění; mechanickém zpracování a vyjmutí s vodou; a vysušení, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ,*(o,29 g); ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 35,0%.
Teplota tání :: 195,0 - 198,O°C 1H-NMR;( DMSO-dg):
delta 7,30; (s.; 1J aromatická CH ); 6,87; (š.d.J J = 7,60; Ηζζ i; nh ); 4r98; ( m.j 1; nch ); 4r59; ( š.s.; 2; 2 oh ); 4ři6;
( m.; 1; NCH-i-Pr ); 3,54 - 3, 35J ( m.j 4; 2 CH2OH ); 2,02;
( m.; 6; oh ); 1,26; ( a.; j = 6,40 Hz; 6; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorcar: G17H22N3°2C:L2Br : Vypočteno : C 45,25; H 4,91*, N 9,31; Qi 15,72; Br 17,719
Nalezeno : C 45,28*, H 4,96* N 9,22J Cl 15,67; Br 17,675
Příklad 17
Příprava (1alfa; 2alfaJ 4beta)-/4,5,6-trichlor-2-( isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
99 • · 9 9
9 99
9 9 9
9 9
99 • · · ·
99
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15J Stupeň c); byl lithiován 1,0 gj ( 2,21 mrnolu); (6a-alfaJ 8aalfaj 7-alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3-lHcyklopenta-/e/-/1,3/-dioxwpin)-7-y1/-2-(isopropylamino) -1H- benzimidazolu; a poté, po vychlazení na teplotu minus 78,0°Cjb.yl reagován s 0,50 g hexachlorethanu.
Dalším zpracováním, a přečištěním, popsaným výše v rámci Příkladu 15J, Stupeň c); byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené,., hygroskopické sole, v množství 0,35 gj a v celkovém výtěžku 40,0%.
Teplota tání : 184,0 - 186,O°C (DMSO-dg):
delta 8,27; ( š.s.; 1; NH ); 7,42; ( s.; 1; aromatická CH )*, 5,2OJ ( m.; 1; NCH ); 4,80 - 4,oo; ( široký d.J 20H a 1 HC1); 4,24*, ( m.; 1; NGH-i-Pr ); 3,60 - 3,30; ( m.; 4; 2 ch2oh ); 2,00;( m.;
6; gh );. 1,31; ( d.; j = 6,40 hz; ó; 2Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ci7H22N3°2C13* 1,0 HG1* 1 ,20 H20 :
Vypočteno :: C 43,93; H 5,51 J N 9,04*, Cl 30,51 %
Nalezeno : C 43,99; H 5,86; N 8,98; Cl 30,74 %
Příklad 18
Příprava (lalfa; 2alfa, 4beta )-/4-(5,6-dichlor-4-methy1-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu ····
·· ·· ·♦ ·· · · · · · · ♦ . 9 9 9 · ·· • · 9 9 994 9 4 4 4 9 9 4 4
994 44 44 44
- 62 Ku směsi, připravené smícháním 1,10 gj ( 3,31 mmolu);
(1alfa; 2alfaJ 4beta )-/4-(5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benz imidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 5 )J s 10,.0 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,71 gj ( 10,00 mmolu); imidazoluj a poté 1,10 g; ( 6,94 mmolu); terč.-butyldimethylsilylchloridu;
( 97%ní produkt).
Po uplynutí 15 minut byl ku vzniklé reakční směsi přidán methanol; a těkavé složky byly ze směsi za vakua odstraněny. Zbytek, ve formě pevné látky, byl přečištěn chromatografii na silikagelu, za použití směsi 5-20%ního ethylacetátu a heyanů; jako elučního. činidla, a bylo získáno 1,50 gj křehké látky pěnovitého charakteru,( ve výtěžku 85,0%); která byla při kontrole pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěna jako homogenní;, a u které spektra nukleární magnetické rezonance a hmotnostní spektrometrie, odpvídala příslušné struktuře.
Roztok, připravený rozpuštěním výše popsané sloučeniny, v 15,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, byl po vychlazení na teplotu minus 78,0°c; ( chladící lázeň.:, ze směsi pevného oxidu uhličitého a acetonu); smíchán za stálého míchání; s 8,90 ml sekund.butyllithia; ( Aldrichj 0,90M roztok v hexanu); tak, že byl přidáván po kapkách,během 5 minut.
Výsledná reakční směs kašovité charakteru, byla míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byla reagována s 0,50 ml (během 15 minut) methyljodiduj a po následném smíchání s 8,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla směs vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs extrahována s 50,0 ml chloroformu; a oddělené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a následně byla za vakua zahuštěny do sucha.
Přečištěním na silikagelu, za použití směsi 5 - 50%ního ethylacetátu a hexanůj jako elučního činidla, bylo získáno 1,48 g chromatograficky homogenní, hnědě zbarvené;látky olejovité konzistence,( výtěžek 96,0%); u které spektra nukleární magnetické rezonance; a hmotnostní spektrometrie, odpovídala příslušné struktuře.
• ·· 44 ·· • · · * φ φ 4 4 φ · φ φ φ φφ
Φ · Φ · ··· Φ >
4·4 4 · 4
444 44 44 44
444 ·
- 63 Po následné desilylaci, prováděné·- za stálého míchání ve 25,0 ml tetrahydrofuranu; a 2,50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 24 hodin, byl roztok neutralizován s 1N roztokem hydroxidu sodného; 8 po zahuštění, byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu; za použití směsi 10%ního methanolu v ethylacetátu’, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,55 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 61,0%.
Teplota tání :: 160,0 - 162,0°G 1h-nmr; (DMSo-d6):
| delta | ( í | 3.; 1; | aromatická CH ); 6,55? ( š.d. I | ; j = 7 | ,40 Hz; | |
| 1; NH | ); 4, | 96; | ( m.; | 1; nch ); 4,58; ( t.; j = 5,0 | Hz; 2; | 2 OH ); |
| 4,13; | ( m.; | 1; | NCH-i | -Pr ); 3,56 - 3,39; ( m.; 4J 2 | ch2oh | ); 2,47; |
| ( s.; | 3; Me | ); | 2,50; | ( m.; 2; ch ); 2,01; ( m.; 4; | ch ); | 1,25; |
| ( d.J | J = 6 | ,40 | Hz; 6 | ; 2 Me ). |
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G1 gH^N^C^CH^ :
| Vypočteno : | C 55,96; | Η | 6,52; | N | 10,88; | Cl | 18,35 | % |
| Nalezeno : | C 55,87; | H | 6,52; | N | 10,84; | Cl | 18,39 | % |
Příklad 19
Příprava (+)- (lalfaj 2betaJ 4alfa)-4-(5,6-dichlor-2-( isopropylamino )-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiolu
Stupeň a)
99 99 99
999 9 9 99 9
9 9 9 9 99
9 99 9999 9
9 9 9 9 9
999 99 99 99 ·♦·· • 9 9
9
9
9 9
999 99
- 64Pří pra va terč. -butyl-N- (3-c?/klopent en-1 -y 1) -karbamátu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 29,71 g‘, ( 0,261 molu); kyseliny 3-cyklopenten-1-karboxylové; ( viz publikace v odborném časopise J.Org.Chem.; 49J 928-931;/1984/J autoři J.P. Depres a A.E-Greene); a 36,40 mlj triethylaminuj v 1,0 litru terč.-butanolu, bylo přidáno 74,0 gj ( 0,261 molu); difenylfosforylaziduj ( Aldrich; 97%ní produkt); a vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 60,0°C po dobu 4,0 hodin.
Poté bylo ku reakční směsi přidáno 1,30 g chloridu mědného, a směs byla dále míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.Pd odpaření těkavých složek ze směsi, byl zbytek rozpuštěn v 1,25 litrech dichlormethanu; a následně promyt s 2 x 250,0 ml I0%ního vodného roztoku uhličitanu sodnéhoj a poté vysušen se síranem hořečnatým.
Po odpaření těkavých složek byl zbytek chromatografován na sloupci se silikagelem, za použití chloroformu jako elučního činidla; a z hexanů bylo získáno 22,63 gj žáefané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 47,0%.
Teplota tání : 68,0 - 70,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1QH17NO2 :
Vypočteno : Nalezeno :
C 65,54J H 9,35J N 7,64 % C. 65,53*, H 9,40; N 7,59 %
Stupeň b)
Příprava ( + )-( lalfaj 2betaJ 4alfa )-4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)
1,2-cyklopentandiolu ·· 44 44
4·· · 4 44 4 • 4 4 · 4 44 · 44 44 4 4 4
4 4 4 4 4
444 44 44 44
- 65 4 44 4
Ku směsi, připravené rozmícháním 12,98 gj ( 60,10 mmolu); kyseliny m-chlorperbenzoové; ( Aldrich; 80,0%ní produkt); ve 110,0 ml dichlormethanu; a chlazené ledem chlazenou lázní, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 11,0 gj ( 60,10 mmolu); terc.-butyl-N-(3-cyklopenten-1-yl)-karbamátu; ve 110,0 ml dichlor me thanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin, bylo k ní přidáno dalších 120,0 mg kyseliny m-chlorperbenzoové; a směs byla dále míchána po dobu 2,0 hodin. Poté byla pevná látk^ odfiltrována, promyta s 25,0 ml dichlormethanu, a spojené filtráty s promývací složkou byly míchány se 4,53 s*i ( 60,10 mmolu); bezvodého hydroxidu vápenatého} ( Aldrich;, 98%ní produkt); po dobu 4,0 hodin.
. PÓ následném odfiltrování pevných složek, byl filtrát zahuštěn až na bíle zbarvenou, pevnou látku, voskovitého charakteru která byla rozpuštěna ve 120,0 ml]lN vodného roztoku kyseliny sírovéj a 20,0 ml dioxanuj a tato směs byla zahřívána při teplotě 60,0°C po dobu 3,5° hodiny.Poté byl výsledný roztok ochlazen, a po zahuštění za vakua na objem 60,0 ml byl promyt přes iontoměničovou pryskyřici Amberlit IRA (OH forma); ( 500,0 ml).
Po eluci s 800,0 ml vody, a odpaření vody za vakua^bylo získáno 6,04 gj ( + )- dalfaj 2betaJ 4alfa)-4-amino-1,2-cyklopentandilu, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 87,0%.
Hodnoty spekter nukleární magnetické rezonance (^H-NMRJDMSO-dg)J odpovídaly struktuře výše popané, zmíněné sloučeniny.
V předcházející operaci připravená látka, byla konvertována na žádanou ,v nadpise uvedenou sloučeninu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6; Stupeň c).
Surový produkt byl eluován z vrstvy silikagelu, se směsí 10%ního methanolu v chloroformuj a krystalizován ze směsi ethylacetátu a methanolu.
Bylo získáno 6,34 gj. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, krystalické látky; ve výtěžku 34,0%.
444· • ·λ ·· ·· • · · 4 4 44 4
4 4 4 4 44
4 44 4444 ·
4 4 4 4 4 • 44 44 ♦ · ··
- 66Teplota tání : 154,0 - 156,.0°C
Analytické hodnocdní sloučeniny dle vzorce C1 2N2°2C^2 '
Vypočteno : 043,02; H 3,94; N 9,12; Cl 23,09 %
Nalezeno : G 43,08; H 3,97; N’9,07; Cl J.22^99 %
Stupeň c)
Příprava (+)- OalfaJ 2betaJ 4alfa)-4-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1 , 2-cyklopentandiylu.. diacetátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6; bylo konvertováno 7,00 gj, ( 22,80 mmolu); (+)- (lalfaj 2betaJ 4alfa)-4-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)-1,2-cyklopentandioluJ (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J Příklad 19 ); na 'žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, která byla eluována ze sloupce se silikagelem; za použití směsi 5%ního methanolu v chloroformu.
Bylo získáno 4,68 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 55,0 %.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
0,05 EtOAc» 0,25 H20 :
Vypočteno : C 51,19J H 4,48J N 7,37J Cl 18,65 %
Nalezeno : C $1,12J H 4,46; N 7,42; Cl 18,78 %
Stupeň ď)
- 67 φφφφ «φ φφ φφ · φφ φ φ φφφφ • · φ φ φ φ φ φφ φ φ · φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ • ΦΦ φφ φφφ φφ ·Φ φφ
Příprava ( + )- (1alfa; 2betaJ 4alfa)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiylu, diacetátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6* Stupeň d)J bylo hromováno 4,62 gj ( 12,50 mmolu); (+)- Oelfa; 2betaJ 4alfa)-4-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiylu. diacetátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad 19 ); a po následné solidifikaci v ethylacetátu , bylo získáno 4,06 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 73,0%. Teplota tání : 151,0 - 152,O°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C, ClJ3r :
15 2 4 2
Vypočteno : 0 42,70; H 3,36; N 6r22J celkový obsah halogenu vyjádřený jako Cl = 18,05 %
Nalezeno : 0. 42,73‘, H 3,39; N 6,15; celkový obsah halogenu vyjádřený jako Cl = 23,60 %
Stupeň e)
Příprava (+)- (1alfa; 2betaJ 4alfa)-4-( 2-brom-5,6-dichlor-1Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 6J Stupeň e)J byly konvertovány 2,0 gj (4,44 mmolu); (+)- OalfeJ 2beta; 4alfa)-4-(2-brom-5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2cyklopentandiylu. diacetátu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); Příklad 19 )/na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, které bylo po solidifikaci získáno
1,33 St ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 82,0%.
• ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · ·· • · · · ··· · * • · · · · · ··· ·» ·· ··
- 68 ·»·· • · • ··
Teplota tání : 230,0 - 235,0°G ( rozklad ) 1H-NME; ( LMSO-dg):
delta 8,.92 a 7,96; ( oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH); 5,61 ; ( d.; j = 2,60 Hz; 1; oh ); 5,40 - 5,20; ( m.; 1 nch ); 5,11; ( a.; j = 2,20 hz; 1; oh ); 4,10 - 4,00; ( m.; 2; 2 och );
2,70 - 2,30; ( m.J překrývající rozpouštědlo; 2 CH ); 2,05 1,85J ( m.; 2; 2 CH ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C1 ^O^l^r :
Vypočteno : C 39,38; H 3,03J N 7,65J celkový obsah halogenů, vyjádřený jako Cl = 29,06 %
Nalezeno : C 39,43; H 3,07J N 7,59; celkový obsah halogenů, vyjádřený jako Cl = 29,03 %
Příklad 20
Příprava £+)- (1alfa; 2beta; 4alfa)-4-(5,6-dichlor-2-(isopropyl amino)-1H-benzimida zol-1-yl)-1,2-cyklopentandiolu
Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mgj ( 1,09 mmolu);
( + )- OalfaJ 2beta; 4alfa)-4-(2 brom,5,6-dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)—1,2-cyklopentandiolu; ( získaného v rámci předcházejí čího, výše popsaného Stupně e); Příklad 19 ); a 0,92 mi; (10,90 mmolu); isopropylaminuj ( Fluke); ve směsi 10,0 ml ethanolu, a 5,0 ml methyloxyethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem^ po dobu 24,0 hodin. Poté, co bylo přidáno dalších 1,84 ml isopropylaminu, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 48,0 hodin.
Poté, co bylo ku ochlazené reakční směsi přidáno 1,10 ml • ···· ·· · • · • · · • · · ·9· ·· • ·· ··> ·· ·· · · · · · · • · · > · ·· • · · · ··· · · • · · · · · ··· «· ·· ·*5
1Ν roztoku hydroxidu sodného, byly těkavé složky za vakua odstraněny; a zbytek, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi I0%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Z vody hylo izolováno 294,0 mg, žádaného (+)- dalfa; 2betaJ 4alfa)-4-(5,6-di chlor-2-( isopropylamino)-1H-benzimida zol-1-yl)-1,2cyklopentandiolu; ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 77,0%.
Teplata tání : 198,0 - 200,O°C 1H-NMR; ( DMSO-dg):
delta 7,84 a 7,36} (oba s.J 1 každý; 2 aromatické CH ); 7,17} ( a.; j = 2,50 HZ; i; nh ); 5,82; ( a.; j = 2,50 Hz; 1; oh );
5,20 - 5,00; ( m.? 1 NCH ); 4,99; ( d.; J = 2,50 Hz; 1; OH );.
4,10 - 3,95; ( m.; 3; 2 OGH a CHNH ); 2,60 - 2,40; ( m.; překrývající rozpouštědlo; 2 CH )J 1,22; ( d.J J = 6,50 Hz;'6}' 2 CH^).
Analytické hodnocení sloučeniny dle 0,30 H20:
Vypočteno :: G 51 ,53} H 5,65* halogenů, vyjádřený
Nelezeno : G. 51,45} H 5,61} halogenů, vyjádřený vzorce C^ gN^Cl^r,
N 12,02; celkový obsah jako Cl = 20,28 %
N 12,02‘, celkový obsah jako Cl = 20,28 %
Příklad 21
Příprava dalfa; 2alfaJ 4beta )-/4-(4-dimethylkarboxamid-5,6-dichlor-2-( isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/ dimethanolu ♦ 0
- 70 Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15J Stupeň c); byl lithiován 1,0 gj ( 2,21 mmolu); (6a-alfa; 8aalfaj 7- alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(c.yklohexan-1,31H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-y1/-2-(isopropylamino) -1Hbenzimidazoly, a poté, po ochlazení na teplotu minus 78,0°C, byl reagován s 0,35 mi; ( 3,80 mmolu); dimethylkarbamoylchloridu.
Poté, co byla reakční směs reagována po dobu 0,50 hodiny, byla zneutralizována pomocí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7,OJ a poté byla vytřepána mezi ethylacetát a vodu. Oddělené organické vrstvy byly vysušeny se síranem sodným, a poté, po zahuštění a vysrážení z ethylacetátu,bylo získáno 0,94 g chráněného meziproduktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, u kterého bylo bezprostředně provedeno sejmutí chránící skupiny, jak je popsáno už výše,, pomocí 1,50 ml 1N roztoku kyseliny chloro vodíkové; a 15,0 ml tetrahydrofuranu.
Neutralizovaný roztok ( 1N roztok hydroxidu sodného) byl zahuštěn, a přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,42 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru , v celkovém výtěžku 71,0%.
Teplota tání : ^250,0°c; ( rozklad ) 1H-NMR; (DMSO-dg):
delta 7,29; s.J 1J aromatická CH; ); 6,74; ( d.J J = 7,60 HzJ i; nh ); 5,20; ( m.; i; chn ); 4,59; ( t.; j = 4,90 hz; 20H ); 3,34; 2,76; ( každý s.J každý 3J 2 Me ); 2,0°; ( m.J 1J CH ); 1,24J 1,22J ( každý d.J J = 6,50; 6,40 HzJ 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C20H28N4°3C12·
0,40 H20:
Vypočteno : C 53,31J H 6,44; Ν 12,43; Cl 15,74 %
Nalezeno : C 53,27J H 6,42; N 12,42; Cl 15,89 %
• · • · « • · · ·· · « 4 ·· ··
Příklad 22
Příprava OalfaJ 2alfaJ 4beta)-/4-(4-karboxy-5,6-dichlor-2-(isopropy lamino)- IH-benzimidazol-1 -yl )-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15J Stupeň c)J byl lithiován při teplotě minus 7S,0°C; po dobu 0,50 hodinyj za stálého míchání; 1,0 gj ( 2,21 mmolu); (óa^alfaj 8a-alfaJ 7- elfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan 1,31H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-y1/-2-(i sopropylamino)-1Hbenzimidazolu; a poté byl při teplotě minus 78,0°C probubláván reakční směsí, po dobu 2,0 hodin oxid uhličitý ( sublimace pevného oxidu uhličitého pres sušící trubici s obsahem chloridu vápenatého ).
Výsledná, kašovitá reakční směs byla opatrně( vývoj oxidu uhličitého) upravena na pH 1,0 pomocí směsí ledu a 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a poté byla extrahována s dichlormethanem, a následně byla zahuštěna do sucha.
Zbavení chránící skupiny u surové karboxylové kyseliny, bylo provedeno analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 19J a po přečištění na silikagelu (50,0 gj 40-63/um ; LiChroprep RP-18; reverzní fáze), bylo při použití směsi 10%ního methanolu a vody, jako elučního činidla, získáno 0,50 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě křehké, pevné látky; ve výtěžku 50,0%.
Teplota táni : 25O,O°C;( rozklad ) 1H-NMR; (DMSO-dg):
| delta | 7, | 00; ( s.; 1; | aromatická CH ); 6,35J | (d. | = 7,00 Hz; | |
| i; NH | ); | 4,95; ( m.; | 1; chn ); 4,65; ( š.s.; | 2 | oh; | );4,05; |
| ( m.J | 1; | CHN ); 3,60 | - 3,00;( m.J 4; 2 CH20H | ); | 2,1 | io - 1,80; |
| ( m.; | 6', | ch ); 1,20; | ( d.; σ = 6,50 hz; 6; 2 | Me | ). |
- 72 Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C.JFL ^LLO Cl„Na.
i o 22 3 4 2
1,10 HO :
Vypočteno : C 47,19; H 5,32; N 9,17; Cl 15,48 %
Nalezeno : 047,46; H5,25; N 9,13; Cl 15,12 %
Příklad 23
Příprava (lalfaj 2alfaJ 4beta)-/4-(4-fluor-5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylenX-dimethanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15; Stupeň c)J byl lithiován 1,0 gj ( 2,21 mmolu); (6a-alfa; 8á-alfaJ 7- alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3- 1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-yl/-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazoluj a poté byl reagován s 0,70 gj ( 2,21 mmolu); N-fluorbenzensulfonamiduj ( Allied Signál Corp.); a reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs zneutralizována ne pH 7,OJ pomocí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a po zahuštění do sucha, byl zbytek chromátografován na silikagelu, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,70 g směsi ( 2 : 1)J (6a-alfaJ 8a-alfeJ 7alfa )-4-fluor-5,6-dichlor- 1-/hexahydrospiro- (c.yklohexan-1,3-1Hc,yklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7- yl/-2-(isopropylamino )-1H-benzimidazoluj a výchozího materiálu.
Výše popsaná směs byla zbavena chránící skupiny analogickým postupem, popsaný^ výše v rámci Příkladu 20J a poté byla acetylována za stálého míchání, přes noc; při použití 1,50 ml acetanhydridu’, a 20,0 ml pyridinu.
Delším zpracováním, popsaným v rámci Příkladu 1; Stupeň e)J • · · ·
·· ·· • · · · • · ··
- 73 výše; a chromatografií, za použití směsi 20%ního ethylacetátu a hexanů, bylo možno odstranit 4-H-benzimidazolu; o nižším Rf.
Deacetylace byla provedena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu Stupeň f).
Chromátofrafií surového produktu,, za použití áměsi lodního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla; a následnou krystalizaci ze směsi ethanol : voda; bylo získáno 0,140 g ; v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvěné, krystalické látky*, v celkovém výtěžku 15,0%.
Teplota tání : 209,0 - 211,O°C 1H-NMP; ( DMSO-dg):
deltaj 7,18; ( s.J 1; aromatická CH ); 6,81; ( š.d.J J = 7,40 hz; i; nh ); 4,98; ( m.; 1; nch ); 4,5Q; ( t.; j = 5,00 Hz; 2;
OH ); 4,07; ( m.; 1; NCH-i-Pr ); 3,58 - 3,32; ( m.J 4J 2 CH20H); 2,02; ( m.; 6; ch ); 1,25; ( d.; j = 6,40 Hz ); 6; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 52,32; H 5,68; C. 52,38; H 5,72;
vzorce C1 γΗ^Ν^Ο^Ι F
N< 10,77; dl 18,17 N 10,68; Cl 18,09
Příklad 24
Příprava GalfaJ 2alfaJ 4beta)-/4-(2-methyl-1-propanyl)-5,6dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-ryl)-1,2- cyklopentylen/-dime thanolu • «
Stupeň; a)
Příprava (óa^alfa) 8a!alfa) 7!alfa)-/4-(2-methyl-1-propanyl)5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3!lH-cyklopenta/e/-/1 ,3/-dioxepin)-7!yl/-2- (i sopropy lamino )/-1H-benzimidazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15} Stupeň c), bylo lithiováno 0,50 g) (1,05 mmolu)} (óa^slfa) 8θ'alfa} 7! alfa)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3! 1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxwpin)-7! yl/-2-(isopropylamino)-1Hbenzimidazoluj v 7,0 ml tetrahydrofuranu} a poté reagováno s 0,100 g) (0,11 mmolu)} bromidu mědného.
Temně zbarvená reakční směs byla poté smíchána s 0,60 ml ( 5,55 mmolu)} isoprenylbromidu} a následně byla míchána při teplotě minus 78,0°C po dobu 5,0 hodin,kdy po této době byla pomocí chromatografie na tenké vrstvě} ( silikagel za použití směsi 50%ního ethylacetátu a hexanů)} zjištěna přítomnost cca 10,0% výchozího materiálu.
Reakční směs byla poté neutralizována na pH 7,0} extrahována s ethylacetátem) vysušena se síranem sodným; a poté byla zahuštěna do sucha. Chromatografií zbytku na silikagelu, za použití sípěsi 20%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, bylo získáno 0,40 g žádaného (óa^alfa) 8a!alfa) 7-alfa)-/4( 2-methy1-1-propany1)-5,6-dichlor-1-/hex8hydrospiro-(cyklohexan1,3*- 1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7!yl/-2-(isopropylamino )/-1H-benzimidazolu) ve formě bíle zbarvené, pevné látky} ve výtěžku 74,0%.
Teplota tání : 141,0 - 143,0°C
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^N-^C^:
Vypočteno : C 64,02) H 7,36) N 8,30) Cl 14,00 %
Nalezeno :: C 64,12) H 7,43} N 8,25) Cl 13,9^ %
- 75 ·» ·· , · · « , · · · • · · · <
• · « ·· ··
Stupeň b)
Příprava (lalfaj 2alfa; 4beta )-/4-(2-methyl-1-propanyl)-5,6dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentylen/-dimethanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2OJ bylo zbaveno 0,300 gj (6a-alfaJ 8a-alfaJ 7-alfa)-/4-(2-methyl1-propenyl-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro-(cyklohexan-1,3- 1Hcyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin )-7-y 1/-2-( isopropylamino )/-1Hbenzimidazoluj ( získaného v rámci Příkladu 27; Stupeň a); chránící skupiny.
Chromatografií ns silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, bylo získáno Oj 140 gj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky’, ve výtěžku 65,0%.
Teplota tání :
90,0 - 92,O°C 1h-nmr; ( DMSo-d6):
delta 4,97; 4,58; 3,-42; ch );
7,20; (3.; 1; aryl-H ); 6,56; ( d.J J = 7,30 HzJ 1; NH);
( m.; 1; CHN ); 4,72, 4,50; ( každý š.s.; každý i; = CH2); ( t.; j = 5,10 hz; 20H ); 4,04; ( m.; 1; chn ); 3,68 ( m.; 4; 2 ch2oh ); 3,68; ( š.s.; 2; ch2); 2,03; ( m.; 6; 1,74; ( s.; 3; CHMe ); 1,25; ( d.; j = 6,40 hz; 6; 2 Me ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno :
C 58,41; H 6,91; C 58,41J H 6,88;
vzorce C21H2gN3O2Cl2.O,3O H20
N 9,73; Cl 16,42 %
N 9,77; Cl 16,48 %
Příklad 25
- 76 Příprava dalfaj 2alfaJ 4beta)-/4-(2-methyl-1-propyl)-5,6-di+ phlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentylen/-dime thanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,40 gj (6a-alfaJ 8a-alfaJ 7-alf a )-/4-( 2-me thyl-1 -propanyl)-5,6-dichlor-1-/hexahydrospiro~ ( cyklohexan-1,3-1H-cyklopenta-/e/-/1,3/-dioxepin)-7-yl/-2-(iao propy lamino )/-1H-benzimidazolu*, (připraveného analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 28J Stupeň a)J ve 25,0 ml ethanolu, byl smíchán s 60,0 mgjI0%ního palladia na aktivům uhlí, a poté byla tato směs hydrogenována při tlaku 276 KPa v Parrově míchací aparatuře, po dobu 12,0 hodin.
Po odstranění katalyzátoru filtrací přes Celit ,( oxid křemičitý), za sníženého tlaku, byl získaný bezbarvý roztok zahuštěn do sucha; a zbytek byl zbaven chránící skupiny analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20.
Chromatografií na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, a následnou překrystalizací ze směsi ethanol : voda, bylo získáno 0,160 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 51,0%.
Teplota tání : 100,0 - 102,0°C 1H-NMR; ( DMSO-dg):
delta; 7,16; ( s.J 1J aryl-H ); 6,51; ( d.J J = 7,30 HzJ 1; NH) 4,96; ( m.; i; chn ); 4,58; ( t.; j = 5,00 hz; 20H ); 4,58; (m. 1; chn );. 3,68 - 3,42; ( m.; 4; 2 ch2oh ); 2,87; ( d.; j = 7,00 Hz; 2; CH2CHMe2); 2,18 - 1,95; ( m.; 7; ch ); 1,25; ( d.; j =
6,70 Hz; 6; 2 Me ); 0,89; ( d.J J = 6,60 Hz; 6; 2 Me )»
Analýza pro c2iH3iN302C12 . 1,0 H20 vypočteno C 56,50, H 7,45, N 9,41, Cl 15,88 % nalezeno C 56,48, H 7,44, N 9,26, Cl 15,76 %.
• · • · · · • · · • · ·· ·· · · • · » · · · · ·_ ··· ·» ··· ·· ·· ··
- 77 Příklad 26
Složení tablet
| Tablety s dále uvedeným složením A, B a C je možno připravit granulací složek za vlhka při použití roztoku | |
| polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním tého a slisováním. | stearanu horečná |
| Tableta A | mg/tableta |
| účinná složka | 250 |
| laktosa B. P. | 210 |
| polyvinylpyrrolidon B.P. | 15 |
| sodná sůl glykolátu škrobu | 20 |
| stearan hořečnatý | 5 |
| 500 | |
| B. P. = britský lékopis | |
| Tableta B | mg/tableta |
| účinná složka | 250 |
| laktosa B.P. | 150 |
| Avicel PH 101 | 60 |
| polyvinylpyrrolidon B.P. | 15 |
| sodná sůl glykolátu škrobu | 20 |
| stearan hořečnatý | 5 |
| 500 | |
| Tableta C | mg/tableta |
| účinná složka | 100 |
| laktosa B.P. | 200 |
| škrob | 50 |
| polyvinylpyrrolidon | 5 |
| stearan hořečnatý | 4 |
359 • · · · · · • · · · · · « · · · · · • ·· · · · · · • « · · · • · «· ·»
- 78 V následujících tabletách D a E se tablety připravují přímým slisováním směsi složek. Laktosa, použitá v tabletách B musí být typu, vhodného pro přímé lisování, například Zeparox (Dairy Crest).
| Tableta D | mg/tableta |
| účinná složka | 250 |
| předem gelatinizovaný škrob NF 15 | 150 |
| 400 | |
| Tableta F | mg/tableta |
| účinná složka | 250 |
| laktosa B.P. | 150 |
| Avicel | 100 |
| 500 | |
| Tableta F s řízeným uvolněním | |
| Tableta se připraví granulací | složek za vlhka při |
| užití roztoku polyvinylpyrrolidonu s | následným přidáním |
| stearanu hořečnatého a slisováním. | |
| složka | mg/tableta |
| účinná složka | 500 |
| hydroxypropylmethylcelulosa | |
| Methocel K4M Prémium | 112 |
| laktosa B.P. | 53 |
| polyvinylpyrrolldon B.P. | 28 |
| stearan hořečnatý | 7 |
Účinná látka se uvolňuje v průběhů 6 až 8 hodin, uvolnění je zcela ukončeno po 12 hodinách.
700
..... · ··. ··. .··.
·· · ··· « · * . .
• · ··· · · · _ . . · · ·· ··» * ·
4·· 4 4 4 ·«· ·· ··· ♦· ·· ··
- 79 Příklad 27
Příprava kapslí
Kapsle A
Tyto kapsle je možno připravit smísením složek tablety D a naplněním směsi do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny. Kapsle B se připravují obdobným způsobem.
Kapsle B mg/kapsle účinná složka 250 laktosa B.P. 143 sodná sůl glykolátu škrobu 25 stearan hořečnatý 2
420 kapsle C mg/kapsle účinná složka 250
Macrogel 4000 B.P. 350
600
Tyto kapsle se připravují tak, že se Macrogel 4000 B.P roztaví, účinná složka se disperguje v tavenině a tavenina se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
kapsle D mg/kapsle
| účinná složka | 250 |
| lecithin | 100 |
| arašídový olej | 100 |
| 450 | |
| Kapsle D | se připraví dispergováním účinné |
lecithinu a arašídovém oleji a naplněním disperze do kapslí z měkké elastické želatiny.
····
- 80 ·:
s·.,
Kapsle Ε (s řízeným uvolněním)
Následující kapsle s řízeným uvolněním je možno připravit uvolněním složek a, b a c pří použití vytlačovacího zařízení s následnou sferonizací vytlačeného materiálu a usušením. Suché pelety se pak opatří membránou d pro řízené uvol není a plní se do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Složka mg/kapsle
| a) | účinná složka | 250 |
| b) | mikrokrystalická celulosa | 125 |
| c) | laktosa B.P. | 125 |
| d) | ethylcelulosa | 13 |
513
Příklad 28
Roztok pro injekční podání
Roztok A množství
| účinná složka | 200 | mg |
| roztok 0,1 M HCI nebo 0,1M NaOH do pH | 4,0 | až 7,0 |
| sterilní voda do | 10 | ml |
Účinná složka se rozpustí při teplotě 35 až 40 °C ve většině vody a pH se upraví na hodnotu 4,0 až 7,0 kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným podle potřeby. Pak se roztok doplní vodou a zfiltruje přes sterilizační filtr do sterilních lékovek typu 1 z tmavého skla s objemem 10 ml a lehvičky se těsně uzavřou.
»99
- 81 Roztok Β ♦ 9 · ··· 99 množství účinná složka 125 mg sterilní bezpyrogenní fosfátový pufr o pH 7 do 25 ml
Příklad 29
Injekční roztok pro nitrosvalové podání složka množství účinná složka benzylalkohol
Glykofurol 75 voda pro injekční podání do
200 mg 0,10 g 1,45 g 3,00 ml
Účinná složka se rozpustí v glykofurolu. Pak se přidá benzylalkohol a po rozpuštění se voda doplní na 3 ml. Směs se pak zfiltruje přes sterilizační filtr a uloží do sterilních lékovek z tmavého skla s objemem 3 ml typu 1 a lékovky se těsně uzavřou.
Příklad 30
Sirup účinná složka roztok sorbitolu glycerol benzoát sodný broskvové aroma 17.42.3169 čištěná voda do
250 mg 1,50 g 2,00 g 0,005 g 0,0125 ml 5,00 ml ·♦··
·· :
- 82 Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a většiny čištěné vody. Pak se přidá vodný roztok benzoátu sodného a nakonec roztok sorbitolu a aromatické látky. Objem se doplní čištěnou vodou a směs se promíchá.
Příklad 31
Čípky mg/čípek účinná složka 250 tuhý tuk B.P. (Witepsol H15 Dynamit Nobel) 1770
2020
Pětina množství Witepsolu H15 se roztaví v pánvi s parní manžetou při teplotě nejvýše 45 °C. Pak se účinná složka nechá projít sítem s průměrem otvorů 200 mikrometrů a přidá se k roztavenému základu za míchání až do dosažení homogenní disperze. Pak se za udržování směsi na teplotě 45 °C přidá k suspenzi zbývající Witepsol H15 a směs se míchá až do homogenity. Pak se suspenze nechá projít sítem z nerezové oceli s průměrem ok 250 mikrometrů a za stálého míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se směs plní po množství 2,02 g do forem z plastické hmoty s objeme 2 ml. V těchto formách se pak čípky nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Příklad 32
Pesary složka ····
mg/pesar účinná složka bezvodá dextrosa bramborový škrob stearan horečnatý
250
380
363
1000
Všechny složky se promísí a pesary se připraví přímým lisováním výsledné směsi.
Příklad 33
Protivirová účinnost
a) Zkouška s CMV
Zkouška s lidským cytomegalovirem HCMV byla prováděna na souvislé vrstvě lidských embryonálních plicních buněk MRC5 na plotnách s větším počtem vyhloubení. Byl použit standardní kmen CMV, AD 169. Účinnost sloučenin byla stanovena podle snížení počtu plaků po infekci buněk suspenzí HCMV s následným překrytím živným gelem karboxymethylcelulosy, aby bylo zajištěno, že nedojde k šíření viru v kultuře. Do živného gelu byly přidány různé koncentrace zkoumaných látek se známým molárním obsahem. Počet plaků pro každou koncentraci účinné látky byl vyjádřen v procentech kontrolní hodnoty a byla vytvořena křivka závislosti účinku na dávce.
b) Toxicita pro buňky
Toxicita pro buňky byla stanovena zkouškou na inhibici růstu buněk. Kultury buněk Věro byly před vytvořením souvislé vrstvy ve vyhloubeních mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními vystaveny vlivu zkoumaných látek a životnost buněk byla denně stanovena příjmem barviva MTT. Byla stanovena koncentrace CCID^q pro 50% inhibici životnosti buněk za 95 hodin.
Claims (15)
1. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde
R^· znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku, o
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
R1 a R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- nebo
5-členný heterocyklický kruh,
R3 znamená skupinu BR4 nebo R4, kde B je přemostující skukpina -C(O)NH-, -C(O)N-alkyl s alkylovou částí 4 o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -0(0)0- a R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu, s výhodou atom fluoru a
4444 • 4 • 4
44 ·
4 ·
4 4
4 4
- 85 n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, s výhodou 0 nebo 1, jakož i geometrické isomery těchto látek nebo jejich směsi a jejich fyziologicky funkční deriváty.
2. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená cyklopropyl a R znamená atom vodíku.
3. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž jeden ze symbolů R1 nebo
R znamená atom vodíku a druhý znamená isopropyl.
4. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž jeden ze symbolů R^ nebo
R znamená atom vodíku a druhý znamená terč.butyl.
5. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecné1 2 ho vzorce I podle nároku 1, v nichž R a R tvoří spolu s atomem dusíku azetidinylovou skupinu.
6. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecné3 ho vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená atom fluoru a n = 0 nebo 1.
7. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecné3 ho vzorce I podle nároku 1, v nichž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku a n = 0 nebo 1.
8. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve lalfa,2alfa, 4beta- nebo ve lbeta,2beta,4alfa-geometrické formě.
- 86 ·· ·
9. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6 ze skupiny (lafa,2alfa,4beta)-4-/5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl/-l,2-cyklopentandiol, (lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-lH-benzimidazol-l-yl/-l,2-cyklopentandiol, (lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(azetidinyl)-lH-benzimidazol-l-yl/-l,2-cyklopentandiol, (lb,2b,4a)-4-/5,6-dichlor-2-(terč.butylamino)-lH-benzimidazol-1-yl/-1,2-cyklopentandiol, (lafa,2alfa,4beta)-/4-(5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-( 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklopentylen/dimethanol, (lalfa,2alfa,4beta)-/4-(4-fluor-5,6-dichlor-2-(isopropylamino) -lH-benzimidazol-l-yl)-l,2-cyklopentylen/dimethanol.
10. 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro použití k léčebným účelům.
11. Způsob léčení nebo prevence příznaků nebo účinků virové infekce u savců včetně člověka, vyznačuj í cí se tím, že se podává účinné množství 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9.
12. Použití 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
13. Farmaceutický prostředek s protivirovým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 spolu s farmaceutickým nosičem.
14. Způsob výroby 2-amino-5,6-dichlorbenzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky funkčních derivátů, vyznačující se tím, že se
A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
12 3,· z kde R f R a R mají svrchu uvedeny vyznám, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její chráněnou formou (CH^OH (HI) (CH2)„OH kde
L znamená odštěpítelnou skupinu a n má svrchu uvedený význam, nebo se
B) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV • ·
OH OH kde n a R mají svrchu uvedený význam, nebo její chráněná forma s vhodným reakčním činidlem nebo reakčními činidly a/nebo za podmínek, při nichž dochází k přeměně sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I, nebo se
C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V nebo její chráněná forma (V)
OH OH • ····
00 ·
0 · • 0 • · ·
0·· ·· • ·· *00 0 « · ·
0 0 » ·
0 · ·
000 00 «0 «0 0 0 0 «
0 0 ··
00« 0 «
0 0 0
00 ·· kde
L znamená odštěpítelnou skupinu, s výhodou atom halogenu, jako chloru, bromu, fluoru a jodu a _3
R a n mají svrchu uvedený význam.
15. Sloučenina obecného vzorce V kde
L1 znamená atom halogenu,
R znamená atom jodu, chloru, bromu nebo fluoru, methyl nebo atom vodíku a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jako meziprodukty pro výrobu derivátů obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9600142.5A GB9600142D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-01-05 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212798A3 true CZ212798A3 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=10786609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982127A CZ212798A3 (cs) | 1996-01-05 | 1997-01-03 | 2-amino- 5,6 dichlorbenzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998398A (cs) |
| EP (1) | EP0886635A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000503017A (cs) |
| KR (1) | KR19990077040A (cs) |
| CN (1) | CN1212683A (cs) |
| AP (1) | AP9801287A0 (cs) |
| AU (1) | AU1438997A (cs) |
| BR (1) | BR9706938A (cs) |
| CA (1) | CA2241893A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ212798A3 (cs) |
| EA (1) | EA199800527A1 (cs) |
| GB (1) | GB9600142D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9900580A3 (cs) |
| IS (1) | IS4791A (cs) |
| NO (1) | NO983089L (cs) |
| OA (1) | OA10706A (cs) |
| PL (1) | PL327686A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801290T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997025316A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6872742B2 (en) | 1996-08-28 | 2005-03-29 | The Procter & Gamble Company | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| DE69819695D1 (en) | 1997-02-13 | 2003-12-18 | Glaxo Group Ltd | Benzimidazolderivate |
| PL338454A1 (en) | 1997-07-30 | 2000-11-06 | Univ Michigan | Lixofuranosilbenzimidazoles as antiviral agents |
| AU763356C (en) | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| GB0008939D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
| AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| EP1434579B1 (en) | 2001-10-09 | 2011-06-08 | Amgen Inc. | Imidazole derivatives as antiinflammatory agents |
| ZA200600424B (en) | 2003-08-01 | 2007-05-30 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| CA2600570C (en) * | 2005-03-14 | 2011-12-06 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors |
| GB201223265D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Selvita Sa | Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| GB8926417D0 (en) * | 1989-11-22 | 1990-01-10 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| JPH03223264A (ja) * | 1990-01-30 | 1991-10-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロペンタン誘導体及びその製造法 |
| US5248672A (en) * | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
| EP0521463A3 (en) * | 1991-07-04 | 1993-04-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents |
| JPH05141464A (ja) * | 1991-11-15 | 1993-06-08 | Kajima Corp | 積層ゴム支承及び該積層ゴム支承を用いた構造物の振動制御装置 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| WO1994008456A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| GB9413724D0 (en) * | 1994-07-07 | 1994-08-24 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| SK29197A3 (en) * | 1994-09-09 | 1997-10-08 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use |
-
1996
- 1996-01-05 GB GBGB9600142.5A patent/GB9600142D0/en active Pending
-
1997
- 1997-01-03 HU HU9900580A patent/HUP9900580A3/hu unknown
- 1997-01-03 US US09/101,101 patent/US5998398A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-03 EA EA199800527A patent/EA199800527A1/ru unknown
- 1997-01-03 JP JP9524843A patent/JP2000503017A/ja active Pending
- 1997-01-03 AP APAP/P/1998/001287A patent/AP9801287A0/en unknown
- 1997-01-03 WO PCT/EP1997/000018 patent/WO1997025316A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 CN CN97192658A patent/CN1212683A/zh active Pending
- 1997-01-03 AU AU14389/97A patent/AU1438997A/en not_active Abandoned
- 1997-01-03 BR BR9706938A patent/BR9706938A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 PL PL97327686A patent/PL327686A1/xx unknown
- 1997-01-03 EP EP97900953A patent/EP0886635A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-03 CZ CZ982127A patent/CZ212798A3/cs unknown
- 1997-01-03 CA CA002241893A patent/CA2241893A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-03 KR KR1019980705173A patent/KR19990077040A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-03 TR TR1998/01290T patent/TR199801290T2/xx unknown
-
1998
- 1998-06-30 OA OA9800097A patent/OA10706A/en unknown
- 1998-06-30 IS IS4791A patent/IS4791A/is unknown
- 1998-07-03 NO NO983089A patent/NO983089L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1212683A (zh) | 1999-03-31 |
| EA199800527A1 (ru) | 1999-02-25 |
| IS4791A (is) | 1998-06-30 |
| GB9600142D0 (en) | 1996-03-06 |
| NO983089L (no) | 1998-09-01 |
| CA2241893A1 (en) | 1997-07-17 |
| KR19990077040A (ko) | 1999-10-25 |
| EP0886635A1 (en) | 1998-12-30 |
| JP2000503017A (ja) | 2000-03-14 |
| BR9706938A (pt) | 1999-04-06 |
| HUP9900580A3 (en) | 2000-01-28 |
| AP9801287A0 (en) | 1998-09-30 |
| AU1438997A (en) | 1997-08-01 |
| HUP9900580A2 (hu) | 1999-06-28 |
| US5998398A (en) | 1999-12-07 |
| PL327686A1 (en) | 1998-12-21 |
| WO1997025316A1 (en) | 1997-07-17 |
| OA10706A (en) | 2001-05-08 |
| TR199801290T2 (xx) | 1998-09-21 |
| NO983089D0 (no) | 1998-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI703147B (zh) | 用於治療胃腸發炎性疾病之jak抑制劑化合物之前藥 | |
| US7714009B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds | |
| US8404865B2 (en) | Process for preparing azabicyclic compounds | |
| JP3225045B2 (ja) | 治療用化合物 | |
| US7538133B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| EA024359B1 (ru) | Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 | |
| SK95193A3 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| CA2123243A1 (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| CZ212798A3 (cs) | 2-amino- 5,6 dichlorbenzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| CA2131693A1 (en) | Antiviral nucleoside analogues | |
| US11903931B2 (en) | Salts of selective estrogen receptor degraders | |
| US20180339980A1 (en) | Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib | |
| EP0408509B1 (de) | Substituierte Benzonitrile | |
| KR20180085814A (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법 | |
| JPH04211684A (ja) | ベンゾフラン類 | |
| JPH10505092A (ja) | 環状炭素に連結される置換されたベンズイミダゾール塩基を含む抗ウイルス性ヌクレオシドアナログ | |
| CN112759545A (zh) | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 | |
| US20040072886A1 (en) | Novel crystalline forms of (S)-N- (1-Carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2' -(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl methyl] amine (Valsartan) | |
| AU705023B2 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| WO2023167807A1 (en) | Solid forms of (s)-l-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine and salts thereof | |
| CN112724130A (zh) | 抗流感病毒化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS63284170A (ja) | 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体 | |
| MXPA97001789A (en) | Antiviral nucleosid analogues containing a substitute benzymidazole base united to a carbocicl ring | |
| JPS6377874A (ja) | キナゾリン誘導体を含有する強心剤 | |
| WO2010053233A1 (en) | The new telmisartan zinc salt and the preparation thereof |