JPS6377874A - キナゾリン誘導体を含有する強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はキナゾリン誘導体またはその薬理的に許容され
る酸付加塩を含有する強心剤に関する。

従来の技術 従来、式 （式中、Ｒａ、　ＲｂおよびＲｅは水素原子、ヒドロキ
シル基又は低級アルコキシ基であ′るか、又はＲａ、　
ＲｂおよびＲｃのうち隣接する２個が結合してメチレン
ジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成してもよい。

で表されるキナゾリン誘導体が心臓興奮作用を有するこ
とが知られている（特開昭５１−３６４６９号公報）。

又、式 Ｙ 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、 Ｙは一般式： ％式％） （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
ｍは１又は２であり、ただし、ｍが２であるときには各
Ｒ１は同一でも異なってもよく、Ｚは　　　−０ＣＯＮ
Ｒ’ＲＳ −Ｎ　（Ｒ”）ＣＯＲ’ −Ｎ　（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ３ 及び　　−Ｎ　（Ｒ”）ＣＯＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ２は
水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は低級アル
キル基、ベンジル基又はフェニル基であり、Ｒ４とＲ５
とは各々相互依存なく水素原子又は上記にＲ３に対して
定義された通りの基である。）から選択される基である
。）で示される基である。〕で表されるキナゾリン誘導
体が心臓興奮作用を有することが知られている（特開昭
５４−９８７８６号公報）。

〔Ｘは直鎖または分岐鎖のＣＩ〜、アルキレン基であり
、Ｙは次式の基である。

（Ｒ’　はＨか０１〜４のアルキルであり、Ｒ２とＲ″
は相互依存なくＨ＃ＸＣＨ３である。）〕で表されるキ
ナゾリン誘導体が心臓興奮作用を有することが知られて
いる（特開昭５８−２０８２８９号公報）。

しかし、本発明化合物のようなヒダントイン又はチオヒ
ダントイン環をもつキナゾリン誘導体（特願昭６Ｏ−５
７４７４）を含有する強心剤は知られていない。

発明の目的および解決するための手段 常に優れた強心作用を有する化合物を含有する強心剤が
求められている。従って、本発明の目的は、優れた強心
作用およびその持続性を有し、かつ心拍数の上昇の少な
い新規なキナゾリン誘導体を含有する強心剤を提供する
ことにある。

本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、１１１１およびＲ２は水素原子またはアルキル
基を表し、Ｒ３はアルキル基又は式 ％式％） （式中、Ｑは水酸基、アルキルチオ基、イミダゾリル基
又は置換もしくは非置換のフェニル基を表し、ｐは１〜
５の整数を表す。）を表し、又Ｒ２とＲ３が結合して−
ＣＨ２Ｃ）１２　ＣＨ２−を表す。Ｒ７およびＲ＠はア
ルコキシ基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１〜４の整数を表す。

〕で表されるキナゾリン誘導体く以下、化合物Ｉと称す
）またはその薬理的に許容される酸付加塩を含有する強
心剤に関する。

一般式（Ｉ）におけるＲ２およびＲ３の定義中、アルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｌ−プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ＳｅＣ〜ペンチル
Ｌ　ｎ−ヘキシルＬＳｅＣ−ヘキシル基を包含する。

一般式（Ｉ）におけるＲ３の定義中、アルキルチオ基と
しては、炭素数１〜５のアルキルチオ基であり、例えば
、メチルチオ基等を包含する。

Ｒ’ＪよびＲ８の定義中、アルコキシ基としては炭素数
１〜５のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基を包含する。

置換フェニル基の置換基としては、ヒドロキシ基、メト
キシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基等を包含する。

化合物Ｉの薬理的に許容される酸付加塩としては種々の
無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、種々の有機酸との
塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シ
ュウ酸塩、クリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホ
ン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタンジスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩があげられる。

次に化合物■の急性毒性および強心作用について説明す
る。

（Ｉ）急性毒性 化合物Ｉは低毒性であり、例えば参考例１の化合物（化
合物１）を経口でマウス゛に投与した場合３００ｍｇ／
ｋｇ迄の投与量で全区生存する。

（Ｉ［）強心作用 （Ｉ）試験法 体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成犬にベンドパルビクール
のナトリウム塩を３０■／ｋｇの割合で静脈内投与し、
麻酔をかけた。人工呼吸下で、左総頚動脈よりカテーテ
ル型圧トランスデユーサ−を逆行性に左心室内に挿入し
、左心室内圧を測定した。

また、大腿動脈に挿入したカテーテルを介して圧トラン
スデユーサーにより末梢血圧を測定した。

心筋収縮力は左心室内圧の１次微分の最大値（ｄｐ／ｄ
ｔｍａｘ）を指標にし、心拍数はＥＣＧ波型（第■誘導
）をタコメーターに導入し計測した。測定中の麻酔の維
持は、ハロタンと笑気を用いた吸入麻酔により行った。

同時に筋弛緩薬（臭化パンクロニウム）を０．１ｍｇ／
ｋｇ／時の割合で左前肢静脈より持続注入した。この方
法により、長時間安定した麻酔状態を得ることができた
。

試験化合物はＰＥＧ−４００に溶解して、右前肢静脈よ
り０．３ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。投与後６０分ま
での心筋収縮力、心拍数、末梢平均血圧の投与前値に対
する最大変化率及び心筋収縮力変化の持続時間を求めた
。

（２）結果 結果を第１表に示す。尚、化合物番号は後述の参考側番
号に相当する。

第　　　１　　　表 化合物■もしくはその薬理的に許容される酸付加塩を含
有する強心剤は、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、注射剤、点滴剤、平列等の通常適用される列形に調
製して経口的に、あるいは筋肉的注射、静脈内注射、動
脈内注射、点滴、平列による直腸内投与の如き非経口的
投与で投与することができる。それらの経口的又は非経
口的に投与する列形の製剤化には、通常知られた方法が
適用され、たとえば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していて
もよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。

投与量は経口で５〜２００ｍｇ／　６０ｋｇ／ｄａＶが
適当であり、点滴の場合は０．１〜５■／ｋｇ／ｍｉｎ
で１日あたり経口投与量の限度をこえない範囲とする。

次に化合物１１１７）製造法について説明する。

（Ｉ）化合物Ｉの中、Ｚが硫黄原子である一般式（式中
、Ｒ１，Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ１，Ｒ＠、　ｍおよびｎは前
記と同意義を有する）で表される化合物（以下、化合物
ビと称す。）の製法の代表例として、製法ＡおよびＢを
以下に示す。

製法Ａ Ｒ’ （化合物■） Ｒ１ （化合物■） （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ”、　ｍお
よびｎは前記と同意義を有し、Ｒ４はアルキル基を表し
、Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し、Ｘは／％ロゲ
ン原子を表す。）アルキル基とは、炭素数１〜５のアル
キル基であり、メチル基、エチル基等を包含する。

ハロゲン原子とは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を
包含する。

尚、出発物質の化合物■は特開昭５４−９８２８６号公
報に記載されており、公知化合物である。

つぎに各工程について詳細に説明する。

工程１ 化合物■を塩基の存在又は不存在下、不活性溶媒中、二
硫化炭素を反応させ、ついでアルキルハライドと反応さ
せることにより化合物■を得る。

使用される不活性溶媒としては低級アルコール、例えば
メタノール、エタノール、インプロパツール、ハロゲン
化炭化水素、例えばクロロホルム、メチレンクロライド
、アミド、例えばジメチルホルムアミド、スルホキシド
、例えばジメチルスルホキシド等が単独又は組み合わせ
て用いられる。

塩基としては第３級アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等が用いられる。

反応は二硫化炭素の添加後、０〜４０℃、好ましくは室
温で１〜４時間１．ついでアルキルハライドの添加後、
０〜４０℃、好ましくは室温で０．５〜２時間行われる
。

工程２ 化合物■と化合物■を塩基の存在又は不存在下、不活性
溶媒中、反応させて化合物工′を得る。使用される不活
性溶媒としては前記工程ｌで用いられた溶媒があげられ
る。反応に使用される塩基としては第３級アミン、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸アルカリ、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。使用す
る塩基の量は化合物■に対して、Ｒ５が水素原子の場合
には、１．０〜２．０倍当量、またＲ５がアルキル基の
場合には０〜１．０倍当量（化合物■の塩酸塩等の酸付
加塩を用いる場合は酸を中和するのに必要な塩基を余分
に要することはもちろんである）である。

反応は通常５〜２０時間、６０〜１００℃、好ましくは
使用する溶媒の沸点において加熱することにより行われ
る。

製法Ｂ 化合物■ （化合物Ｖｌ） ＲＩ　　　　　　　　　　　　　　Ｒ３（化合物■） ↓ 化合物Ｉ′ （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’、　ｍお
よびｎは前記と同意義を有し、Ｒ６はベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ°ジカルボニル基等のア
ミノ基の保護基を表す。） 次に各工程について詳細に説明する。

工程１ 化合物■と化合物Ｖとを縮合させて化合物■を１尋る。

用いられる縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、クロル炭酸アルキルなどのベプチド合成において
用いられる試薬類が挙げられる。

反応は通常０〜−２０℃で１〜２時間、ついで室温で１
〜２４時間行われる。

工程２ 化合物■の保護基Ｒ６を脱離することにより化合物■を
得る。

この際用いられる脱離反応はペプチド合成において用い
られている脱離方法を保護基Ｒ６の種類に応じて適用す
ればよい。

工程３ 化合物■を塩基の存在下に不活性溶媒中で二硫化炭素、
チオホスゲン、チオカルボニルジイミダゾールなどに反
応させることにより化合物１′を得る。

使用される不活性溶媒としては低級アルコール、例えば
メタノール、エタノール、インプロパツール、ハロゲン
化炭化水素、例えばクロロホルム、メチレンクロライド
、アミド、例えばジメチルホルムアミド、スルホキシド
、例えばジメチルスルホキシド等が単独もしくは組み合
わせて用いられる。塩基としては第３級アミン、例えば
トリエチルアミン、ピリジン、炭酸アルカリ、たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アルカリ、例え
ば水酸化ナトリウム等が用いられる。使用する塩基の最
は化合物■に対して１．０〜２．０倍当量（化合物■の
塩酸塩等の酸付加塩を用いる場合は酸を中和するのに必
要な塩基を余分に要することはもちろんである。）であ
る。

反応は６０〜１００℃で３０分間〜２４時間行われる。

（ＩＩ）化合物Ｉの中、Ｚが酸素原子である一般式（式
中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ”、　ｍおよ
びｎは前記と同意義である。）で表される化合物（以下
、化合物Ｉ′と称す）は化合物■と炭酸ハロゲン化物（
ホスゲン、クロロ炭酸アルキル等）、炭酸ジエステル又
は１，１′−カルボニルジイミダゾールとを反応させる
ことにより得られる。

上記の反応はいずれもそれ自体公知の手法により行うこ
とができるが、−例として、１．１’−カルボニルジイ
ミダゾールを用いる場合について説明する。

反応はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エーテル、例えばエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性
極性溶媒（単独もしくは混合溶媒）中で好ましくは攪拌
下に行われる。

反応の際、出発物質（化合物■）によっては塩基が存在
した方が良い場合がある。使用される塩基としてはジア
サビシクロウンテ′セン、トリエチルアミン等があげら
れる。

反応は溶媒の沸点下、１〜３時間、室温で８〜１２時間
行われる。

化合物Ｉ（即ち化合物Ｉ′およびＩ’）および上記各中
間体の単離精製は有機合成化学の分野で一般に使用され
ている方法、例えば濃縮、抽出、再結晶、クロマトグラ
フィーにより行うことができる。又、化合物Ｉの薬理的
に許容できる酸付加塩は、化合物工と適当な酸（塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸
、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、シ二つ酸、グリオキシル酸、アスパ
ラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロ
パンスルホン酸、メタンジスルホン酸、α、β−エタン
ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）とを適当な溶
媒（エタノールなど）中で反応させることにより得るこ
とができる。

次に化合物Ｉの代表例およびその物性値を第２表に示す
。尚、化合物番号は後述の参考側番号に相当する。

以下に実施例、参考例を示す。

尚、参考例における式中、Ｒは 実施例１　ｖｌ　剤 化合物１５　１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ
および結晶セルロース７４６ｇを混合機で５分間混合し
た。この混合粉末を打錠機（菊水製作所：モデルＨＬＩ
−３７）で、直径６．Ｏｍｍの隅丸平面の杵を用いて打
錠し、直径６．Ｏｍｍ、厚さ２．５ｍｍ、　　重量８５
ｍｇの錠剤１０．０００錠を得た。

実施例２　カプセル剤 化合物１　１００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇ
、結晶セルロース６４０ｇおよびコーンスターチ２５０
ｇを混合した。得られた混合物を４号便カプセルに１０
０ｍｇずつ充填し、１カプセル中に化合物１を１０ｍｇ
含有する硬カプセル剤１０．０００個を得た。

実施例３　注射剤 化合物１５５０ｍｇおよび塩化す）　ＩＪウム１２０１
１１Ｉｇを、１アンプル当り２０ｍ１になるように注射
用蒸留水に溶解し注射剤を調製した。

実施例４　顆粒剤 化合物２１０ｍｇ、乳糖５００■、トウモロコシデンプ
ン４０ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
１００ｇを混合し、１包当り５６０ｍｇの顆粒剤を調製
した。

参考例１ ｌ−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（５−イソプロピル−４−オキソ−２−チオキソイミ
ダゾリジン−３−イル）メチルピペリジンの製造 ６．７−シメトキシー４−　Ｃ４−（アミノメチルピペ
リジノコキナゾリン（３０２ｍｇ、　　１ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（０，１４ｍ１）、二硫化炭素（６６
威、１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍｌ）の混合物
を室温で２時間攪拌した。ついで、該混合物にヨウ化メ
チル（６２ｔｔｆｌ、　１ｍｍｏｌ）を加え、更に１時
間攪拌した。この反応液にＬ−バリン（３５１ｍｇ、　
３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０，４２ｍＬ　
３ｍｍｏｌ）を加え、１０時間、加熱還流した。反応液
を室温で１２時間放置した後、析出した結晶を戸数した
。ついで、該結晶を１０％ＮａＨＣ○３水、水、エタノ
ールで洗浄、乾燥後クロロホルムエタノールから再結晶
して目的物（Ｉ８８，６ｍｇ、４１．１％）を得た。

参考例２〜１０ 参考例１において、Ｌ−バリンの代わりに第３表に示す
アミノ酸を用いる以外は参考例１と同様にして目的物を
得た。その結果を第３表に示す。

第３表 参考例１１ １−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（５−イソプロピル−４−オキソ−２−チオキソイミ
ダゾリジン−３−イル）ピペリジンの製造Ｒ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−バリン（Ｉ，
３ｇ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（
０，７ｇ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物
中に、水冷下４−アミノ−１−（６，７−シメトキシキ
ナゾリンー４−イル）ピペリジン（０，９ｇ）を加え、
室温で３０分間攪拌した。

不溶物はｐ過によって除き、ｐ液を濃縮後、酢酸エチル
−飽和ＮａＨＣＯｓ水で分配し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラ
ムにより精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−し−バリン）アミノ−１−（６゜７−シメトキシキナ
ゾリンー４−イル）ピペリジン（Ｉｇ、７４％）をｉ等
だ。

得られた生成物（０，８ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に
溶解し、塩化水素飽和酢酸エチル溶液（Ｉｍｌ）を加え
、１２時間攪拌した。析出している結晶を戸数し、酢酸
エチルで洗浄後、乾燥し、４−（Ｌ−バリル）アミノ−
１−（６，７−シメトキシキナゾリン＝４−イル）ピペ
リジン・２８Ｃｊ！塩（０，９ｇ。

８０％）を得た。

得られた生成物（０，４ｇ）、エタノール（９ｍｌ）、
二硫化炭素（０，９ｍ１）およびトリエチルアミン（０
，４ｍ１）の混合物を還流下６時間反応した。冷却後濃
縮し、析出している結晶を水に懸濁後、戸数した。結晶
をクロロホルムに溶解し、４０ｇのシリカゲルカラムに
付し精製することにより目的物（０，１ｇ、１６％）を
得た。

参考例１２〜１４ 参考例１１において、Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−バリンの代わりに第４表に示す保護アミノ酸を
用いる以外は参考例１１と同様にし目的物を得た。その
結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 参考例１５ １−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（５−イソプロピル−２，４−ジオキソイミダゾリジ
ン−３−イル）メチルピペリジンの製造■ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（６５
１８ｍｇ、　３ｍｍｏｌ）　、Ｎ−メチルモルホリンふ
よびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を−１０℃でかき
まぜつつ、クロル炭酸イソブチル（０，４ｍｌ、　３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１０分後、この反応液に６，７−シ
メトキシー４−　Ｃ４−（アミノメチル）ピペリジノコ
キナシリア　（９０６ｍｇ、　３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
Ｉ０ｍｌ）溶液を０℃以下で加えた。更に１時間、−５
℃で攪拌した後、反応液を減圧ａ縮した。得られた残渣
にクロロホルム（Ｉ００ｍｌ）を加え、１０％ＮａＨＣ
Ｏ３水、水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮して１−（６，
７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−［２−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル）〕アミノ
メチルピペリジンを油状物質として得た。これに１．７
Ｎ　　ＨＣβ＝酢酸エチル溶液（Ｉ５０ｍｌ）を加え、
室温で１２時間攪拌した。

析出した不溶物を戸数して、１−（６，７−ジメトキン
キナゾリン〜４−イル）−４−（Ｌ−バリル）アミノメ
チルピペリジン・２塩酸塩を得た。これをアセトニｌ−
ＩＪル（９０ｍｌ）に懸濁した。該懸濁液にトリエチル
アミン（０，９６ｍ１．５．９ｍｍｏ＋）を加えた。

ついで室温で攪拌しながらさらにＮ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール（Ｉ，５ｇ　、　９．３ｍｍｏｌ）を加
えた。

この反応液を６時間室温で攪拌した後、減圧濃縮した。

得られた油状残渣をクロロホルム（９０＋ｎｌ）に溶解
した後、水洗、乾燥して減圧濃縮した。得られた油状残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＬＣＲ２：　Ｍ
ｅＯＨ＝４０　：　１で溶出）にかけ、目的物（３０９
ｍｇ、２４．１％）を得た。

参考例１６〜２０ 参考例１５において、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−バリンの代わりに第５表に示す保護アミノ酸を
用いる以外は参考例１５と同様にして目的物を得た。そ
の結果を第５表に示す。

第　　　５　　　表 Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚβ：ベンジル 参考例２１ １−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イルニー４
−　（５−イソプロピル−２，４−ジオキソイミダゾリ
ジン−３−イル）ピペリジンの製造参考例１１で得た４
−（Ｌ−バリル）アミノ−１−（６，７−シメトキシキ
ナゾリンー４−イル）ピペリジン・２８Ｃｊ！塩（０，
４ｇ）をアセトニトリル（Ｉ０ｍｌ）に懸濁した。該懸
濁液にトリエチルアミン（０，４ｍ１）およびＮ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（０，３ｇ）を加え、５０
℃で２時間攪拌した。

この反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム−水で分配し
、クロロホルム履を無水硫酸マグネシウムで乾燥ののち
濃縮した。残渣を４０ｇのシリカゲルカラムに連部する
ことにより精製し、目的物（０，１ｇ。

１５％）を得た。

参考例２２〜２３ 参考例２１において、出発物質として４−　（Ｌ−バリ
ル）アミノ−１−（６，７−ジメトキシ手ナシリンー４
−イル）ピペリジンの代わりに第６表に示す出発物質を
用いる以外は参考例２１と同様にして目的物を得た。

その結果を第６表に示す。

第　　　６　　　表 参考例２４ １−　（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−
４−（２−（Ｉ，３−ジアザビシクロ［：３．３．Ｏ）
オクタ−２，４−ジオキソ−３−イル）エチル）ピペリ
ジンの製法 ４−（２−アミノエチル）−１−（６，７−シメトキシ
キナゾリンー４−イル）ピペリジン２塩酸塩（Ｉ，２ｇ
）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−プロリン
（Ｉ，１ｇ）、トリエチルアミン（０，７２ｍ１）およ
びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物にＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（０，５３ｇ）を加え室
温で１２時間攪拌した。濾過し、ｐ液を減圧下乾固し、
残渣に１０％　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水とクロロホルムを加
えて分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ａ縮した。４０ｇのシリカゲルカラムにより精製し、４
−　（２−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロ
リルアミノ）エチル）−１−（６，７−シメトキシキナ
ゾリンー４−イル）ピペリジン（Ｉ，２３ｇ、９３％）
を得た。

得られた生成物（Ｉ，２ｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍ
ｌ）に溶解し、３０分間かきまぜた。水（５０ｍｌンを
加え、飽和ＮａＨＣＯ２水を液性がアルカリになるまで
加えた。クロロホルムを加えて分配し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。１００ｇのシ
リカゲルカラムにより精製し、４−　（２−（Ｌ−プロ
リルアミノ）エチル）−１−（６，７〜ジメトキシキナ
ゾリン−４−イル）ピペリジン（０，７７ｇ、８１％）
を得た。得られた生成物（０，３ｇ）とアセトニトリル
（２Ｑｍｌ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０：
］ウンデカ−７−エン（０，２１ｍ１）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（０，４７ｇ）の混合物を室温
で２時間攪拌した。

濃縮し、２０ｇのシリカゲルカラムによりｌ’＃ＴＭｔ
、、目的物（０，１ｇ、３１％）を得た。

参考例２５ １−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（ｉ　（Ｉ，３−ジアザビシクロ（３，３，０〕オク
タ−２，４−ジオキソ−３−イル）エチル）ピペリジン
の製法 参考例２４において４−（２−アミノエチル）−１−（
６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン
２塩酸塩を４−（Ｉ−アシルエチル）−１−（６，７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン２塩酸塩
に代わる以外は参考例２４と同様にして目的物（収率３
０．０％）を得た。

参考例２６ １−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−（２−（５−イソプロピル−２−チオ−４−オキソイ
ミダゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジンの製法 ＯＣＨ（ＣＨ３）２ ４−（２−アミノエチル）−＞　（６，？−ジメトキシ
ナシリンー４−イル）ピペリジン（０，１ｇ）とＮ−メ
チルチオカルボニル−し−バリンメチルエステル＜０．
８ｇンをジメチルホルムアミドに溶解し、１２０℃で６
時間攪拌した。濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加え
分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
濃縮した。１０ｇのシリカゲルカラムにより精製し、目
的物（０．１ｇ。

４１％）を１等だ。

参考例２７ １−（６．７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−　（２−　（５−イソプロピル−２．４−ジオキソイ
ミダゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジンの製法 参考例２４において、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−プロリンをＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリンに代える以外は参考例２４と同様にして中
間体である４−　（２−　（Ｌ−バリルアミノ）エチル
）−１（６．７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピ
ペリジンを得た。

該化合物（０、３ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）１
、８−ジアザビシクロ〔５，４．０）ウンデカ−７ーエ
７　（０．２　１ｍｌ）　、Ｎ，　Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール（０．５ｇ＞とともに室温で３０分攪拌し
たのち濃縮した。ジメチルホルムアミド（Ｉ０ｍｌ）を
加え１２０℃で１時間攪拌した。濃縮し、２０ｇのシリ
カゲルカラムで精製することにより目的物（（Ｉ．１４
ｇ１４５％）を得た。

参考例２８ １−（６．７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４
−　（Ｉ（５−イソプロピル−２，４−ジオキシイミダ
ゾリジン−３−イル）エチル）ピペリジンの製法 参考例２７において、４−＜２−アミノエチル）−１−
（６．７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジ
ン２塩酸塩を４−（Ｉ−アミノエチル）−１−（６．７
−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリジン２塩酸
塩に代える以外は参考例２７と同様にして目的物（収率
１４．０％）を得た。

参考例２９ 化合物１の塩酸塩の製法 化合物１（２７２ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に懸濁
した。該懸濁液に５．９規定ＨＣβ／メタノール（４ｍ
ｌ）を加え、加熱溶解した。これを減圧ｉ１ｍし、残渣
をメタノールから結晶化し、１塩酸塩１８８ｍｇを得た
。

融点（ｔ）：２１７．０〜２１８．５ Ｉ　Ｒ　（　Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　（ｃｍ″’　）　　：
　２Ｂ００〜２２００、１７４４ＮＭＲ　（ＣＤＣβ３
＋ＣＤ３０Ｄ）：δ　０，９６、１、１１、４，０、４
．１、４．　７−５．　０、７．２、？．６、８、６。

参考例３０ 化合物２の塩酸塩 化合物２（Ｉ９２ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解
した。該溶液に５．９規定ＨＣβ／メタノール（４ｍｌ
）を加え、減圧濃縮した後、残渣をメタノールから結晶
化し、１塩酸塩（Ｉ３１ｍｇ）を得た。

融点（ｔ）：１５６．０〜１５９．０ Ｉ　Ｒ　（　Ｋ　Ｂ　ｒ　）　　（ｃｒ’　）　　：　
２８００〜２２００、１７４１ＮＭＲ　（ＣＤ（Ｉ３　
）：δ　０．９５、１．２２、３．４、４、０　、４．
１　、４．６−５．０　、７．２　、８．０　、８．６
。

発明の効果 本発明により、優れた強心作用を有するキナゾリン誘導
体を含有する強心剤を供給することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子またはアルキル
   基を表し、Ｒ＾３はアルキル基又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ｑ （式中、Ｑは水酸基、アルキルチオ基、イミダゾリル基
   又は置換もしくは非置換のフェニル基を表し、ｌは１〜
   ５の整数を表す。）を表し、又Ｒ＾２とＲ＾３が結合し
   て−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表す。Ｒ＾７および
   Ｒ＾８はアルコキシ基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原
   子を表し、ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１〜４の整
   数を表す。〕で表されるキナゾリン誘導体またはその薬
   理的に許容される酸付加塩を含有する強心剤。