JPH0510343B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） この発明は、２−メチレン−１，３−プロパン
ジアミン化合物に属する新規化合物に関するもの
である。この発明の化合物は循環器官に作用する
薬剤として有用であり特に心不全または冠動脈の
疾患、心臓不整脈の予防・治療剤として有用であ
る。また抗炎症剤、鎮痛剤、降圧剤として使用す
ることができる。 （従来技術） 従来、窒素原子上にフエニル置換基を有する２
−メチレン−１，３−プロパンジアミン誘導体と
しては、Ｎ，N′−ジフエニル−２−メチレン−
１，３−プロパンジアミンが、そのフエニル尿素
付加物の成分として知られているだけであり
（Chem. Abstr.87（13）102295P）、フエニル基に
ハロゲン置換基を有する化合物や、窒素原子上
に、更にイミダゾリル置換基を有する２−メチレ
ン−１，３−プロパンジアミン化合物は知られて
いなかつた。 （発明の目的） この発明は、２−メチレン−１，３−プイロパ
ンジアミン化合物に属する有用な新規化合物の一
群を提供するものである。これらの化合物は、特
に循環器に対する生理活性、抗炎症・鎮痛・降圧
作用をもつことによる医薬分野での有用性が期待
される。 （発明の構成） この発明の対象とする化合物は、 一般式（Ｉ）： （式中R¹はハロゲン原子を、R²はハロゲン原
子又は水素原子を意味する） で表わされる２−メチレン−１，３−プロパンジ
アミン化合物およびその酸付加塩である。 式（Ｉ）の化合物のフエニル基は、少なくとも
一つ置換基R¹を有し、R¹はハロゲン原子である。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素又はフツ素原
子が含まれる。特に好ましいハロゲン原子は塩素
原子である。 フエニル基に第２置換基R²がある場合、これ
もR¹と同種の群から選ばれるが、ただし水素原
子を含む。 （フエニルアミノ基の例示） この発明の化合物の部分を構成する置換フエニ
ルアミノ基を例示すると次の通りである。 ２，６−ジクロロフエニルアミノ、２，６−ジ
ブロモフエニルアミノ、２，６−ジフルオロフエ
ニルアミノ、２−ブロモ−６−クロロフエニルア
ミノ、２−クロロフエニルアミノ、２−ブロモフ
エニルアミノ、２−フルオロフエニルアミノ。 この発明の化合物は生理的に許容しうる酸との
付加塩の形であつてもよい。 （製造法） この発明の化合物（Ｉ）は、次に示す方法で製
造することができる。以下、式中R¹及びR²は、
先の式（Ｉ）について説明したものと同じであ
り、Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の
ハロゲン原子を示す。 一般式（）： の２−置換フエニルアミノイダゾリン(2)化合物
（）と一般式（）： で表わされるジハライド化合物とを反応させるこ
とにより得ることができる。 上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒と
しては、メタノールあるいはエタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランあるいはジオキ
サンなどの非水性極性溶媒、ジクロロメタンある
いはクロロホルムなどの塩素化炭化水素溶媒が好
適である。 溶媒中の基質濃度は、できるだけ濃い方が良
く、従つて式（）および式（）の化合物の溶
解度が許す限り少量の溶媒を使用する方が良い。
また反応温度は、10℃〜100℃が適しているが着
色物の副生などを考慮すると20℃〜50℃の範囲を
保つのがよい。反応時間は、反応温度、使用する
原料の種類（すなわち式（）及び式（）の化
合物）により異なり、数時間〜数日を要する。 上記の反応により、式（）の目的化合物が得
られるが、その他に副生物として、分子内反応に
よる一般式（）： のイミダゾピリミジン化合物も同時に生成する。
このとき、式（）と式（）の化合物の分離
は、炭化水素系溶媒に対する溶解度差を利用して
容易に行なうことができる。たとえば、式（）
及び式（）の化合物の混合物をｎ−ヘキサンに
加え、室温または必要であれば加熱還流下で30分
〜１時間攪拌すれば、ほとんど選択的に式（）
の化合物だけをｎ−ヘキサン中に抽出することが
でき、かようにして分離された式（）の化合物
を再結晶等の公知方法により精製して得ることが
できる。 （酸付加塩） 上記方法により得られる式（）の化合物は、
常法に従つていずれも生理的に許容し得る酸付加
塩に変えることができる。塩形成に適した酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
フツ化水素酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸などの
鉱酸、または例えばシユウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息
香酸、フタル酸、柱皮酸あるいはアスコルビン酸
などの有機酸である。なお上記の反応による生物
として、ハロゲン化水素酸塩の形で採取された場
合は、この塩を脱塩するかせずして、上記の中の
適当な酸と反応させて、他の塩に導くことができ
る。 この発明化合物はそのままであるいは従来公知
の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与単位形態としては特に限定がなく、
必要に応じ適宜選択して使用される。かかる投与
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種
経口用液剤などの経口剤、注射剤、座剤などの非
経口剤などをあげることができる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.01〜10mgとするの
がよい。また投与単位形態中に有効成分を0.1〜
500mg含有せしめるのがよい。これらの投与量に
ついてはその疾患の種類、患者の状態によつては
必要に応じて他の薬剤を併用することにより、本
発明の有効成分の治療効果を増大させることも可
能である。 この発明において錠剤、カプセル剤、経口用液
剤、などの経口剤は常法に従つて製造される。た
とえば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤（乳糖、
白糖、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、結合剤（でんぷんのり液、アラビアゴム液、
ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガント液、CMC
液、アルギン酸ナトリウム液など）、崩壊剤（で
んぷん、炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、精製タルクなど）を適宜選
択し、混合し、打錠し、次いでコーデイングを行
なえばよい。カプセル剤は、本発明化合物を不活
性の製剤、充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質
ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填され
る。坐剤の形態に成型するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成
グリセライドなどをあげることができる。注射剤
として調整される場合には、液剤および懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成型する
のに際しては、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン酸脂肪酸エステル類などをあげること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調整す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風
味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せしめてもよ
い。 以下この発明を実施例で説明する。またこの発
明の化合物の薬理試験結果を試験例にて示す。 実施例 １ Ｎ，N′−ビス（２，６−ジクロロフエニル）
−Ｎ，N′−ビス（２−イミダゾリン−２−イ
ル）−２−メチレン−１，３−プロパンジアミ
ン 25mlのエタールに、5.0ｇの２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン（）と3.0
ｇの２−メチレン−１，３−ジクロロプロパンを
溶解し、30℃を保ち２日間攪拌放置して反応を行
つた。析出した２−（２，６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン塩酸塩を濾別し、濾液から溶
媒を蒸発留去させた。残渣に30mlの飽和食塩水を
加え、不溶部を濾別後、100mlのエーテルで抽出
した。抽出残液に10％の水酸化ナトリウムを滴下
しPHを７付近にしたときに再度エーテルで抽出し
た。更に抽出残液をPH12付近まで調整し、酢酸エ
チル100mlで抽出を行なつた。酢酸エチル抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去する
と、4.5gの淡黄色結晶が得られた。この結晶に
150mlのｎ−ヘキサンを加え溶解部を抽出する操
作を３回くり返した。残つた結晶部をｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル混合液から再結晶したところ0.8g
の題記化合物を得た。この結晶は、薄層クロマト
グラフイーで純粋なことが確認された。 この物質の融点及びスペクトルデータを下記に
示す。 融点（℃）：179〜183 NMRスペクトル（CDCl₃，ppm）： 3.65（１重線、Ｎ Ｎ〕） 4.34（１重線、CH₂） 4.75（１重線、−CH₂−） 7.15〜7.44（多重線、

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）： 1600，780 Mass スペクトル（CI／CH₄）： 511（Ｍ＋１）⁺ 実施例 ２ Ｎ，N′−ビス（２，６−ジブロモフエニル）
−Ｎ，N′−ビス（２−イミダゾリン−２−イ
ル）−２−メチレン−１，３−プロパンジアミ
ン 6.9gの２−（２，６−ジブロモフエニル）アミ
ノイミダゾリン２と、3.0gの２−メチレン−１，
３−ジクロロプロパンを実施例１と同様の方法で
0.65gの題記化合物を得た。 物性は次に示す通りであつた。 融点（℃）：206〜209（分解） NMRスペクトル（CDCl₃，ppm）： 3.64（１重線，Ｎ Ｎ〕） 4.33（１重線，CH₂） 4.47（１重線，−CH₂−） 6.78〜7.59（多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）： 1610，780 試験例−１ 徐脈活性 ［実験方法］ 雌雄雑種成犬（体重約10Kg）をペントバルビタ
ール・ナトリウム（30mg／Kg i.v.）で麻酔し、
常法に従つて右股動脈にカニユーレを挿入し血圧
を測定した。心拍数は血圧の脈波よりタコメータ
ーを駆動させて記録した。被験物質はDMFある
いは生理食塩液に溶解して右股静脈より投与し
た。 ［結果］ 心拍数を持続的に25％減少させる用量（ED₂₅
値）を表１に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ）： （式中R¹はハロゲン原子を、R²はハロゲン原
   子又は水素原子を意味する） で表わされる２−メチレン−１，３−プロパンジ
   アミン化合物およびその酸付加塩。 ２ R¹又はR²のハロゲン原子が塩素、又は臭素
   原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹又はR²のハロゲン原子が塩素原子である
   特許請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４ 酸付加塩が医薬的に受容な塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。