CN1212683A - 具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物 - Google Patents

具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1212683A
CN1212683A CN97192658A CN97192658A CN1212683A CN 1212683 A CN1212683 A CN 1212683A CN 97192658 A CN97192658 A CN 97192658A CN 97192658 A CN97192658 A CN 97192658A CN 1212683 A CN1212683 A CN 1212683A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
benzoglyoxaline
chloro
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97192658A
Other languages
English (en)
Inventor
S·M·达鲁格
M·W·安德森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1212683A publication Critical patent/CN1212683A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的苯并咪唑衍生物,其中:R1代表H、C1－4烷基、C3－5环烷基;R2代表H、C1－4烷基;或R1和R2与氮一起形成一个4或5元的杂环;R3代表BR4或R4,其中B代表一个桥基－C(O)NH－、－C(O)NC1－4烷基或－C(O)O－和R4代表H、C1－4烷基、C2－6链烯基或卤素(优选为氟);而每个n独立选自0、1或2(优选为0或1)的整数;以及一些几何异构体或其混合物和生理官能团衍生物,这些化合物在医疗中的应用,尤其用在病毒性感染如由疮疹病毒引起的感染的治疗或预防。本发明也涉及这些化合物的制备和包含它们的药用制剂。

Description

具有抗病毒活性的2-氨基-5,6- 二氯苯并咪唑衍生物
本发明涉及苯并咪唑衍生物和它们在医疗中的应用，尤其是治疗和预防病毒感染例如疱疹病毒引起的感染。本发明也涉及这些化合物的制备以及包含这些化合物的药用制剂。
在DNA病毒中，疱疹病毒群是人类中非常普通的病毒性疾病的来源。该病毒群包括疱疹单纯性病毒1型和2型(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和人类疱疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是一些人类最普遍的感染源。大多数这些病毒能够存在于宿主的神经细胞中；一旦感染，个体处于复发临床感染表现状态的危险中，该表现可能在体质上和心理上是令人苦恼的。
同其它疱疹病毒一样，CMV感染导致一种病毒与宿主终生的联系。在怀孕期间来自母亲感染的先天性感染可能产生一些临床效应例如死亡或格罗斯病(小头、肝脾大、黄疸、精神发育不全)，导致的失明的视网膜炎或一些不那么严重的形式，不能健康成长，以及易受胸部和耳部感染。在免疫力受损，例如由于恶性肿瘤、在器官移植手术中使用免疫抑制药物处理或感染了人类免疫缺陷病毒的病人中。CMV感染可以导致视网膜炎、肺炎、胃肠道紊乱和神经疾病。现在已经发现，一些下指的取代的苯并咪唑化合物具有抗病毒具体讲抗CMV活性。根据这一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物，其立体异构体或混合物；以及生理上的官能衍生物：其中：R1代表H、C1-4烷基和C3-5环烷基；R2代表H、C1-4烷基；或R1和R2与氮一起形成一个4或5元的杂环；R3代表BR4或R4,其中B代表一个桥基-C(O)NH-、-C(O)NC1-4烷基或-C(O)O-；R4代表H、C1-4烷基、C2-6链烯基或卤素(优选为氟)；以及每个n独立选自0、1或2的整数(优选为0或1)。
优选的式(Ⅰ)化合物包括化合物，其中：R1代表H、C1-4烷基和C3-5环烷基；R2代表H、C1-4烷基；或R1和R2与氮一起形成一个4或5元的杂环；R3代表I、Cl、Br、F、CH3或H；n为一个0、1或2的整数。优选的式(Ⅰ)化合物包括：(a)其中R1为环丙基和R2为H的化合物；(b)其中R1或R2为H,而另一个为异丙基的化合物；(c)其中R1或R2为H，而另一个为叔丁基的化合物；(d)其中R1和R2与氮一起形成一个氮杂环丁烯基(azetidenyl)的化合物；(e)其中R3为F和n为0或1的化合物；(f)其中R3为C1-4烷基或C2-6链烯基和n为0或1的化合物。
可以接受式(Ⅰ)化合物可以以立体异构体(α和β)和其混合物形式存在。
优选的式(Ⅰ)化合物的立体异构体为1α、2α、4β异构体(或相当地1β、2β、4α异构体)和1α、2β、4α(或相当地1β、2α、4β异构体)。优选的式(Ⅰ)化合物为：
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(氮杂环丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(叔丁基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(4-氟-5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-碘-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊烷]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(4,5,6-三氯-2-(异丙胺)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-甲基-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(2-甲基-1-丙基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(包括其对映体)；和
(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(包括其对映体)。
本发明进一步包括式(Ⅰ)化合物的每一可能的α和β异构体和它们生理官能团衍生物，基本无任何其它几何异构体(就是说其它异构体不超过约5％W/W，优选不多于大约2％W/W，尤其不多于1％W/W)存在。接受除式(Ⅰ)化合物是以基本纯的形式存在外(如上述)，它们也可以做为对映体、非对映异构体、内消旋结构的混合物形式或一种外消旋混合物形式存在。所有这些几何异构体以及它们的任意组合的混合物都包括在本发明中。
在这里使用的术语“烷基”意思是直链或支链烷基。这些烷基基团优选具有1到4个碳，具体讲包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
在本文中使用的术语“生理官能团衍生物”包括任何生理上可接受的盐、醚、酯或式(Ⅰ)化合物的酯的盐；或它们的溶剂化物；或在给予受体后能够提供(直接或间接)此化合物或其抗病毒活性的代谢物或基团的任何其它化合物。例如，本发明的范围也包括OH基中的H被一个潜在的可水解的基团如酰基或烷基取代。
按照本发明，优选的酯独立选自：(1)羧酸酯，其中酯基团羧酸的非羰基的部分选自直链或支链烃基(例如甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被以下基团取代的苯基：如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或氨基；(2)磺酸酯，例如芳基、烷基、烷芳基(alkylarl)或芳烷基磺酰基(例如，甲苯磺酰基和甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)和(4)磷酸酯。在这些酯中，除非另加说明，任何烷基部分优选包括1到18个碳原子，尤其是1到6个碳原子，更特别是含有1到4个碳原子。在这些酯中的任何环烷基部分优选含有3到6个碳原子。在这些酯的中任何芳基部分优选包括一个苯基。对以上任何化合物的所有参照也包括一个其生理上可接受的盐的参照。
做为式(Ⅰ)化合物生理上可接受的盐和它们的生理上可接受的衍生物的例子包括从一个合适碱衍生来的盐，例如一个碱金属(如钠)、一个碱土金属(如镁)、铵和NX+ 4(其中X为C1-4烷基)。一个氢原子或一个氨基生理上可接受的盐包括有机羧酸盐如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐和无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐。磷酸盐和氨基磺酸盐。
从用于治疗来说，式(Ⅰ)化合物的盐是生理上可接受的，就是说它们是一个生理上可接受的酸或碱衍生的盐。然而，不是生理上可接受的酸或碱所成的盐也有用途，例如在制备或纯化一个生理上可接受的化合物时。所有的盐，不管是从一个生理上可接受的酸还是碱衍生来的盐都在本发明范围之内。
式(Ⅰ)化合物和它们的衍生物在下文中指根据本发明的化合物。当以后使用时(除非上下文另外需要)术语“活性组份”是指根据本发明的化合物。
本发明进一步提供用于治疗的根据本发明的化合物。
根据本发明可以治疗的临床疾病的例子包括那些上述讨论的疾病，具体讲是由HSV-1和2、HHV-6、VZV、EBV或CMV感染引起的疾病。
根据另一个方面，本发明提供：(a)在感染的动物，例如哺乳动物(包括人)治疗或预防病毒感染症状或后果的方法，该方法包括用有效治疗量的本发明的化合物治疗所述动物。按照本发明在这方面具体化的实例，所述病毒感染为一种疱疹病毒感染，如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV或HHV-6。(b)根据本发明化合物在生产用于治疗或预防病毒性感染，具体讲一种包括CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV和HHV-6疱疹病毒感染的药物中的用途。
式(Ⅰ)化合物除了用于上述病毒感染和相关疾病的治疗或预防外，这些化合物还可以用于治疗或预防心脏和血管疾病，具体地讲再狭窄和血管成形术后的再狭窄。
按照本发明化合物可以通过下述任何合适的给药途径用于治疗，这些途径包括口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括透皮给药、口腔含化给药和舌下给药)、阴道给药和肠道外给药(包括皮下、肌肉内注射、静脉给药和皮内注射)。接受优选的给药途径随着患者的疾病和年龄、感染的性质和所选择的活性组份变化。
一般而言对于上述每种疾病的合适的剂量是在每天每公斤体重患者0.01到250mg范围内，优选是在每天每公斤体重0.1到100mg范围内，最优选是在每天每公斤公重1.0到20mg范围之内。(除另加说明外，所有的活性组分的重量是按照式(Ⅰ)母体化合物计算的；对于它们的盐或酯，重量按比例增加)。所需的剂量优选在一天中以适当的间隔以2、3、4、5、6或更多个亚剂量提供。这些亚剂量可以用单位剂量形式给药，例如每单位剂量包含10到1000mg，优选20到500mg，更优选100到400mg活性成份。
理想地，给予活性组份使活性化合物的最高血浆浓度为约0.025到约100μM，优选约0.1到70μM，更优选约0.25到50μM。这一浓度可以达到，例如通过静脉注射含活性组份的0.1到5％的溶液(任选在生理盐水溶液中)或使用包含约0.1到约250mg/kg活性组份的药团口服给药。通过提供约0.01到约5.0mg/kg/h药量的连续输注或通过含有约0.4到约15mg/kg的活性组份药量的间歇输注维持所需的血液水平。
当活性组分作为原料服用是可能的时候，优选作为一种药用制剂提供。本发明的制剂包括至少一种活性组分，正像以上所定义的，与它的一种或更多种可接受的载体以及任选的其他治疗药物。每一种载体必须是“可接受的”，这意思是每一种载体要与制剂中的其他组份相容并且对患者无害。制剂包括适合于以下给药方式：口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括透皮给药、口腔含化给药和舌下给药)、阴道给药或非经肠给药(包括皮下给药、肌内注射、静脉给药和皮内注射)。所述制剂可以以单位剂量形式方便地提供和可以通过制药领域熟知的方法制备。这些方法包括将活性组份与包括一种或更多种附属组份的载体混合。一般而言，制剂的制备是通过活性组分和液态载体或精细的固体载体或两者均匀地和紧密地混合，然后如果必要将产物制成型。
适合于透皮给药的组合物可以通过适于与患者的表皮层保持紧密接触较长时间的区分的贴剂形式提供。此类贴剂适合包括下列形式的活性化合物1)在任选缓冲的水溶液中，或2)溶解和/或分散在粘附剂中，或3)分散在聚合物中。活性化合物合适的浓度为大约1％到25％，优选大约3％到15％。作为一种特殊的可能性，活性化合物可以通过像在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般描述的电子转移或离子渗透法从贴剂上释放出。
本发明适合于口服使用的组合物可以作为独立单位如胶囊、caplets、小药囊或片剂，这些剂型每一种都包含预定数量的活性组分；作为一种粉剂或颗粒剂；作为溶液或在水或非水液体中的悬浮剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂等提供。活性组份也可以作为一种大丸剂、干糖浆剂或糊剂提供。
片剂可以通过压片或铸模制成，任选含有一种或多种附加组份。压缩片可以通过在合适机器上压缩活性成份制得，活性组份为自由流动形式如药粉或颗粒，并任选同下列物质混合：粘合剂(如povidone、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联povidone、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。铸模片(molded)可以通过在合适机器上浇铸用惰性液体稀释剂湿润的化合物制备。所述片剂可以任选包衣或刻字并用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素制备制剂以提供缓释或控释活性组份得到所需的释放。药片可任选以肠溶衣提供能在肠内释放而不在胃内释放。
适合口中局部使用的制剂包括糖锭剂-含有在矫味介质中的活性组份，矫味介质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；锭剂-含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性组分；漱口剂-含有在适当液体载体中的活性组份。
适合于直肠给药的制剂可以做为栓剂使用，该栓剂是由合适的基质包括例如可可脂或水杨酸盐组成。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓剂、塞子、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡腾剂或喷雾剂形式提供，这些制剂除了包含活性组份外，也包括本领域已知适当的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括水和无水等渗无菌注射溶液，该溶液可以包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和以及使制剂与治疗的受体血液等渗的溶质；及可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水性无菌悬浮液。这些制剂可以以单位剂量或封装于容器例如安瓿和管制瓶中多剂量提供，并可以以冻干(冷冻干燥)条件储存，使用前仅需要加入无菌液体载体例如注射用水。即时的注射溶液和悬浊液可以用无菌粉、颗粒和先前描述的片剂制备。
优选的单位剂量制剂是那些包含一天的剂量或每天亚剂量单位(正像以前叙述的)或活性组份的适当的部分的制剂。
应该理解，除了上面提到的组份以外，本发明的制剂可以包括其他在该领域常规制剂中涉及的试剂，例如适合于口服给药的还进一步包括像甜味剂、增稠剂和矫味剂。
根据本发明的化合物可以单独应用或与其他治疗剂联合使用治疗上面提到的感染或疾病。根据本发明联合治疗方法包括给予至少一种式(Ⅰ)化合物或其生理官能团衍生物和至少一种其他生理上可接受的试剂。活性组份和生理上可接受的组份可以联合给予或单独给予，当单独给药时可以同时或以任何顺序相继给予。对活性组分和生理上可接受的组份的量和相对给药时间进行选择以达到所需的协同治疗效果。优选的联合治疗方法包括给予一种式(Ⅰ)化合物或其生理上的官能团衍生物和一种下述的试剂。
此类进一步的治疗剂的实例包括对疱疹病毒感染治疗有效的治疗剂为阿昔洛韦、penciclovir、famciclovir(Penciclovir的二乙酸酯)、L-缬氨酸2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-乙酯、膦酰基甲酸和膦酰基乙酸、丙氧鸟苷、(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)-胞嘧啶(HPMPC)和OxetanocinG。
最优选的联疗法包括以上列出的治疗剂和式(Ⅰ)化合物之一(尤其在此列出的化合物)一起联合使用。
本发明进一步提供制备式(Ⅰ)化合物或其生理官能团衍生物的方法(像在上文中定义的)，该方法包括：(A)使式(Ⅱ)化合物
Figure A9719265800151
(其中R1、R2和R3如同上述所定义)与式(Ⅲ)化合物或其保护的形式反应：
Figure A9719265800152
(其中L为离去基团和n为如上述所定义)；(B)使式(Ⅳ)一个化合物
Figure A9719265800153
(其中n和R3为上述所定义的)或其保护的形式与一种或多种合适的试剂反应，并/或在一定条件下使式(Ⅳ)化合物转变为式(Ⅰ)的化合物；(C)使式(Ⅴ)化合物或其保护的形式
Figure A9719265800161
(其中L1为离去基团，优选为卤素如Cl、Br、F和I，并且R3和n为上文中所定义的)反应；(D)使式(Ⅰ)或式(Ⅴ)或两者之一的受保护的形式(其中化合物(Ⅰ)和(Ⅴ)为上文中定义的，其中R3代表H)与烷基锂碱反应，并且随后使中间体与选择的亲电试剂反应使R3(其中R3与上述定义的相同)转化为不是H的任何基团。
优选在步骤(D)中，和烷基锂碱(优选仲-丁基锂)的初始反应是在低温下(优选-20℃以下)进行的，优选和式(Ⅰ)或(Ⅴ)化合物的保护形式。将中间体化合物转变成式(Ⅰ)的化合物的第二阶段是用合适的亲电基团产生所需的R3基团，例如，C1-4烷基或C2-6链烯基卤化物、二氧化碳、卤化剂或羰基化合物。这些步骤参照在V.Snieckus,Chem.Rev.,1990，第90卷，第879-933页中描述的步骤可以进行。
优选的保护基团为甲硅烷基保护基团，优选叔-丁基二甲基硅烷基。
式(Ⅲ)化合物可以按照Depres和Greene(J.Org.Chem.1962年，27:2395-2398)中描述的步骤制备。
式(Ⅳ)化合物可以通过使式(Ⅲ)化合物和1,2,4-三氯-5-硝基苯(从Aldrich公司购买)反应制得。
式(Ⅴ)化合物可以通过使式(Ⅵ)的化合物(其中R3为在上文中定义的)和N-卤代琥珀酰亚胺(从Aldrich公司购买)反应制备。
Figure A9719265800171
发现式(Ⅴ)中间体也有抗病毒活性并且代表本发明的另一方面，优选其中L1为Br。
下面的实施例仅仅用来说明并且在任何方面都不打算限制本发明的范围。用于这些实施例中的术语“活性组份”是指式(Ⅰ)化合物或其生理官能团衍生物。实施例1(1α,2α,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇a)(1α,2α,4α)-1,2-二甲醇环戊烷-4-醇
向一个上口配有一机械搅拌、500ml加料漏斗、低温温度计和氮气入口的3L烧瓶中，通过一插管加入1M溶于四氢呋喃中(Aldrich公司Sure Seal,1.1L)的氢化铝锂。将上述反应液搅拌并冷却(干冰/丙酮浴)到10℃(内部温度)，将溶于四氢呋喃(Mallinckrodt,500ml)的顺式-4-氧代-1,2-环戊二羧酸二甲酯(68.0g,0.340mol)溶液(Gais et al.,J.Org.Chem.1989,54:5115-5122)滴加到反应液中，以便内部温度不要上升超过0℃(大约2h)。将冷却浴移去，然后将反应液升到室温并搅拌2小时。将氟化钠(Aldrich 99％,289g)分次加入到上述反应液中，将生成的淤浆在室温下搅拌1小时，然后冷却到0℃(NaCl/冰浴)，同时将水(205ml)在四氢呋喃(500ml)中所得的溶液加入以使内部温度始终保持在0℃。上述溶液加完以后(约3小时)，使反应液升至室温并搅拌1小时。将淤浆抽滤，将滤饼打碎，于20∶4∶1的四氢呋喃-甲醇-水(1500ml)中搅拌直到固体成自由流动态，然后再抽滤。上述过程在加入1∶1甲醇-四氢呋喃(1L)后重复一次然后将合并的滤液在减压下浓缩，和无水乙醇共蒸馏后得到一种粘稠油状物。将该油状物溶于5∶1氯仿-甲醇(500ml)中然后通过快速硅胶塞抽滤，用溶剂(大约500ml)洗脱直到在硅胶层析板过滤物的薄层层析(用10％甲醇-氯仿作展开剂)展开后，用磷钼酸试剂(20％乙醇溶液，Aldrich)显色表明无产物为止。将合并的滤液在减压下浓缩，和无水乙醇共蒸发，得到为无色糖浆状的标题化合物(50.5g,97％)；1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ:4.58(m,3,3OH),4.01(m,1,CHOH),3.53T 3.38(两个m，每个2H,2CH2OH),2.01,1.86,1.22(单m，每个2，环戊基CH)，通过在4.11(3OH)处的多重曲线积分算出包含约4％的4b-异构体。计算值C7H14O3·0.35H2O:C,55.14；H,9.72。实测值：C,55.02；H,9.78。(b)(5a’-α,8a’-α,7’-β)-六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因(oxepin))-7-醇
将新蒸馏的环己酮(Aldrich,400ml)加入到含有(1α,2α,4α)-1,2-二甲醇环戊-4-醇(a部分，16.9g,0.116mmol)、对-甲苯磺酸一水合物(0.045g,0.236mmol,Aldrich,99％)和20g4分子筛(Davidson,8-12目，事先在800℃干燥)的1L烧瓶中。上述混合物用塞子塞住并在室温下激烈搅拌24小时，此时，用硅胶层析板薄层析层用10％甲醇-氯仿作展开剂显示反应完成。加入碳酸氢钠(0.044g,0.525mmol)和氯仿(300ml)并且将混合物通过快速硅胶柱抽滤，用另一份氯仿(500ml)洗。减压蒸发溶剂然后将剩余的固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到为白色固体的标题化合物(22.53g,86％),m.p.92-95℃。计算值    C13H22O3:C,68.99；H,9.80.实测值：C,69.14；H,9.89.c)(5a’-α,7’-α,8a’-α)-六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-醇
向搅拌的(5a’-α,8a’-α,7’-β)-六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-醇(b部分，22.5g,99.4mmol)、三苯基膦(Aldrich,27.7g,104mmol99％)和冰醋酸(6.00ml,104mmol)溶液中，在0℃氮气下，滴加偶氮二羧酸二乙酯(Aldrich,16.9ml,104mmol,97％),用半小时加完。使生成的淤浆升温到室温，再搅拌2小时，然后放入冰箱过夜。将氧化三苯膦和肼二羧酸二乙酯通过抽滤移出。将滤液用10∶1己烷-乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩并加入更多的己烷剩余的Mitsunobu副产物沉淀。滤液通过一快速硅胶-60(230-400目)柱抽滤，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱。将挥发物蒸发并且将残留的油状物溶解在1∶1四氢呋喃-甲醇(200ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用氯仿萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。从己烷-乙酸乙酯中重结晶得到白色针状的标题化合物(17.2g,76％),m.p.110℃。计算值    C13H22O3:C,68.99；H,9.80.实测值：C,69.02；H,9.79.d)(1α,2α,4α)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
(5a’-α,7’-α,8a’-α)-六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-醇(C部分，3.00g,13.3mmol)、三苯基膦(Aldrich,4.17g,15.9mmol,99％)、5,6-二氯苯并咪唑(Townsend和Revankar,Chem.Rev.1970,70∶389,和在那里引用作参考的文献)(2.98g,15.9mmol)于0℃氮气下(外部冰浴)在元水四氢呋喃(Aldrich Sure Seal,80ml)中搅拌，同时用30分钟将偶氮二羧酸二乙酯(Aldrich,2.50ml,15.9mmol,97％)在四氢呋喃(20ml)中的溶液加入。将反应物升温到室温，搅拌36小时，然后用氯仿(500ml)稀释，用0.1N氢氧化钠溶液(100ml)洗。有机层干燥(硫酸钠)，过滤，并将溶剂在减压下蒸发。将残留胶状物溶解于四氢呋喃(200ml)和0.1N HCl(20ml)中，并在室温下搅拌72小时，用硅胶层析板薄层层析，以10％甲醇-氯仿作展开剂显示大约有10％起始原料存在。另加入20ml 0.1N的盐酸并继续搅拌24小时。用1N氢氧化钠将pH调到6-7，将溶液减压浓缩，与乙醇共蒸发，得到一种固体(用硅胶60通过快速层析法纯化)。用5-25％甲醇-氯仿洗脱得到白色固体状标题化合物(3.17g,76％),mp 192-195℃。计算值    C14H16N2O2Cl2:C,53.35；H,5.12,N,8.89,Cl,22.50.实测值：C,53.49；H,5.09,N,8.83,Cl,22.57.e)(1α,2α,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二乙基二甲酸酯
向搅拌的(1α,2α,4α)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(d部分，2.90g,9.2mmol)溶于无水吡啶(100ml)所得的溶液中加入醋酸酐(4.30ml,46.0mmol)。12小时后，将反应混合物减压浓缩，与甲苯共蒸发，得到一种粘稠油状物。加入乙醇(大约5ml)(外部用冰浴冷却)然后将反应混合物再与甲苯(2X)共蒸发直到无乙酸气味为止。将油状物重新溶解于氯仿(200ml)中，并依次用0.1NHCl(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗。用硫酸钠干燥有机层，然后通过快速硅胶60层析柱(3×4cm)抽滤，用5％甲醇-氯仿(200ml)洗。在减压下蒸发出溶剂得到一种淡棕色胶状物(3.92g),将该胶状物溶解在无水四氢呋喃(Aldrich Sure Seal,70ml)中，在氮气下和搅拌下加热回流，将N-溴代琥珀酰亚胺(Aldrich,3.28g,18.4mmol)一次性加入。回流10分钟后，用硅胶层析板薄层层析法，2％甲醇-氯仿作展开剂显示反应完成。将黄色的溶液冷却到室温，用氯仿(500ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(3×100ml)洗。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩，得到一种棕色胶状物-通过硅胶60快速层析法纯化。用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到一种灰白色的标题化合物(3.22g,75％)tlc显示为层析均一的，其1H-NMR与下面描述的一致。将此样品从无水乙醇中重结晶，得到白色结晶固体的标题化合物，
        m.p.107-109℃；质谱(Cl/CH4)476.9(63％),478.9(100％),480.9(49％)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ:8.07,7.97(两个s,1每个，苯并咪唑    CH),5.04(m,1,CHN),4.23(m,4,2CH2OAc),2.61(m,2,环戊基    CH),2.21(m,4,环戊基    CH),2.08(s,6,2OAc).计算值    for C18H19BrCl2N2O4:C,45.21；H,4.01,N,5.86,Br,16.71,Cl,14.83.实测值：C,45.31；H,4.03,N,5.91,Br,16.66,Cl,14.79.f)(1α,2α,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(1α,2α,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二乙基二甲酸酯(e部分，2.90g,6.06mmol)溶解于1∶1甲醇-乙醇(200ml)中。加入碳酸钠(640mg,6.06mmol)在水(40ml)中所成的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌反应5小时。然后用冰醋酸将pH调到5并将溶剂在真空下蒸发。将残余固体在水中制成淤浆直到这种固体可以自由流动，然后抽滤并且在真空中干燥过夜，得到一种白色固体状标题化合物。                    (2.27g,98％),m.p.190-195℃；质谱    (Cl/CH4):392.8(60％),394.8(100％),396.8(46％)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)d:8.44,8.41(两个s,1每个，苯并咪唑    CH),4.98(m,1,CHN),4.98(bs,2,2OH),3.68(m,4,2CH2OH),2.30-1.95(m,6H环戊基CH).计算值    C14H15BrCl2N2O2:C,42.67；H,3.84,N,7.11,Br,20.28,Cl,17.99.实测值：C,42.74；H,3.91,N,7.10,Br,20.23,Cl,17.95.实施例2(1α,2α,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(1α,2α,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(实施例1,500mg,1.27mmol)和环丙胺(Aldrich,4.30ml,6.34mmol)在无水乙醇(20ml)中的溶液在氮气下回流4天，用薄层层析(硅胶板，用5％甲醇-氯仿作展开剂)显示完全转变成低Rf的产物。加入1N氢氧化钠(1.3ml)并将反应混合物减压下浓缩。残留固体用硅胶60层析法纯化。标题化合物用10％甲醇-氯仿洗脱，蒸发溶剂后得一种白色泡状物(370mg,79％)m.p.190-200℃；质谱(Cl/CH4):
                                370.0(100％),372(67％)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ:7.79,7.44(两个s,1每个，苯并咪唑；CH),7.25(bs,1,NH),4.91(t,J=4.3Hz,2OH),4.71(m,1,CHN),3.68(m,4,2CH2OH),2.78(m,1,NCH-c-Pr),2.21-1.95(m,6，环戊基    CH),0,73(m,2,c-PrH),0.56(m,2,c-PrH).计算值    C17H21Cl2N3O2:C,55.14；H,5.72,N,11.35,Cl,19.15.实测值：C,55.01；H,5.83,N,11.14,Cl,19.02.实施例3(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇a)(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
Mitsunobu反应(Mitsunobu,Synthesis 1981,1-28)、解封和纯化按实施例1,d部分中所述进行的一样，使用(5a’-α,8a’-α,7’-β)-六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-醇(实施例1中b部分，3.21g,14.2mmol)、三苯基膦(Aldrich,4.51g,17.01mmol,99％)、5,6-二氯苯并咪唑(Townsend和Revankar,Chem.Rev.1970,70,389，和在那里引用的参考的文献)(3.18g,17.0mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)和偶氮二羧酸二甲酯(Aldrich,2.80ml,17.01mmol,97％)溶于四氢呋喃(20ml)的溶液中。获得标题化合物，是一种白色固体(2.58g,63％),m.p.163℃计算值C14H16N2O2Cl2:C,53.35；H,5.12,N,8.89,Cl,22.50.实测值.C,53.36；H,5.19,N,8.81,Cl,22.40.b)(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二乙基二甲酸酯
酰化反应、溴化反应和纯化反应按实施例1中e部分所述进行，开始用(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(本实施例a部分，2.50g,7.93mmol)、溶于吡啶(50ml)中的醋酸酐(3.70ml,40.0mmol)，然后用溶于四氢呋喃(70ml)中的N-溴代琥珀酸亚胺(2.82g,15.83mmol)，得到白色固状标题化合物(3.30g,87％),m.p.125-130℃；
                              1H-NMR(CDCl3,200 MHz)δ:7.99,7.96(两个s,1每个，苯并咪唑CH).5.36(m,1,CHN),4.12(明显的d,J=6.1 Hz,4,2CH2OAc),2.88(m,2,2CHCH2OAc),2.41-2.04(m,4,环戊基    CH),2.07(s,6,2OAc).计算值    C18H19BrCl2N2O4:C,45.21；H,4.01,N,5.86,Br,16.71,Cl,14.83.实测值：C,45.15；H,4.14,N,5.74,Br,16.63,Cl,14.83.c)(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
解封和纯化按实施例1中f部分所述进行，开始用(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲二乙酸酯(本实施例b部分，3.15g,6.59mmol)溶于1∶1甲醇-乙醇(260ml)中和碳酸钠(0.70g,6.59mmol)溶于水(40ml)的溶液并且反应一个小时，得到标题化合物(2.23g,86％),m.p.155-162℃；
              1H-NMR(CDCl3,200 MHz)δ:7.97,7.88(两个s,1每个，苯并咪唑CH),5.39(m,1,CHN),4.65(bt,J-1Hz,2,2OH),3.54(m,4,2CH2OH),2.63-2.10(m,6，环戊基    CH).计算值    C14H15BrCl2N2O2·0.60 H2O:C,41.16；H,4.10,N,6.86,Br，17.36,Cl,19.56.实测值：C,41.18；H,4.04,N,6.87,Br,17.38,Cl,19.59.实施4(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(实施例3中c部分，500mg,1.22mmol)溶于环丙胺(10ml)所得的溶液搅拌并在Parr瓶中加热(80℃，外部浴温)12小时。加入1N氢氧化钠(1.22ml)，在减压下蒸发溶剂，然后将生成的固体通过硅胶60快速层析法纯化。用2-10％甲醇-氯仿作洗脱剂得到一种灰白色泡沫状物，将该泡状物于乙醇-水中作成淤浆并抽滤，得到白色固体状标题化合物(360mg,80％),m.p.215℃；质谱(Cl/CH4):370.0(100％),372.0(69％)；1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ:7.49,7.29(每个s,1两个，苯并咪唑    e CH),7.19(bs,1,NH),4.89(m.1.CHN),4.56(bt,J=4.9 Hz,2,2OH),3.57-3.38(m,4,2CH2OH),2.76(m,1,NCH-c-Pr),2.01(m,6，环戊基    CH),0.73(m,2,c-PrH),0.56(m,2,c-PrH).计算值    C17H21Cl2N3O2:C,55.14；H,5.72,N,11.35,Cl,19.15.实测值：C,55.37；H,5.81,N,11.12,Cl,18.87.实施例5(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(1α,2α,4β)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(实施例3中c部分，600mg,1.47mmol)和溶于无水乙醇(5ml)的异丙胺(1.80ml,21.9mmol,Fluka)回流3天。再加入1.8ml的异丙胺并继续回流24小时。加入1N氢氧化钠(1.50ml)，将反应物减压下浓缩并将残留固体通过硅胶60快速层析法纯化。用10％甲醇-氯仿洗脱，并将溶剂蒸发得到固态泡沫状物，将该泡沫物在水中作成淤浆，然后抽滤，得到白色固体状标题化合物(430mg,79％),m.p.206-209℃；质谱(Cl/CH4):
                                                    1H-NMR(CDCl3,200 MHz)δ:7.40,7.26(两个s,1，苯并咪唑  CH),6.67(bd,J=7.5Hz,1,NH),4.97(m,1,CHN),4.58(t,J=5.1Hz,2,2OH),4.03(m,1H,CHNCHMe2),3.59-3.39(m,4,2CH2OH),2.02(m,6，环戊基  CH),1.24(d,J=6.6Hz,6,2Me).计算值    C17H23Cl2N3O3:C,54.85,H,6.23,N,11.29,Cl,19.05.实测值：C,54.77,H,6.20,N,11.21,Cl,18.97.实施例6(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇a)N-(3-环戊烯-1-基)氨基甲酸苄酯
将溶于无水苯(360ml)的3-环戊烯-1-羧酸(Depres和Greene,J.Org.Chem.1962,27:2395-2398)(30.5g,0.272mol)溶液搅拌，同时用20分钟将二苯基磷酰叠氮物(Aldrich,74.85g,0.272mol,97％)和溶于苯(130ml)的三乙胺(41.7ml,0.299mol)溶液加入。将上述溶液回流2小时，然后加入苄醇(32.4ml,0.313mol)。将反应液加热回流20小时，冷却，并在真空下浓缩得到一种棕色油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(600ml)中所得的溶液用0.5N盐酸(300ml)洗，后用水(2×350ml)洗，再用饱和碳酸氢钠(300ml)水溶液洗，干燥(硫酸钠)。蒸发得到白色固体标题化合物(41.0g,69％),1H-NMR与结构相符。将此产物从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到N-(3-环戊烯-1-基)氨基甲酸苄酯，为无色蜡状结晶，m.p.56-57℃。计算值    C13H15NO2:C,71.87；H,6.96；N,6.45.实测值：C,71.79；H,6.94；N,6.48.b)(1β,3α,4β)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯和(1-a,3-a,4a)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯
将N-(3-环戊烯-1-基)氨基甲酸苄酯(实施例6中a部分，28.0g,0.128mol)、N-甲基吗啉N-氧化物(Aldrich,25.1ml 60％的水溶液，0.145mol)和四氧化锇(Aldrich,2.6ml,2.5％叔-丁醇溶液)在丙酮(350ml)中的溶液回流8小时。再加入2.6ml的四氧化锇溶液并继续回流5小时。将反应液在真空下浓缩并将残留油状物通过硅胶层析法纯化。用10％的甲醇-氯仿洗脱得到含有(1β,3α,4α)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯白色固体(9.2g,28％)的组分，m.p.136-138℃。计算值    C13H17NO4·0.20 H2O:C,61.26；H,6.88；N,5.50.实测值：C,61.26；H,6.67；N,5.56.继续洗脱硅胶柱得到含有标题化合物(4.0g,12％)的一种混合物组分，接着是包含纯(1α,3α,4β)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯的组份，为白色固体(7.50g,23％),m.p.105-107℃。计算值    C13H17NO4:C,62.15；H,6.82；N,5.58.实测值：C,61.98；H,6.97；N,5.51.c)(1α,2α,4β)-4-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊烷二基二乙酸酯
于氢气(45psi)下，将(1β,3α,4β)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯(实施例6中b部分，11.0g,43.8mol)在醋酸(250ml)中的溶液在帕氏振动器上于室温和10％的钯-炭(1g)一起振摇1.25小时。将催化剂过滤掉(硅藻土)，并将挥发物质在真空中蒸发掉。将蒸馏残余油状物溶解于干燥的二噁烷(100ml)-N,N-二甲基酰胺(15ml)中，并在氮气环境下和无水碳酸钾粉(24.2g,0.175mol,98％)、1,2,4-三氯-5-硝基苯(Aldrich,10.17g,43.8mmol,97％)一起回流4天。将固体过滤出并将滤液在真空下浓缩得到一种红色油状物。将油状物与吡啶(100ml)-醋酸酐(11ml)在室温下搅拌24小时。将挥发物蒸发掉并将残留物溶解在氯仿中。上述氯仿溶液先用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸钠干燥。蒸发出挥发物后得到黄色固体标题化合物(10.8g,63％)。将上述样品从硅胶柱上用氯仿洗脱得到标题化合物，黄色结晶，m.p.164-166℃。计算值    C15H16N2O6Cl2:C,46.05；H,4.12；N,7.16；Cl,18.12.实测值：C,45.98；H,4.16；N,7.08；Cl,18.16.
d)(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯
将(1α,2α,4β)-4-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊烷二基二乙酸酯(实施例6中c部分，10.8g,27.6mmol)、铁粉(Fisher电解的，94.5％,7.71g,138毫当量)和硫酸亚铁7水合物(Aldrich,3.84g,13.8毫克当量)溶于3∶1乙醇-水(300ml)所得溶液的混合物在搅拌下一起回流1.5小时。将固体物滤除，滤液在真空下浓缩得到棕色油状物。将油状物溶于氯仿(125ml)的溶液与原甲酸三乙基酯(6.9ml,41.4mmol)和甲磺酸(0.18ml,2.76mmol)一起回流1.0小时。用饱和碳酸氢钠溶液(75ml)洗涤冷却的溶液然后干燥(硫酸钠)。将挥发物蒸发(减压)并将残留的油状物溶解在干燥的四氢呋喃(150ml)中然后回流，同时将固体N-溴代琥珀酰亚胺(Aldrich,9.82g,52.2mmol)一次性加入。继续回流20分钟。冷却的反应液用氯仿(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(75ml)洗，然后用水(3×75ml)洗，干燥(硫酸钠)。在真空下将挥发物蒸发并将残留固体通过硅胶层析法纯化。用1％甲醇-氯仿洗脱得到白色固体状标题化合物，从乙酸乙酯-己烷(6.73g,54％)中结晶，在DMSO-d6中的1H-NMR与结构相符。从乙醇中重结晶得到(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯，白色结晶，m.p.180-182℃。计算值    C16H15N2O4Cl2Br:C,42.69；H,3.36；N,6.22；    总Cl,23.63.实测值：C,42.86；H,3.43；N,6.15；    总Cl,23.53.e)(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(实施例6中d部分，640mg,1.42mmol)加到由碳酸钠(150mg)和1∶4∶4水-甲醇-乙醇(27ml)组成的混合物中，将该混合物在室温下搅拌1.25小时。用冰醋酸中和后，在真空下将挥发物蒸发。残留固体从乙醇-水中重结晶得到(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇，白色晶体(340mg,65％),m.p.100-105℃；
        1H-NMR(DMSO-6)δ:7.96和7.89(两个s,1每个，2芳香的CH),5.4-5.3(m,1,NCH),4.84(d,J=4.3Hz,2,2 OH),4.4-4.3(m,2,2OCH),2.36-2.00(二m,4,2 CH2).计算值    C12H11N2O2Cl2Br:C,39.38；H,3.03；N,7.65；    总Cl,29.06.实测值：C,39.20；H,3.17；N,7.56；    总 Cl,28.95.实施例7(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(实施例6中d部分，600mg,1.33mmol)和环丙胺(Aldrich,0.92ml,13.3mmol)在无水乙醇(10ml)所得的溶液回流36小时。再加入0.47ml的环丙胺并继续回流16小时。将1N氢氧化钠(1.3ml)加入到上述冷却的溶液并将挥发物于真空下蒸发。将残留的褐色油状物经硅胶层析。用5％甲醇-氯仿洗脱，从乙酸乙酯-己烷中结晶后得白色晶体状标题化合物(352mg,77％),m.p.235-236℃；
                       1H-NMR(DMSO-d6)6:7.47和7.25(both s,1每个，2芳香的CH).7.30(d,J=2.1 Hz,1,NH),5.15-4.90(m,1,NCH),4.75(d,J=3.5 Hz,2,2OH),4.3-4.2(m,2,2OCH),2.8-2.7(m,1,CH),2.2-1.85(m,4,2CH2),0.8-0.5(m,4，环丙基).计算值    C15H17N3O2Cl2:C,52.65；H,5.01；N,12.28；Cl,20.72.实测值：C,52.69；H,5.09；N,12.22；Cl,20.80.实施例8(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(实施例6中d部分，550mg,1.22mmol)和异丙胺(Fluka,1.04ml,12.2mmol)在2-甲氧基乙醇(15ml)中所得溶液一起回流8小时。将1N氢氧化钠(1.2ml)加入到冷却后的反应溶液中并在真空下将挥发物蒸发。残余油状物经硅胶层析。用15％甲醇-氯仿洗脱，从乙酸乙酯-己烷中结晶后得到标题化合物，为白色晶体(270mg,64％),m.p.200-201℃
             1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.39和7.21(两个s,1每个，2芳香的CH),6.84(d,J=7.6Hz,1,NH),5.2-5.0(m,1,NCH),4.75(m,2,2OH),4.3-4.2(m,2,2OCH),4.1-3.9(m,1,CHNH),2.2-1.9(m,4,2CH2),1.22(d,J=6.4Hz,6,2Me).计算值    C15H19N3O2Cl2:C,52.33；H,5.56；N,12.21；Cl,20.60.实测值：C,52.28；H,5.54；N,12.11；Cl,20.53.实施例9(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(氮杂环丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇(实施例6中e部分，350mg,0.95mmol)和氮杂环丁烷(Aldrich,250mg,4.4mmol,98％)在无水乙醇(15ml)中所得溶液一起回流45分钟。将1N氢氧化钠(1.0ml)加入到冷却后的溶液中并将挥发物在真空下蒸发。残留固体从乙醇中结晶得到白色晶体标题化合物(245mg,75％),m.p.247-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.56和7.42(现个s,1每个，2芳香的CH)5.0-4.2(m,3,NCH and 2OH),4.3-4.2(m,2,2OCH),4.18(t,J=7.6Hz,4,2CH2N)2.45-1.8(m,6,3CH2).计算值    C15H17N3O2Cl2:C,52.65；H,5.01；N,12.28；Cl,20.72.实测值：C,52.83；H,5.19；N,12.09；Cl,20.62.实施例10(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(叔-丁基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4β)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(实施例6中d部分，750mg,2.00mmol)在叔丁胺(Aldrich，10ml)中的溶液在搅拌在Parr瓶中于150℃加热3天。将1N氢氧化钠(2.0ml)加入到冷却的溶液中并在真空下将挥发物蒸发。将残留的棕色油状物经硅胶层析。用乙酸乙酯洗脱从乙醇-水中结晶后，得到白色结晶状标题化合物(380mg,49％),mp 113-116℃；
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.44和7.23(两个s,1每个，2芳香的CH),6.39(s,1,NH),5.25-5.05(m,1,NCH),4.75(d,J=3.7 Hz,2,2OH),4.3-4.2(m,2,2OCH),2.2-1.9(m,4,2CH2),1.46(s,9,3Me).计算值    C16H21N3O2Cl2·1.5H2O:C,49.88；H,6.28；N,10.91；Cl,18.40.实测值：C,50.04；H,6.31；N,10.82；Cl,18.17.实施例11(1α,2α,4α)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇a)(1α,2α,4α)-4-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊二醇
于室温氢气环境中在Parr振摇器上将(1α,3α,4β)-N-(3,4-二羟基-1-环戊基)氨基甲酸苄酯(实施例6中b部分，7.30g,29.1mmol)在乙醇(250ml)中的溶液与10％钯-炭(750mg)振摇5.0小时。将催化剂滤除(硅藻土)并将挥发物在真空下蒸发。将残余油状物溶于无水二噁烷(100ml)-N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并在氮气下与无水碳酸钾粉(12.0g,87.2mmol,98％)和1,2,4-三氯-5-硝基苯(Aldrich,6.78g,29.1mmol,97％)回流3天。把固体过滤掉并将滤液在真空下浓缩得到一种红色油状物。该油状物经硅胶层析。用10％甲醇-氯仿洗脱得到黄色固体标题化合物(4.80g,53％)。从乙酸乙酯中重结晶得到黄色晶状标题化合物，mp137-139℃。计算值    C11H12N2O4Cl2:C,43.02；H,3.94；N,9.12；Cl,23.09.实测值：C,43.21；H,4.01；N,8.99；Cl,22.95.b)(1α,2α,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯
将(1α,2α,4α)-4-(5,6-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊二醇(该实施例中a部分，4.55g,14.8mmol)、铁粉(Fisher电解的，94.5％,4.36g,74.1毫当量)和硫酸亚铁7水合物(Aldrich,2.00g,7.40毫当量)在3∶1乙醇一水(300ml)中和3滴浓盐酸的混合物在搅拌下回流3.0小时。把固体过滤出并将滤液在真空下浓缩为棕色油状物。该油状物在氯仿(50ml)中的溶液和原甲酸三乙酯(19.6ml,118mmol)和甲磺酸(0.10ml,1.50mmol)一起回流1.5小时。把挥发物蒸发(在真空下)并将残余油状物溶解于1N盐酸(50ml)中，在室温下搅拌1.0小时。将溶液用1N氢氧化钠中和，将挥发物蒸发，将残留物溶于5％甲醇-氯仿中，通过硅胶过滤。滤液浓缩为褐色固体，于室温下将该固体在吡啶(50ml)-醋酸酐(4ml)中搅拌24小时。把挥发物在真空下蒸发。残余油状物溶于氯仿中。该氯仿溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗然后用水洗，干燥(硫酸钠)。蒸发挥发物后剩下油状物，将油状物溶于四氢呋喃(25ml)中并回流。将N-溴代琥珀酸亚胺(2.91g,60.1mmol)一次性加至回流液中。继续回流10分钟。如实施例6中d部分所述进行后处理，得到白色晶体状标题化合物(2.58g,38％),mp 205-207℃。计算值    C16H15N2O4Cl2Br:C,42.69；H,3.36；N,6.22；    总Cl,23.63.实测值：C,42.63；H,3.30；N,6.16；    总Cl,23.66.c)(1α,2α,4α)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇
将(1α,2α,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯溶液(本实施例中b部分，600mg,1.33mmol)按照实施例8中的步骤转变成标题化合物。从乙醇-水中结晶得到白色晶状的标题化合物(200mg,44％),mp 228-230℃；230 ℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.78和7.35(两个s,1每个，2芳香的CH),7.28(d,J=7.3Hz,1,NH),5.34(d,J=3.7Hz,2,2OH),5.0-4.8(m,1,CHNH),4.0-3.8(m,3,2OCH and NCH),2.3-2.1和2.05-1.9(两个m,4,2CHs),1.24(d,J=6.5 Hz.6.2Me).计算值    C15H19N3O2Cl2·0.25H2O:C,51.66H,5.64；N,12.05；Cl,20.33.实测值：C,51.52；H,5.45；N,11.84；Cl,20.44.实施例12(±)-(1α,2β,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯a)(±)-(1α,2β,4α)-1,2-二甲醇环戊-4-醇
按照实施例1中a部分的方法，将(±)-反式-4-氧代-1,2-环戊烷二羧酸二甲酯(Legraverend等，Heterocycles 1991,32:1785-1792；8.40g,41.9mmol)还原，从乙酸乙酯-甲醇中固化后得到为灰白色固体的标题化合物(5.80g,95％),mp 57-59℃。计算值    C7H14O3:C,57.51；H,9.65.实测值:C,57.29；H,9.56.b)(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基二甲基二新戊酸酯
将(±)-(1α,2β,4α)-1,2-二甲醇环戊-4-醇(本实施例a部分，5.40g,17.18mmol)和吡啶(21ml,130mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液冷却(盐水/冰浴)并用20分钟将三甲基乙酰氯(8.10ml,65.13mmol)加进去。将上述溶液搅拌30分钟，用乙酸乙酯(500ml)稀释，用0.1NHCl(500ml)洗，然后用水(200ml)洗。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤，在真空中浓缩，得到油状物，该油状物通过硅胶60层析纯化。用10％乙酸乙酯-己烷洗脱洗去不需要的(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基二甲基三新戊酸酯(2.50g)。继续用50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到(±)-(1α,2β,4α)-(4-羟基-1,2-亚环戊基)二甲基二新戊酸酯，为油状物(5.40g,50％)，使该油状物按实施例1中d部分中描述的方法和5,6-二氯苯并咪唑(Townsend和Revankar,Chem.Rev,1970,70,389，以及在那里引用的文献)(3.85g,20.6mmol)反应。该残余油状物经硅胶层析法，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱。浓缩得到标题化合物， 以及30％肼二乙基二羧酸酯(NMR)，通过将混合物溶解于乙醚(200ml)中并用水(5×25ml)洗将其除去。将有机相干燥(硫酸钠)，在真空中浓缩然后将油状物从己烷中固化得到标题化合物(5.25g,63％)，为白色固体。将滤液浓缩并再沉淀又得到标题化合物(1.40g,17％),mp 117-119℃。
计算值   C24H32N2O4Cl2:C,59.63；H,6.67；N,5.79；Cl,14.67.实测值：C,59.78；H,6.71；N,5.78；Cl,14.46.c)(±)-(1α,2β,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基二甲基二新戊酸酯
按照实施例1中e部分中的方法，将(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基二甲基二新戊酸酯(本实施例中b部分，5.07g,10.5mmol)溴化。将粗产物在己烷中研磨得到标题化合物，为灰白色固体(4.99g,85％),mp129-130℃。
计算值C24H31N2O4BrCl2:C,51.26；H,5.56；N,4.98；Br,14.21；Cl,12.61.实测值：C,51.18；H,5.57；N,5.03；Br,14.20；Cl,12.60.实施例13(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇a)(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯
将(±)-(1α,2β,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯(实施例12中c部分，1.50g,2.67mmol)、环丙胺(9.0ml,50mmol)在无水EtOH(20ml)中的溶液在氮气下回流1天。将黄色溶液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用稀碳酸氢钠(2×50ml)洗，将有机相干燥(硫酸钠)，然后在真空下浓缩。将残余固体在20％乙酸乙酯-己烷中研磨得到标题化合物，为白色结晶固体(1.31g,94％),mp92-94℃。
计算值C27H37N3O4Cl2:C,60.22；H,6.93；N,7.80；Cl,13.17.实测值：C,60.27；H,6.98；N,7.70；Cl,13.15.b)(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯(本实施例中a部分，1.20g,2.23mmol)在0.5N NaOH(40ml)和乙醇(20ml)中回流2小时。将上述黄色溶液用1N NaOH调到pH为7，浓缩至干，并通过硅胶层析法纯化。用10％甲醇-氯仿洗脱得到0.702g标题化合物的三甲基乙酸盐。将该固体溶解于乙醇(20ml)中，然后通过一个3×1cm Amberlite IRA-400(OH形式)离子交换树脂(Aldrich)，用50ml乙醇洗脱。浓缩并在水中研磨得到标题化合物(0.260g,31％)，为灰白色固体，mp 229-231℃；
                      1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.50,7.46(两个s,每个1，苯并咪唑H),7.20(bs,1,NH),4.83(t,J=4.9Hz,1,OH),4.68(t,J=5 Hz,1,OH),4.68(m,1,CHN),3.57-3.33(m,4,2CH2OH),2.76(m,1,CHc-Pr),2.29-1.76(m,6，环戊基H),0.74,0.56(每个m，每个1,c-PrCH2).
计算值C17H21N3O2Cl2·0.10 EtOH·0.05 H2O:C,54.98；H,5.82；N,11.18；Cl,18.87.实测值：C,54.95；H,5.90；N,11.09；Cl,18.91.实施例14(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇a)(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯
通过实施例13中a部分的方法，使(±)-(1α,2β,4α)-[4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯(实施例12中c部分，1.00g,1.78mmol)与异丙胺反应并从乙酸乙酯-己烷中固化以后得到标题化合物，为白色固体(0.95g,98％),mp 140-145℃。
计算值C27H39N3O4Cl2:C,60.00；H,7.27；N,7.77；Cl,13.12.实测值：C,59.81；H,7.26；N,7.73；Cl,13.19.b)(±)-(1α,2β,4c)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(±)-(1α,2β,4α)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲基二新戊酸酯(本实施例中a部分，0.84g,1.70mmol)在0.5N NaOH(40ml)和乙醇(30ml)中回流2小时。将上述无色溶液加1N HCl(约20ml)酸化至pH为1，并与水(3X)共蒸发。过滤并用水洗后，分离为盐酸盐的标题化合物，为白色固体(0.60g,78％),mp175-180℃；
                1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.66(br s,1,NH),7.86,7.63(两个s，每个1，苯并咪唑    H),5.01(m,1,CHN),4.02(m,1,CHMe2),3.59-3.35(m,4,2CH2OH),2.35-1.87(m,6，环戊基    H),1.32(d,J=6.2 Hz,2,2Me).
计算值C17H23N3O2Cl2·1.0 HCl·1.0 H2O:C,47.64；H,6.16；N,9.80；Cl,24.82.实测值：C,47.76；H,6.45；N,9.66；Cl,24.57.实施例15(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-碘-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇a)(5a’-α,8a’-α,7’-β)六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-基-甲磺酸酯
在搅拌下将(5a’-α,8a’-α,7’-β)六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-醇(实施例1中b部分，10.5g,46.4mmol)和三乙胺(9.7ml,65mmol)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液冷却(冰浴)，同时用10分钟滴加甲磺酰氯(4.0ml,51mmol,98％)。15分钟后，上述反应淤浆依次用冰-水混合物(各100ml)、0.5N HCl和盐水洗。干燥(硫酸钠)有机层并通过硅胶塞(2×5cm)抽滤，用乙酸乙酯(2×50ml)洗脱。浓缩后得到无色油状物，放置后固化得到标题化合物，为白色晶状固体(14.07g,99％),mp 90-94℃。
计算值C14H24O5S:C,55.24；H,7.95；S,10.53.实测值：C,55.12；H,7.99；S,10.59.b)(6a’-a,8a’-a,7’-a)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]三氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑
于氮气下向搅拌的5,6-二氯-2-异丙氨基-苯并咪唑(PCT申请号GB 95.01597,10.3g,42.2mmol)在无水四氢呋喃(200ml)的溶液中加入叔丁醇钾(Aldrich,40ml,1M在四氢呋喃中)。将上述棕色溶液加热到60℃30分钟，然后将(5a’-α,8a'-α,7’-β)六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7-基-甲磺酸酯(本实施例中a部分，12.9g,42.2mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液一次性加入(注射器)。将反应混合物搅拌24小时，以氯仿(500ml)稀释，用水(2×100ml)洗。将有机层干燥(硫酸钠)并在真空下浓缩得到棕色固体，将该固体经硅胶层析法。用10-50％的乙酸乙酯-己烷洗脱得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(16.6g,82％),mp 157-159℃。
计算值C23H31N3Cl2O2:C,55.24；H,7.95；S,10.53.实测值：C,55.12；H,7.99；S,10.59.c)(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-碘-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
在氮气下于-78℃(干冰/丙酮)向搅拌的(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(本实施例中b部分，1.00g,2.21mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中用5分钟滴加仲丁基锂(Aldrich,8.6ml,0.90M在己炕中)。将产生的黄色淤浆搅拌1小时并将溶于四氢呋喃(1ml)的碘溶液(1.75g,7.74mmol)加入。将反应物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中并用氯仿(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取层用稀硫代硫酸钠水溶液(50ml)洗，干燥(硫酸钠)，并浓缩至干。通过硅胶60层析纯化，以10-50％乙酸乙酯-己烷洗脱得到层析均一的白色固体(0.79g,62％)，它的1H-NMR和质谱与结构相符。在四氢呋喃(10ml)和1NHCl(1.5ml)中搅拌解封12小时。抽滤，水洗和干燥后得到标题化合物，为白色固体(0.44g,55％),mp 238-241℃dec.。 1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.20(bs,1,NH),7.42(s,1，芳香的CH),5.16(m,1,NCH),5.20-4.00(brd,3,2OH和1 HCl),4.30(m,1,NCH-i-Pr),3.62-3.37(m,4,2 CH2OH),2.52(m,2,CH),2.05(m,4,CH),1.31(d,J=6.4 Hz,6,2Me).
计算值C17H22N3O2Cl2l·1.0 HCl·1.0 H2O:C,36.95 H,4.56；N,7.60；Cl,19.24,l,22.96.实测值：C,36.98；H,4.50；N,7.60；Cl,19.24,l,22.90.实施例16(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-溴-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照实施例15中c部分的方法，将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.21mmol)锂化(lithiated)并在-78℃用溴(约0.3ml)终止反应直至反应液颜色不褪去。按所述的方法处理和纯化，得到标题化合物，为吸湿性盐，将其用溶于甲醇中的1N NaOH中和。浓缩，在水中研磨，最后干燥得到标题化合物，为白色固体(0.29g，共35％),mp 195-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.30(s,1，芳香的CH),6.87(bd,J=7.6 Hz,1,NH),4.98(m,1,NCH),4.59(bs,2,2OH),4.16(m,1,NCH-i-Pr),3.54-3.35(m,4,2 CH2OH),2.02(m,6,CH),1.26(d,J=6.4 Hz,6,2 Me).
计算值C17H22N3O2Cl2Br:C,45.25 H,4.91；N,9.31；Cl,15.72,Br,17.71.实测值：C,45.28；H,4.96；N,9.22；Cl,15.67,Br,17.67.实施例17(1α,2α,4β)-[4,5,6-三氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照实施例15中c部分的方法,将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.21mmol)锂化，然后在-78℃用六氯乙烷(0.50g)处理。按所述方法处理和纯化后得到标题化合物，为白色盐酸盐(0.35g，共40％),mp 184-186℃；
              1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.27(bs,1,NH),7.42(s,1,芳香的CH),5.20(m,1,NCH),4.80-4.00(brd,2OH和1HCl),4.24(m,1,NCH-i-Pr),3.60-3.30(m,4,2CH2OH),2.00(m,6,CH),1.31(d,J=6.4 Hz,6,2Me).
计算值C17H22N3O2Cl3·1.0 HCl·1.2 H2O:C,43.93 H,5.51；N,9.04；Cl,30.51.实测值：C,43.99；H,5.86；N,8.98；Cl,30.74.实施例18(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-4-甲基-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇(实施例5,1.10g,3.31mmol)先后用咪唑(0.71g,10.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.10g,6.94mmol,97％)处理，15分钟后，加入甲醇并在真空下将挥发物除去。残留的固体通过硅胶层析纯化，用5-20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到易碎的泡沫状物(1.50g,85％),它通过TLC显示为均一的，NMR和质谱显示与结构相符。将上述化合物在无水四氢呋喃(15ml)的溶液于-78℃(干冰/丙酮)搅拌并用5分钟滴加仲丁基锂(Aldrich,8.9ml,0.90M在己烷中)处理。将产生的淤浆搅拌1小时，用甲基碘(0.5ml)处理15分钟，然后用1N HCl(8.0ml)终止反应并升温至室温。该混合物用氯仿(50ml)萃取，将有机萃取层干燥(硫酸钠)，并浓缩至干。经硅胶层析法纯化，以5-50％乙酸乙酯-己烷洗脱得层析均一的棕色油状物(1.48g,96％),NMR和质谱显示与结构相符。脱甲硅基反应可以通过在四氢呋喃(25ml)和1N HCl(2.5ml)中搅拌24小时完成。浓缩中和后的溶液(1N NaOH)并通过硅胶层析法纯化。用10％甲醇-乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为白色固体(0.55g,61％),mp 160-162℃；    1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.15(s,1，芳香的CH),6.55(bd,J=7.4 Hz,1,NH),4.96(m,1,NCH),4.58(t,J=5 Hz,2,2OH),4.13(m,1,NCH-i-Pr),3.56-3.39(m,4,2 CH2OH),2.47(s,3,Me),2.50(m,2,CH),2.01(m,4,CH),1.25(d,J=6.4 Hz,6,2 Me).
计算值C18H25N3O2Cl2:C,55.96 H,6.52；N,10.88；Cl,18.35.实测值：C,55.87；H,6.52；N,10.84；Cl,18.39.实施例19(±)-(1α,2β,4α)-4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇a)N-(3-环戊烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯
向3-环戊烯-1-羧酸(J.-P.Depres和A.E.Greene,J.Org.Chem.1984,49∶928-931；29.71g,0.261mol)、三乙胺(36.4ml)在叔丁醇(1L)中的溶液中加入二苯基磷酰叠氮化物(Aldrich,97％,74.0g,0.261mmol)。该溶液保持在60℃4小时。将氯化亚铜(1.3g)加入并在室温下继续搅拌18小时。将挥发物蒸发，残留物溶于二氯甲烷(1250ml)中，用10％碳酸钠(2×250ml)溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将挥发物蒸发，将残留物通过硅胶层析。用氯仿洗脱，从己烷中结晶得到标题化合物，白色结晶(22.63g,47％),mp 68-70℃。
计算值C10H17NO2:C,65.54 H,9.35；N,7.64.实测值：C,65.53；H,9.40；N,7.59.b)(±)-(1α,2β,4α)-4-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊二醇
向溶于二氯甲烷(110ml)的间-氯过苯甲酸(Aldrich,80％,12.98g,60.1mmol)冷却(冰浴)混合液中加入溶于二氯甲烷(110ml)的N-(3-环戊烯-1-基)氨基甲酸叔-丁酯(11.0g,60.1mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌18小时，又加入间-氯过苯甲酸(120mg)并继续搅拌2小时。将固体过滤，用二氯甲烷(25ml)洗，并将合并的滤液和洗液与无水氢氧化钙(Aldrich,98％,4.53g,60.1mmol)一起搅拌4小时。过滤出固体并将滤液浓缩得到白色蜡状固体。将该固体溶于1N硫酸溶液(120ml)-二噁烷(20ml)中并将该溶液于60℃保持3.5小时。将产生的溶液冷却，在真空下浓缩到60ml，并通过Amberlite IRA-400(OH形式)离子交换树脂(500ml)洗涤。用水(800ml)洗脱，并在真空下蒸发水得到(±)-(1α,2β,4α)-4-氨基-1,2-环戊二醇，为无色油状物(6.04g,87％),1H-NMR(DMSO-d6)与结构相符。通过实施例6中c部分描述的方法将该油状物转变成标题化合物。粗产物通过硅胶垫纯化，以10％甲醇-氯仿洗脱并用乙酸乙酯-甲醇结晶，得到标题化合物，为黄色结晶(6.34g,34％),mp 154-156℃。
计算值C11H12N2O2Cl2:C,43.02；H,3.94；N,9.12；Cl,23.09.实测值：C,43.08；H,3.97；N,9.07；Cl,22.99.c)(±)-(1α,2β,4α)-4-(4,5-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯
将(±)-(1α,2β,4α)-4-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基)-1,2-环戊二醇(该实施例中b部分，7.00g,22.8mmol)通过实施例6中所述的方法转变成标题化合物。通过硅胶柱纯化，以5％甲醇-氯仿洗脱得标题化合物，为褐色的油状物(4.68g,55％)。
计算值C16H16N2O4Cl2·0.05 EtOAc·0.25 H2O:C,51.19；H,4.48；N,7.37；Cl,18.65.实测值：C,51.12；H,4.46；N,7.42；Cl,18.78.d)(±)-(1α,2β,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯
将(±)-(1α,2β,4α)-4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(该实施例中c部分，4.62g,12.5mmol)按照实施例6中d部分的方法溴化，经从乙酸乙酯中固化后得到标题化合物，为白色固体(4.06g,73％),mp 151-152℃。
计算值C16H15N2O4Cl2Br:C,42.70；H,3.36；N,6.22；    全Cl,18.05.实测值：C,42.73；H,3.39；N,6.15；    全Cl,23.60.e)(±)-(1α,2β,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇
将(±)-(1α,2β,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二基二乙酸酯(该实施例中c部分，2.009,4.44mmol)按照实施例6中e部分的方法，可以转变并从水中固化后得到标题化合物，为白色固体(1.33g,82％),mp 230-235℃dec.。                          1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.92,and 7.96(两个s,1每个，2芳香的CH),5.61(d,J=2.6 Hz,1,OH),5.40-5.20(m,1 NCH),5.11(d,J=2.2 Hz,1,OH),4.104.0(m,2,2OCH),2.70-2.30(m，    重叠溶剂    ，2CH),2.05-1.85(m,2,2CH).
计算值C12H11N2O2Cl2Br:C,39.38；H,3.03；N,7.65；    全Cl,29.06.实测值：C,39.43；H,3.07；N,7.59；    全Cl,29.03.实施例20(±)-(1α,2β,4α)-4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇
将(±)-(1α,2β,4α)-4-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇(实施例19中e部分，400mg,1.09mmol)和异丙胺(Fluka,0.92ml,10.9mmol)在乙醇(10ml)-甲氧基乙醇(5ml)中的溶液回流24小时。再加入异丙胺(1.84ml)并继续回流48小时。将1N氢氧化钠(1.1ml)加入到冷却的溶液中并在真空下将挥发物去除。残余的白色固体经硅胶层析。用10％甲醇-氯仿洗脱，从水中分离得到(±)-(1α,2β,4α)-4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-环戊二醇，为白色固体(294mg,77％),mp 198-200℃。
    1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.84，和7.36(两个s,1每个,2芳香的CH),7.17(d,j=2.5Hz,1,NH),5.82(d,J=2.5 Hz,1,OH),5.20-5.00(m,1 NCH),4.99(d,J=2.5 Hz,1,OH),4.10-3.95(m,3,2OCH和CHNH),2.60-2.40(m,重叠溶剂    ,2CH),1.22(d,J=6.5 Hz,6,2CH3)
计算值C15H19N3O2Cl2Br·0.3H2O:C,51.53；H,5.65；N,12.02；
全Cl,20.28.实测值：C,51.45；H,5.61；N,12.02；    全Cl.20.28.实施例21(1α,2α,4β)-[4-(4-二甲基甲酰胺-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照实施例15中c部分的方法，将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.21mmol)锂化，然后在-78℃用二甲基氨基甲酰氯(0.35ml,3.80mmol)处理。0.5小时后，将反应物用1N HCl中和到pH为7，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)。浓缩并从乙酸乙酯中沉淀得到封闭的中间体，为白色固体(0.94g)，该固体可以直接用1N HCl(1.5ml)和四氢呋喃(15ml)按以前描述的方法去保护。将中和(1N NaOH)后的溶液浓缩并通过硅胶层析法纯化。用10％甲醇-氯仿洗脱得到为白色泡沫状物的标题化合物(0.42g，其71％),mp＞250℃，分解；                                        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.29(s,1，芳香的CH),6.74(d,J=7.6 Hz,1,NH),5.20(m,1,CHN),4.59(t,J=4.9 Hz,2OH),3.34,2.76(每个s，每个3,2Me),2.00(m,1,CH),1.24,1.22(每个d,J=6.5,6.4 Hz,2Me).计算值    C20H28N4O3Cl2·0.40 H2O:C,53.31；H,6.44；N,12.43；Cl,15.74.实测值：C,53.27；H,6.42；N,12.42；Cl,15.89.实施例22(1α,2α,4β)-[4-(4-羧基-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照实施例15中c部分的方法，将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.21mmol)在-78℃下锂化，搅拌0.5小时，然后于-78℃将二氧化碳(利用干冰升华并通过氯化钙干燥管通入)通入反应液中2小时。将产生的淤浆小心(CO2放出)调pH到1(冰/1NHCl)，用二氯甲烷萃取，并浓缩至干。按实施例19中描述的方法将粗的羧酸去保护，浓缩，并在Lichroprep RP-18反相硅胶(40-63μm,50g)柱上纯化，用10％甲醇-水洗脱得到标题化合物(0.50g,50％)，为易碎的固体，mp＞250℃(分解)；
          1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.00(s,1，芳香的CH),6.35(d,J=7Hz,1,NH),4.95(m,1,CHN),4.65(bs,2OH),4.05(m,1,CHN),3.60-3.00(m,4,2CH2OH),2.10-1.80(m,6,CH),1.20(d,J=6.5Hz,6,2Me).
计算值C18H22N3O4Cl2Na·1.10 H2O:C,47.19；H,5.32；N,9.17；Cl,15.48；实测值：C,47.46；H,5.25；N,9.13；Cl,15.12.实施例23(1α,2α,4β)-[4-(4-氟-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照实施例15中c部分的方法，将(6a’-α,8a'-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.21mmol)锂化，然后用N-氟苯磺酰亚胺(0.70g,2.21mmol,Allied Signal Corp.)反应，并搅拌1小时。将反应混合物中和至pH 7(1N HCl)，浓缩至干，然后用硅胶层析纯化。用二氯甲烷洗脱，得到0.70g(6a’-α,8a’-α,7’-α)-4-氟-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑和初始原料2∶1的混合物。将该混合物按照实施例20中描述的方法去保护，然后用乙酸酐(1.5ml)和吡啶(20ml)搅拌过夜酰化。按照实施例1中e部分描述的方法处理，层析，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱除去低Rf值的4-H-苯并咪唑。依照实施例1中f部分描述的方法进行去酰化。粗产物经层析，用10％甲醇-氯仿洗脱，从乙醇-水中结晶得到标题化合物，为白色结晶固体(0.140g，共15％),mp 209-211℃；
                                  1H-NMR(DMSO-d6)5:7.18(s,1，芳香的CH),6.81(bd,J=7.4Hz,1,NH),4.98(m,1,NCH),4.58(t,J=5Hz,2,2OH),4.07(m,1,NCH-i-Pr),3.58-3.32(m,4,2CH2OH),2.02(m,6,CH),1.25(d,J=6.4Hz,6,2Me).
计算值    C17H22N3O2Cl2F:C,52.32 H,5.68；N,10.77；Cl,18.17.实测值：C,52.38；H,5.72；N,10.68；Cl,18.09.实施例24(1α,2α,4β)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
(6a’-α,8a’-α,7’-α)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑
依照实施例15中c部分的方法，将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(0.50g,1.05mmol)在四氢呋喃(7ml)中锂化，然后用溴化铜(Ⅰ)(0.100g,0.11mmol)处理。将上述黑色反应混合物用异戊二烯溴(0.60ml,5.55mmol)处理并在-78℃下搅拌5小时,TLC(硅胶板，用50％乙酸乙酯-己烷展开)表示有大约10％初始原料存在。将反应混合物中和到pH为7，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩至干。硅胶层析纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱得到(6a’-α,8a’-α,7’-α)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑，为白色固体(0.40g,74％),mp141-143℃。
计算值    C27H37N3O2Cl2:C,64.02；H,7.36；N,8.30；Cl,14.00.实测值：C,64.12；H,7.43；N,8.25；Cl,13.92.b)(1α,2α,4β)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
按照在实施例20中描述的方法将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(0.300g，实施例27,a部分)去保护。硅胶层析纯化，用10％甲醇-氯仿洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.140g,65％),mp90-92℃；
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.20(s,1芳基-H),6.56(d,J=7.3 Hz,1,NH),4.97(m,1,CHN),4.72,4.50(每个bs，每个1,=CH2),4.58(t,J=5.10Hz,2OH),4.04(m,1,CHN),3.68-3.42(m,4,2CH2OH),3.68(bs,2,CH2),2.03(m,6,CH),1.74(s,3,CHMe),1.25(d,J=6.4Hz,6,2Me).
计算值    C21H29N3O2Cl2·0.30 H2O:C,58.41；H,6.91；N,9.73；Cl,16.42.实测值：C,58.41；H,6.88；N,9.77；Cl,16.48.实施例25(1α,2α,4β)-[4-(2-甲基-1-丙基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇
将(6a’-α,8a’-α,7’-α)-[4-(2-甲基-1-丙烯基)-5,6-二氯-1-[六氢螺(环己烷-1,3’-1H-环戊[e][1,3]二氧杂庚因)-7’-基]-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(0.40g，实施例28中a部分方法制得)溶解于乙醇(25ml)中，用10％钯-炭(60mg)处理，然后在Parr振摇器上于40psi压力下氢化反应12小时。将催化剂在减压下通过硅藻土过滤掉。所得无色滤液浓缩至干并按实施例20中描述的方法解封。经硅胶层析，以10％甲醇-氯仿洗脱并从乙醇-水中重结晶得到标题化合物，为白色固体(0.160g,51％),mp100-102℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.16(s,1，芳基-H),6.51(d,J=7.3Hz,1,NH),4.96(m,1,CHN),4.58(t,J=5.0 Hz,2OH),4.58(m,1,CHN),3.68-3.42(m,4,2CH2OH),2.87(d,J=7 Hz,2,CH2CHMe2),2.18-1.95(m,7,CH),1.25(d,J=6.7Hz,6,2Me),0.89(d,J=6.6 Hz,6,2Me).
计算值C21H31N3O2Cl2·1.0H2O:C,56.50H；7.45；N,9.41；Cl,15.88.实测值：C,56.48；H,7.44；N,9.26；Cl,15.76.实施例26：片剂
以下制剂A、B和C是通过将含有povidone溶液的组分进行湿法制粒，随后加入硬脂酸镁并压片而制备。制剂A
                          mg/片活性组份                      250乳糖B.P.                      210Povidone B.P.                 15羟乙酸淀粉钠                  20硬脂酸镁                      5
                          500制剂B
                          mg/片活性组份                      250乳糖B.P.                      150AvicelpH 101                  60Povidone B.P.                 15羟乙酸淀粉钠                  20硬脂酸镁                      5
                          500制剂C
                          mg/片活性组份                      100乳糖B.P.                      200淀粉                          50Povidone                        5硬脂酸镁                        4
                            359
下面制剂D和E是将混合的组份直接压片制成。在制剂E中的乳糖是直接压制型(Dairy Crest-“Zeparox”)。制剂D
                            mg/片活性组份                        250预先凝胶化的淀粉NF 15           150
                            400制剂E
                            mg/片活性组份                        250乳糖B.P.                        150Avicel                          100
                            500制剂F(控释制剂)
该制剂是通过将含有Povidone溶液的组份进行湿法制粒，随后加入硬脂酸镁并压制而制备。
                            mg/片活性组份                        500羟丙基甲基纤维素                112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P.                        53Povidone B.P.                   28硬脂酸镁                        7
                            700
药物大约在6-8小时时开始释放，12小时以后释放完毕。实施例27：胶囊制剂制剂A
胶囊制剂是通过上述实施例1中制剂D中的活性成份混合并装入由两部分组成的硬明胶胶囊制成。用相似的方法制备制剂B(见下)。制剂B
                            mg/胶囊活性组份                        250乳糖B.P.                        143羟乙酸淀粉钠                    25硬脂酸镁                        2
                            420制剂C
                            mg/胶囊活性组份                        250大粒凝胶4000 B.P.               350
                            600
制剂C胶囊的制备是通过熔化大粒凝胶4000B.P.，接着将活性组份分散于熔化物中，然后把熔化混合物填充入由二部分组成的硬明胶胶囊中而得。制剂D
                         mg/胶囊活性组份                     250卵磷脂                       100花生油                       100
                         450
制剂D胶囊的制备是通过将活性组份分散于卵磷脂和花生油中并将分散物填入软的、有弹性的明胶胶囊中而得。制剂E(控释胶囊)
以下控释胶囊制剂的制备是通过使用一种挤压机将组份a、b和c挤压在一起，随后在球型模具中挤压成型并干燥。将干燥后的小丸包上释放控制膜(d)，然后填充于由两部分组成的硬明胶胶囊内。
                         mg/胶囊(a)活性组份                  250(b)微晶纤维素                125(c)乳糖B.P.                  125(d)乙基纤维素                13
                         513实施例28：注射用制剂制剂A
                         mg
活性组份                 200
盐酸溶液0.1M或氢氧化
钠溶液0.1M适量到pH为     4.0到7.0
无菌水适量到             10ml
将活性组份溶解在大部分水中(35℃-40℃)，用盐酸或氢氧化钠调pH值在4.0和7.0之间。用水加入达到所需体积，通过无菌微孔滤器过滤到无菌的10ml琥珀色管制瓶中(类型1)并经无菌密封封口。制剂B
活性组份                      125mg
无菌的、无热源的、pH为7
的磷酸盐缓冲液，适量加到      25ml实施例29:肌肉内注射剂
活性组份                      200mg
苯甲醇                        0.10g
Glycofurol 75                 1.45g
注射用水加适量到              3.00ml
将活性组份溶解于glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，加水到3ml。将混合物通过一个无菌微孔过滤器过滤并封入无菌的3ml琥珀色管式瓶中(类型1)。实施例30：糖浆剂
活性组份                      250mg
山梨醇溶液                    1.50g
甘油                          2.00g
苯甲酸钠                      0.005g
香料，peach 17.42.3169        0.0125ml
纯水适量到                    5.00ml
将活性组份溶解在由甘油和大部分纯水组成的混合液中。然后将苯甲酸钠水溶液加入到上述溶液中，接着加入山梨醇溶液，最终加入香料。加入纯净水到所需体积并混合均匀。实施例31：栓剂
                              mg/胶囊栓剂
活性组份                      250
硬脂肪，B.P.(Witepsol
H15-Dynamit Nobel)            1770
                              2020
将五分之一的Witepsol H15在一个带蒸汽套的平锅中于45℃(最高)熔化。把活性组份通过一个200μM的滤网过滤并在用装有切割头的Silverson混合下加到熔化的基质中，直到均匀分散为止。保持混合物温度在45℃，将剩余的Witepsol H15加到混悬剂中并搅拌保证均一混合。将全部混悬物通过一个250μm的不锈钢筛子过筛，并不断地搅拌，冷却到40℃。在38-40℃，将混合好的2.02g混合物填入合适的2ml的塑料模具中。将该栓剂冷却到室温。实施例32：阴道栓剂
                         mg/阴道栓
活性组份                 250
脱水右旋糖               380
马铃薯淀粉               363
硬脂酸镁                  7
                         1000
将上述组份直接混合并通过把混合好的成分直接压制而制备阴道栓。实施例33抗病毒活性(a)CMV测定
人类巨细胞病毒(HCMV)是利用MRC5(人类胚胎的肺)细胞单层在多孔碟上进行测定的。使用的是标准CMV株AD169。化合物的活性是通过空斑减少试验测定，其中用HCMV混悬物感染细胞单层，然后用营养的羧甲基纤维素以胶的形式涂层保证病毒没有扩散整个培养基。将已知摩尔浓度范围的化合物结合在营养物质涂层中。在每一药物浓度下的空斑数是以对照物的百分比表示，并画出剂量-效应曲线。(b)细胞毒性
细胞毒性是用细胞抑制测定评价将生长于96-孔微滴定平皿上的Vero细胞暴露于不同稀释度的药物，并且细胞生存性是利用每天在同样的培养基上对四唑每天(trtrazolium day)(MTT)的吸收进行测定的。在96小时细胞的生存性50％受到抑制所需的浓度称为CCID50。

Claims (15)

1．式(Ⅰ)化合物和其几何异构体或混合物以及其生理官能衍生物：
Figure A9719265800021
其中：R1代表H、C1-4烷基和C3-5环烷基；R2代表H、C1-4烷基；或R1和R2与氮一起形成一个4或5元的杂环；R3代表BR4或R4，其中B代表一个桥基-C(O)NH-、-C(O)NC1-4烷基或-C(O)O-和R4代表H、C1-4烷基、C2-6链烯基或卤素(优选为氟)；和每个n独立选自0、1或2(优选为0或1)的整数。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1为环丙基和R2为H。
3．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1或R2为H和另一个R1和R2基团代表异丙基。
4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1或R2为H和另一个R1或R2基团代表叔丁基。
5．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2和氮一起形成一个氮杂环丁烯基(azetidenyl)。
6．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R3为F和n为0或1。
7．按照权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R3为C1-4烷基或C2-6链烯基和n为0或1。
8．按照权利要求1到6的任何一项的式(Ⅰ)化合物，为1α,2α,4β或1β,2β,4α几何形式。
9．按照权利要求6的式(Ⅰ)化合物，选自：
(1α,2α,4β)-4-[5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(氮杂环丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；和
(1b,2b,4a)-4-[5,6-二氯-2-(叔丁基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1,2-环戊二醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(环丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
(1α,2α,4β)-[4-(4-氟-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑-1-基)-1,2-亚环戊基]二甲醇；
10．按照权利要求1到9任何的一项的式(Ⅰ)化合物用于治疗中。
11．对包括人在内的感染的哺乳动物病毒感染的症状或后果的预防或治疗的方法，该方法包括用按照权利要求1到9的任何一项的式(Ⅰ)化合物的有效治疗剂量来治疗所述动物。
12．权利要求1至9的任一项的式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。
13．药用制剂，它包括权利要求1至9任一项的式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体。
14．生产权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物或其生理上官能衍生物的方法，所述方法包括：(A)使式(Ⅱ)化合物
Figure A9719265800041
(其中R1、R2和R3与上述定义相同)与式(Ⅲ)化合物或其保护形式反应：
Figure A9719265800042
(其中L为离去基团和n与上述定义相同)；(B)使式(Ⅳ)一个化合物(其中n和R3与上述定义相同)或其被保护形式与一种或多种合适的试剂反应，并/或在一定条件下将式(Ⅳ)化合物转变为式(Ⅰ)化合物；
Figure A9719265800043
(C)使式(Ⅴ)化合物或其被保护形式(其中L1为离去基团，优选为卤素，例如Cl、Br、F和I,R3和n与上述定义的相同)反应：
Figure A9719265800051
15．式(Ⅴ)化合物
Figure A9719265800052
其中L1代表卤素；R3代表I、Cl、Br、F、CH3或H,n为0、1或2的整数。
CN97192658A 1996-01-05 1997-01-03 具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物 Pending CN1212683A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9600142.5 1996-01-05
GBGB9600142.5A GB9600142D0 (en) 1996-01-05 1996-01-05 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1212683A true CN1212683A (zh) 1999-03-31

Family

ID=10786609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97192658A Pending CN1212683A (zh) 1996-01-05 1997-01-03 具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5998398A (zh)
EP (1) EP0886635A1 (zh)
JP (1) JP2000503017A (zh)
KR (1) KR19990077040A (zh)
CN (1) CN1212683A (zh)
AP (1) AP9801287A0 (zh)
AU (1) AU1438997A (zh)
BR (1) BR9706938A (zh)
CA (1) CA2241893A1 (zh)
CZ (1) CZ212798A3 (zh)
EA (1) EA199800527A1 (zh)
GB (1) GB9600142D0 (zh)
HU (1) HUP9900580A3 (zh)
IS (1) IS4791A (zh)
NO (1) NO983089L (zh)
OA (1) OA10706A (zh)
PL (1) PL327686A1 (zh)
TR (1) TR199801290T2 (zh)
WO (1) WO1997025316A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
DE69819695D1 (en) 1997-02-13 2003-12-18 Glaxo Group Ltd Benzimidazolderivate
NZ502882A (en) 1997-07-30 2002-02-01 Glaxo Group Ltd Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
CN1623984A (zh) * 1999-12-27 2005-06-08 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
JP5066514B2 (ja) * 2005-03-14 2012-11-07 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
GB201223265D0 (en) * 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US4996308A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group
ZA894534B (en) * 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB8926417D0 (en) * 1989-11-22 1990-01-10 Wellcome Found Heterocyclic compounds
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH03223264A (ja) * 1990-01-30 1991-10-02 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なシクロペンタン誘導体及びその製造法
US5248672A (en) * 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
EP0521463A3 (en) * 1991-07-04 1993-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
JPH05141464A (ja) * 1991-11-15 1993-06-08 Kajima Corp 積層ゴム支承及び該積層ゴム支承を用いた構造物の振動制御装置
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU5447094A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Regents Of The University Of Michigan, The Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents
US5399580A (en) * 1993-03-08 1995-03-21 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides-uses
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
PL319440A1 (en) * 1994-09-09 1997-08-04 Wellcome Found Analoques of antiviral nuceosides containing substituted benzimidazoles attached to the carbocyclic ring

Also Published As

Publication number Publication date
NO983089L (no) 1998-09-01
BR9706938A (pt) 1999-04-06
NO983089D0 (no) 1998-07-03
US5998398A (en) 1999-12-07
KR19990077040A (ko) 1999-10-25
CZ212798A3 (cs) 1998-12-16
AU1438997A (en) 1997-08-01
EA199800527A1 (ru) 1999-02-25
IS4791A (is) 1998-06-30
TR199801290T2 (xx) 1998-09-21
EP0886635A1 (en) 1998-12-30
WO1997025316A1 (en) 1997-07-17
HUP9900580A3 (en) 2000-01-28
JP2000503017A (ja) 2000-03-14
CA2241893A1 (en) 1997-07-17
PL327686A1 (en) 1998-12-21
OA10706A (en) 2001-05-08
GB9600142D0 (en) 1996-03-06
AP9801287A0 (en) 1998-09-30
HUP9900580A2 (hu) 1999-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1274700C (zh) 核苷酸类似物组合物
CN1052010C (zh) 苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途以及含该衍生物的药物制剂
CN1155600C (zh) 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
CN1033701C (zh) 9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法
CN101370787B (zh) 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
CN1134439C (zh) 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1036651C (zh) 喹诺酮衍生物的制备方法
TWI635085B (zh) 經雙環取代之尿嘧啶類及其用途
CN1045088C (zh) 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物
CN102892766B (zh) 激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法
CN1045089C (zh) 2－(2－氨基－1,6－二氢－6－氧代－嘌呤－9－基)甲氧基－1,3－丙二醇衍生物
CN1478087A (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1219131A (zh) 作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN102014927A (zh) 作为抗炎药的含硼的小分子
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
WO2008134035A1 (en) Alpha-unsubstituted arylmethyl piperazine pyrazolo[1,5-a] pyrimidine amide derivatives
CN1169149A (zh) 止痛组合物
CN1212683A (zh) 具有抗病毒活性的2－氨基－5,6－二氯苯并咪唑衍生物
TW201710250A (zh) 經取代之喹喏啉衍生物
CN1906196A (zh) 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
CN1214049A (zh) 治疗性化合物
CN101341150A (zh) 硝基咪唑化合物
CN1030753A (zh) 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法
CN1164855A (zh) 含有连接碳环的取代苯并咪唑碱的抗病毒核苷类似物
CN1236364A (zh) 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication