EA023009B1 - Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции - Google Patents

Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA023009B1
EA023009B1 EA201390425A EA201390425A EA023009B1 EA 023009 B1 EA023009 B1 EA 023009B1 EA 201390425 A EA201390425 A EA 201390425A EA 201390425 A EA201390425 A EA 201390425A EA 023009 B1 EA023009 B1 EA 023009B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
present
agents
virus
genotype
Prior art date
Application number
EA201390425A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390425A1 (ru
Inventor
Ят Сунь Ор
Цзюнь Ма
Гоцян Ван
Цзян Лун
Бинь Ван
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45817947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023009(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Энанта Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201390425A1 publication Critical patent/EA201390425A1/ru
Publication of EA023009B1 publication Critical patent/EA023009B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/123—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, ниже представленному формулой, которое ингибирует активность сериновой протеазы, в частности активность NS3-NS4A протеазы вируса гепатита С (HCV). Далее, соединение изобретения препятствует жизненному циклу вируса гепатита С и также является пригодным в качестве противовирусного агента. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, для введения субъекту, страдающему от HCV инфекции. Соединение изобретения предназначается для лечения HCV инфекции у субъекта введением фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения

Description

Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/385058, поданной 21 сентября 2010 г., предварительной патентной заявки США № 61/499994, поданной 22 июня 2011 г., и предварительной патентной заявки США № 61/504616, поданной 5 июля 2011 г. Описание приведенных выше предварительных заявок включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Соглашение на совместные исследования
Изобретения, описанные в настоящей заявке, осуществлены или проведены по поручению Епайа РЬаттасеийсак, 1пс. и ЛЬЬоН ЬаЬогаЮпск. которые являются сторонами соглашения на совместные исследования, которое является действующим в или до даты, когда настоящие изобретения были получены или настоящие изобретения были осуществлены как результат действий, предпринятых в пределах объема соглашения на совместное исследование.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению, ингибирующему протеазу вируса гепатита С (НСУ) и фармацевтической композиции для лечения НСУ инфекции.
Уровень техники настоящего изобретения
НСУ является главной причиной гепатита, отличного от гепатитов А и В, и все более возрастающей серьезной проблемой общественного здравоохранения и в развитых, и в развивающихся странах. Предполагается, что вирусом инфицировано более 200 миллионов людей по всему миру, что превосходит число индивидуумов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (Н1У) приблизительно в пять раз. НСУ инфицированные пациенты из-за большого процента индивидуумов, страдающих от хронических инфекций, подвержены высокому риску развития цирроза печени, последующей гепатоклеточной карциномы и заболевания печени, ведущего к смерти. НСУ является самой распространенной на Западе причиной гепатоцеллюлярного рака и того, что пациентам требуется трансплантация печени.
Существуют значительные препятствия для разработки анти-НСУ терапевтических средств, которые включают, но без ограничения, жизнестойкость вируса, генетическую изменчивость вируса в процессе репликации в хозяине, высокую скорость возникновения мутантов, устойчивых к лекарственным средствам, и отсутствие репродуцируемых инфекционных культуральных систем и моделей небольших животных для НСУ репликации и патогенеза. В большинстве случаев, принимая во внимание легкое протекание инфекции и сложные биологические процессы печени, должны быть тщательно рассмотрены противовирусные лекарственные средства, которые, вероятно, обладают значительными побочными эффектами.
В настоящее время существуют только две одобренные терапии НСУ инфекции. Первоначальный режим терапии обычно включает 3-12-месячный курс внутривенного введения интерферона-α (ΙΡΝ-α), тогда как новый одобренный способ лечения второго поколения включает совместное лечение ΙΡΝ-α и обычными противовирусными нуклеозидными миметиками, подобными рибавирину. Оба данных способа лечения имеют побочные действия, связанные с интерфероном, а также низкую эффективность в отношении НСУ инфекций. Существует необходимость в разработке эффективных противовирусных агентов для лечения НСУ инфекции в случае низкой переносимости и неудовлетворительной эффективности существующих терапий.
В популяции пациентов, где большинство индивидуумов являются хронически инфицированными и у которых отсутствуют симптомы, и невозможно предсказать дальнейшее течение болезни, эффективное лекарственное средство желательно должно обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем при имеющихся в настоящее время способах лечения. Неструктурный белок-3 (N83) гепатита С представляет собой протеолитический фермент, необходимый для процессинга вирусного полипротеина и затем вирусной репликации. Несмотря на огромное количество вариантов вирусов, связанных с НСУ инфекцией, активный сайт N83 протеазы остается высококонсервативным, таким образом делая его ингибирование привлекательным способом вмешательства. Недавний успех лечения ингибиторами Н1У протеазы поддерживает концепцию, при которой ингибирование N83 является ключевым способом для борьбы с НСУ.
НСУ представляет собой РНК вирус семейства йаутбае. НСУ геном имеет оболочку и содержит одноцепочечную молекулу РНК, состоящую из приблизительно 9600 пар оснований. Он кодирует полипептид, состоящий из приблизительно 3010 аминокислот.
НСУ полипротеин подвергается процессингу пептидазой вируса и хозяина до 10 небольших пептидов, которые выполняют ряд функций. Имеются три структурных белка: С, Е1 и Е2. Р7 белок осуществляет известную функцию и состоит из высоковариабельной последовательности. Имеются шесть неструктурных белков. N82 представляет собой цинкзависимую металлопротеиназу, которая функционирует в сочетании с частью N83 белка. N83 объединяет две каталитические функции (отличные от его ассоциата с N82): сериновая протеаза на Шконце, которая требует №4Л в качестве кофактора, и АТФазазависимая геликазная функция на карбоксильном конце. №4Л представляет собой сильно связанный, но нековалентный кофактор сериновой протеазы.
- 1 023009
Ν83/4Α протеаза отвечает за расщепление четырех сайтов вирусного полипротеина. Ν83-Ν84Α расщепление является автокаталитическим, происходящим в цис-положении. Все три оставшихся гидролиза, Νδ4Α-Νδ4Β, Ν84Β-Ν85Α и Ν85Α-Ν85Β, происходят в транс-положении. N83 представляет собой сериновую протеазу, которую структурно классифицируют как химотрипсинподобную протеазу. Тогда как Νδ сериновая протеаза сама обладает протеолитической активностью, НСУ протеазный белок не является эффективным ферментом с точки зрения катализирующего полипротеинового расщепления. Было показано, что для этого усиления требуется центральная гидрофобная область Ν84Α белка. Образование комплекса Ν83 белка с Ν84Α, по-видимому, является необходимым для этапов процессинга, увеличивая протеолитическую активность во всех сайтах.
Общая стратегия для разработки противовирусных агентов заключается в дезактивации кодируемых вирусом ферментов, включая Ν83, которые являются важными для репликации вируса. Современные попытки, направленные на обнаружение Ν83 протеазных ингибиторов, рассмотрены δ. Тап, Α. Раизе, Υ. δΗί, Ν. 8опспЬсг§, Нсраййз С ТИсгарсиОсз: Сиггеп! 8!а!из апй Ешегдтд 81га1сдюз, №1игс Кеу. □гну Όί3εον. 1, 867-881 (2002).
Сущность настоящего изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения. Более конкретно, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Соединения или фармацевтическая композиция настоящего изобретения предназначены для лечения вирусной инфекции, в частности инфекции гепатита С, у нуждающегося в данном лечении субъекта.
Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут ясны из подробного описания, которое последует далее. Понятно однако, что подробное описание при указании предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведено только с целью иллюстрации, но не ограничения. Различные изменения и модификации в пределах объема настоящего изобретения станут ясны специалисту в данной области техники из подробного описания.
Подробное описание настоящего изобретения
Первый вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное формулой, как описано выше или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Неожиданно было обнаружено, что соединение настоящего изобретения может значительно ингибировать или подавлять определенные варианты НСУ генотипа 1 и 3 (например, варианты генотипа 1а К155К, Ό168Ε или О168У, варианты генотипа 1Ь К155К или О168У или варианты генотипа 3а 8138Т, А166Т или О168К). Клинические испытания и анализы с применением клеток с репликонами обнаружили НСУ варианты, которые являются устойчивыми ко многим известным ингибиторам протеаз. Например, показано, что К155К варианты обладают низкоуровневой устойчивостью к телапревиру и боцепревиру и обладают высокой степенью устойчивости к ΒΙΤΝ 2061 и данопревиру (ΙΤΜΝ-191). См. Ваг1с1з с! а1., 1оигпа1 оГ тГеейоиз й1зсазсз 198: 800-807 (2008). См. также Би с! а1., Αп!^т^с^οЬ^а1 адсп!з апй сйстоШегару, 48: 2260-2266 (2004); и 2йои с! а1., 1оигпа1 оГ Ью1о§юа1 сйсш1з1гу, 282: 22619-22628 (2007). Рост концентрации вируса в крови, который часто указывает на терапевтическую неудачу, наблюдался у пациентов, подвергаемых лечению данопревиром после появления К155К вариантов. См. №№№.ηа!аρ.ο^§/2010/ΑΑδ^^/ΑΑδ^^_84.й!т (61Ш Αппиа1 Мсейпд оГ !йс Αη^Γκπιι Αззοс^а!^οп Гог 1йс 8!ийу оГ Шег О1зеазсз, Βοз!οп, ΜΑ, Ос!оЬсг 30 - ^νο^ί 3, 2010). Аналогично, рост концентрации вируса в крови сообщался для пациентов, подвергаемых лечению ванипревиром (МК-7009). К155К или Э168У варианты были обнаружены у данных пациентов, предполагая устойчивость или пониженную чувствительность данных вариантов к ванипревиру. См. тетете.ηа!аρ.ο^§/2009/ΕΑδ^/ΕΑδ^_27.й!т (ΕΑδΤ 44ΐ1ι Αппиа1 Мсейпд, Αρτϊ1 2009, СорспЪадсп, Эсптагк). Более того, НСУ варианты, содержащие К155К, были обнаружены в качестве преобладающих квазивидов у некоторых ранее не лечимых пациентов. См. 8а11оит с! а1., ΑπΙίνίΓπ1 гезсагсй 87: 272-275 (2010). Соответственно со значительно повышенной ингибирующей активностью относительно дикого типа, а также вариантов соединения настоящего изобретения дают возможность эффективного лечения инфекций широкого спектра НСУ.
Соединение настоящего изобретения может вводиться пациентам, инфицированным или содержащим данные варианты эффективного количества соединения настоящего изобретения. Данные пациенты могут быть ранее не подвергавшимися лечению пациентами или пациентами, подвергавшимися ранее лечению. В одном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, содержит вариант, выбран- 2 023009 ный из вариантов генотипа 1а К155К, Ό168Ε или И168У, вариантов генотипа 1Ь К155К или И168У или вариантов генотипа 3а А166Т или Ц168К. В другом варианте осуществления пациент содержит НСУ вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 К155К или И168У или вариантов генотипа 3 Ц168К. Например, пациент может содержать вариант, выбранный из вариантов генотипа 1а К155К или И168У, вариантов генотипа 1Ь К155К или И168У или вариантов генотипа 38 Ц168К. В еще одном варианте пациент содержит вариант, выбранный из вариантов генотипа 1 К155К или И168У, например вариантов генотипа 1а К155К или И168У или вариантов генотипа 1Ь К155К или И168У. В одном примере пациент содержит вариант генотипа 1 К155К (например, вариант генотипа 1а или 1Ь К155К). В другом примере пациент содержит вариант генотипа 1 И168У (например, вариант генотипа 1а или 1Ь И168У).
Пациенты, подвергаемые лечению, могли ранее получать, но неудачно, лечение, включающее другой НСУ протеазный ингибитор. Другой НСУ протеазный ингибитор(ы), применяемый в предшествующем лечении, может быть выбран из, например и без ограничений, телапревира, боцепревира, данопревира, ванипревира, нарлапревира, ТМС-435 (Т1Ьо1се), ΒΙΕΝ 2061 (ВосНппдсг 1пдс1Нс1т). ΒΙ-201335 (ВоеЬгтдсг 1и§сШс1т), ΒΜδ-650032 (ΒΜδ) или их комбинации.
Не ограничивая настоящее изобретение любой конкретной теорией, пациенты, подвергаемые ранее лечению, могут содержать устойчивые варианты или иметь склонность к ΗСV мутациям и, как результат, быть менее чувствительными к другим протеазным ингибиторам (например, телапревиру, боцепревиру, данопревиру, ванипревиру, нарлапревиру, ТМС-435 (Т1Ьо1се), ΒΙΕΝ 2061 (ΒοсЬ^^η§с^ 1п§сШс1т), ΒΙ-201335 (ΒοΠιπη^Γ 1п§сШс1т), ΒΜδ-650032 (ΒΜδ) или их комбинации). Соединение настоящего изобретения может применяться для лечения ΗСV пациентов, инфицированных вирусами генотипа 3 ΗСV. Данные способы основаны на неожиданном результате, что соединение настоящего изобретения является эффективным при ингибировании ΗСV вирусов генотипа 3, включая определенные варианты (например, А166Т, Ο168Κ или δ138Τ варианты) и включает введение указанным пациентам эффективного количества соединения настоящего изобретения. Соединение настоящего изобретения может быть использовано для получения лекарственного средства для лечения НСУ вариантов. Например, пациенты, подвергаемые лечению, могут быть инфицированы или содержать варианты, выбранные из вариантов генотипа 1а К155К, Ό168Ε или Ό 168ν, вариантов генотипа 1Ь К155К или И168У или вариантов генотипа 3а А166Т или Ο168Κ. Соединение настоящего изобретения может быть полезным для получения лекарственного средства для лечения НСУ пациентов, ранее подвергавшихся лечению, но неудачно, включающему другой НСУ протеазный ингибитор (например, телапревир, боцепревир, данопревир, ванипревир, нарлапревир, ТМС-435 (Т1Ьо1се), ΒΙΕΝ 2061 (ΒοсЬ^^η§с^ 1п§сШс1т), ΒΙ-201335 (ΒοсЬ^^п§с^ 1п§с1Ьс1т), ΒΜδ-650032 (ΒΜδ) или его комбинацию). Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть полезно для получения лекарственного средства для лечения НСУ пациентов, инфицированных НСУ генотипа 3 (включая варианты генотипа 3, такие как варианты генотипа 38 А166Т, Ц168К или δ138Τ).
Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими анти-НСУ агентами, такими как НСУ полимеразные ингибиторы, НСУ протеазные ингибиторы, НСУ Νδ5Α ингибиторы, СЭ81 ингибиторы, циклофилиновые ингибиторы, ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (ΙΚΕδ) или любой их комбинации. Интерферон, рибавирин или оба можно применять при данном лечении. Например, соединение настоящего изобретения может дополнительно вводиться пациенту вместе с пегинтерферон-альфа и рибавирином. Различные агенты можно вводить одновременно или последовательно. Частота дозирования каждого агента в режиме лечения может быть одинаковой или различной. Например, соединение настоящего изобретения можно вводить один раз в день и рибавирин можно вводить дважды в день.
Соединение настоящего изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического агента или применять в комбинации с одним или более агентами для лечения или предотвращения инфекций гепатита С или симптомов, связанных с НСУ инфекцией. Другие агенты, которые будут вводить в комбинации с соединением или комбинацией соединения настоящего изобретения, включают агенты для заболевания, вызванного НСУ инфекцией, которые подавляют репликацию НСУ вируса прямыми или опосредованными механизмами. Они включают агенты, такие как модуляторы иммунной системы хозяина (например, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, СрО олигонуклеотиды и подобные), циклофилины (например, ИсЬю 025) или противовирусные соединения, которые ингибируют клеточные функции хозяина, такие как инозинмонофосфатдегидрогеназа (например, рибавирин и подобные). Также включены цитокины, которые модулируют иммунную функцию. Также включены вакцины, содержащие НСУ антигены или комбинации антигена со вспомогательным веществом против НСУ. Также включены агенты, которые взаимодействуют с клеточными компонентами хозяина, блокируя синтез вирусных белков ингибированием стадии трансляции НСУ вирусной репликации, инициированной участком внутренней посадки рибосомы (ΙΚΕδ), или блокируя созревание вирусных частиц и высвобождая агенты, направленные против виропоринового семейства мембранных белков, такие как, например, НСУ Р7 и подобные. Другие агенты, которые будут вводить в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают любой агент или комбинацию агентов, которая ингибирует репликацию НСУ воздействием на белки вирусного генома, участвующие в репликации вируса. Данные агенты включают, но без ограничения, другие ингибиторы НСУ РНК зави- 3 023009 симой РНК полимеразы, такие как, например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного типа, описанные в ν00190121(Ά2) или патенте США № 6348587В1, или ν00160315, или ν00132153, или ненуклеозидные ингибиторы, такие как, например, бензимидазольные ингибиторы полимеразы, описанные в ЕР 1162196А1 или \ν00204425. или ингибиторы НСУ протеазы, такие как, например, ингибиторы пептидомиметического типа, такие как ΒΙΕΝ2061 и подобные, или ингибиторы НСУ хеликазы.
Другие агенты, которые будут вводить в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают любой агент или комбинацию агентов, которые ингибируют репликацию других вирусов у индивидуумов, инфицированных несколькими вирусами. Данные агенты включают, но без ограничения, агенты при заболевании, вызванном инфекцией гепатита В (НВУ), или агенты при заболевании, вызванном инфекцией вируса иммунодефицита человека (Н1У)
Соответственно соединение настоящего изобретения может использоваться для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из модулятора иммунитета хозяина и второго противовирусного агента или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения. Примеры модуляторов иммунитета хозяина представляют собой, но без ограничения, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцину и вакцину, содержащую антиген и вспомогательное вещество, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию НСУ или ингибированием клеточных функций хозяина, связанных с вирусной репликацией, или воздействием на белки вирусного генома.
Соединение настоящего изобретения, предназначенное для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, может вводиться пациенту, нуждающемуся в данном лечении, совместно с агентом или в комбинации агентов, который лечит или облегчает симптомы НСУ инфекции, включая цирроз и воспаление печени, в терапевтически эффективном количестве. Также соединение настоящего изобретения, предназначенное для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНКсодержащим вирусом, может вводиться пациенту, нуждающемуся в данном лечении, совместно одного или более агентов, которые лечат у пациента заболевание, вызванное инфекцией гепатита В (НВУ), в терапевтически эффективном количестве. Агент, который лечит заболевание, вызванное инфекцией гепатита В (НВУ), может представлять собой, например, но без ограничения, Ь-дезокситимидин, адефовир, ламивудин или тенфовир или любую их комбинацию. Пример РНК-содержащего вируса включает, но без ограничения, вирус гепатита С (НСУ).
Кроме того соединение настоящего изобретения, предназначенное для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, совместно вводят пациенту, нуждающемуся в данном лечении, с одним или более агентов, которые лечат заболевание, вызванное инфекцией вируса иммунодефицита человека (Н1У), в терапевтически эффективным количестве соединения. Пример РНКсодержащего вируса включает, но без ограничения, вирус гепатита С (НСУ). Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению одного или более агентов, выбранных из группы, состоящей из модуляторов иммунитета хозяина и второго противовирусного агента или их комбинации, используемого для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С. Примеры модулятора иммунитета хозяина представляют собой, но без ограничения, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, цитокин, вакцину и вакцину, содержащую антиген и вспомогательное вещество, и указанный второй противовирусный агент ингибирует репликацию НСУ или ингибированием клеточных функций хозяина, связанных с репликацией вируса, или воздействием на белки вирусного генома.
Альтернативно, данную комбинацию терапевтических агентов можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в комбинации с одним или более агентами, как определено выше в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя. Данные фармацевтические композиции можно применять для ингибирования репликации РНК-содержащего вируса, в частности вируса гепатита С (НСУ), контактом указанного вируса с указанной фармацевтической композицией. Кроме того, данные композиции являются пригодными для лечения или предотвращения инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, в частности вирусом гепатита С (НСУ).
При введении в виде комбинации терапевтические агенты можно формулировать в виде отдельных композиций, которые вводятся одновременно или в интервалах заранее определенного времени, или терапевтические агенты можно вводить в виде единичной стандартной лекарственной формы.
Противовирусные агенты, предусмотренные для применения в данной комбинационной терапии, включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но без ограничения, агенты, которые препятствуют механизмам или хозяина, или вируса, необходимым для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Данные агенты можно выбрать из другого анти-НСУ агента; Н1У ингибитора; НАУ ингибитора и НВУ ингибитора.
Другие анти-НСУ агенты включают агенты, которые являются эффективными для замедления или предотвращения развития симптомов, связанных с гепатитом С, или заболевания. Данные агенты вклю- 4 023009 чают, но без ограничения, иммуномодулирующие агенты, ингибиторы НСУ N83 протеазы, другие ингибиторы НСУ полимеразы, ингибиторы другой мишени в НСУ жизненном цикле и другие анти-НСУ агенты, включая, но без ограничения, рибавирин, амантадин, левовирин и вирамидин.
Иммуномодулирующие агенты включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для усиления или потенциирования реакции иммунной системы у млекопитающего. Иммуномодулирующие агенты включают, но без ограничения, ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы, такие как УХ-497 (меримеподиб, Уейех РНатшасеийсаИ), интерфероны класса I, интерфероны класса II, консенсусные интерфероны, асиало-интерфероны, пегилированные интерфероны и конъюгированные интерфероны, включая, но без ограничения, интерфероны, конъюгированные с другими белками, включая, но без ограничения, человеческий альбумин. Интерфероны класса I представляют собой группу интерферонов, все из которой связываются с рецепторным типом I, включая и природные, и синтетические полученные интерфероны класса I, тогда как все интерфероны класса II связываются с рецепторным типом II. Примеры интерферонов класса I включают, но без ограничения, [альфа]-, [бета]-, [дельта]-, [омега]- и [тау]-интерфероны, тогда как примеры интерферонов класса II включают, но без ограничения, [гамма]-интерфероны.
Ингибиторы НСУ N83 протеазы включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования функционирования НСУ N83 протеазы у млекопитающих. Ингибиторы НСУ N83 протеазы включают, но без ограничения, соединения, описанные в νθ 99/07733, νθ 99/07734, νθ 00/09558, νθ 00/09543, νθ 00/59929, νθ 03/064416, νθ 03/064455, νθ 03/064456, νθ 2004/030670, νθ 2004/037855, νθ 2004/039833, νθ 2004/101602, νθ 2004/101605, νθ 2004/103996, νθ 2005/028501, νθ 2005/070955, νθ 2006/000085, νθ 2006/007700 и νθ 2006/007708 (все ВоеЬттдет ЫдеШеш), νθ 02/060926, νθ 03/053349, νθ 03/099274, νθ 03/099316, νθ 2004/032827, νθ 2004/043339, νθ 2004/094452, νθ 2005/046712, νθ 2005/051410, νθ 2005/054430 (все ВМ8), νθ 2004/072243, νθ 2004/093798, νθ 2004/113365, νθ 2005/010029 (все ЕпаШа), νθ 2005/037214 (Шегшипе) и νθ 2005/051980 (8сйетт§), и кандидаты, указанные как УХ-950, ПМ№191 и 8СН 503034.
Ингибиторы НСУ полимеразы включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования функционирования НСУ полимеразы. Данные ингибиторы включают, но без ограничения, ненуклеозидные и нуклеозидные ингибиторы НСУ №5В полимеразы. Примеры ингибиторов НСУ полимеразы включают, но без ограничения, соединения, описанные в νθ 02/04425, νθ 03/007945, νθ 03/010140, νθ 03/010141, νθ 2004/064925, νθ 2004/065367, νθ 2005/080388 и νθ 2006/007693 (все ВоеЬпидег кдеШеш), νθ 2005/049622 Цараи ТоЬассо), νθ 2005/014543 Цараи ТоЬассо), νθ 2005/012288 (ОеиеИЬк), νθ 2004/087714 (ШВМ), νθ 03/101993 (№одепе818), νθ 03/026587 (ВМ8), νθ 03/000254 Цараи ТоЬассо) и νθ 01/47883 Цараи ТоЬассо) и клинические кандидаты ХТЬ-2125, НСУ 796, К-1626 и ММ 283.
Ингибиторы другой мишени в НСУ жизненном цикле включают агенты (соединения или биологические препараты), которые являются эффективными для ингибирования образования и/или репликации НСУ, отличного от ингибирования функционирования НСУ N83 протеазы. Данные агенты могут препятствовать механизмам хозяина или НСУ вируса, необходимым для образования и/или репликации НСУ. Ингибиторы другой мишени в НСУ клеточном цикле включают, но без ограничения, ингибиторы проникновения в клетку, агенты, которые ингибируют мишень, выбранную из хеликазы, N82/3 протеазы и участка внутренней посадки рибосомы (ГКЕ8), и агенты, которые препятствуют функционированию вирусных мишеней, включая, но без ограничения, Χ85Λ белок и Х84В белок.
Может случиться так, что пациент может быть инфицирован вирусом гепатита С и одним или более другими вирусами, включая, но без ограничения, вирус иммунодефицита человека (ШУ), вирус гепатита А (НАУ) и вирус гепатита В (НВУ). Таким образом, также предполагаемой является комбинационная терапия для лечения инфекций более чем одним вирусом совместным введением соединения согласно настоящему изобретению с по меньшей мере одним из ШУ ингибитора, НАУ ингибитора и НВУ ингибитора.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать ингибитор(ы) других мишеней в НСУ жизненном цикле, включая, но без ограничения, хеликазу, полимеразу, металлопротеазу и участок внутренней посадки рибосомы (ГКЕ8).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другой противовирусный, антибактериальный, противогрибковый или противораковый агент, или модулятор иммунной системы, или другой терапевтический агент.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение касается соединения, используемого для лечения вирусной инфекции, такие как, но без ограничения, инфекции гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, введением указанному субъекту эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения для лечения инфекций гепатита С у субъекта, нуждающегося в данном лечении, вводится указанному субъекту в эффективном количестве или в ингибирующем количестве фармацевтической композиции настоящего изобретения.
- 5 023009
Кроме того соединение настоящего изобретения может быть использовано в способах обработки биологических образцов контактом биологических образцов с соединениями настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения может быть получено с применением любых способов получения, описанных в настоящем описании.
Определения
Ниже приведены определения различных терминов, применяемых при описании настоящего изобретения. Данные определения применяют относительно терминов, так как их применяют во всем описании и формуле изобретения, если иначе не указано в конкретных случаях, или индивидуально, или как часть большей группы.
Термин вирусная инфекция относится к внедрению вируса в клетки или ткани, например вируса гепатита С (НСУ). В общем, внедрение вируса также связано с репликацией. Вирусную инфекцию можно определить измерением титра вирусных антител в образцах биологических жидкостей, таких как кровь, применяя, например, иммуноферментный анализ. Другие подходящие диагностические способы включают молекулярные способы, такие как КТ-РСК, прямой способ улавливания гибридов, амплификация, основанная на последовательности нуклеиновых кислот, и подобные. Вирус может инфицировать орган, например печень, и вызывать заболевание, например гепатит, цирроз, хроническую печеночную недостаточность и гепатоклеточную карциному.
Термин противораковый агент относится к соединению или лекарственному средству, способному предотвращать или ингибировать развитие рака. Примеры данных агентов включают цис-платину, актиномицин Ό, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазины или тиоксантены.
Термин противогрибковый агент будут применять для описания соединения, которое можно применять для лечения грибковой инфекции, отличной от 3-АР, 3-АМР или пролекарств 3-АР и 3-АМР согласно настоящему изобретению. Противогрибковые агенты согласно настоящему изобретению включают, например, тербинафин, флуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, гризеофульвин, нистатин, толнафтат, каспофунгин, амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В и липидный комплекс амфотерицина В.
Термин антибактериальный агент относится и к природным антибиотикам, полученным микроорганизмами для подавления роста других микроорганизмов, и агентам, полученным или модифицированным в лаборатории, которые обладают или бактерицидной или бактериостатической активностью, например β-лактамные антибактериальные агенты, гликопептиды, макролиды, хинолоны, тетрациклины и аминогликозиды. В общем, если антибактериальный агент является бактериостатическим, это означает, что агент, по существу, останавливает рост бактериальных клеток (но не уничтожает бактерии); если агент является бактерицидным, это означает, что агент уничтожает бактериальные клетки (и может останавливать рост перед уничтожением бактерий).
Термин иммунный модулятор относится к любому веществу, направленному на изменение функционирования гуморальной или клеточной иммунной системы субъекта. Данные иммунные модуляторы включают ингибиторы воспаления, опосредованного тучными клетками, интерфероны, интерлейкины, простагландины, стероиды, кортикостероиды, колониестимулирующие факторы, хемотаксические факторы и т.п.
Соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит асимметрический центр и, таким образом, дает энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить с точки зрения абсолютной конфигурации как (К) - или (§) - или как (Ό) - или (Ь) для аминокислот. Предполагается, что настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры можно получить из их соответствующих оптически активных предшественников способами, описанными выше, или разделением рацемических смесей. Разделение можно осуществлять в присутствии разделяющего агента, хроматографией или повторяющейся кристаллизацией или некоторой комбинацией данных способов, которые являются известными специалисту в данной области техники. Дополнительные подробности, относящиеся к разделению, можно найти в 1асцнс5. с1 а1., Еиайютеге, Касста1с5 апб Ке8о1ибои8 (Ιοίιη \УПсу & δοηδ, 1981). Когда соединение, описанное в настоящем изобретении, содержит олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иначе, предполагается, что соединение включает и Е и Ζ геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы также предполагаются включенными. Конфигурация любой углерод-углерод двойной связи, встречающейся в настоящем изобретении, выбрана только для удобства и не предполагается, что она обозначает конкретную конфигурацию, если текст не утверждает этого; таким образом, углерод-углерод двойная связь, изображенная произвольно в настоящем изобретении, может представлять собой цис, транс или смесь двух в любом соотношении.
Термин субъект, как применяют в настоящем изобретении, относится к млекопитающему. Следовательно, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и подобным. Предпочтительно субъект представляет собой человека. Когда субъект представляет собой человека, субъекта можно называть в настоящем изобретении пациентом.
Термин апротонный растворитель, как применяют в настоящем изобретении, относится к раство- 6 023009 рителю, который является относительно инертным к протонной активности, т.е. не действует как донор протона. Примеры включают, но без ограничения, углеводороды, такие как, например, гексан и толуол, галогенированные углеводороды, такие как, например, хлористый метилен, этиленхлорид, хлороформ и подобные гетероциклические соединения, такие как, например, тетрагидрофуран и Ν-метилпирролидон, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Данные растворители являются хорошо известными специалисту в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например растворимость реагентов, реакционноспособность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное обсуждение апротонных растворителей можно найти в книгах по органической химии или в специализированных монографиях, например Отдашс δοϊνβηΐδ РЬук1са1 РтореШек апб МеПюбк о£ Рштйсабоп, 4ΐ1ι еб., ебНеб Ьу 1оЬп А. Ктббюк е! а1., νοί. II, в ТесЬпкщек о£ СЬет1к1ту §ет1ек. 1оЬп ХУПеу & §опк, ΝΥ, 1986.
Термины протогенный органический растворитель или протонный растворитель, как применяют в настоящем изобретении, относятся к растворителю, который стремится отдать протон, такому как спирт, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и подобные. Данные растворители являются хорошо известными специалисту в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительными для конкретных соединений и условий реакции, в зависимости от таких факторов, как, например растворимость реагентов, реакционноспособность реагентов и предпочтительные температурные диапазоны. Дополнительное обсуждение апротонных растворителей можно найти в книгах по органической химии или в специализированных монографиях, например Отдашс 5>океп1к РЬук1са1 Рторетйек апб Ме!Ьобк о£ Рштйсабоп, 41Ь еб., ебНеб Ьу 1оЬп А. Ктббюк е! а1., νοί. II, в ТесЬпкщек о£ СЬет1к1ту §ег1ек, 1оЬп ХУПеу & §опк, ΝΥ, 1986.
Полученное соединение можно выделять из реакционной смеси и дополнительно очищать способом, таким как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Кроме того, различные стадии получения можно проводить в чередующейся последовательности или порядке с получением требуемого соединения. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакции и т.д., определенные в настоящем изобретении, приведены только для целей иллюстрации, и изменение условий реакций может давать требуемые мостиковые макроциклические продукты настоящего изобретения. Синтетические химические превращения и способы применения защитных групп (защиты и удаления), пригодные для получения соединения, описанные в настоящем изобретении, включают, например, те, что описаны в К. Ьатоск, СотртеЬепкке Отдашс ТтапкГоттайопк, ^Н РиЬИкЬетк (1989); Т.У. Отеепе апб Р.О.М. ХУи1к. Рто1ес1ке Отоирк ш Отдашс БуШЬекк 2б. Еб., 1оЬп ХУПеу апб 8опк (1991); Ь. Иекет апб М. Иекет, Иекет апб Пекет'к КеадеШк £от Отдашс БуШЬекк 1оЬп ХУПеу апб 8опк (1994); и Ь. Радиейе, еб. Епсус1ореб1а о£ КеадеШк £от Отдашс 5>уп1Ьекк 1оЬп ХУПеу апб 8опк (1995).
Соединение настоящего изобретения можно модифицировать введением различных функциональных групп синтетическими способами, определенными в настоящем изобретении, для улучшения выбранных биологических свойств. Данные модификации включают модификации, которые улучшают биологическое проникновение в указанную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают пероральную доступность, увеличивают растворимость, обеспечивая введение инъекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость выведения.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, сформулированного вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель обозначает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, материал для инкапсулирования или вспомогательное вещество для состава любого типа. Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для свечей, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферы, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты, контролирующие высвобождение, агенты для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции согласно решению составителя. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде орального или назального спрея.
- 7 023009
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляцией, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированную емкость, предпочтительно пероральным введением или введением инъекцией. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать любые общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды. В некоторых случаях рН состава можно регулировать фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами, увеличивая стабильность сформулированного соединения или его формы доставки. Термин парентеральный, как применяют в настоящем изобретении, включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутримускульный, внутриартериальный, внутрисуставной, интрастернальный, интратекальный, внутриочаговый и внутричерепной способы инъекции или вливания.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, способствующие растворению, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно формулировать согласно известному уровню техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые среды и растворы, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют при получении инъецируемых препаратов.
Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, или введением стерилизующего агента в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.
Для того чтобы продлить эффект лекарственного средства, часто желательно замедлить поглощение лекарственного средства в результате подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с низкой растворимостью в воде. Затем, скорость поглощения лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленного поглощения введенного парентерально лекарственного средства можно достичь растворением или суспендированием лекарственного средства в масляной среде. Инъецируемые депоформы получают образованием матрикса для инкапсулирования лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и свойств конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депоинъецируемые составы также получают захватом лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые являются соместимыми с тканями тела.
Композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединения настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль, или с восками для свечей, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, с) увлажняющими агентами, такими как глицерин, ά) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные
- 8 023009 силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, Г) агентами, ускоряющими поглощение, такими как соединения четвертичного аммония, д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, 1ι) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и ί) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферы.
Твердые составы аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
Активное соединение могут находиться также в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечалось выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтического формулирования. В твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы могут также содержать, в качестве нормальной практики, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие агенты для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферы. Они могут необязательно содержать затемняющие агенты и также могут высвобождать активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами или буферами, когда может потребоваться. Предполагается, что офтальмический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать дополнительно к активному соединению настоящего изобретения вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, целлюлозные производные, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать дополнительно к соединениям настоящего изобретения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси данных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения к телу. Данные лекарственные формы можно получить растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Агенты, улучающие поглощение, можно применять для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать или обеспечением мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерном матриксе или геле.
Противовирусная активность.
Ингибирующее количество или доза соединения настоящего изобретения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг. Ингибирующие количества или дозы также могут изменяться в зависимости от пути введения и возможности совместного применения с другими агентами.
Вирусные инфекции лечат или предотвращают у субъекта, такого как человек или низшее млекопитающее, введением субъекту эффективного количества или ингибирующего количества против вируса герпеса С соединения настоящего изобретения в таких количествах и в течение такого периода времени, которые требуются для достижения требуемого результата. Дополнительно биологические образцы могут быть обработаны ингибирующим количеством соединения композиции настоящего изобретения в таких количествах и в течение такого периода времени, которые требуются для достижения требуемого результата.
Термин эффективное количество против вируса гепатита С соединения настоящего изобретения, как применяют здесь, обозначает количество соединения, достаточное для снижения концентрации вируса в крови в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 или 95% снижению концентрации вируса в крови). Как хорошо известно в медицинской области техники, эффективное количество соединения настоящего изобретения против вируса герпеса С будет иметь приемлемое соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского лечения.
- 9 023009
Термин ингибирующее количество соединения настоящего изобретения обозначает количество, достаточное для снижения концентрации вируса гепатита С в биологическом образце или у субъекта (например, приводя в результате по меньшей мере к 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 или 95% снижению концентрации вируса в крови). Понятно, что когда вводят указанное ингибирующее количество соединения настоящего изобретения субъекту, оно должно иметь приемлемое соотношение польза/риск, применимое для любого медицинского лечения, как определено лечащим врачом. Термин биологический образец(образцы), как применяют в настоящем изобретении, обозначает биологическое вещество, предназначенное для введения субъекту. Примеры биологических образцов включают, но без ограничения, кровь и ее компоненты, такие как плазма, тромбоциты, субпопуляции кровяных клеток и подобные; органы, такие как почка, печень, сердце, легкое и подобные; сперма и яйцеклетка; костный мозг и его компоненты; или стволовые клетки. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ обработки биологического образца ингибирующим количеством соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.
После улучшения состояния субъекта можно при необходимости вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации настоящего изобретения. Затем дозу или частоту ведения, или обе, можно снижать в зависимости от симптомов до степени, при которой поддерживается улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до требуемой степени, лечение следует прекратить. Однако субъект может требовать интермиттирующую терапию на продолжительной основе при любом рецидиве симптомов заболевания.
Понятно, что дневная доза соединения и композиции настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая заболевание, подвергаемое лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; продолжительность введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; применяемые лекарственные средства в комбинации с или совместно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, известные в медицинской области техники.
Суммарная дневная ингибирующая доза соединений настоящего изобретения, вводимая субъекту в виде одной или разделенных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг веса тела или более обычно от 0,1 до 25 мг/кг веса тела. Однократная доза композиции может содержать данные количества или ее дольные величины, образуя дневную дозу. В общем режимы лечения включают введение пациенту, нуждающемуся в данном лечении, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг соединения(й) настоящего изобретения в день в виде единичной или нескольких доз.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, соответствуют значению, обычно известному специалисту в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные патентные заявки и другие ссылочные материалы, приведенные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.
Сокращения.
Сокращения, применяемые в описании схем и примеров, которые следуют далее, являются следующими:
ΆΟΝ - ацетонитрил;
ВМЕ - 2-меркаптоэтанол;
ВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония;
СИ1 - карбонилдиимидазол;
СОИ - циклооктадиен;
ΌΑ8Τ - трифторид диэтиламиносеры;
ИАВСУЬ - 6-(№4'-карбокси-4-(диметиламино)азобензол)аминогексил-1-О-(2-цианоэтил)-(^№ диизопропил)фосфорамидит;
ΌΒυ - 1,8-диазабициклоундец-7-ен;
ЭСС - Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΙΑΌ - диизопропилазодикарбоксилат;
ΌΙΒΑΕ-Η - диизобутилалюмогидрид;
ΌΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин;
ΌΜΑΡ - Ν,Ν-диметиламинопиридин;
ΌΜΕ - диметиловый эфир этиленгликоля;
ΌΜΕΜ - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ИМ8О - диметилсульфоксид;
И8С - Ν,Ν'-дисукцинимидинилкарбонат;
- 10 023009
ΌυΡΗΘδ - ;
ΕΌΆΝδ - 5-(2-аминоэтиламино)нафталин-1-сульфокислота;
ЕБСЧ или ЕБС - гидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
ЕЮАс - этилацетат;
Е!ОН - этиловый спирт;
НАТи - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония;
НС1 - хлористо-водородная кислота;
катализатор Ховейда - дихлор(о-изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений(11);
Ιη - индий;
ΚΗΜΌ8 - бис(триметилсилил)амид калия;
Μδ - мезил;
ΝΜΜ - Ν-4-метилморфолин;
ΝΜΟ - №4-\1етил\юрфолин-№оксид;
РуВгОР - гексафторфосфат бром-трипирролидинофосфония;
РЬ - фенил;
Κί','Μ - метатезис с замыканием кольца;
КТ - обратная транскрипция;
КТ-РСК - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой;
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;
ТЕА - триэтиламин;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТНР - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
ТРАР - перрутенат тетрапропиламмония;
ТРР или РРЬ3 - трифенилфосфин;
(ВОС или Вос - трет-бутилоксикарбонил;
Хап1рЬо8 - 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Н-ксантен.
Способы получения
Соединение настоящего изобретения будут лучше поняты в связи со следующими схемами получения, иллюстрирующими способы, с помощью которых можно получить соединение настоящего изобретения, которые предполагаются только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации для описанных вариантов осуществления будут очевидны специалисту в данной области техники, и данные изменения и модификации, включая, без ограничения, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным и/или способам настоящего изобретения, можно осуществлять в соответствии с сущностью настоящего изобретения и не выходя за пределы объема прилагаемой формулы изобретения.
Получение хиноксалинильных микроциклических соединений показано на схеме 1. Вос группу хиноксалинового производного 1-1 (см. схему 2 для получения) удаляют в кислых условиях при комнатной температуре (кислоту можно выбрать из, но без ограничения, НС1 в диоксане или НС1 в этилацетате или ТРА. Дополнительные детали по удалению Вос группы описаны Т.^. Сгеепе, Рго!есбуе Сгоир8 ίη Огдап1с 8уШЬе515. РоийЬ ЕбШоп, ШЬп \УПеу апб 8опз, 2006) с получением амина 1-2, который конденсируют с кислотой 1-3, применяя конденсирующий реагент для получения пептидной связи (конденсирующий агент можно выбрать из, но без ограничения, НАТи/Б1РЕА, ^СС/^ΜАΡ, дополнительные детали о конденсирующем реагенте для получения пептидной связи описаны СЬпхОап А. С. Ν. Μоη!а1ЪеШ е! а1., Те!гаЬебгоп 2005, 61, 10827) с получением диена 1-4. Метатезис с замыканием кольца диена 1-4 с катализатором на основе рутения дает требуемый макроциклический алкен 1-5 (дополнительная подробная информация относительно метатезиса с замыканием кольца приведена в недавних обзорах СгиЬЬх е! а1., Асс. СЬет. Ке8., 1995, 28, 446; 8Ьгоск е! а1., ТейаЬебгоп 1999, 55, 8141; РшъШег, А. Апде\у. СЬет. 1п!. Еб. 2000, 39, 3 012; Тгпка е! а1., Асс. СЬет. Ке8. 2001, 34, 18, и Ноуеуба е! а1., СЬет. Еиг. I. 2001, 7, 945).
- 11 023009
Гидролиз макроциклического эфира 1-5 до соответствующей кислоты 1-6 можно осуществлять неорганическим основанием, таким как, но без ограничения, ЫОН, ЫаОН, КОН. Полученную в результате кислоту 1-6 конденсируют с амином 1-7, применяя конденсирующий реагент для образования амидной связи (конденсирующий агент можно выбрать из, но без ограничения, НАТИ, ΌΟΟ и НОВТ в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, ΌΙΕΡΑ, ТЕА, ΌΜΑΡ; дополнительные подробности образования амидной связи описаны в недавнем обзоре СЬпкйаи А. О. N. Мойа1Ьсй1 с1 а1., ТейаНейгон 2005, 61, 10827) с получением амида 1-8 или 1-9. Альтернативно, амид 1-8 можно получить из кислоты 1-10, полученной в результате гидролиза сложного эфира 1-8. Кислоту 1-9 активируют С.П1 и затем конденсируют с сульфонамидом 1-11 в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, ΌΒυ с получением указанного в заголовке соединения 1-8.
Получение хиноксалинового производного 1-1 показано на схеме 2. Бромид 2-2 конденсировали с альдегидом 2-1, применяя металл, такой как, но без ограничения, Ιη, Ζη, Мд или Сг, получая гидроксильный сложный эфир 2-3, который дополнительно окисляли, получая кетоновый сложный эфир 2-4, окисляющим агентом, таким как, но без ограничения, ΤΡΑΡ/ΝΜΟ. Альтернативно, получение кетонового эфира 2-4 можно осуществить через литийгалогеновый обмен бромида 2-2 с последующей конденсацией со сложным эфиром 2-5 (данный способ можно также применять для хлорангидрида кислоты 2-6 или амида Вейнреба 2-7) с получением кетонового эфира 2-4. Еще один альтернативный способ заключается в том, что бромид 2-2 обрабатывали металлом, таким как, но без ограничения, Ιη, Ζη или Мд, и затем подвергали реакции с хлорангидридом кислоты 2-6, или сложным эфиром 2-5, или амидом Вейнреба 2-7 с получением кетонового эфира 2-4. Кетоновый эфир 2-4 конденсировали с диамином 2-8, получая хиноксалин 2-9. Гидроксилхиноксалин 2-9 превращали в хлорхиноксалин 3-3, применяя хлорирующий агент, такой как, но без ограничения, ΡΟ03. который конденсировали с имеющимся в продаже Ν-Востранс-4-гидрокси-Ь-пролином 2-11, с последующей этерификацией, получая хиноксалиновое производное 1-1. Альтернативно, соединение 1-1 можно получить реакцией Мицунобу имеющегося в продаже спирта 2-12 с хиноксалином 2-9. Дополнительную подробную информацию относительно реакции Ми- 12 023009 цунобу см. О. МбзипоЪи, 5уп!Ьез1з 1981, 1-28; Ц.Ь. НидЬез, Огд. Кеас!. 1983, 29, 1; Ц.Ь. НидЬез, Огдатс РгерагаЬопз апб Ргосебигез 1п1. 1996, 28, 127; и б.А. Ообде, 5.Л. бопез, Кесеп! Кез. Оеу. Огд. СЬет. 1997, 1, 273; К.С. Китага 8\уату е!. а1., СЬет. Кеу. 2009, 109, 2551.
Схема 3
Ас2О, ру, ϋΜΑΡ <§гс амамопипаэа. буфер
Ι^-ΟΗ
Ъас
2-3
ЦИаН.ОГУР 2) аллилбромид ®-°н
Ьн (±) ί-1
ОАс (±)
2-2
&Ао
2-4 где определен выше.
Получение кислоты 1-3 начинали с ацилирования рацемического диола 3-1 с получением диацетата 3-2 (ацилирование гидроксила описано также Т.'ЭД'. Сгеепе, Рго!есЬуе Сгоирз ίη Огдатс 8уп!Ьез1з, Роиг!Ь ЕбШоп, боЬп Шбеу апб 5опз, 2006). Кинетическое расщепление диацетата 3-2 осуществляли частичным деацетилированием ферментом, таким как, но без ограничения, аманолипаза, получая моноацетат 3-3 (М.Р. 5сЬпе1бег е! а1., б. СЬет. 5ос, СЬет. Соттип., 1991, 49; дополнительную информацию о кинетическом расщеплении см. Н. РеШзз1ег, Те!гаЬебгоп, 2008, 64, 1563). Аллилирование моноацетатного соединения 3-3 давало аллиловый сложный эфир 3-4, который гидролизовали неорганическим основанием, таким как, но без ограничения, ЫОН, ЦаОН с получением спирта 3-5. После хлорформилирования обработкой спирта 3-5 СОС12 последующая конденсация с аминокислотой 3-6 давала кислоту 1-3. Более того, аллиловый эфир 3-5 можно также получить, когда оптически чистый диол 3-1 депротонируют ЦаН, с последующей конденсацией с аллилбромидом.
где определен выше.
Альтернативные пути получения макроциклического сложного эфира 1-5 показаны на схеме 4. Существует много других способов получения данного промежуточного соединения 1-5, некоторые способы показаны на схеме 4. Например, макроциклический эфир 1-5 можно получить образованием амидной связи в кислоте 4-1 (дополнительную подробную информацию по образованию амидной связи см. в недавнем обзоре: СЬпзЬап А. С. N. Моп!а1Ъе!Ь е! а1., Те!гаЬебгоп 2005, 61, 10827); катализируемым Рб внутримолекулярным аллилированием в аллиловом Вос производном 4-2 (Сиосрапд Шапд е! а1., Огд. Бе!!., 2004, 6, 4455); удалением Вос группы (о деблокировании карбаматов см. Т.'ЭД'. Сгеепе, Рго!есЬуе Сгоирз 1п Огдатс 5уп!Ьез1з, Роиг!Ь ЕбШоп, боЬп Шбеу апб 5опз, 2006) с последующим образованием карбамата в сукцинимидилкарбонате 4-3 (б.У. Еускеп, б. Огд. СЬега., 2007, 72, 5514); образованием эфира, катализируемого основанием, в спирте 4-4 и образованием эфира по реакции Мицунобу в гидроксилхиноксалине 4-5 (дополнительно подробно о реакции Мицунобу см. О. МбзипоЪи, 5уп!Ьез1з 1981, 1-28; ЭХ. НидЬез, Огд. Кеас!. 1983, 29, 1; ΌΧ. НидЬез, Огдатс РгерагаЬопз апб Ргосебигез 1п!. 1996, 28, 127 и б.А. Ообде, 5.А. бопез, Кесеп! Кез. Оеу. Огд. СЬет. 1997, 1, 273; К.С. Китага Нашу е!. а1., СЬет. Кеу. 2009, 109, 2551).
- 13 023009
Схема 5
где ® определен выше.
Получение кислоты 4-1 показано на схеме 5. Кросс-метатезис хиноксалинового производного 4-1 и аллилового эфира 3-5 приводит к спирту 5-1 (дополнительно подробно о кросс-метатезисе см. СгиЪЪз е! а1. I. Ат. СЬет. Зос. 2003, 125, 11360; К. Ка_)и е! а1. Огд. ЬеК. 2006, 8, 2139; Υ. 8сЬгоЙ1 е! а1. ЛЫпсЫтюа Ас!а 2007, 40, 45). Данный спирт 5-1 обрабатывали фосгеном (или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген, дифосген, карбонилдиимидазол) с последующей конденсацией с аминокислотой 3-6 в присутствии основания, такого как, но без ограничения, ЬЮН или №ОИ. Удаление Вос группы из кислоты 5-2 (об удалении карбаматов см. Т.^. Сгееие, Рго!есЬуе Сгоирз ίη Огдашс 5уи!Ьез1з,Роиг!Ь Еййюи, йоЬи ^йеу апй Зоиз, 2006) дает кислоту 4-1.
где К., К. и ® определены выше.
Получение хиноксалинильного производного 4-3 показано на схеме 6. Удаление Вос группы (Т. Сгееие, Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс 5уи!йез1з, РоиНЬ Еййюи, йоЬи ^йеу апй Зопз, 2006) из эфира 5-1 дает соответствующий амин, который конденсируют с аминокислотой 6-1, применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой как, но без ограничения, НАТи, или ЭСС, или ВОР (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. СЬпзйаи А. С. N. Мои!а1Ъе!Ь е! а1., Те!гаЬейгои 2005, 61, 10827) с получением спирта 6-2. Активацию гидроксильной группы в спирте 6-2 осуществляют при обработке ЭЗС/ТЕА, получая сукцинимидинилкарбонат 4-3 (о применении Э8С при получении карбаматов см. XV. Еускеи, I. Огд. СЬет., 2007, 72, 5514).
где К, К и ® определены выше.
Получение хиноксалинильного производного 4-2 показано на схеме 7. Удаление Вос группы (Т. Сгееие, Рго!есйуе Сгоирз т Огдашс 5уи!Ьез1з, Роиг1Ь Еййюи, йоЬи ^йеу аий Зоиз, 2006) из эфирного соединения 1-1 дает соответствующую кислоту, которую конденсируют с аминокислотой 6-1, применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой как, но без ограничения, НАТи, или ЭСС, или ВОР (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. СЬпзйаи А. С. N. Мои!а1Ъе!Ь е! а1., Те!гаЬейгои 2005, 61, 10827) с получением спирта 7-1. Вос группу из соединения 7-1 удаляли в кислых
- 14 023009 условиях и образовавшийся в результате амин обрабатывали фосгеном или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген, или дифосген, или карбонилдиимидазол, в присутствии основания, такого как, но без ограничения, пиридин или ΌΜΆΡ, получая изоцианат 7-2. Данный изоцианат 7-2 конденсировали с диолом 7-3 в присутствии органического основания, такого как, но без ограничения, ΌΒυ, получая моноспирт 7-4. Кросс-метатезис алкена 7-4 и защищенного диола 7-5 в присутствии катализатора дает спирт 4-2 (дополнительно подробно о кросс-метатезисе см. ОгиЪЪз е! а1. I. Ат. СЬет. 8ос. 2003, 125, 11360; К. Ка_]и е! а1. Огд. йен. 2006, 8, 2139; Υ. 8сЬгоб1 е! а1. А1бпсЫтюа Ас1а 2007, 40, 45).
Схема 8
где К, К и ® определены выше.
Получение хиноксалинильного производного 4-4 показано на схеме 8. Спирт 3-5 обрабатывают фосгеном или другим реагентом, таким как, но без ограничения, трифосген, или дифосген, или карбонилдимидазол, и затем конденсируют с амином 8-1 в присутствии основания, такого как, но без ограничения, №ОН, с получением алкена 8-2, который будут подвергать кросс-метатезису с хиноксалинильным производным 2-10 с получением трет-бутилового эфира 8-3 (дополнительно подробно о кроссметатезисе см. ОгиЪЪз е! а1. I. Ат. СЬет. 8ос. 2003, 125, 11360; К. Ка_]и е! а1. Огд. йен. 2006, 8, 2139; Υ. 8сЬгоЙ1 е! а1. АЫпсЫтюа Ас!а 2007, 40, 45). Трет-бутильную группу из соединения 8-3 удаляют в кислых условиях (кислота выбрана из, но без ограничения, НС1 или ТРА) и затем конденсируют его с амином 84, применяя конденсирующие реагенты для образования пептидной связи (дополнительно подробно о пептидной конденсации см. СЬпзйап А. О. N. Моп!а1Ъе!й е! а1., Те!гаЬебгоп 2005, 61, 10827), получая хиноксалинильное соединение 4-4.
Схема 9
где К и ® определены выше.
Получение хиноксалинильного производного 4-5 показано на схеме 9. Аналогично получению промежуточного соединения 8-3 кросс-метатезис трет-бутилового сложного эфира 8-2 и хиноксалинильного производного 2-9 дает трет-бутиловый сложный эфир 9-1. Удаление трет-бутильной группы из 9-1 можно осуществлять в кислых условиях (НС1) с получением кислоты 9-2, которую подвергают конденсации с амином 9-3, применяя конденсирующий реагент для образования пептидной связи, такой как, но без ограничения, НАТи/ОЙРЕА, с получением промежуточного соединения 4-5.
Примеры
Соединение и способы его получения будут лучше понятны в связи со следующими примерами, которые предполагаются в качестве только иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации для описанных вариантов осуществления будут очевидны специалисту в данной области техники, и данные изменения и модификации, включая, без ограничения, те, что относятся к химическим структурам, заместителям, производным, композициям и/или способам настоящего изобретения, можно осуществлять в соответствии с сущностью настоящего изобретения и не выходя за пределы объема прилагаемой формулы изобретения.
- 15 023009
Пример 1. Соединение 1-6а.
Стадия 1а
К раствору 3-бром-3,3-дифторпроп-1-ена 2-2 (5,61 г, 35,74 ммоль) и этилглиоксалата 2-1 (6,52 мл, 42,9 ммоль, 50% в толуоле) в ΌΜΡ (80 мл) и воде (20 мл) добавляли порошок индия. Полученную в результате смесь энергично перемешивали в течение 6 ч и затем разбавляли ТВМЕ, смесь фильтровали и промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт 2-3 (6,21 г). Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К неочищенному этил 3,3-дифтор-2-гидроксипент-4-еноату 2-3 (4,9 г, 27,20 ммоль) в ИСМ (150 мл) добавляли ТРАР (240 мг, 0,68 ммоль) и ΝΜ0 (11,03 г, 81,61 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 чзатем разбавляли ИСМ, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенный кетоновый эфир 2-4. Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного этил 3,3-дифтор-2-оксопент-4-еноата 2-4 (полученного из 35,74 ммоль 3бром-3,3-дифторпроп-1-ена) в ЕЮН (200 мл) добавляли о-бензол-1,2-диамин 2-8 (4,64 г, 42,89 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, твердый остаток собирали фильтрацией и промывали холодным ЕЮН, получая хиноксалин 2-9 (2,81 г) после сушки. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией на СотЫИакЬ с гексан - 30% ацетона в гексане, получая другую порцию хиноксалина 29 (0,43 г). Μδ (ΕδΙ): т/ζ 223,09 [М+Н].
Стадия 1с
К 3-(1,1-дифтораллил)хиноксалин-2-олу 2-9 (2,31 г, 10,40 ммоль) добавляли Р0С13 (10,8 мл) и ΌΜΡ (1,1 мл), полученную в результате смесь грели при 65°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и затем медленно выливали на лед. После распределения органический слой промывали водой, №-1НС03 раствором и соляным раствором с получением требуемого продукта 2-10 (2,45 г). Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΕδΙ): т/ζ 241,01 [М+Н].
К раствору №Вос-транс-4-гидрокси-Ь-пролина 2-11 (2,404 г, 10,396 ммоль) в ΌΜΡ (14 мл) и ТНР (60 мл) при 0°С добавляли порциями трет-Ви0№ (3,0 г, 31,189 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2хлор-3-(1,1-дифтораллил)хиноксалин 2-10 (2,45 г, ~10,396 ммоль) и нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь гасили 1Ν НС1 при 0°С. Водный слой экстрагировали Е(0Ас (3х), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. К остатку в ΟΤ’Μ (50 мл) и МеОН (10 мл) добавляли ΤΜδί'.ΉΝ2 (10,4 мл, 20,792 ммоль, 2,0 М в гексане). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на СотЫР1а8Й гексаном 30% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта 1-1 (3,84 г, 82%). Μδ (ΕδΙ): т/ζ 450,24 [Μ+Н].
- 16 023009
Стадия 1е
θ-ΟΗ *>г°.РУ Ън 0МАР (±) Амамопипаза ·-> буфер ОАс (±) О-°н ЬАс 1) ЫаН, ОМР 2) аллилбромид 3) иОН, МеОН ТНР 0-°^ Ън
2-1а 3-2а 2-За 3-5а
К раствору (±)-циклопентан-1,2-диола 3-1а (10,02 г, 97,159 ммоль) в Ό0Μ (20 мл) и пиридине (150 мл) добавляли порциями уксусный ангидрид (36,7 мл, 388,63 ммоль) и ΌΜΆΡ (593 мг). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 21 ч, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и полученный в результате раствор промывали ΙΝ НС1, водой, №НСО3. водой и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на СошЫИакЬ гексаном - 15% ацетона в гексане с получением диацетата 3-2а (17,1 г, 94%).
К суспензии (±)-циклопентан-1,2-дидилдиацетата 3-2а (17,0 г, 91,3 ммоль) в буфере (рН 7, 140 мл) добавляли аманолипазу Ρδ (от ВигкЬоИепа ссрасла, А1бпсЬ, 1,81 г). Полученную в результате смесь энергично перемешивали и добавляли 1Ν ΝαΟΗ (65 мл) через капельную воронку в течение 18 ч, поддерживая рН 7. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой, фильтровали и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (№28Ο4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на СошЫИакЬ гексаном - 35% ацетона в гексане с получением требуемого продукта 3-3а (4,6 г, 35%).
К раствору (1К, 2К)-2-гидроксициклопентилацетата 3-3а (3,42 г, 23,715 ммоль) в ΌΜΡ (80 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (1,04 г, 26,087 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, и ее охлаждали до 0°С и добавляли аллилбромид (2,2 мл, 26,087 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и гасили ΝΗ4€.Ί раствором при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3х), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме. К остатку в МеОН (47 мл) и ТНР (94 мл) добавляли 1Ν ЬЮН раствор (47,4 мл, 47,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на СошЫИакЬ гексаном - 25% ацетона в гексане с получением спирта 3-5а (1,36 г, 40%, 95,8% ее ВЭЖХ).
Стадия 1£
К раствору (1К,2К)-2-(аллилокси)цикло пентанола 3-5а (2,20 г, 15,50 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли раствор фосгена (16,3 мл, 30,9 ммоль, 20% в толуоле). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 14 ч и концентрировали в вакууме. К остатку в диоксане (50 мл) добавляли Ь-трет-лейцин 3-6а (2,237 г, 17,05 ммоль) в диоксане (100 мл) и 1Ν NаΟН (18,6 мл, 18,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч и подкисляли 1Ν НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3 х), и органический слой объединяли, промывали водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1-3а (4,32 г). Данное вещество применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1д
К раствору хиноксалинового производного 1-1 (3,02 г, 6,719 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли 4Ν НС1 (20 мл, в диоксане). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч, и растворитель удаляли в вакууме. К остатку в ΌΜΡ (67 мл) добавляли кислоту 1-3а (1,849 г, 8,063 ммоль), НАТИ (3,321 г, 8,735 ммоль) и Э1РЕА (2,33 мл, 13,438 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1Ν НС1 (2х), водой, соляным раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на СогаЫР1а8Ь гексаном -35% ЕЮАс в гексане с получением диена 1-4а (2,48 г, 59%). Μδ-ΞδΙ: т/ζ 631,43 (М+Н)+.
- 17 023009
Стадия 1Н
1Ча 1-5а
К раствору диена 1-4а (1,38 г, 2,188 ммоль) в толуоле в атмосфере азота при 110°С добавляли Ζΐκιη 1В катализатор (128 мг, 0,140 ммоль), и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение 37 ч. Ζ^η 1В катализатор (70 мгх2) добавляли двумя порциями, и реакцию прекращали до исчезновения исходного соединения М8. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией на СотЫЕкйН гексаном - 40% ЕЮАс в гексане с получением алкена 1-5а (0,768 г, 59%). М8-Е81: т/ζ 603,20 (М+Н)+.
Стадия 1ι
К раствору эфира 1-5а (1,38 г, 2,29 ммоль) в МеОН (23 мл) и ТНР (46 мл) добавляли ЫОН раствор (22,9 мл, 1Ν). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 ч и гасили 1Ν НС1. Смесь экстрагировали ЭСМ (3х) и органический слой объединяли, промывали соляным раствором, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением кислоты 1-6а. Кислоту применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 6. Соединение по изобретению.
Кислоту 1-6а (21 мг, 0,0356 ммоль) растворяли в ЭСМ (1,5 мл), и к данному раствору добавляли сульфонамид 1-7е (13,0 мг, 0,0463 ммоль), НАТИ (17,6 мг, 0,0462 ммоль) и О1РЕА (12,4 мкл, 0,0712 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем разбавляли ЭСМ. Органический слой промывали 1Ν НС1, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. М8-Е81: т/ζ 839,41 (М+Н)+.
Соединение настоящего изобретения обладает сильными ингибирующими свойствами относительно НСУ N83 протеазы. Следующие примеры описывают анализы, в которых соединение настоящего изобретения можно испытывать на анти-НСУ эффекты.
Пример 301. Биологические анализы.
Анти-НСУ активность соединения можно определить измерением активности люциферазного генарепортера в репликоне в присутствии 5% РВ8. Люциферазный ген-репортер и ген селектируемого маркера для репликонов, стабильно сохраняющихся в клеточных линиях, помещали под контроль на уровне трансляции полиовируса 1КЕ8 вместо НСУ 1КЕ8, и НиН-7 клетки применяли для поддержания репликации репликона.
Ингибирующие активности соединения настоящего изобретения можно оценить, применяя ряд анализов, известных в данной области техники. Например, клеточные линии, содержащие стабильный субгеномный репликон, можно применять для получения характеристик соединений в клеточной культуре, включая те, что получены из генотипов 1а-Н77, 1Ρ-Ν и 1Ь-Сои1, полученных у ЦшуегеЮ о£ Теxаδ Меб1са1 Вгаисй, Οπ^δ^η, ТХ (1а-Н77 и 1Ρ-Ν) или Ара1й, ЬЬС, 8ΐ. ίΛΗΐΐδ, МО (1Ь-Сои1). Гибридные репликоны, применяя репликоны генотипа 1а или 1Ь со вставкой Ν83 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами 1а или 1Ь, можно применять для измерения ингибирующей активности против панели белков-мишеней из природных изолятов. Гибридные репликоны, применяя репликоны генотипа 1а или 1Ь со вставкой Ν83 генов из изолятов от людей, инфицированных генотипами 3а, 4 или 6, можно применять для измерения ингибирующей активности против представителей данных генотипов. Репликоновый конструкт генотипа 1а содержит N83-N85В кодирующую область, полученную из Н77 штамма НСУ (1аН77). Репликон также содержит репортер люциферазы светлячка и селектируемый маркер неомицинфосфотрансферазы (№о). Данные две кодирующие области, разделенные РМЭУ 2а протеазой, содержат первый цистрон бицистронного репликонового конструкта, со вторым цистроном, содержащим Ν83\85В кодирующую область с добавлением адаптивных мутаций Е1202О, К1691К, К2040К и 82204Ι. 1ЬСои1 и 1Ρ-Ν репликоновые конструкты являются идентичными 1а-Н77 репликону, за исключением того,
- 18 023009 что НСУ 5' υΤΚ, 3' υΤΚ и Νδ3-Νδ5Β кодирующие области получены из 1Ь-Соп1 или ГО-Ν штамма, и адаптивными мутациями являются К1609Е, К1846Т и У3005С для 1Ь-Соп1 или А1098Т, Е1202О и δ2204Ι для ГО-Ν. Кроме того, 1Ь-Соп1 репликоновый конструкт содержит полиовирус ΙΚΕδ между НСУ ΙΚΕδ и люциферазным геном. Клеточные линии, содержащие репликон, можно хранить в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10 об./об.% фетальную бычью сыворотку (ΡΒδ), 100 Ιυ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (ГОуйтодси) и 200 мг/мл О418 (Iην^ί^одсη).
Ингибирующие эффекты соединения настоящего изобретения на НСУ репликацию можно также определить измерением активности люциферазного гена-репортера, кодируемого субгеномными репликонами, не содержащими №о селектируемого маркера, который временно экспрессируется в клетках. Адаптивные мутации, кодируемые 1а-Н77, ГО-Ν и 1Ь-Соп-1 репликонами, являются такими же, как приведено выше. 1Ь-Соп1 репликон, применяемый для данных транзиторных анализов, содержит Νδ2-Νδ5Β кодирующую область, отличную от Νδ3-5Β кодирующей области. Данные репликоны могут кодировать Νδ3 гены-мишени, как описано для стабильных субгеномных репликонов, или они могут кодировать аминокислотные варианты, которые придают различные степени чувствительности к лекарственному средству. Например, варианты могут содержать К155К, Ό168Ε или И168У в Νδ3 гене генотипа 1а; К155К или И168У в Νδ3 гене генотипа 1Ь; δ138Τ, А166Т или Ц168К в Νδ3 гене генотипа 3а. Например, клетки можно трансфицировать репликоном электропорацией и высевать в 96-луночные планшеты при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл ΌΜΕΜ, содержащей 5% ΡΒδ. Затем соединение, разбавленное диметилсульфоксидом (ΌΜδΟ) для получения 200х исходного раствора в серии восьми полу-1од разбавлений, можно дополнительно разбавлять в 100 раз в среде, содержащей 5% ΡΒδ, и добавлять к планшетам с клеточными культурами, уже содержащим 100 мкл ΌΜΕΜ с 5% ΡΒδ. После периода выдерживания или 3, или 4 дня 30 мкл ГаЫус лизирующего буфера (Гготсда) можно добавлять к каждой лунке с выдерживанием в течение 15 мин при качании для лизиса клеток. Раствор люциферина (100 мкл, Гготсда) можно добавлять к каждой лунке, и люциферазную активность можно измерить люминометром. Ингибирование в процентах НСУ ΚΝΑ репликации можно рассчитать для каждой концентрации соединения, и ЕС50 величину можно рассчитать, применяя аппроксимацию кривой нелинейной регрессией до логистического уравнения с 4 параметрами и Отар№ай ΡγΡιη 4 программное обеспечение.
При испытании, применяя анализы со стабильными репликонами генотипа 1а НиЬ-7, соединение настоящего изобретения показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ. При испытании с применением анализов со стабильными репликонами генотипа 1Ь Соп1 соединение настоящего изобретения показало ЕС50 величины от 1 до 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а дикого типа соединение настоящего изобретения показало ЕС50 величины менее чем 0,1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а К155К соединение настоящего изобретения показало ЕС50 величины менее чем 0,1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а Ό168Ε соединени показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1а Э168У соединени показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1Ь дикого типа соединение показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1Ь К155К соединение показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 1Ь Э168У соединение показало ЕС50 величины менее чем 1 нМ.
При испытании с применением анализов со стабильными репликонами генотипа 3а дикого типа соединение показало ЕС50 величины менее чем 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 3 а дикого типа соединение показало ЕС50 величины менее чем 10 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 3 а А166Т соединение показало ЕС50 величины менее чем 100 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 3а О 168Κ соединение показало ЕС50 величины менее чем 100 нМ.
При испытании с применением анализов с транзиентными репликонами генотипа 3 а δ138Τ соединениепоказало ЕС50 величины менее чем 100 нМ.
Предшествующее описание настоящего изобретения является иллюстрацией и описанием, но не предполагается, что оно является исчерпывающим или ограничивает настоящее изобретение до точно описанного. Модификации и варианты являются возможными в свете приведенных выше идей или могут быть получены из практического осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следует отметить, что объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения и его эквивалентами.
Настоящее изобретение частично показано и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления, но специалисту в данной области техники понятно, что различные изменения в форме
- 19 023009 и деталях можно осуществлять, не выходя за пределы объема настоящего изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой
  2. 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции у субъекта, содержащая ингибирующее количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита
EA201390425A 2010-09-21 2011-09-20 Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции EA023009B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38505810P 2010-09-21 2010-09-21
US201161499994P 2011-06-22 2011-06-22
US201161504616P 2011-07-05 2011-07-05
PCT/US2011/052304 WO2012040167A1 (en) 2010-09-21 2011-09-20 Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390425A1 EA201390425A1 (ru) 2013-09-30
EA023009B1 true EA023009B1 (ru) 2016-04-29

Family

ID=45817947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500728A EA029145B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина
EA201390425A EA023009B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500728A EA029145B1 (ru) 2010-09-21 2011-09-20 Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8648037B2 (ru)
EP (2) EP3020723A1 (ru)
JP (5) JP5857053B2 (ru)
KR (5) KR101990279B1 (ru)
CN (2) CN104829688B (ru)
AR (1) AR083052A1 (ru)
AU (2) AU2011305695B2 (ru)
BR (1) BR112013006693B1 (ru)
CA (1) CA2812261C (ru)
CL (2) CL2013000791A1 (ru)
CO (1) CO6700835A2 (ru)
CR (2) CR20180517A (ru)
CY (2) CY1117113T1 (ru)
DK (1) DK2618831T3 (ru)
DO (2) DOP2013000062A (ru)
EA (2) EA029145B1 (ru)
EC (2) ECSP13012559A (ru)
ES (1) ES2560003T3 (ru)
GT (2) GT201300077AA (ru)
HK (2) HK1223955A1 (ru)
HR (1) HRP20160083T1 (ru)
HU (2) HUE028384T2 (ru)
IL (1) IL225412A (ru)
LT (1) LTC2618831I2 (ru)
LU (1) LUC00037I2 (ru)
MX (3) MX369246B (ru)
MY (1) MY164754A (ru)
NL (1) NL300900I2 (ru)
NO (2) NO2017056I2 (ru)
NZ (2) NZ703416A (ru)
PE (1) PE20140015A1 (ru)
PL (1) PL2618831T3 (ru)
PT (1) PT2618831E (ru)
RS (1) RS54638B1 (ru)
SG (1) SG188618A1 (ru)
SI (1) SI2618831T1 (ru)
SM (1) SMT201600100B (ru)
TW (1) TWI523658B (ru)
UA (1) UA116616C2 (ru)
UY (2) UY33617A (ru)
WO (1) WO2012040167A1 (ru)
ZA (2) ZA201302317B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011012155A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US9193740B2 (en) * 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
EP3020723A1 (en) 2010-09-21 2016-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105164148A (zh) 2013-03-07 2015-12-16 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
RS56202B1 (sr) 2013-03-14 2017-11-30 Abbvie Inc Kombinacija dva antivirotika za lečenje hepatitisa c
US20200368229A9 (en) * 2013-03-14 2020-11-26 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US11484534B2 (en) * 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP6563894B2 (ja) * 2013-03-14 2019-08-21 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖ患者を治療するための直接的に作用する抗ウイルス剤とリバビリンとの併用
US20180042982A1 (en) * 2013-03-14 2018-02-15 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US10286029B2 (en) * 2013-03-14 2019-05-14 Abbvie Inc. Method for treating HCV
US20160317603A9 (en) * 2013-03-14 2016-11-03 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
ES2735355T3 (es) 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C
CN105658219A (zh) * 2013-10-25 2016-06-08 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
MX2016008452A (es) * 2013-12-23 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Sintesis de un tripeptido macrociclico inhibidor de ns3 de virus de la hepatitis c.
JP6568541B2 (ja) * 2013-12-23 2019-08-28 ギリアド ファーマセット エルエルシー 大環状ｈｃｖ ｎｓ３阻害トリペプチドの結晶形態
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
MX2016016127A (es) * 2014-06-06 2017-02-23 Abbvie Inc Formas cristalinas.
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US9809576B1 (en) 2014-07-18 2017-11-07 Abbvie Inc. Synthetic route to anti-viral agents
US9809534B1 (en) 2014-07-21 2017-11-07 Abbvie Inc. Difluoroalkylcyclopropyl amino acids and esters, and syntheses thereof
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
US10316338B1 (en) 2015-01-30 2019-06-11 Abb Vie Inc. Enzymatic process for the preparation of (1S,2R)-2-(difluoromethyl)-1-(propoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
US20160375087A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
CA2991417A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CR20180088A (es) * 2015-07-17 2018-05-24 Abbvie Inc Composiciones farmacéuticas sólidas para el tratamiento del vhc
KR101726567B1 (ko) 2016-07-08 2017-04-13 박공영 수직형 식물 재배장치
CA3052039A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Abbvie Inc. Enzymatic processes for the preparation of (±)-2-(difluoromethyl)-1-(alkoxycarbonyl)-cyclopropanecarboxylic acid and (±)-2-(vinyl)-1-(alkoxycarbonyl)-cyclopropanecarboxylic acid
CA2994496A1 (en) 2017-02-14 2018-08-14 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CA2981993A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-02 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
WO2019046569A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Abbvie Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF HCV
CA3078939A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CN107739319A (zh) * 2017-10-31 2018-02-27 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
WO2019084740A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
CN108329332A (zh) * 2018-03-16 2018-07-27 安徽华昌高科药业有限公司 一种制备Glecaprevir的方法
SG11202111196RA (en) 2019-04-08 2021-11-29 Abbvie Inc Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
KR102681664B1 (ko) 2019-06-12 2024-07-05 엘지디스플레이 주식회사 폴더블 디스플레이와 그 구동 방법
WO2021137256A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of glecaprevir
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CN114085458A (zh) * 2021-12-08 2022-02-25 宁波塑之华塑化有限公司 一种高强度高韧性阻燃聚丙烯复合材料及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090075869A1 (en) * 2005-05-02 2009-03-19 Holloway M Katharine HCV NS3 protease inhibitors
US20090274657A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Yonghua Gai Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20100029666A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-04 Steven Harper Macrocyclic Quinoxaline Compounds as HCV NS3 Protease Inhibitors

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
CN1441806A (zh) 2000-04-05 2003-09-10 先灵公司 包含n－环p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
JP4312718B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US6869964B2 (en) 2002-05-20 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis C virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP4550824B2 (ja) 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
CN1788006A (zh) 2003-04-18 2006-06-14 安南塔制药公司 喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ATE378334T1 (de) 2003-05-21 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Int Verbindungen als hepatitis c inhibitoren
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
JP4704342B2 (ja) 2003-09-22 2011-06-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド
RS20110578A3 (en) 2003-10-14 2016-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ltd MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005049622A1 (ja) 2003-11-19 2005-06-02 Japan Tobacco Inc. ５－５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
PE20060569A1 (es) 2004-07-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de indol carbonilamino como inhibidores de la polimerasa ne5b del vhc
ATE512971T1 (de) 2004-07-20 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga als hepatitis c-hemmer
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CN102816170A (zh) 2005-07-25 2012-12-12 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345941B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) 2006-10-27 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
MX2010006210A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
MX2010006518A (es) 2007-12-14 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c de oximil macrociclica.
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
WO2009108507A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US9193740B2 (en) 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20130178413A1 (en) 2010-09-21 2013-07-11 John A. McCauley Hcv ns3 protease inhibitors
EP3020723A1 (en) 2010-09-21 2016-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090075869A1 (en) * 2005-05-02 2009-03-19 Holloway M Katharine HCV NS3 protease inhibitors
US20090274657A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Yonghua Gai Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20100029666A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-04 Steven Harper Macrocyclic Quinoxaline Compounds as HCV NS3 Protease Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NL300900I2 (nl) 2017-11-16
NZ703416A (en) 2016-06-24
EA029145B1 (ru) 2018-02-28
EA201500728A3 (ru) 2016-07-29
LUC00037I1 (ru) 2017-10-12
KR20180099929A (ko) 2018-09-05
JP2013538235A (ja) 2013-10-10
AR083052A1 (es) 2013-01-30
BR112013006693A2 (pt) 2016-06-14
CN104829688A (zh) 2015-08-12
CR20180517A (es) 2018-12-06
BR112013006693B1 (pt) 2022-07-12
MY164754A (en) 2018-01-30
ZA201302317B (en) 2014-09-25
KR20200117065A (ko) 2020-10-13
HUS1700039I1 (hu) 2017-11-28
US20120070416A1 (en) 2012-03-22
UY33617A (es) 2012-07-31
UA116616C2 (uk) 2018-04-25
US20200270303A1 (en) 2020-08-27
GT201300077AA (es) 2019-11-13
CA2812261A1 (en) 2012-03-29
EP2618831A1 (en) 2013-07-31
HK1223955A1 (zh) 2017-08-11
US20160145298A1 (en) 2016-05-26
JP2018162265A (ja) 2018-10-18
CN104829688B (zh) 2021-02-09
US9220748B2 (en) 2015-12-29
NO2017056I1 (no) 2017-11-10
CL2013000791A1 (es) 2013-07-12
KR20190069623A (ko) 2019-06-19
US8648037B2 (en) 2014-02-11
AU2016204491A1 (en) 2016-07-21
SI2618831T1 (sl) 2016-06-30
LUC00037I2 (ru) 2017-12-13
RS54638B1 (en) 2016-08-31
KR101990279B1 (ko) 2019-06-19
DK2618831T3 (en) 2016-04-04
EA201500728A2 (ru) 2016-03-31
ZA201308655B (en) 2014-11-26
CA2812261C (en) 2017-02-21
IL225412A0 (en) 2013-06-27
AU2011305695B2 (en) 2016-05-19
US20190263860A1 (en) 2019-08-29
UY38339A (es) 2020-12-31
TW201216979A (en) 2012-05-01
PL2618831T3 (pl) 2016-06-30
US20170088583A1 (en) 2017-03-30
CY2017033I1 (el) 2018-04-04
PT2618831E (pt) 2016-03-04
CO6700835A2 (es) 2013-06-28
JP2020015730A (ja) 2020-01-30
LTC2618831I2 (lt) 2021-11-10
JP6574023B2 (ja) 2019-09-11
EP2618831A4 (en) 2014-11-19
KR20130098369A (ko) 2013-09-04
HUE028384T2 (en) 2016-12-28
HRP20160083T1 (hr) 2016-02-26
KR102128232B1 (ko) 2020-06-30
KR20190110648A (ko) 2019-09-30
LTPA2017034I1 (lt) 2017-11-10
NZ608720A (en) 2015-03-27
MX2019013037A (es) 2020-02-05
ECSP19072215A (es) 2019-10-31
EA201390425A1 (ru) 2013-09-30
WO2012040167A1 (en) 2012-03-29
ECSP13012559A (es) 2014-05-31
ES2560003T3 (es) 2016-02-17
US20180162905A1 (en) 2018-06-14
CN103209703A (zh) 2013-07-17
KR102163902B1 (ko) 2020-10-12
DOP2013000062A (es) 2013-07-15
AU2011305695A1 (en) 2013-04-11
HK1186979A1 (zh) 2014-03-28
CL2014000612A1 (es) 2014-09-05
NO2021040I1 (no) 2021-09-16
KR101894704B1 (ko) 2018-09-05
MX2013003230A (es) 2013-10-17
GT201300077A (es) 2014-12-16
EP2618831B1 (en) 2016-01-06
JP6352238B2 (ja) 2018-07-04
CY2017033I2 (el) 2018-04-04
EP3020723A1 (en) 2016-05-18
SG188618A1 (en) 2013-04-30
CR20130135A (es) 2013-10-04
DOP2019000218A (es) 2019-09-15
MX343275B (es) 2016-10-31
IL225412A (en) 2017-02-28
CY1117113T1 (el) 2017-04-05
PE20140015A1 (es) 2014-02-16
US20140194350A1 (en) 2014-07-10
MX369246B (es) 2019-11-01
TWI523658B (zh) 2016-03-01
CN103209703B (zh) 2015-05-27
JP5857053B2 (ja) 2016-02-10
SMT201600100B (it) 2016-04-29
NO2017056I2 (no) 2018-11-26
JP2016104756A (ja) 2016-06-09
JP2021063130A (ja) 2021-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023009B1 (ru) Ингибитор hcv сериновой протеазы, полученный из макроциклического пролина, и фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции
US8283309B2 (en) Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8962551B2 (en) Quinoxalinyl derivatives
US8030307B2 (en) Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8703938B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US20090191153A1 (en) Oximyl macrocyclic derivatives
US20090175822A1 (en) C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US9193740B2 (en) Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090142299A1 (en) Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
US20110070196A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
US8846638B2 (en) Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
US20090149491A1 (en) Carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors
CN101909446A (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的含喹喔啉的化合物
US20150056165A1 (en) Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent