MX2013003230A - Prolina macrociclica derivada de inhibidores de serina proteasa de vhc. - Google Patents

Prolina macrociclica derivada de inhibidores de serina proteasa de vhc.

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Abstract

La presente invención describe compuestos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, o profármacos de los mismos, los cuales inhiben la actividad de serina proteasa, particularmente a actividad de NS3-NS4A proteasa del virus de hepatitis C (HCV). Consecuentemente, los compuestos de la presente invención interfieren con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y también son útiles como agentes antivirales. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para administrarse a un sujeto que padece de infección por HCV. La invención también se refiere a métodos para tratar una infección por HCV en un sujeto, al administrar una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención.

Description

PROLINA MACROCÍCLICA DERIVADA DE INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA DE VHC Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/385,058, presentada el 21 de septiembre del 2010, la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/499,994, presentada el 22 de junio del 2011, y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/504,616, presentada el 5 de julio del 2005. Las enseñanzas totales de las solicitudes anteriores están incorporadas a la presente invención como referencia.
Acuerdo de Investigación Conjunta Las invenciones descritas en la presente solicitud, fueron elaboradas por, o a nombre de Enanta Pharmaceuticals, Inc. y Abbott Laboratories, quienes son partes de un acuerdo de investigación conjunta, que tuvo efecto en, o antes de la fecha en que dichas invenciones fueron elaboradas, y las invenciones se elaboraron como resultado de actividades tomadas dentro del alcance del acuerdo de investigación conjunta.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de proteasa de virus de hepatitis C (VHC) novedosos, a métodos para utilizar los mismos para tratar infección VHC, así como a procesos para elaborar los compuestos.
Antecedentes de la Invención VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B y s un problema de salud pública cada vez más severo tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en desarrollo. Se estima que el virus infecta aproximadamente 200 millones de personas a nivel mundial, superando el número de individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) por casi cinco veces. Los pacientes infectados con VHC, debido al alto porcentaje de individuos que padecen de infecciones crónicas, están en un elevado riesgo de desarrollar cirrosis del hígado, carcinoma hepatocelular subsecuente y enfermedad terminal del hígado. VHC es la causa más prevalente de cáncer hepatocelular y el origen de que los pacientes requieran trasplantes de hígado en el mundo occidental.
Existen barreras considerables para el desarrollo de terapéuticos antiVHC, que incluyen pero no se limitan a, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la réplica en el huésped, el alto rango incidente del virus que desarrolla mutantes resistentes al fármaco, y la carencia de sistemas de cultivos infecciosos reproducibles y modelos de animales pequeño para la réplica y patogénesis de VHC. En la mayoría de los casos, debido al curso leve de la infección y a la biología compleja del hígado, se debe tener consideración cuidadosa para los fármacos antivirales, los cuales es probable que tengan efectos secundarios significativos.
Actualmente están disponibles únicamente dos terapias aprobadas para infección VHC. El régimen de tratamiento original, generalmente implica un curso de 3 a 12 meses de interferón-a intravenoso (IFN-a), mientras que un nuevo tratamiento aprobado de segunda generación implica el tratamiento conjunto con IFN-a y los miméticos de nucleósido antiviral generales, tipo ribavirina. Ambos de estos tratamientos padecen de los efectos secundarios relacionados con el interferón, así como la baja eficacia contra infecciones VHC. Existe la necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de infección VHC, debido a la poca capacidad de tolerancia y eficacia en desacuerdo de las terapias existentes.
En una población en un paciente en donde la mayoría de los individuos están infectados crónicamente y son asintomáticos y no se conocen los pronósticos, un fármaco efectivo puede poseer en forma conveniente significativamente menos efectos secundarios que los tratamientos disponibles actualmente. La proteína-3 sin estructura (NS3) de hepatitis C, es una enzima proteolítica requerida para el procesamiento de poliproteína viral y en consecuencia, la réplica viral. A pesar del gran número de variantes virales asociadas con la infección VHC, el sitio activo de la proteasa NS3 permanece altamente conservado, para hacer de esta forma su inhibición, un modelo de intervención atractivo. El éxito reciente en el tratamiento de VIH con inhibidores de proteasa, soporta el concepto de que la inhibición de NS3 es un objetivo clave en la batalla contra VHC.
VHC es un flaviridae, tipo virus de ARN. El genoma de VHC está envuelto y contiene una molécula de ARN de una sola hebra, compuesta de casi 9600 pares base. Codifica un polipéptido comprendido de aproximadamente 3010 aminoácidos.
La poliproteína VHC se procesa mediante peptidasa viral y huésped en 10 péptidos separados que sirven a una variedad de funciones. Existen tres proteínas estructurales, C, E1 y E2. La proteína P7 es de función desconocida y está comprendida de una secuencia altamente variable. Existen seis proteínas sin estructura. NS2 es una metaloproteinasa dependiente de zinc que funciona junto con una parte de la proteína NS3. NS3 incorpora dos funciones catalíticas (separadas de su asociación con NS2): una serina proteasa en el extremo N-terminal, que requiere NS4A como un cofactor, y una función de helicasa dependiente de ATP-asa en el término carboxilo. NS4A está fuertemente asociada, pero es un cofactor no covalente de serina proteasa.
La proteasa NS3/4A es responsable de disociar cuatro sitios en la poliproteína viral. La disociación de NS3-NS4A es autocatalítica ocurriendo en cis. Las restantes tres se hidrolizan, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B ocurriendo todas en trans. NS3 es una serina proteasa que es clasificada estructuralmente como una proteasa tipo quimotripsina. Aunque la serina proteasa NS posee actividad proteolítica por sí misma, la enzima de proteasa VHC no es una enzima eficiente en términos de catalizar la disociación de poliproteína. Se ha mostrado que una región hidrofóbica central de la proteína NS4A, es requerida para este incremento. La formación compleja de la proteína NS3 con NS4A, parece ser necesaria para los eventos de procesamiento, incrementando la eficacia proteolítica en todos los sitios.
Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales, es desactivar las enzimas codificadas viralmente, incluyendo NS3, que son esenciales para la réplica del virus. Los esfuerzos actuales dirigidos hacia el descubrimiento de inhibidores de proteasa NS3, fueron revisados por S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status y Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867 a 881 (2002).
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula I, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-ORi)- o -C( = N-CN)-; (S) se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; o ® es , en donde R7 y Re cada uno son independientemente C-¡-CB alquilo o C2-C8 alquenilo, y cada uno son independientemente sustituidos de manera opcionalmente con uno o más halo; Mi y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR,; cada R es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, cada uno conteniendo 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -Ci-Ce alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-Cs alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquenileno, o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o -C(0)N(Me)-; X y Y, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman una porción cíclica seleccionada de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, - NHS(0)2-R3, - NH(S02)NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, íR CORa; a r i I o ; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iii) -Ci-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-Cs alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C^-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, C1-C3 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; y -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -C!-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-Ci2 alquilcicloalquilo, -C -C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C 2 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y N R4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
En una modalidad se selecciona de -C3-Ci2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C 2 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido.
En una modalidad de la presente invención, (§) se selecciona pero no se limita al grupo de anillos que consisten en : Preferentemente, X y Y, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman una porción cíclica seleccionada de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, más preferentemente arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido Más preferentemente, X y Y, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman un anillo benzo o benzo sustituido.
En otra modalidad, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención (por ejemplo, la fórmula I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención (por ejemplo, fórmula I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador o excipiente. Aún en otra modalidad de la presente invención, se encuentran métodos para tratar infección de hepatitis C en un sujeto que necesita de tratamiento, con el compuesto de la presente invención (por ejemplo, fórmula I), o las composiciones farmacéuticas.
Se podrán apreciar otras características, objetos y ventajas de la presente invención, en la descripción detallada que se encuentra a continuación.
Sin embargo, deberá quedar entendido que la descripción detallada, aunque indica modalidades preferidas de la presente invención, se proporciona únicamente a manera de ilustración, no de limitación. Los expertos en la técnica podrán apreciar, a partir de la descripción detallada, varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención Una primera modalidad de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula I tal como se describió anteriormente, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, sólo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula II: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X1-X4 son seleccionados independientemente de -CR6 y N, en donde cada R6 es independientemente seleccionado de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (¡ii) NR4R5; (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo que contienen cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -CT-CS alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3- C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-¡ se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; o en donde R7 y R8 cada uno son independientemente Ci-C8 alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno son independientemente sustituidos en forma opcional con uno o más halo; MT y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR-,; cada RT es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -C -Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido cada uno conteniendo 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; L y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -C†-CB alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquenileno o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o -C(0)N(Me)-; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, N R R5, C02R3, COR3, CONR4R5, N(R1)COR3; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C-¡-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno O, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, o -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C-\-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (i) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -CrC8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-Ci2 alquilcicloalquilo sustituido; - C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C 2 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto representados por la fórmula III o IV: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde cada Y1 y Y2 son seleccionados independientemente de CR6 y N, y cada Y3 es seleccionado independientemente de NR6, S y O; cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; - ^-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalqu ilo sustituido, A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-; (§) se selecciona de -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C 2 heterocicloalquilo, y -C3-Ci2 heterocicloalquilo sustituido; o ® es j en donde R7 y R8 cada uno son independientemente CT-CS alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; i y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR,; cada RT es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (i¡) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C-|-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; L-, y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -Ci-Ce alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquenileno, o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o - C(0)N(Me)-; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, - NH(S02)NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, NÍR^CORs; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -C^-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-Ca alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de d-C3 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C!-Ca alquilo sustituido, -C -C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 es seleccionado independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con N se adhieren para formar un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Cí-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo o -C -C 2 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) hidrógeno o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y N R4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto representados por la fórmula V: (V) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X1-X4 son seleccionados independientemente de -CR6 y N, en donde cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (ii) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-; (§) se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C 2 heterocicloalquilo sustituido; o VS es , en donde R7 y R8 cada uno son independientemente d-Ca alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; Md y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NRÍ; cada R es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-C-|2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, N R4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -C^Ce alquilo, -C2-C3 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C^Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -Ci-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con N se adhieren para formar un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenílo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C 2 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) hidrógeno; o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula VI: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X1-X4 son independientemente seleccionados de -CR6 y N, en donde cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (¡ii) NR4R5; (iv) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3- C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; ® se selecciona de -C3-C 12 cicloalquilo, -C3-C 12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-Ci2 heterocicloalquilo sustituido; en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C-¡-C3 alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; i y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR,; cada Ri es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, o sustituido -C3-C12 cicloalquenilo; cada 3 es seleccionado independientemente de d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C!-CB alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con el N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico;" R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -C^-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Cs alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
La presente invención también presenta compuestos de la fórmula VII y sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos: (VII) en donde R1', R2 , R3 y R4 cada uno son independientemente R6, o R1' y R2', R2' y R3', o R3' y R tomados junto con el átomos de carbono al cual se adhieren cada uno, forman un anillo aromático, heteroaromático, cíclico o heterocíclico; se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; O en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C -C3 alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno son independientemente sustituidos en forma opcional con uno o más halo; cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (¡ii) NR4R5; (¡v) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C!-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3 se selecciona independientemente de C^-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -Ci-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con el N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -C1-CB alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquilo, -C4-Ci2 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) hidrógeno; o deuterio; R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas I a VII, se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C 2 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; En ciertas en las fórmulas I a VII es C3- Ci2 carbociclo o heterociclo de 4 a 6 miembros y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, Ci-C8 alquilo o C2-C8 alquenilo. Por ejemplo, puede ser C3-C6 carbociclo no aromático o un heterociclo de 4 a 6 miembros no aromático y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, Ci-C6 alquilo o C2-C6 alquenilo. Más preferentemente, (S) es C4-C6 carbociclo o heterociclo de 4 a 6 miembros saturado y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^-C3 alquilo o C2-C8 alquenilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de las fórmulas I a VII, (ÜD se selecciona del grupo que consiste en: oc Altamente preferible, se selecciona del grupo que se encuentra a continuación: Preferentemente, R1 , R2 , R3 y R son hidrógeno. También preferentemente, R1 y R4 son hidrógeno; y uno de R2 y R3 es hidrógeno, y el otro se selecciona de halo, metilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, o -O-metilo opcionalmente sustituido con uno o más R1 y R2 ,o R2 y R3 , o R3 , y R4 , tomados junto con los átomos a los cuales se adhiere, forman un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y el resto de R1 , R2 , R3 y R4 son preferentemente hidrógeno.
Preferentem Preferentem más preferenteme Preferentem preferentemente En una modalidad, la presente invención presenta compuestos de la fórmula VII o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde ^ es , R' es vinilo En otra modalidad, la presente invención presenta compuestos de la fórmula VII o sales farmacéuticamente cC aceptables de los mismos, en donde (B) es ' , R' es vinilo R es , R es O-metilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, y R1', R2 y R4 son hidrógeno.
Aún en otra modalidad, la presente invención presenta compuestos de la fórmula VII o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde es °í , , R' es vinilo ( o difluorometilo ( F ), R3 es ^ ^> y R es y R1 , R2 y R4 son hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención presenta compuestos de la fórmula VII o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde (§) es r r > , R' es vinilo ( o difluorometilo ( )> . R 3 es ' , y R es y R es halo (por ejemplo, F), y R , R y R son hidrógeno.
Aún en otra modalidad, la presente invención presenta compuestos de la fórmula VII sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en don , , R' es vinilo ( ~~ o difluorometilo ~ y R es y R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren forman fenilo y R1 y R2 son hidrógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VIII en donde A está ausente o se selecciona de -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR4_)- y -C( = N-CN)-; ^S Se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; M1 y M2 se seleccionan de O y NR,; en donde se selecciona en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; -d-Ca alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, o -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-Ci2 cicloalquenilo sustituido; L<i y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -Ci-Cs alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; -C!-Ce alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquenileno, o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, o se selecciona de -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, y -C(0)N(Me)-; X y Y, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman una porción cíclica seleccionada de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; X' se selecciona de N y -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR,, SR , -NHS(0)2-R2, -NH(S02)NR3R4, NR3R4, C02R,, COR,, CONR1R2, NíR CORz; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; -d-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, o -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; -0,-08 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, o -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, o -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; R3 se selecciona de: (i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C-i-Ce alquilo sustituido, sustituido -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, o -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente de: (i) hidrógeno; (ü) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; (¡v) -C^-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; -C^-Ce alquilo sustituido, -C2- C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, o -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3-Ci2 cicloalquenilo sustituido; heterocfclico, o heterocíclico sustituido; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y alilo.
Los compuestos representativos de la presente invención incluyen pero no se limitan a, los siguientes compuestos (ejemplo 1 a ejemplo 256 en la tabla 1) de acuerdo con la fórmula VIII en donde R, -L2-W-L se delinean para cada ejemplo en la Tabla TABLA 1 ?? ?? Los compuestos representativos de la presente invención también incluyen pero no se limitan a, los siguientes compuestos (ejemplo 257 a ejemplo 264 en la tabla 4) de acuerdo con la fórmula XI, en donde R, -L2-W-L! y G son delineados para cada ejemplo en la T TABLA 2 Los compuestos representativos de la presente invención también incluyen pero no se limitan a, los siguientes compuestos (ejemplo 265 a ejemplo 272 en la tabla 4) de acuerdo con la fórmula X, en donde R, -L2-W-L ' y G se delinean para cada ejemplo en la T TABLA 3 Además, los compuestos representativos de la presente invención también incluyen pero no se limitan a, los siguientes compuestos (ejemplo 273 a ejemplo 299 en la Tabla 4) de acuerdo con la fórmula XI, en donde R, se delinean para cada ejemplo en la Tabla (XI) TABLA 4 La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención presenta métodos para tratar una infección de hepatitis C en un sujeto que necesita del tratamiento, con la composición farmacéutica.
Además, la presente invención presenta métodos para utilizar compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para tratar infección VHC. Los métodos comprenden administrar a un paciente VHC que necesita del mismo, una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto que tiene la fórmula VII tal como se describió anteriormente.
Se descubrió inesperadamente que los compuestos de la presente invención puedan inhibir o suprimir significativamente ciertas variantes de VHC genotipo I y III (por ejemplo, variantes de genotipo R155K, D168E o D168V, variantes de fenotipo 1b R155K o D168V o variantes de genotipo 3a S138T, A166T o Q168R). Las pruebas clínicas y los ensayos de célula de replicón han identificado variantes de VHC que son resistentes a muchos inhibidores de proteasa conocidos. Por ejemplo, las variantes R155K han mostrado conferir resistencia de bajo nivel a telaprevir y boceprevir y conferir resistencia de alto nivel a BILN 2061 y danoprevir (ITMN-191 ). Ver las Publicaciones de Bartels et al, THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 198:800-807 (2008). Ver también las Publicaciones de Lu et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 48:2260-2266 (2004); y Zhou et al, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 282:22619-22628 (2007). El reenlace de carga viral, que con frecuencia indica la falla del tratamiento, ha sido observado en pacientes que reciben tratamiento con danoprevir después de que emergen variantes R155K. Ver el sitio web www.natap.org/2010/AASLD/ AASLD_84.htm (61 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, Octubre 30-Noviembre 3, 2010). De igual manera, se ha reportado el reenlace de carga viral en pacientes que reciben tratamiento con vaniprevir (MK-7009). Se han detectado variantes R155K o D168V en estos pacientes, lo que sugiere resistencia o susceptibilidad reducida de estas variantes a vaniprevir. Ver el sitio web www.natap.org/2009/EASL/EASL_27.htm (EASL 44th Annual Meeting, Abril 2009, Copenague, Dinamarca). Además, las variantes de VHC que albergan R155K han sido detectadas como las cuasiespecies predominantes en algunos pacientes naíves al tratamiento. Ver la Publicación de Salloum et al, ANTI VI RAL RESEARCH 87:272-275 (2010). Por consiguiente, con actividades inhibidoras significativamente mejoradas contra tipo natural, así como variantes, los compuestos de la presente invención permiten un tratamiento efectivo y de amplio espectro para infecciones de VHC.
En un aspecto, la presente invención presenta métodos para tratar variantes de VHC. Los métodos comprenden administrar a los pacientes infectados con, o que albergan dichas variantes, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos pacientes pueden ser pacientes naives al tratamiento o pacientes que han experimentado tratamientos. En una modalidad, el paciente que recibe tratamiento de acuerdo con este aspecto de la presente invención, alberga una variante seleccionada de las variantes del genotipo 1a R155K, D168E o D168V, variantes del genotipo 1b R155K o D168V o variantes del genotipo 3a A166T o Q168R. En otra modalidad, los pacientes albergan una variante de VHC seleccionada de las variantes del genotipo 1 R155K o D168V o variantes del genotipo 3 Q168R. Por ejemplo, el paciente puede albergar una variante seleccionada de las variantes del genotipo 1a R155K o D168V, variantes del genotipo 1b R155K o D168V, o variantes del genotipo 3s Q168R. Aún en otra modalidad, el paciente alberga una variante seleccionada de las variantes del genotipo 1 R155K o D168V, por ejemplo, variantes del genotipo 1a R155K o D168V o variantes del genotipo 1b R155K o D168V. En un ejemplo, el paciente alberga una variante del genotipo 1R155K (por ejemplo, una variante del genotipo 1a o 1b R155K). En otro ejemplo, el paciente alberga una variante del genotipo 1 D168V (por ejemplo, una variante del genotipo 1a o 1b D168V).
Los pacientes tratados de acuerdo con este aspecto de la presente invención, pueden haber recibido previamente, no obstante haber fallado, un régimen de tratamiento que contiene otro inhibidor de proteasa de VHC. El otro inhibidor(s) de proteasa de VHC utilizado en el tratamiento anterior, puede ser seleccionado, por ejemplo y sin limitación, de telaprevir, boceprevir, danoprevir, vaniprevir, narlaprevir, TMC-435 (Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), o una combinación de los mismos.
Preferentemente, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención es un compuesto que tiene la fórmula VII tal como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención se selecciona de los compuestos de los ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296 o 297, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Altamente preferido, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención se selecciona de los compuestos de los Ejemplos 5, 6, 275, 276, 287, 288, 289, 294, 296 o 297, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención presenta métodos para tratar pacientes de VHC quienes han recibido previamente un régimen de tratamiento que contiene otro inhibidor de proteasa de VHC. Los métodos comprenden administrar a los pacientes una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una farmacéuticamente aceptable del mismo. Sin limitar la presente invención a cualquier teoría particular, estos pacientes que han experimentado tratamiento pueden albergar variantes resistentes, o ser propensos a mutaciones de VHC, y como resultado, responder menos a otros inhibidores de proteasa (por ejemplo, telaprevir, boceprevir, danoprevir, vaniprevir, narlaprevir, TMC-435 (Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), o una combinación de los mismos). Preferentemente, el compuesto empleado en este. aspecto de la presente invención, es un compuesto que tiene la fórmula VII tal como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención, se selecciona de compuestos de los ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298 o 299, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Altamente preferible, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención puede ser seleccionado de los ejemplos 5, 6, 275, 276, 287, 288, 289, 294, 296 o 297, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, la presente invención presenta métodos para tratar pacientes de VHC infectados con los virus VHC del genotipo 3. Estos métodos están basados en el descubrimiento inesperado de que los compuestos de la presente invención son efectivos para inhibir los viruses VHC del genotipo 3, incluyendo ciertas variantes (por ejemplo, variantes A166T, Q168R o S138T). Estos métodos comprenden administrar a los pacientes una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención es un compuesto que tiene la fórmula VII tal como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención se selecciona de compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298 o 299, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Altamente preferible, el compuesto empleado en este aspecto de la presente invención puede ser seleccionado de compuestos de los Ejemplos 5, 6, 275, 276, 287, 288, 289, 294, 296 o 297, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención también presenta el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de variantes de VHC. Por ejemplo, los pacientes que están siendo tratados pueden estar infectados con, o albergar una variante seleccionada de las variantes del genotipo 1a R155K, D168E o D168V, variantes del genotipo 1b R155K o D168V, o variantes del genotipo 3a A166T o Q168R. Además, la presente invención presenta el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de VHC que han experimentado tratamiento, quienes han recibido previamente, pero ha fallado, un tratamiento que contiene otro inhibidor de proteasa de (por ejemplo, telaprevir, boceprevir, danoprevir, vaniprevir, narlaprevir, TMC-435 (Tibotec), BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), o una combinación de los mismos). Además, la presente invención contempla el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de VHC infectados con VHC del genotipo 3 (incluyendo variantes de genotipo 3, tal como variantes del genotipo 3s A166T, Q168R o S138T).
En los métodos aquí descritos, un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar sola, o en combinación con uno o más agentes antiVHC, tal como inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de VHC NS5A, inhibidores CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de sitio de entrada de ribosoma interna (IRES) o cualquier combinación de los mismos. El interferón, ribavirina o ambos también se pueden incluir en el tratamiento. Por ejemplo, los métodos aquí descritos pueden comprender además administrar al paciente peginterferón-alfa y ribavirina. Diferentes agentes se pueden administrar en forma simultánea o en secuencias. La frecuencia de dosificación de cada agente en el régimen de tratamiento puede ser la misma o diferente. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede dosificar una vez al día, y la ribavirina se puede dosificar dos veces al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, o utilizarse en combinación con uno o más agentes para tratar o prevenir infecciones de hepatitis C o síntomas asociados con la infección de HCV. Otros agentes que serán administrados en combinación con un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, incluyen terapias para la enfermedad originada por infección de VHC que suprime la réplica viral de HCV mediante mecanismos directos o indirectos. Éstos incluyen agentes tales como moduladores inmune huésped (por ejemplo, interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, oligonucleótidos CpG o similares), ciclofilinas (por ejemplo, Debió 025), o compuestos antivirales que inhiben funciones celulares huésped tales como deshidrogenasa de monofosfato de inosina (por ejemplo, ribavirina y similares). También se incluyen citocinas que modulan la función inmune. También se incluyen vacunas que comprenden antígenos de VHC o combinaciones de adyuvantes de antigeno dirigidos contra VHC. También se incluyen agentes que interactúan con componentes celulares huésped para bloquear la síntesis de proteína viral, inhibiendo el paso de traducción iniciado por el sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) de la réplica viral de VHC o para bloquear la maduración de la partícula viral y la liberación con agentes dirigidos hacia la familia de viroporina de las proteínas de membrana tales como por ejemplo, VHC P7 y similares. Otros agentes que serán administrados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que inhiben la réplica de VHC dirigiendo proteínas del genoma viral implicado en la réplica viral. Estos agentes incluyen pero no se limitan a otros inhibidores de la polimerasa de ARN dependiente de ARN de polimerasa tal como por ejemplo, inhibidores de polimerasa tipo nucleósido descritos en la Publicación de Patente WO0190121 (A2), o en la Patente Norteamericana No. 6,348,587B1 o en las Publicaciones de Patente WO0160315 o WO0132153 o inhibidores sin nucleósido, tales como por ejemplo, inhibidores de polimerasa de bencimidazol descritos en la Publicación de Patente EP 1162196A1 o WO0204425 o inhibidores de proteasa de VHC tal como, por ejemplo, inhibidores tipo peptidimométicos tales como BILN2061 y similares o inhibidores de helicasa de HCV.
Otros agentes que serán administrados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que inhiben la réplica de otros virus para individuos coinfectados. Estos agentes incluyen pero no se limitan a terapia para enfermedad originada por infección de hepatitis B (VHB) o terapias para enfermedad originada por infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir una infección originada por un virus que contiene ARN que comprende la administración conjunta a un paciente que necesita de dicho tratamiento, de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador inmune huésped de un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos del modulador inmune huésped son, pero no se limitan a interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma o citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un adyuvante, y el segundo agente antiviral inhibe la réplica de VHC ya sea inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la réplica viral o dirigiendo proteínas del genoma viral.
Un aspecto adicional de la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir una infección originada por un virus que contiene ARN que comprende administrar en conjunto a un paciente que necesita de dicho tratamiento, un agente o combinación de agentes que tratan o alivian síntomas de la infección de VHC incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente de los mismos. Aún otro aspecto de la presente invención, proporciona un método para tratar o prevenir infección originada por un virus que contiene ARN que comprende la coadministración a un paciente que necesita del tratamiento, de uno o más agentes que tratan a pacientes con enfermedades originadas por infección de hepatitis B (VHB), con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un agente que trata pacientes con enfermedades originadas por infección de hepatitis B (VHB), puede ser por ejemplo pero no se limita a L-desoxitimidina, adefovir, lamivudin o tenofir, o cualquier combinación de los mismos. El ejemplo del virus que contiene ARN incluye, pero no se limita a, virus de hepatitis C (VHB).
Otro aspecto de la presente invención, proporciona un método para tratar o prevenir infección originada por un virus que contiene ARN, que comprende la coadministración a un paciente que necesita de tratamiento de uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedades originadas por infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención o una sal, estereoisómero, tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo del virus que contiene ARN incluye pero no se limita a virus de hepatitis C (VHC). Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o una combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal, estereoisómero o tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección originada por un virus que contiene ARN en un paciente, particularmente virus de hepatitis C. Los ejemplos de modulador inmune huésped son, pero no se limitan a interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citocina, una vacuna, y una vacuna que comprende un antígeno y un adyuvante, en donde el segundo agente antiviral inhibe la réplica de VHC ya sea inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la réplica viral, o dirigiendo proteínas del genoma viral.
Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, la combinación del compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más agentes tal como se definieron anteriormente, se puede emplear en forma pura, o cuando existen dichas formas, en forma de sal, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como alternativa, la combinación de agentes terapéuticos se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o combinación de compuestos de interés o su forma de sal, profármacos o sales del profármaco farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más agentes tal como se definió anteriormente en la presente invención, y un transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para inhibir la réplica de un virus que contiene ARN, particularmente virus de Hepatitis C (VHC), contactando el virus con la composición farmacéutica. Además, las composiciones son útiles para el tratamiento o prevención de una infección originada por un virus que contiene ARN, particularmente virus de Hepatitis C (VHC).
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir una infección originada por un virus que contiene ARN, particularmente virus de hepatitis C (VHC), en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de tratamiento una composición farmacéutica que comprende un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención o una sal, estereoisómero o tautómero, profármaco, sal de un profármaco o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más agentes tal como se definió anteriormente, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se proporcionan al mismo tiempo o dentro de un período de tiempo predeterminado, o los agentes terapéuticos se pueden proporcionar como una forma de dosificación de unidad simple.
Los agentes antivirales contemplados para utilizarse en la terapia de combinación incluyen agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para inhibir la formación y/o réplica de un virus en un mamífero, incluyendo pero sin limitarse a agentes que interfieren con mecanismos ya sea huéspedes o virales necesarios para la formación y/o réplica de un virus en un animal. Los agentes se pueden seleccionar de otro agente antiVHC; un inhibidor de VIH; un inhibidor de VHA; y un inhibidor de VHB.
Otros agentes antiVHC incluyen los agentes que son efectivos para disminuir o prevenir el progreso de síntomas o enfermedad relacionada con hepatitis C. Los agentes incluyen pero no se limitan a agentes inmunomoduladores, inhibidores de proteasa NS3 de VHC, otros inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC y otros agentes antiVHC, incluyendo pero sin limitarse a ribavirina, amantadina, levovirina y viramidina.
Los agentes inmunomoduladores incluyen los agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para aumentar o potencial la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen pero no se limitan a inhibidores de deshidrogenase de monofosfato de inosina tales como VX-497 (merimepodib, Vértex Pharmaceuticals), interferones clase I, interferones clase II, interferones de consenso, interferones pegilados por interferones-asialo e interferones conjugados, incluyendo pero sin limitarse a interferones conjugados con otras proteínas que incluyen, pero no se limitan a albúmina humana. Los interferones clase I son un grupo de interferones que todos enlazan al receptor tipo I, incluyendo los interferones clase I producidos tanto naturalmente como en forma sintética, mientras que los interferones clase II todos se enlazan al receptor tipo II. Los ejemplos de interferones clase I incluyen, pero no se limitan a, interferones [alfa]-, [beta]-, [delta]-, [omega]- y [tau]-, mientras que los ejemplos de interferones clase II, incluyen pero no se limitan a, [gammaj-interferones.
Los inhibidores de proteasa NS3 de VHC incluyen agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para inhibir la función de proteasa NS3 de VHC en un mamífero. Los inhibidores de proteasas NS3 de VHC incluyen pero no se limitan a los compuestos descritos en las Publicaciones de Patente Internacional WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO 2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO 2005/028501, WO 2005/070955, WO 2006/000085, WO 2006/007700 y WO 2006/007708 (todas de Boehringer Ingelheim), WO 02/060926, WO 03/053349, WO03/099274, WO 03/099316, WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712, WO 2005/051410, WO 2005/054430 (todas de BMS), WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029 (todas de Enanta), WO 2005/037214 (Intermune) y WO 2005/051980 (Schering), y candidatos identificados como VX-950, ITMN-191 y SCH 503034.
Los inhibidores de polimerasa VHC incluyen agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para inhibir la función de una polimerasa de VHC. Dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan a inhibidores sin nucleósido y con nucleósido de polimerasa NS5B de VHC. Los ejemplos de inhibidores de polimerasa de HCV incluyen pero no se limitan a los compuestos descritos en las Publicaciones de Patente Internacional: WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388 y WO 2006/007693 (todos de Boehringer Ingelheim), WO 2005/049622 (Japan Tobacco), WO 2005/014543 (Japan Tobacco), WO 2005/012288 (Genelabs), WO 2004/087714 (IRBM), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/026587 (BMS), WO 03/000254 (Japan Tobacco) y WO 01/47883 (Japan Tobacco), y los candidatos clínicos XTL-2125, VHC 796, R-1626 y NM 283.
Los inhibidores de otro objetivo en el ciclo de vida de VHC incluyen agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para inhibir la formación y/o réplica de VHC, además de inhibir la función de la proteasa NS3 de VHC. Los agentes pueden interferir con mecanismos virales ya sea huéspedes o VHC necesarios para la formación y/o réplica de VHC. Los inhibidores de otro agente viral en el ciclo de vida de VHC incluyen pero no se limitan a inhibidores de entrada, agentes que inhiben un objetivo seleccionado de una helicasa, una proteasa NS2/3 y un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) y agentes que interfieren con la función de otros objetivos virales que incluyen pero no se limitan a, una proteína NS5A y una proteína NS4B.
Puede ocurrir que un paciente pueda coinfectarse con virus de hepatitis C, y uno o más otros viruses, incluyendo pero sin limitarse a virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis A (VHA) y virus de hepatitis B (VHB). Por lo tanto también se contempla una terapia de combinación para tratar dichas coinfecciones, coadministrando un compuesto de acuerdo con la presente invención, con al menos un inhibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de BHV.
De acuerdo con aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además un inhibidor(s) de otros objetivos en el ciclo de vida de VHC, incluyendo pero sin limitarse a helicasa, polimerasa, metaloproteasa y el sitio de entrada de ribosoma interno (IRES).
De acuerdo con otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además otros agentes antivirales, antibacterianos, antifúngicos o anticáncer o un modulador inmune u otro agente terapéutico.
De acuerdo con aún otra modalidad, la presente invención incluye métodos para tratar infección viral tal como, pero sin limitarse a infecciones de hepatitis C en un sujeto que necesita del tratamiento, administrando al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención incluye métodos para tratar infecciones de hepatitis C en un sujeto que necesita de tratamiento administrando al sujeto una cantidad antiVHC viralmente efectiva o una cantidad inhibidora de una composición farmacéutica de la presente invención .
Una modalidad adicional de la presente invención incluye métodos para tratar muestras biológicas, contactando a las muestras biológicas con los compuestos de la presente invención.
Aún en un aspecto adicional de la presente invención es un proceso para elaborar cualquiera compuestos delineados en la presente invención, que emplean cualquiera de los medios sintéticos aquí mencionados.
DEFINICIONES A continuación se encuentran definiciones de varios términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos conforme se usan a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones, a menos que se limite de otra forma en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "infección viral" se refiere a la introducción de un virus en células o tejidos, por ejemplo, virus de hepatitis C (VHC). En general, la introducción de un virus también se asocia con la réplica. La infección viral puede ser determinada midiendo el titulador de anticuerpo de virus en muestras de un fluido biológico tal como sangre, utilizando por ejemplo, inmunoensayo de enzimas. Otros métodos diagnóstico adecuados incluyen técnicas de base molecular tal como RT-PCR, ensayo de captura híbrida directa, amplificación a base de secuencia de ácido nucleico y similares. Un virus puede infectar un órgano, por ejemplo, el hígado, y originar enfermedad, por ejemplo, hepatitis, cirrosis, enfermedad de hígado crónica y carcinoma hepatocelular.
El término "agente anticáncer" se refiere a un compuesto o fármaco con la capacidad de prevenir o inhibir el avance de cáncer. Los ejemplos de dichos agentes incluyen cisplatina, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etoposida, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, colquicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxanteros.
El término "agente antifúngico" se debe utilizar para describir un compuesto que se puede utilizar para tratar una infección fúngica además de 3-AP, 3-AMP o profármacos de 3-AP y 3-AMP de acuerdo con la presente invención. Los agentes antifúngicos de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, terbinafina, fluconazol, itraconazol, posaconazol, clotrimazol, griseofulvina, nistatina, tolnaftato, caspofungina, anfotericina B, anfotericina B liposomal y complejo de lípido de anfotericina B.
El término "agente antibacteriano" se refieren tanto a antibióticos de origen natural producidos por microorganismos para producir el crecimiento de otros microorganismos, como a agentes sintetizados o modificados en el laboratorio, los cuales tienen actividad ya sea bactericida o bacteriostática, por ejemplo, agentes antibacterianos ß-lactam, glicopéptidos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinas y aminoglucósidos. En general, si un agente antibacteriano es bacteriostático, significa que el agente detiene esencialmente el crecimiento celular bacteriano (aunque no aniquila la bacteria); si el agente es bacteriocida, significa que el agente extermina las células bacterianas (y puede detener el crecimiento antes de aniquilar las bacterias).
El término "modulador inmune" se refiere a cualquier sustancia proyectada para alterar la operación del sistema inmune humoral o celular de un sujeto. Dichos moduladores inmune incluyen inhibidores de inflamación transmitida por mastocito, interferones, interleucinas, prostaglandinas, esteroides, corticoesteroides , factores de estimulación de colonia, factores quimotácticos, etc.
El término "Ci-C6 alquilo" o "Ci-C8 alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a radicales de hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada que contienen entre uno y seis, o uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales C^-C6 alquilo incluyen pero no se limitan a radicales de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de radicales de Ci-Ce alquilo incluyen pero no se limitan a radicales de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, octilo.
El término "C2-C6 alquenilo" o "C2-C8 alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, denota un grupo monovalente derivado de una porción de hidrocarburo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno simple, en donde la porción de hidrocarburo tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono y contiene de dos a seis, o de dos a ocho átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "C2-C6 alquinilo" o "C2-C8 alquinilo", tal como se utiliza en la presente invención, indica un grupo monovalente derivado de una porción de hidrocarburo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno simple, en donde la porción de hidrocarburo tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono y contiene de dos a seis, o de dos a ocho átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "carbociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero átomos de anillo de heteroátomos. Los "átomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos enlazados juntos para formar el anillo o anillos. Cuando un grupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química ilustrada (tal como Z en la fórmula lA), el grupo carbociclo puede ser adherido a los otros dos elementos a través de cualquiera de los dos átomos de anillo sustituibles. Un C4-C6 tiene 4 a 6 átomos de anillo.
El término "C3-C8-cicloalquilo", o "C3-C12-cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, indica un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico a través de la eliminación de un átomo de hidrógeno simple, en donde el compuesto de anillo carbocíclico saturado tiene de 3 a 8, o de 3 a 12 átomos de anillo, respectivamente. Los ejemplos de C3-C8-cicloalquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclooctilo; y los ejemplos de C3-C 2-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo y biciclo [2.2.2] octilo.
El término "C3-C8-cicloalquenilo", o "C3-C12-cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, indica un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico que tiene al menos dos enlaces dobles de carbono-carbono mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno simple, en donde el compuesto de anillo carbocíclico tiene de 3 a 8, o de 3 a 12, átomos de anillo, respectivamente. Los ejemplos de C3-C8-cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y similares; y los ejemplos de C3-Ci2-cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y similares.
El término " a r i I o " tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos que incluyen pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo y similares.
El término " a r i I a I q u i I o " tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un residuo de (- -C3 alquilo o (^-?ß alquilo adherido a un anillo de arilo. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y similares.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo o radical aromático mono, di o tricíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales al menos un átomo de anillo se selecciona de S, O y N; en donde cualquiera de N o S contenido dentro del anillo puede ser opcionalmente oxidado. El heteroarilo incluye pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, y similares.
El término "heteroarilalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un residuo C,-C3 alquilo o C1-C6 alquilo adherido a un anillo heteroarilo. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, piridinilmetilo, p i ri m id i n i leti lo y similares.
El término "sustituido" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un reemplazo independiente de uno, dos o tres o más átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -N02, -CN, -NH2, N3) amino protegido, alcoxi, tioalcoxi, oxo, -halo-Ci-C12-alquilo, -halo-C2-Ci2- alquenilo, -halo-C2-C 2-alquinilo, -halo-C3-C12-cicloalquilo, -NH-Ci-C 2-alquilo, -NH-C2-C12-alquenilo, -NH-C2-C12-alquinilo, -NH-C3-Ci2-cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, diheteroarilamino, -0-Ci-C12-alquilo, -0-C2-C12-alquenilo, -0-C2-C12-alquinilo, -0-C3-C12-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(0)-d-d2-alquilo, -C(0)-C2-C12-alquenilo, -C(0)-C2-Ci2-alquinilo, -C(0)-C3-C 2-cicloalquMo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-d-Ciz-alquilo, -CONH-C2-C12-alquenilo, -CONH-C2-C12-alquinilo, -CONH-C3-C12-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-d-d2-alquilo, -OC02-C2-C12-alquenilo, -OC02-C2-Ci2-alquinilo, -OC02-C3-C12-cicloalquilo, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-d-C12-alquilo, -OCONH-C2-C12-alquenilo, -OCONH-C2-C12-alquinilo, -OCONH-C3-C12-cicloalquilo, -OCON H-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)-Ci-C12-alquMo, -NHC(0)-C2-C 2-alquenilo, -NHC(0)-C2-C12-alquinilo, -NHC(0)-C3-C12-cicloalquilo, -N HC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCOz-d-ds-alquilo, -NHC02- C2-C12-alquenilo, -NHC02-C2-Ci2-alquinilo, -NHC02-C3-C12-cicloalquilo, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-d-C12-alquilo, -NHC(0)NH-C2-C 2-alquenilo, -NHC(0)NH-C2-C12-alquinilo, -NHC(0)NH-C3-C12- cicloalquilo, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-alquilo, -NHC(S)NH-C2-C12-alquenilo, -NHC(S)NH-C2-C12-alquinilo, -NHC(S)NH-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-Ci-Ci2-alquilo, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquenilo, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquinilo, -NHC(NH)NH-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-C -C 2-alquilo, NHC(NH)-C2-C12-alquenilo, -NHC(NH)-C2-C12-alquinilo, NHC(NH)-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-CrC12-alquilo, -C(NH)NH-C2-C12-alquenilo, -C(NH)NH-C2-C12-alquinilo, -C(NH)NH-C3-C12-cicloalquilo, -C( N H )N H -a rilo , -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -SÍOJ-Ci-C^-alquilo, -S(0)-C2-C12-alquenilo, -S(0)-C2-C12-alquinilo, -S(0)-C3-C , 2-cicloalquilo, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo -S02NH2, -S02NH-C1-C12-alquilo, -S02NH-C2-C12-alquenilo, -S02NH-C2-C12-alquinilo, -S02NH-C3-C12-cicloalquilo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-C1-C12-alquilo, -N HS02-C2-C12-alquenilo, -NHS02-C2-C 2-alquinilo, -NHS02-C3-C12-cicloalquilo, -NHS02-arilo, -NHS02- eteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -C3-C12-cicloalquilo, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi , -metoxietoxi, -SH, -S-C^C^-alquilo, -S-C2-C12-alquenilo, -S-C2-C12-alquinilo, -S-C3-C12-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, metiltiometilo o -L'-R', en donde L' es C!-Cealquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno y R' es arilo, heteroarilos heterocíclico, C3-C12cicloalquilo o C3-Ci2cicloalquenilo. Quedará entendido que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares pueden ser sustituidos en forma adicional. En algunos casos, cada sustituyente en una porción sustituida, es sustituida opcionalmente en forma adicional con uno o más grupos, siendo cada grupo seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -N02, -CN o -NH2.
De acuerdo con la presente invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilo y heteroarilos sustituidos aquí descritos, puede ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Quedará entendido que cualquier porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo aquí descrita también puede ser un grupo alifático, un grupo alicíclico o un grupo heterocíclico. Un "grupo alifático" es una porción no aromática que puede contener cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y contienen opcionalmente una o más unidades de insaturación , por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Un grupo alifático puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica y contiene preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más normalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos hidrocarburo alifáticos, los grupos alifáticos incluyen por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden ser sustituidos en forma adicional. Quedará entendido que los grupos alifáticos se pueden utilizar en lugar de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno aquí descritos.
El término "alicíclico", tal como se utiliza en la presente invención, indica un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno simple. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclortexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos alicíclicos pueden ser sustituidos en forma adicional.
El término "heterocicloalquilo" y "heterocíclico" se pueden utilizar de manera intercambiable y se refieren a un sistema fusionado de grupo no aromático de anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bi o tricíclico, en donde: (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 enlaces dobles y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, (v) cualquiera de los anillo anteriores puede ser fusionado a un anillo de benceno, y (vi) los átomos de anillo restantes son átomos de carbono que pueden ser opcionalmente oxo-sustituidos. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen pero no se limitan a [1 ,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo y tetrahidrofurilo. Los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos en forma adicional para proporcionar heterocíclicos sustituidos.
Se podrá apreciar que en las diversas modalidades de la presente invención, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilalq uilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo sustituidos o no sustituidos, están proyectados para ser monovalentes o divalentes. Por lo tanto, los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno y heterocicloalquileno, serán incluidos en las definiciones anteriores, y son aplicables para proporcionar las fórmulas de la presente invención con valencia adecuada.
El término "grupo de activación hidroxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica por activar un grupo hidroxi, de modo que se retirarán durante procedimientos sintéticos, tal como en una sustitución o reacciones de eliminación. Los ejemplos de un grupo de activación hidroxi incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El término "hidroxi activado", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo hidroxi activado con un grupo de activación hidroxi, tal como se definió anteriormente, incluyendo grupos mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término "hidroxi protegido", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo de protección hidroxi, tal como se definió anteriormente, incluyendo grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a un átomo seleccionado de fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos aquí descritos contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto dan surgimiento a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención está proyectada para incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros ópticos de sus respectivos precursores ópticamente activos a través de los procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas, las cuales son conocidas para los expertos en la técnica. Se pueden encontrar detalles adicionales con respecto a las resoluciones en la publicación de Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra forma, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. De igual manera, todas las formas tautoméricas están proyectadas para estar incluidas. La configuración de cualquier enlace doble de carbono-carbono que aparece en la presente invención, se selecciona por conveniencia únicamente, y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto lo manifieste de esa manera; por lo tanto, un enlace doble de carbono-carbono ilustrado en forma arbitraria en la presente invención como trans, puede ser cis, trans o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un mamífero. Por consiguiente un sujeto se refiere, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cerdos de guinea y similares. Preferentemente el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un humano, el sujeto puede ser referido en la presente invención como un paciente. Tal como aquí se utiliza, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención, los cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son ponderables con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.
El término "grupo de protección hidroxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica para proteger un grupo hidroxi contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después del procedimiento(s) sintético, el grupo de protección hidroxi tal como aquí se describe, puede ser eliminado selectivamente. Los grupos de protección hidroxi son conocidos en la técnica y se describen de manera general en la Publicación de T.H. Greene y P.G., S.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York, (1999). Los ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2 ,2 ,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilil etilo, 1 , -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, metanosulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, tri i soprop i I si I i I o , y similares. Los grupos de protección hidroxi preferidos de la presente invención son acetilo (Ac o -C(0)CH3), benzoilo (Bz o -C(0)C6H5), y trimetilsililo (TMS o -Si(CH3)3). Berge, et al., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en la Publicación de J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales in situ incluyen pero no se limitan a sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, idroxiyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato , lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales álcali o de metal de tierra alcalina representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arilo.
El término "grupo de protección amino", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica por proteger un grupo amino contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después del procedimiento(s) sintético, el grupo de protección amino tal como aquí se describe, puede ser eliminado selectivamente. Los grupos de protección amino tal como se sabe en la técnica se describen de manera general en la Publicación de T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Oraanic Svnthesis, 3o edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
Tal como aquí se utiliza, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención que hidrolizan in vivo e incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano, para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en donde cada porción alquilo o alquenilo tiene convenientemente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen pero no se limitan a formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a los profármacos de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención los cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, en forma ponderable con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso proyectado, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, significa un compuesto, el cual se puede convertir in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) para producir cualquier compuesto indicado por las fórmulas de la presente invención. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en las Publicaciones de Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen , et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 5: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley y Sons, Ltd. (2002).
El término "solvente aprótico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como un protón-donador. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos heterocíclicos tales como por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Los solventes son conocidos para los expertos en la técnica, y se pueden preferir solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, reactividad de los reactivos y rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar descripciones adicionales de solventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Oraanic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification , 4o edición, editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en la Publicación de Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986.
Los términos "solvente orgánico protogénico" o "solvente prótico", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a un solvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes son conocidos para los expertos en la técnica, y se pueden preferir solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, reactividad de los reactivos y rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar descripciones adicionales de solventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification . 4o edición, editado por John A. Riddick ef al, Vol. II, en la Publicación de Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de sustituyentes y variables considerados a través de la presente invención, son únicamente las que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación, y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente que será útil para los propósitos aquí descritos (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados se pueden separar de una mezcla de reacción y purificarse en forma adicional a través de un método tal como cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta presión o recristalización. Además, se pueden llevar a cabo diversos pasos sintéticos en una secuencia u orden alternativo para proporcionar los compuestos deseados. Además, los solventes, temperaturas, duraciones de reacción, etc. aquí mencionados son con el propósito únicamente de ilustración, y la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos macrocíclicos puenteados de la presente invención. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupo de protección (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos aquí descritos incluyen, por ejemplo, los descritos en las Publicaciones de R. Larock, Comprehensive Oraanic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Oraanic Svnthesis, 2° edición, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Oraanic Svnthesis . John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed.. Encvclopedia of Reagents for Oraanic Svnthesis, John Wiley y Sons (1995).
Los compuestos de la presente invención se pueden modificar adjuntando diversas funcionalidades mediante medios sintéticos aquí ilustrados para incrementar la propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones incluyen las que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran el rango de excreción.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, formulado junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "transportador farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico, sólido inerte, semisólido o rellenador líquido, diluyente, encapsulante o auxiliar de formación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de papa y almidón de maíz; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cocoa y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de coco; aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo, aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de frijol de soya; glicoles; un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de amortiguación tal como hidróxido de sodio magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, asi como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado, conservadores y antioxidantes que pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio médico del formulador. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros animales en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un rocío oral o nasal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma oral, parenteral mediante rocío de inhalación en forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferentemente mediante administración oral o administración mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquiera transportadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para incrementar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral, tal como aquí se utiliza, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesión e intracraneal.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol , 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas u acuosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro.de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles son empleados con vencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizarse.
Con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable disminuir la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua deficiente. El rango de absorción del fármaco depende posteriormente de su rango de disolución, el cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Se elaboran formas de depósito inyectables formando matrices de microcápsula del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar el rango de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito, también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos de cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o transportadores no irritantes, adecuados tales como mantequilla de cocoa, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura de cuerpo, y por consiguiente se derriten en el recto o cavidad vaginal, y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o transportador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato o fosfato de dicalcio y/o: a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) enlazadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes de humectación tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de amortiguación.
En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de amortiguación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grajeas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar en adiciones con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales además de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para generar tabletas y otros auxiliares para generar tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación y también pueden ser de una composición que liberen únicamente el ingrediente(s) activo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en adiciones bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios, según se requiera. También están contempladas formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos, polvos y soluciones para los ojos, como estando dentro del alcance de la presente invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Las formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o suministrando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar incrementadores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El rango puede ser controlado, ya sea proporcionando una membrana que controla el rango, o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Actividad Antiviral Una cantidad inhibidora o dosis de los compuestos de la presente invención, puede fluctuar de aproximadamente 0.01 mg/Kg hasta aproximadamente 500 mg/Kg, como alternativa, de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/Kg. Las cantidades inhibidoras o dosis también pueden variar dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de utilizarse en conjunto con otros agentes.
De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones virales son tratadas o evitadas en un sujeto, tal como un humano o mamífero inferior, administrando al sujeto una cantidad viralmente efectiva antihepatitis C, o una cantidad inhibidora de un compuesto de la presente invención, en cantidades y durante un tiempo según sea necesario para lograr el resultado deseado. Un método adicional de la presente invención, es el tratamiento de muestras biológicas con una cantidad inhibidora de un compuesto de una composición de la presente invención en las cantidades y durante el tiempo según se necesite para lograr el resultado deseado.
El término "cantidad viralmente efectiva antihepatitis C" de un compuesto de la presente invención, tal como aquí se utiliza, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir la carga viral en una muestra biológica o en un sujeto (por ejemplo, que da como resultado al menos el 10%, preferentemente al menos el 50%, más preferentemente al menos 80% y lo más preferentemente al menos 90% o 95%, de reducción de varga viral). Tal como será bien comprendido en las artes médicas, una cantidad viralmente efectiva antihepatitis C de un compuesto de la presente invención, estará en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico.
El término "cantidad inhibidora" de un compuesto de la presente invención, significa una cantidad suficiente para disminuir la carga viral de hepatitis C en una muestra biológica o un sujeto (por ejemplo, dando como resultado al menos el 10%, preferentemente al menos 50%, más preferentemente al menos 80% y lo más preferentemente al menos 90% o 95% de reducción de la carga viral). Quedará entendido que cuando la cantidad inhibidora de un compuesto de la presente invención se administra a un sujeto, estará en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico, según sea determinado por un médico. El término "muestra(s) biológica" tal como se utiliza en la presente invención, significa una sustancia de origen biológico proyectada para administración a un sujeto. Los ejemplos de muestran biológicas incluyen pero no se limitan a, sangre y componentes de los mismos tales como plasma, plaquetas, su bpoblaciones de células de sangre y similares; órganos tales como hígado, riñón, corazón, pulmón y similares; esperma y óvulos; médula ósea y componentes de los mismos; o células madre. Por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una muestra biológica, contactando la muestra biológica con una cantidad inhibidora de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención.
Al momento de la mejoría de la condición del sujeto, se puede administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. En forma subsecuente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retenga la condición de mejoría, cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, se debe finalizar el tratamiento. El sujeto puede, sin embargo, requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo al momento de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico tratante dentro del alcance del juicio médico notable. La dosis inhibidora específica para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración de tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las técnicas médicas.
La dosis inhibidora diaria total de los compuestos de la presente invención, se administra a un sujeto en dosis divididas puede ser en cantidades por ejemplo de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesita de tratamiento, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto(s) de la presente invención por día en dosis simples o múltiples.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados están de acuerdo con el significado comúnmente conocido para un experto en la técnica. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente publicadas y otras referencias aquí mencionadas, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que se encuentran a continuación son: ACN para acetonitrilo; BME para 2-mercaptoetanol; Hexafluorofosfato de BOP para benzotriazol-1 -iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio¡ CDI para carbonildiimidazol; COD para ciclooctadieno; DAST para trifluoruro de dietilaminoazufre; DABCYL para 6-(N-4'-carboxi-4- (dimetilamino)azobenceno)-aminohexil-1-0-(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)-fosforam¡dita¡ DBU para 1 ,8-Diazabicicloundec-7-eno; DCC para N, ?'-diciclohexilcarbodümida; DCM para diclorometano; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio; DIPEA para diisopropil etilamina; DMAP para N , N-dimetilaminopiridina; DME para éter dimetílico de etileng I icol ; DMEM para Medio de Eagle Modificado por Dulbecco; DMF para ?,?-dimetil formamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DSC para carbonato de ?,?'-disuccinimidilo; DUPHOS para EDANS para Ácido 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1 sulfónico; EDCI o EDC para clorhidrato de 1 -(3-dietilaminopropil)-3 etilcarbodiimida; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para alcohol etílico; HATU para Hexafluorofosfato de O (7-azabenzotriazol-1 il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HCI para ácido clorhídrico; Cat de Hoveyda para Dicloro(o isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio(l I); ln para indio; KHMDS para bis(trimetilsilil)amida de potasio; Ms para mesilo; NMM para ?-4-metilmorfolina; NMO para ?-4-metilmorfolina-N-Óxido; PyBrOP para Hexafluorofosfato de bromo-tri-pirrolidino-fosfonio; Ph para fenilo; PvCM para metátesis de cierre de anillo; RT para transcripción inversa; RT-PCR para reacción de cadena de polimerasa de transcripción inversa; TBME para éter metílico de ter-butilo; TEA para trietil amina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TLC para cromatografía de capa delgada; TPAP para perrutenato de tetrapropilamonio; TPP o PPh3 para trifen ilfosfina ; tBOC o Boc para ter-butiloxi carbonilo; Xantphos para 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno; y Zhan Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención, serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención, los cuales están proyectados únicamente como ilustración y no para limitar el alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica podrán apreciar varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, y dichos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados y/o métodos de la presente invención, se pueden elaborar sin apartarse del espíritu de la presente invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
La preparación de compuestos macrocíclicos de quinoxalinilo se ejemplifica en el Esquema 1. El grupo Boc del derivado de quinoxalina 1-1 (ver Esquema 2 para preparación) fue desprotegido bajo condiciones ácidas a temperatura ambiente (el ácido puede ser seleccionado de, pero sin limitarse a, HCI en dioxano o HCI en acetato de etilo o TFA. Para detalles adicionales con respecto a la desprotección del grupo Boc ver la Publicación de T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley and Sons, 2006) para proporcionar la amina 1_-2, la cual se acopla con ácido 1_-3 que emplea el reactivo de acoplamiento de péptido (el reactivo de acoplamiento puede ser seleccionado, pero sin limitarse a, HATU/D I P EA, DCC/DMAP, para detalles adicionales con respecto a los reactivos de acoplamiento de péptido ver la Publicación de Christian A. G. N, Montalbetti et al, Tetrahedron 2005, 61, 10827) para producir el dieno 1_-4. La metátesis de cierre de anillo del dieno 1.-4 con un catalizador a base de rutenio, proporciona el alqueno macrocíclico deseado 1_-5 (para detalles adicionales con respecto a la metátesis de cierre de anillo ver las revisiones recientes: Grubbs et al, Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446; Shrock et al, Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Trnka et al, Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18, y Hoveyda et al, Chem. Eur. J. 2001, 7, 945).
Esquema 1 En donde R', R, G y son tal como se definió anteriormente en la fórmula I.
La hidrólisis de éster macrocíclico 1-5 al ácido correspondiente 1_-6 puede efectuarse con una base inorgánica, tal como pero sin limitarse a LiOH, NaOH, KOH. El ácido 1-6 resultante, se acopla con amina 1-7 empleando el reactivo de acoplamiento de amida (el reactivo de acoplamiento se puede seleccionar de, pero sin limitarse a HATU, DCC y HOBT en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a DIEPA, TEA, DMAP; para detalles adicionales con respecto a la formación de amida ver la revisión reciente de: Christian A. G. N . Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827) para producir amida 1.-8 o 1-9. Como alternativa, se puede preparar la amida 1_-8 del ácido 1.-10, el cual se sintetiza de la hidrólisis del éster 1-8. El ácido 1-9 fue activado con CDI y seguido mediante acoplamiento con suifonamida 1-11 en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a DBU, para proporcionar el compuesto del título 1-8.
Esquema 2 La síntesis del derivado de quinoxalina 1-1 se ejemplifica en el Esquema 2. El bromuro 2.-2 se acopló con aldehido 2.-1 empleando metal, tal como pero sin limitarse a In, Zn, Mg o Cr para producir el éster de hidroxilo 2.-3, el cual se oxidó en forma adicional para proporcionar el éster de cetona 2-4 con el reactivo de oxidación tal como, pero sin limitarse a TPAP/NMO. Como alternativa, la síntesis de éster de cetona 2.-4 se puede efectuar a través de un intercambio de halógeno de litio de bromuro 2.-2 seguido de acoplamiento con éster 2.-5 (este procedimiento también se puede aplicar al cloruro de ácido 2.-6 o a la amida Weinreb 2_-7) para producir el éster de cetona 2_-4. Aún otro procedimiento alternativo, es que el bromuro 2.-2 fue tratado con metal tal como pero sin limitarse a In, Zn o Mg, y posteriormente se hizo reaccionar con cloruro de ácido 2.-6 o éster 2.-5 o amida Weinreb 2.-7 para producir el éster de cetona 2.-4. El éster de cetona 2.-4 fue condensado con diamina 2.-8 para producir la quinoxalina 2-9. La quinoxalina de hidroxilo 2-9 fue convertida a cloroquinoxalina 3_-3 utilizando un reactivo de clorinado tal como pero sin limitarse a, POCI3, que se acopló con N-Boc-rrans-4-hidroxi-L-prolina comercialmente disponible 2.-11, y seguido de esterificación para proporcionar el derivado de quinoxalina 1-1. Como alternativa, el compuesto 1-1 se puede sintetizar a partir de la reacción de Mitsunobu del alcohol 2-12 comercialmente disponible con quinoxalina 2-9. Para detalles adicionales con respecto a la reacción de Mitsunobu, ver las Publicaciones de O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 1983, 29, 1; D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 1996, 28, 127; y J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 273; K. C. Kumara Swamy et. al, Chem. Rev. 2009, 109, 2551.
Esquema 3 (gr-OH ?¾0, py, DMAP OH (±) 2-1 En donde ® se definió previamente como la fórmula I.
La síntesis del ácido 1.-3 comenzó con el acilado del diol racémico 3.-1 para producir el diacetato 3.-2 (para el acilado de hidroxilo ver la Publicación de T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley and Sons, 2006). La resolución cinética del diacetato 3.-2 se logró mediante desacetilado parcial con enzima tal como, pero sin limitarse a lipasa de Amano para proporcionar el monoacetato 3-3 (M. P. Schneider et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun ., 1991, 49; para información adicional con respecto a la resolución cinética ver la Publicación de H. Pellissier, Tetrahedron, 2008, 64, 1563). El alilado del compuesto de monoacetato 3-3, produce éter alílico 3_-4, que se hidrolizó con una base inorgánica tal como, pero sin limitarse a, LiOH, NaOH para producir el alcohol 3_-5. Al momento del cloroformado mediante el tratamiento de alcohol 3.-5 con COCI2, seguido de acoplamiento con aminoácido 3.-6, se proporciona el ácido 1.-3. Además, también se puede obtener éter alílico 3.-5 cuando se desprotonó el diol ópticamente puro 3_-1 con NaH seguido de acoplamiento con bromuro de alilo.
Esquema 4 En donde R' y (B) son como se definió anteriormente en la fórmula I .
Las rutas alternativas para la síntesis de éter macrocíclico 1-5 han sido ejemplificadas en el esquema 4. Existen muchas otras rutas sintéticas para este intermediario 1_-5, algunos precursores se muestran en el Esquema 4. Por ejemplo, el éster macrocíclico 1-5 puede ser obtenido mediante una formación de enlace de amida en ácido 4-1 (para detalles adicionales con respecto a la formación de enlace de amida ver la revisión reciente: Christian A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827); el a I i I ad o intramolecular catalizado por Pd en derivado de Boc alílico 4-2 (Guoqiang Wang et al., Org. Lett., 2004, 6, 4455); la desprotección del grupo Boc (para desprotección de carbamato ver: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley y Sons, 2006) seguido de formación de carbamato en carbonato de succinimidilo 4-3 (J. V. Eycken, J. Org. Chem., 2007, 72, 5514); la formación de éter catalizado por base en alcohol 4-4 y formación de éter tipo Mitsunobu en quinoxalina de hidroxilo 4-5 (para detalles adicionales con respecto a la reacción de Mitsunobu, consultar las Publicaciones de Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 1983, 29, 1; D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 1996, 28, 127; y J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 273; K. C. Kumara Swamy et. al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551).
Esquema En donde s) es tal como se definió anteriormente en la fórmula I.
La síntesis de ácido 4-1 ha sido ejemplificada en el Esquema 5. La metátesis cruzada del derivado de quinoxalina 1-1 y el éter alílico 3.-5, conduce al alcohol 5-1 (para detalles adicionales con respecto a la metátesis cruzada ver las Publicaciones de Grubbs er al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; R. Raju ef al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et al. Aldrich ¡mica Acta 2007, 40, 45). Este alcohol 5-1 se trató con fosgeno (o algún otro reactivo tal como, pero sin limitarse a trifosgeno, difosgeno, carbonildiimidazol) seguido de acoplamiento con aminoácido 3_-6 en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a LiOH o NaOH. La desprotección del grupo Boc en ácido 5-2 (para desprotección de carbamato ver la Publicación de T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley and Sons, 2006) produce el ácido 4-1.
Esquema 6 En donde R, R" \S' son tal como definió anteriormente en la fórmula I.
La síntesis del derivado de quinoxalinilo 4-3 ha sido ejemplificada en el Esquema 6. La desprotección del grupo Boc (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley and Sons, 2006) en éster 5-1, proporciona la amina correspondiente, la cual se acopla al aminoácido 6-1 utilizando el reactivo de acoplamiento de péptido tal como pero sin limitarse a HATU, o DCC o BOP (para detalles adicionales con respecto al acoplamiento de péptido ver la Publicación de Christian A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 2005, 61, 10827) para producir el alcohol 6.-2. La activación del grupo hidroxilo en alcohol 6_-2, se logra cuando se trata con DSC/TEA para producir el carbonato de succinimidilo 4-3 (para la aplicación de DSC en la formación de carbamato ver la Publicación de J. V. Eycken, J. Org. Chem., 2007, 72, 5514).
Esquema anteriormente en la fórmula I.
La síntesis del derivado de quinoxalinilo 4-2 ha sido ejemplificada en el Esquema 7. La desprotección del grupo Boc (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, John Wiley and Sons, 2006) del compuesto de éster 1_-1 proporciona el ácido correspondiente, el cual se acopla con aminoácido J3-1 utilizando el reactivo de acoplamiento de péptido tal como, pero sin limitarse a HATU, o DCC o BOP (para detalles adicionales con respecto al acoplamiento de péptido ver la Publicación de Christian A. G. N. Montalbetti et al, Tetrahedron 2005, 61, 10827) para producir el alcohol 7-1. El grupo Boc en el compuesto 7.-1 se eliminó bajo condición ácida y la amina resultante se trató con fosgeno u otro agente tal como pero sin limitarse a trifosgeno o difosgeno o carbonildiimidazol en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a piridina o DMAP para producir el isocianato 7.-2. Este isocianato 7.-2 se acopló con diol 7-3 en la presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitarse a DBU para proporcionar el mono alcohol 7-4. La metátesis cruzada del alqueno 7_-4 y el dio protegido 7-5 en la presencia de catalizador, proporciona el alcohol 4-2 (para detalles adicionales con respecto a metátesis cruzada, ver las Publicaciones de: Grubbs et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; R. Raju et al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et al. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45).
Esquema inió previamente como en la fórmula I.
La síntesis del derivado de quinoxalinilo 4-4 ha sido ejemplificada en el Esquema 8. El alcohol 3-5 se trató con fosgeno u otro reactivo tal como, pero sin limitarse a trifosgeno o difosgeno o carbonildi imidazol y posteriormente se acopló con amina 8-1 en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a NaOH para producir alqueno 8-2, el cual pasará por metátesis cruzada con un derivado de quinoxalinilo 2-10 para proporcionar el éster ter-butílico 8-3 (para detalles adicionales con respecto a la metátesis cruzada consultar las Publicaciones de: Grubbs et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360; R. Raju et al. Org. Lett. 2006, 8, 2139; Y. Schrodi et al. Aldrichimica Acta 2007, 40, 45). El grupo t-butilo en el compuesto 8-3 se desprotegió bajo condición ácida (el ácido se selecciona de, pero no se limita a HCI o TFA) y esto está seguido de acoplamiento con amina 8-4 utilizando reactivos de acoplamiento de péptido (para detalles adicionales con respecto al acoplamiento de péptido consultar la Publicación de: Christian A. G. N. Montalbetti et al, Tetrahedron 2005, 61, 10827) para producir el compuesto de quinoxalinilo 4-4.
Esquema 9 En donde R y (B) son tal como se definió anteriormente en la fórmula I.
La síntesis del derivado de quinoxalinilo 4-5 ha sido ejemplificada en el Esquema 9. Los análogos para la síntesis del intermediario 8-3, la metátesis cruzada del éster de ter-butílico 8-2 y el derivado de quinoxalinilo 2-9, proporcionan el éster ter-butílico 9-1. La eliminación del grupo t-butilílico en 9-1 se puede lograr bajo condición ácida (HCI) para producir el ácido 9-2, el cual pasa por acoplamiento con amina 9-3 empleando el reactivo de acoplamiento de péptido, tal como, pero sin limitarse a HATU/DIPEA para proporcionar el intermediario 4-5.
Ejemplos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes ejemplos, los cuales están proyectados únicamente como ilustración, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica podrán apreciar que se pueden realizar varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, y dichos cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, el valor relacionado con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la presente invención, se pueden realizar sin apartarse del espíritu de la presente invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. emplo 1. El compuesto de la fórmula VIII, en donde R A la solución del 3-bromo-3,3-difluoroprop-1 -eno 2-2 (5.61 g, 35.74 mmol) y glioxalato de etilo 2-1 (6.52 mi, 42.9 mmol, 50% en tolueno) en DMF (80 mi) y agua (20 mi) se le agregó polvo de indio. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 6 horas, y posteriormente se diluyó con TBME, la mezcla se filtró y lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo para producir el producto crudo 2-3 (6.21 g). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Al 3,3-difluoro-2-hidroxipent-4-enoato de etilo crudo 2-3 (4.9 g, 27.20 mmol) en DCM (150 mi), se le agregó TPAP (240 mg, 0.68 mmol) y NMO (11.03 g, 81.61 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y posteriormente se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo para producir el éster de cetona crudo 2-4. Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 1b A la solución de 3,3-difluoro-2-oxopent-4-enoato de etilo crudo 2-4 (preparada a partir de 35.74 mmol de 3-bromo-3,3-difluoroprop-1 -eno) en EtOH (200 mi) se le agregó o-benceno-1 ,2-diamina 2-8 (4.64 g, 42.89 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 14 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con EtOH frío para producir quinoxalina 2-9 (2.81 g) después del secado. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetona al 30% en hexano, para producir otra porción de quinoxalina 2-9 (0.43 g). MS (ESI): m/z = 223.09 [M + H].
Paso 1c Al 3-(1 ,1-difiuoroalilo)quinoxalin-2-ol 2-9 (2.31 g, 10.40 mmol) se le agregó POCI3 (10.8 mi) y DMF (1.1 mi), la mezcla resultante se calentó a una temperatura 65°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y posteriormente se vertió lentamente en hielo. Después de la división, la capa orgánica se lavó con agua, una solución de NaHC03 y salmuera para proporcionar el producto deseado 2-10 (2.45 g). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z = 241.01 [M + H].
Paso 1d A una solución de N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina 2-11 (2.404 g, 10.396 mmol) en DMF (14 ml) y THF (60 ml) a una temperatura de 0°C se le agregó en porciones t-BuONa (3.0 g, 31.189 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó 2-cloro- 3-(1 , 1 -difluoroalilo)quinoxalina 2-10 (2.45 g, -10.396 mmol) y se templó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se extinguió con 1 N HCI a temperatura de 0°C. La capa acuosa se extractó con EtOAc (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. Al residuo en DCM (50 mi) y MeOH (10 mi) se le agregó TMSCHN2 (10.4 mi, 20.792 mmol, 2.0 M en Hexano). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetato de etilo al 30% en hexano para producir el producto deseado 1-1 (3.84 g, 82%). MS (ESI): m/z = 450.24 [M + H].
Paso 1e 1) NaH, DMF G V-OH Ac2U| Py >-OAc Lipasa de Amarro [ /""OH 2) bromuro de alilo ¾H DMAP ¾Ac re9U'ad0r ¾Ac 3)L¡OH,MeOH (±) (±) 3-1 a -2a 3-3a 3-5a A una solución de (±)-ciclopentano-1 ,2-diol 3-la (10.02 g, 97.159 mmol) en DCM (20 mi) y piridina (150 mi) se le agregó anhídrido acético (36.7 mi, 388.63 mmol) y DMAP (593 mg) en porciones. La solución resultante se agitó durante 21 horas, y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, y la solución resultante se lavó con 1 N HCI, agua, NaHC03, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetona al 15% en hexano para producir diacetato 3-2a (17.1 g, 94%).
A la suspensión de diacetato de (±)-ciclopentano-1 ,2-diilo 3-2a (17.0 g, 91.3 mmol) en amortiguador (pH = 7, 140 mi) se le agregó Amano Upase PS (de Burkholderia cepacia, Aldrich, 1.81 g). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se agregó 1 N NaOH (65 ml) mediante un embudo de adición mediante 18 horas para mantener el pH en 7. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, se filtró y la capa acuosa se extractó con EtOAc. La capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetona al 35% en hexano para producir el producto deseado 3-3a (4.6 g, 35%).
A una solución de acetato de (1 R,2R)-2-hidroxiciclopentilo 3-3a (3.42 g, 23.715 mmol) en DMF (80 ml) a una temperatura de 0°C, se le agregó NaH (1.04 g, 26.087 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral). La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, y se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó bromuro de alilo (2.2 ml, 26.087 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se extinguió con una solución de NH4CI a una temperatura de 0°C. La mezcla se extractó con EtOAc (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. Al residuo en MeOH (47 ml) y THF (94 ml) se le agregó una solución 1 N LiOH (47.4 ml, 47.43 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y la mezcla se extractó con EtOAc (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetona al 25% en hexano para producir alcohol 3-5a (1.36 g, 40%, 95.8% ee mediante HPLC).
Paso 1f A una solución de (1 R,2R)-2-(alilooxi)ciclopentanol 3-5a (2.20 g, 15.50 mmol) en THF (150 mi) se le agregó una solución de fosgeno (16.3 mi, 30.9 mmol, 20% en tolueno). La solución resultante se agitó durante 14 horas, y se concentró in vacuo. Al residuo en dioxano (50 mi), se le agregó L-ter-leucina 3-6a (2.237 g, 17.05 mmol) en dioxano (100 mi) y 1 N NaOH (18.6 mi, 18.6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas, y se acidificó con 1N HCI. La mezcla se extractó con EtOAc (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo para producir el ácido 1-3a (4.32 g). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 1g A una solución de derivado de quinoxalina 1-1 (3.02 g, 6.719 mmol) en DCM (20 mi) se le agregó 4 N HCI (20 mi, en dioxano). La solución resultante se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó in vacuo. Al residuo en DMF (67 mi) se le agregó ácido 1-3a (1.849 g, 8.063 mmol), HATU (3.321 g, 8.735 mmol) y DIPEA (2.33 mi, 13.438 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 1 N HCI (2X), agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 35% en hexano para producir dieno 1-4a (2.48 g, 59%). MS-ESI m/z 631.43 (M + H) + .
Paso 1 h A una solución del dieno 1-4a (1.38 g, 2.188 mmol) en tolueno bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 110°C, se le agregó catalizador Zhan 1B (128 mg, 0.140 mmol) y la solución resultante se agitó a una temperatura de 110°C durante 37 horas. El catalizador Zhan 1B (70 mgX2) se agregó, en dos porciones y la reacción se detuvo hasta la desaparición del material de partida mediante MS. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 40% en hexano para producir el alqueno 1-5a (0.768 g, 59%). MS- ESI m/z 603.20 ( + H)\ Paso 1 i A una solución de éster 1-5a (1.38 g, 2.29 mmol) en MeOH (23 mi) y THF (46 mi) se le agregó una solución LiOH (22.9 mi, 1 N). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas y se extinguió con 1 N HCI. La mezcla se extractó con DCM (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para producir el ácido 1-6a. El ácido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 1j j_ga l"^a ejemplo 1 El ácido 1-6a (producto crudo del paso 1i) se disolvió en DCM (70 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7a (702 mg, 2.404 mmol), HATU (1.045 g, 2.748 mmol) y DI PEA (0.60 mi, 3.435 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con 1 N HCI, agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó primero mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 50% en hexano y posteriormente se purificó en forma adicional mediante HPLC para producir el compuesto del título MS-ESI m/z 801.40 (M + H) + .
Ejemplo 2. Compuesto de la fórmula VIII, en donde R = Paso 2a El ácido 1-6a (19.5 mg, 0.0332 mmol) se disolvió en DCM (1.0 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7b (13.2 mg, 0.0432 mmol), HATU (18.9 mg, 0.0498 mmol) y DIPEA (11.5 ul, 0.0664 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con 1 N HCI, agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título. MS-ESI m/z 825.39 (M + H) + .
Ejemplo 4. Compuesto de la fórmula VIII, en donde R = l-7c ejemplo 4 El ácido 1-6a (21 mg, 0.0356 mmol) se disolvió en DCM (1.5 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7c (12.4 mg, 0.0463 mmol), HATU (17.6 mg, 0.0462 mmol) y DIPEA (12.4 ul, 0.0712 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con 1 N HCI, agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título. MS-ESI m/z 803.25 (M + H) + .
Ejemplo 5. Compuesto de la fórmula VIII, en donde R = El ácido 1-6a (19.5 mg, 0.0332 mmol) se disolvió en DMF (0.5 mi) y DCM (0.5 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7d (13.8 mg, 0.0465 mmol), HATU (18.9 mg, 0.0498 mmol) y DIPEA (11.5 ul, 0.0664 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó in vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título. MS-ESI m/z 815.38 (M + H) + .
Ejemplo 6. El compuesto de la fórmula VIII, en donde R = El ácido 1-6a (21 mg, 0.0356 mmol) se disolvió en DC (1.5 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7e (13.0 mg, 0.0463 mmol), HATU (17.6 mg, 0.0462 mmol) y DIPEA (12.4 ul, 0.0712 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con 1 N HCI, agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título. MS-ESI m/z 839.41 (M + H)\ Ejemplo 8. Compuesto de la fórmula VIII, en donde R = El ácido 1-6a (19.5 mg, 0.0332 mmol) se disolvió en DMF (0.5 mi) y DCM (0.5 mi), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7f (13.8 mg, 0.0465 mmol), HATU (18.9 mg, 0.0498 mmol) y DIPEA (11.5 ul, 0.0664 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó ¡n vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título. MS-ESI m/z 817.37 (M + H) + .
Ejemplo 34. El compuesto de la fórmula VIII, en donde R = Se hidrogenó una mezcla del compuesto 34a-1 (2.0 g, 8.678 mol), Pd/C (458 mg, 0.434 mmol, 10% humedad) y THF (100 mi) bajo 60 PSI, durante 15 horas, y se agregó otra porción de Pd/C (458 mg), la mezcla se agitó durante otras 20 horas hasta la desaparición del material de partida. La mezcla se filtró, se lavó con etilo acetato. El filtrado se concentró /'/? vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 60% en hexano para producir el diol 34a-2 (315 mg, 41%).
A la solución del diol 34a-2 (400 mg, 4.545 mmol) en DMF (8 mi) a una temperatura de 0°C se le agregó NaH (200 mg, 5.0 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral). La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos, se agregó el bromuro de alilo (0.42 mi, 5.0 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, y se extinguió con una solución NH4CI. La mezcla se diluyó con etilo acetato, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para acetona al 25% en hexano para producir el alcohol 34a-3 (132 mg).
A la solución del alcohol 34a-3 (132 mg, 1.031 mmol), PPh3 (810.9 mg, 3.092 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (586 mg, 3.505 mmol) en THF (10 mi) se le agregó DIAD (0.61 mi, 3.092 mmol). La solución resultante se agitó durante 11 horas, y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 40% en hexano para producir el éster 34a-4 (161 mg, 56%).
A la solución de alcohol 34a-4 (161 mg, 0.581 mmol) en THF (4 mi) y MeOH (2 mi) se le agregó LiOH (2 mi, 1 N). La mezcla se agitó durante 2.5 horas y la mezcla se extractó con EtOAc (3X). La capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para producir el alcohol 34a- 5 (58 mg). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 34b 34a-5 2-6a l-3b A una solución de (1 R,2R)-2-(alilooxi)ciclobutanol 34a-5 (58 mg, 0.453 mmol) en THF (2 mi) se le agregó solución de fosgeno (0.48 mi, 0.906 mmol, 20% en tolueno). La solución resultante se agitó durante 4 horas, y concentró in vacuo. Al residuo en dioxano (5 mi) se le agregó L-ter-leucina 3-6a (71 mg, 0.544 mmol) y 1 N NaOH (0.59 mi, 0.59 mmol). La mezcla se agitó durante 14 horas, y se acidificó con 1N HCI. La mezcla se extractó con EtOAc (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo para producir el ácido 1-3b (117 mg). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 34c A una solución del derivado de quinoxalina 1-1 (224 mg, 0.498 mmol) en DCM (2 mi) se le agregó HCI (3 mi, 4 N en dioxano). La solución resultante se agitó durante 1.5 horas y el solvente se eliminó in vacuo. Al residuo en DCM (8 mi) se le agregó ácido 1-3b (120 mg, 0.453 mmol), HATU (258 mg, 0.680 mmol) y D I PEA (0.17 mi, 0.996 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 1 N HCI (2X), agua, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 35% en hexano para producir dieno 1-4b (115 mg). MS-ESI m/z 617.3 (M + H) + .
Paso 34d A una solución del dieno 1-4b (115 mg, 0.186 mmol) en tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 110°C se le agregó el catalizador Zhan 1B (14 mg, 0.0186 mmol) y la solución resultante se agitó a una temperatura de 110°C durante 19 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre CombiFlash con Hexano para EtOAc al 35% en hexano para producir el alqueno 1-5b (38 mg). S-ESI m/z 589.25 (M + H)\ Paso 34e l-5b l-6b A una solución del éster 1-5b (38 mg, 0.0646 mmol) en MeOH (1 mi) y THF (2 mi) se le agregó una solución LiOH (1 mi, 1 N). La mezcla resultante se agitó durante 14 horas y se extinguió con 1 N HCI. La mezcla se extractó con acetato de etilo (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para producir el ácido 1- 6b. El ácido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI m/z 575.27 (M + H) + .
Paso 34f Después del procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 2 (paso 2a), se convirtió el ácido 1-6b al compuesto del ejemplo 34. MS-ESI m/z 833.40 (M + H) + .
Ejemplo 36. El compuesto de la fórmula VIII, en donde R = Después del procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 4 (paso 4a), se convirtió el ácido1-6b al compuesto del ejemplo 36. MS-ESI m/z 789.45 (M + H)\ Ejemplo 40. El compuesto de la fórmula VIII, en donde R = Después del procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 8 (paso 8a), se convirtió el ácido 1-6b al compuesto del ejemplo 40. MS-ESI m/z 803.47 (M + H) + .
Ejemplo 265. El compuesto de la fórmula X, en donde R = A una suspensión de NaH (49 mg, 1.22 mmol, 60% en aceite mineral) en THF se le agregó a una solución de 2-1-1 (0.1 g, 0.489 mmol) en THF (1.5 mL) a una temperatura de 0°C. Después de agitarse a una temperatura de 0°C durante 45 minutos, se agregó una solución de 2-cloro-3-(1 , 1 - difluoroalilo)quinoxálina 2-10 en THF (1 mL) se le agregó y posteriormente la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. Se enfrió a una temperatura de 0°C y se extinguió con 2 N HCI a una temperatura de 0°C. La capa acuosa se extractó con DCM (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró in vacuo. Al residuo en MeOH (5 mi) se le agregó TMSCHN2 (2 mL, 4 mmol, 2.0 M en Hexano) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexano para acetato de etilo al 40% en hexano para producir el producto deseado 1-1-1 (82 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 464.21 [M + H].
Paso 265b A una solución de derivado de quinoxalina 1-1-1 (82 mg, 0.18 mmol) en DCM (3 ml_) se le agregó 4 N HCI (12 ml_, en dioxano). La solución resultante se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0°C y el solvente se eliminó in vacuo. Al residuo en DCM (2 mL) se le agregó ácido 1-3a (69 mg, 0.23 mmol), HATU (133.8 mg, 0.352 mmol) y DIPEA (122.6 µ?, 0.704 mmol). La mezcla se diluyó en DCM y se lavó con ácido cítrico al 10% NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexano para EtOAc al 40% en hexano para producir dieno 1-4-1 (129.5 mg, >99%). MS-ESI m/z 645.33 (M + H) + .
Paso 265c A una solución del dieno 1-4-1 (110 mg, 0.17 mmol) en tolueno bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 110°C, se le agregó el catalizador Zhan 1B (17.9 mg, 0.026 mmol) y la solución resultante se agitó a una temperatura de 110°C durante 5 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexano para EtOAc al 40% en hexano para producir el alqueno 1-5-1 (38 mg, 36%). MS-ESI m/z 617.32 (M + H) + .
Paso 265d 1-5-1 1-6-1 A una solución del éster 1-5-1 (38 mg, 0.062 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (6 mL) se le agregó una solución de LiOH (3 mL, 1 N). La mezcla resultante se agitó durante 9 horas a una temperatura de 0°C ~ temperatura ambiente, y se extinguió con 1 N HCI a una temperatura de 0°C. La mezcla se extractó con DCM (3X), y la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para producir el ácido 1-6-1. El ácido se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 265e ¿-7 a ejemplo 265 El ácido 1-6-1 (9.8 mg, 0.0166 mmol) se disolvió en DCM (1.0 mL), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7a (6.2 mg, 0.0216 mmol), HATU (9.5 mg, 0.0216 mmol) y DIPEA (5.8 µ?, 0.0249 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación, EtOAc al 50% en hexano para producir el compuesto del título (2.0 mg, 20%). MS-ESI m/z 815.30 (M + H) + .
Ejemplo 266. El compuesto de la fórmula X, en donde R = El ácido 1-6-1 (producto crudo del paso 266d) se disolvió en DC (1 ml_), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7b (10.2 mg, 0.035 mmol), HATU (13.3 mg, 0.035 mmol) y DIPEA (12.2 µ?_, 0.07 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturada, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó TLC de preparación, EtOAc al 50% en hexano parea producir el compuesto del título (3 mg, 30%). MS-ESI m/z 839.38 (M + H)\ Ejemplo 268. El compuesto de la fórmula X, en donde R = Paso 268a El ácido 1-6-1 se disolvió en DCM (1 ml_), y a esta solución se le agregó sulfonamida 1-7c (12.4 mg, 0.0463 mmol), HATU (17.6 mg, 0.0462 mmol) y DIPEA (12.4 uL, 0.0712 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, y posteriormente se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC de preparación, EtOAc al 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título MS-ESI m/z 816.91 (M + H) + .
Ejemplo 273. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = Paso 273a A la solución de 3,3-difluoro-2-oxopent-4-enoato de etilo 2-4 (0.417g, 2.34 mmol) en EtOH (12 mi) se le agregó 2-amino- 4-(trifluorometoxi)anilina 2-8-1 (0.54 g, 2.81 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó mediante acetato de etilo, se lavó mediante 1 HCI, agua, y salmuera. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante combiflash (12 g de gel de sílice, 0 a 50% EA en Hexanos) para proporcionar 2-9-1 (0.228 g, 0.745 mmol, 31.8% rendimiento) y 2-9-2 (0.358 g, 1.169 mmol, 49.9% rendimiento).
Paso 273b A la solución de 2-9-2 (0.228 g, 0.745 mmol), hidroxipirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1 -ter-butilo metilo (0.219 g, 0.894 mmol) y trifenilfosfina (0.293 g, 1.117 mmol) en THF (3.72 mi), el azodicarboxilato de diisopropilo (0.217 mi, 1.117 mmol) se agregó en forma de gotas a. temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró. El producto crudo se purificó mediante combiflash (25 g de gel de sílice, 0 a 40% de acetato de etilo en Hexanos) para proporcionar 1-1-1 (0.320 g, 0.600 mmol, 81% rendimiento). MS-ESI, m/z= 534.45 (M + 1 ) + .
Paso 273c El compuesto 1-4a-1 se preparó siguiendo procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 1 (p 1g). MS-ESI m/z 715.3 (M + H) + .
Paso 273d El compuesto 1-5a-1 se preparó siguiendo procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 1 (p 1h). MS-ESI m/z 687.4 (M + H)\ Paso 273e El compuesto 1-6a-1 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 1 (paso 1i). MS-ESI m z 673.3 (M + H) + .
Paso 273f El compuesto del ejemplo 273 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 1 (paso 1j). MS-ESI m/z 923.4 (M + H) + .
Ejemplo 274. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 274 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 899.3 (M + H) + .
Ejemplo 275. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 275 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m z 923.4 (M + H) + .
Ejemplo 276. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = compuesto del ejemplo 276 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 899.3 (M + H)\ Ejemplo 277. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 277 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 833.4 (M + H) + .
Ejemplo 278. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 278 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m z 831.4 (M + H) + .
Ejemplo 279. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 279 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 855.4 (M + H) + .
Ejemplo 280. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 280 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 847.4 (M + H) + .
Ejemplo 281. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 281 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 845.4 (M + H)\ Ejemplo 282. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 282 se preparó siguiendo procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 869.4 (M + H) + .
Ejemplo 283. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 283 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m z 906.3 (M + H) + . emplo 284. El compuesto de la fórmula XI, en donde R El compuesto del ejemplo 284 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 883.4 (M + H) + .
Ejemplo 285. El compuesto de la fórmula XI, en donde R El compuesto del ejemplo 285 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 893.3 (M + H) + .
Ejemplo 286. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 286 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 883.4 (M + H) + .
Ejemplo 287. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 287 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m z 868.4 (M + H) + .
Ejemplo 288. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 288 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 831.4 (M + H) + .
Ejemplo 289. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 289 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 845.4 (M + H)\ Ejemplo 290. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 290 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS-ESI m/z 889.4 (M + H) + . emplo 291. El compuesto de la fórmula XI, en donde R El compuesto del ejemplo 291 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 865.4 (M + H) + .
Ejemplo 292. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 292 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 889.4 (M + H) + .
Ejemplo 293. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 293 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 865.4 (M + H) + .
Ejemplo 294. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 294 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 833.4 (M + H) + .
Ejemplo 295. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 295 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m z 833.4 (M + H) + . emplo 296. El compuesto de la fórmula XI, en donde R El compuesto del ejemplo 296 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 857.3 (M + H) + .
Ejemplo 297. El compuesto de la fórmula XI, en donde R = El compuesto del ejemplo 297 se preparó siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 273. MS- ESI m/z 843.3 (M + H) + .
Los compuestos de la presente invención exhiben propiedades inhibidoras potentes contra la proteasa NS3 de VHC. Los ejemplos que se encuentran a continuación describen ensayos en los cuales los compuestos de la presente invención se pueden probar para efectos antiVHC.
Ejemplo 301. Ensayos Biológicos Se puede determinar la actividad antiVHC de cada compuesto midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa en el replicón en la presencia de 5% FBS. El gen reportero de luciferasa, y el gen marcador seleccionable para replicones mantenido en forma estable en las líneas celulares, se coloca bajo el control de traducción del IRES del polivirus en lugar del IRES VHC, y las células HuH-7 se utilizan para soportar la réplica del replicón.
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención, se pueden evaluar utilizando una variedad de ensayos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar líneas de célula de replicón subgenómicas estables, para la caracterización del compuesto del cultivo celular, incluyendo las derivadas de los genotipos 1a-H77, 1b-N y 1b-Con1, obtenidos en University de Texas Medical Branch, Galveston, TX (1a-H77 y 1b-N) o Apat, LLC, St. Louis, MO (1b-Con1). Los replicones quiméricos utilizando los replicones del genotipo 1a y 1b con inserción de genes NS3 aislados de humanos infectados con los genotipos 1a y 1b, se pueden utilizar para medir la actividad inhibidora contra un panel de la proteína objetivo de aislados naturales. Los replicones quiméricos utilizando los replicones de genotipo 1a y 1b con la inserción de genes NS3 de aislados de humanos infectados con los genotipos 3 a, 4 o 6 se pueden utilizar para medir la actividad inhibidora contra representantes de dichos genotipos. La construcción del replicón genotipo 1a contiene la región de codificación NS3-NS5B derivada de la cepa H77 VHC (1a-H77). El replicón también tiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de fosfotransferasa de neomicina (Neo). Estas dos regiones de codificación, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónica, con el segundo cistrón conteniendo la región de codificación NS3-NS5B con la adición de mutaciones de adaptación E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. Las construcciones de replicón 1b-Con1 y 1 b-N son idénticas al replicón 1a-H77, excepto que la región de codificación VHC 5' UTR, 3' UTR, y NS3-NS5B se deriva de la cepa 1b-Con1 o 1b-N, y las mutaciones de adaptación son K1609E, K1846T y Y3005C para 1b-Con1 o A1098T, E1202G, y S2204I para 1b-N. Además, la construcción de replicón 1b-Con1 contiene un poliovirus IRES entre VHC IRES y el gen de luciferasa. Las líneas de célula de replicón se pueden mantener en el medio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 10% (v/v) de suero de bovino fetal (FBS), 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención en la réplica de VHC, también se puede determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa codificada por replicones subgenómicos que no contienen el marcador seleccionable Neo, que son expresados temporalmente en las células. Las mutaciones de adaptación codificadas por los replicones 1a-H77, 1b-N y 1b-Con-1 son las mismas a las descritas anteriormente. El replicón 1b-Con1 utilizado para estos ensayos temporales contienen la región de codificación NS2-NS5B en lugar de la región de codificación NS3-5B. Estos replicones pueden codificar los genes NS3 objetivo tal como se describe para replicones subgenómicos estables, o pueden codificar variantes de aminoácidos que confieren diversos grados de susceptibilidad al fármaco. Por ejemplo, las variantes pueden incluir R155K, D168E o D168V en un gen NS3 del genotipo 1a; R155K o D168V en el gen NS3 del genotipo 1b; S138T, A166T o Q168R en el gen NS3 del genotipo 3a. por ejemplo, las células se pueden transfectar con el replicón mediante electroporación y sembrarse en placas de 96 depósitos en una densidad de 5000 células por depósito en 100 µ?_ de DMEM que contiene 5% FBS. Los compuestos diluidos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una existencia de 200x en una serie de ocho diluciones semilogarítmicas, se pueden diluir posteriormente en forma adicional 100 veces en el medio que contiene 5% FBS y agregarse a las placas de cultivo celular que ya contienen 100 pL de DMEM con 5% FBS. Después de un período de incubación ya sea de 3 ó 4 días, se puede agregar a cada depósito 30 pL de amortiguador de Lisis Pasivo (Promega) con incubación durante 15 minutos, con movimiento para lisar las células. Se puede agregar a cada depósito solución de luciferina (100 µ?_, Promega), y se puede medir la actividad de luciferasa con un luminómetro. Se puede calcular el % de inhibición de VHC ARN para cada concentración de compuesto, y el valor EC50 puede ser calculado utilizando una curva de regresión no lineal que se adapta a la ecuación logística de 4 parámetros y al software GraphPad Prism 4.
Cuando se prueba utilizando los ensayos de replicón estable Huh-7 del genotipo 1a, los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 5, 6, 8, 275, 276, 283, 284, 287, 288, 289, 290, 291, 294, 295, 296, y 297 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; los compuestos de los Ejemplos 2, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 280, 285, 292, 293, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM; y los compuestos del Ejemplo 34 mostraron valores EC50 de 10 a 100 nM .
Cuando se probó utilizando ensayos de replicón estable Con1 del genotipolb, los compuestos de los Ejemplos 275, 276, 283, 290, 294, 295, y 296 mostraron valores EC5o menores a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 34, 36, 40, 65, 89, 90, 273, 274, 279, 280, 281, 284, 285, 287, 288, 289, 291, 292, 293, 297, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM.
Cuando se probaron utilizando los ensayos de replicón temporal tipo silvestre del genotipo 1a, los compuestos de los Ejemplos 5, 6, 275, 276, 283, 284, 287, 288, 289, 291, 294, 295, y 297 mostraron valores EC50 menores a 0.1 nM; los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 8, 277, 280, 281, 282, 285, 286, 292, 293, 296, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 0.1 a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 34, 36, y 40 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal R155K del genotipo 1a, los compuestos de los Ejemplos 2, 5, 6, 8, 275, 276, 281, 283, 284, 287, 288, 289, 291, 294, 295, 296, y 297 mostraron valores EC50 menores a 0.1 nM; los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 277, 280, 282, 285, 286, 292, 293, y 299 mostraron valores EC5o de 0.1 a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 34, 40, 36, y 298 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal D168E del genotipo 1a, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, y 8 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 40, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 100 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal D168V del genotipo 1a, los compuestos de los Ejemplos 2, 5, 6, 276, 281, 287, 288, 289, 291, 292, 295, 296, y 297 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; los compuestos de los Ejemplos 1, 8, 275, 280, 282, 283, 284, y 293 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM; y los compuestos de los Ejemplos 4, 36, 40, 277, 285, 286, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 10 nM a 1 µ?.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal tipo silvestre del genotipo 1b, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 275, 276, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, y 297 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 34, 36, 40, 277, 280, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal R155K del genotipo 1b, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, y 8 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 34, 36, 40, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 10 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal D168V del genotipo 1b, los compuestos de los Ejemplos 1, 5, 6, 275, 276, y 282 mostraron valores EC50 menores a 1 nM; y los compuestos de los Ejemplos 2, 4, 8, 34, 36, 40, 280, 298, y 299 mostraron valores EC50 de 1 a 100 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón estables tipo silvestre del genotipo 3a, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 5, 6, 275, 276, 280, 287, 288, 289, 290, 291, 294, y 296 mostraron valores EC5o menores a 10 nM; los compuestos de los Ejemplos 281, 282, 283, 284, 292, 293, 295, y 297 mostraron valores EC50 de 10 a 100 nM; y los compuestos de los Ejemplos 273, 274, 277, 278, y 279 mostraron valores EC50 de 100 nM a 1 µ?.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal tipo silvestre del genotipo 3a, los compuestos de los Ejemplos 2, 5, 6, 275, 276, 280, 283, 289, y 291 mostraron valores EC50 menores a 10 nM; los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 8, 281, 282, 284, 285, y 293 mostraron valores EC50 de 10 a 100 nM; y los compuestos de los Ejemplos 65, 90, 277, y 286 mostraron valores EC50 de 100 nM a 1 µ?.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal A166T del genotipo 3a, los compuestos de los Ejemplos 2, 5, y 6 mostraron valores EC50 menores a 100 nM; y los compuestos de los Ejemplos 1, 4, y 8 mostraron valores EC50 de 100 a 500 nM.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal Q168R del genotipo 3a, los compuestos de los Ejemplos 5, 6, 275, 276, 280, 281, 282, 283, 289, 291, y 293 mostraron valores EC50 menores a 100 nM; y los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 8, 90, 277, 284, 285, y 286 mostraron valores EC50 de 100 nM a 1 µ?.
Cuando se probaron utilizando ensayos de replicón temporal S138T del genotipo 3a, los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 mostraron valores EC50 menores a 100 nM; y los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 8, y 65 mostraron valores EC5o de 100 nM a 1 µ?.
La descripción anterior de la presente invención proporciona ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la presente invención a lo descrito de manera precisa en la misma. Son posibles modificaciones y variaciones a la luz de las enseñanzas anteriores, o se pueden adquirir de la práctica de la presente invención. Por lo tanto, se deberá observar que el alcance de la presente invención se define a través de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Aunque la presente invención ha sido mostrada y descrita de manera particular con referencias a modalidades preferidas de la misma, quedará entendido que para los expertos en la técnica que se podrán realizar en la misma diversos cambios y detalles sin apartarse del alcance de la presente invención comprendido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-; ® se selecciona de -C3-C 12 cicloalquilo, -C3-C 12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; o en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C^Ce alquilo o C2-C8 alquenilo, y cada uno son independientemente sustituidos de manera opcionalmente con uno o más halo; I y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y N R! ; cada Ri es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C!-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, cada uno conteniendo 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; L1 y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -C -CQ alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquenileno, o -C3-C 2 cicloalquenileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o -C(0)N(Me)-; X y Y, tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman una porción cíclica seleccionada de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, carbocíclico y carbocíclico sustituido; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, - NH(S02)NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, NíR^CORs; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -C!-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Cü alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C^-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, C^-C3 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; y -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C -C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) hidrógeno o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y N R4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es de la Fórmula II: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X1-X4 son seleccionados independientemente de -CR6 y N, en donde cada Re es independientemente seleccionado de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (ii) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo que contienen cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C -CB alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3- C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-¡ se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C3-C 2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y C3-Ci2 heterocicloalquilo sustituido; o =5 , es en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C^-Ce alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno son independientemente sustituidos en forma opcional con uno o más halo; M1 y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR,; cada Ri es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido cada uno conteniendo 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; !_! y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -Ci-C8 alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquenileno o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o -C(0)N(Me)-; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, R4R5l C02R3, COR3, CONR4R5, (R!)COR3; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡i) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡ii) -CT-CS alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C -C6 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno O, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, o -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C^Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C^-Ca alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3) o R4 y R5 combinados junto con N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; - C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
3. El compuesto tal cornos e describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula II I o IV: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde cada ? ^ y Y2 son seleccionados independientemente de CR6 y N, y cada Y3 es seleccionado independientemente de NR6, S y O; cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (ii) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -C^-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C-|2 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR,)- o -C( = N-CN)-; (§) se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-Ci2 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; o (§) es en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C^-Ce alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; I y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NRT; cada es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; L-i y L2 cada uno son seleccionados independientemente de -Ci-C8 alquileno, -C2-C8 alquenileno, o -C2-C8 alquinileno conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-Cs alquileno sustituido, -C2-C8 alquenileno sustituido, o -C2-C8 alquinileno sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquileno, o -C3-C12 cicloalquileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquenileno, o -C3-C12 cicloalquenileno sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; W está ausente, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(0)NH-, o -C(0)N(Me)-; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en : (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, - NHS(0)2-R3, - NH(S02)NR4R5, NR4R5, C02R3, COR3, CONR4R5, N(Ri)COR3; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iii) -Ci-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C!-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C^-CB alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 es seleccionado independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con N se adhieren para formar un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C-i-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo o -C4-C alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido ; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y N R4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula V: (V) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X!-X4 son seleccionados independientemente de -CR6 y N, en donde cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (¡v) -d-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C3-C-|2 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; A está ausente, -(C = 0)-, -S(0)2-, -C( = N-OR1)- o -C( = N- CN)-; se selecciona de -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicioalquiio, y -C3-C12 heterocicioalquiio sustituido; o , , en donde R7 y R8 cada uno son independientemente CT-CS alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; M -i y M2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NR,; cada -i es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicioalquiio o heterocicioalquiio sustituido; y (iv) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Ca alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; X' es N o -C(R2)-, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: (i) hidrógeno, halógeno, CN, CF3, N02, OR3, SR3, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, N R4R5, C02R3, COR3, CON R4R5, N(R1)COR3; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iii) -C -Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente de C^Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo, conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -d-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1 , 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con N se adhieren para formar un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Cñ alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-Ci2 alquilcicloalquilo, -C4-C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C4-C 2 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula VI : (VI) o una sal profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde X!-X son independientemente seleccionados de -CR6 y N, en donde cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (¡i) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -C-i-Cs alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, o -C3- C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; ® se selecciona de -C3-C 12 cicloalquilo -C3-C 12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; o en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C:-C6 alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno es independientemente sustituido en forma opcional con uno o más halo; M^ y 2 cada uno son seleccionados independientemente de O y NRi¡ cada Ri es seleccionado independientemente en cada surgimiento del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (¡i) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -d-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o sustituido -C3-C12 cicloalquenilo; cada R3 es seleccionado independientemente de C -CB alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -CT-CS alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-Ci2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-Ci2 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y e combinados junto con el N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico;" R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -d-Ca alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C 2 cicloalquilo sustituido; -C -C12 alquilcicloalquilo, -C -C12 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-Ci2 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (iii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (¡v) hidrógeno; o deuterio; G se selecciona de -OH, -NHS(0)2-R3, -NH(S02)NR4R5, y NR4R5; y R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula VII: (VII) en donde R1', R2 , R3 y R cada uno son independientemente R6, o R1' y R2', R2 y R3', o R3' y R tomados junto con el átomos de carbono al cual se adhieren cada uno, forman un anillo aromático, heteroaromático, cíclico o heterocíclico; (¾ se selecciona de -C3-C 2 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; -C3-C12 heterocicloalquilo, y -C3-C12 heterocicloalquilo sustituido; en donde R7 y R8 cada uno son independientemente C!-Ce alquilo o C2-C8 alquenilo y cada uno son independientemente sustituidos en forma opcional con uno o más halo; cada R6 es seleccionado independientemente de: (i) hidrógeno; halógeno; -N02; -CN; o N3; (ii) -M-R3, en donde M es O, S, o NH; (iii) NR4R5; (iv) -d-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -Ci-C8 alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, o -C3-C12 cicloalquenilo sustituido; (v) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; y (vi) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3 se selecciona independientemente de C^-Ce alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, -C^-Ce alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; heterocíclico; heterocíclico sustituido; arilo; arilo sustituido; heteroarilo; y heteroarilo sustituido; cada R4 y R5 son seleccionados independientemente de H y R3, o R4 y R5 combinados junto con el N al cual se adhieren forman un anillo heterocíclico; R y R' cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (i) -Ci-C8 alquilo, -C2-C8 alquenilo, o -C2-C8 alquinilo conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; -C^-Cs alquilo sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido, o -C2-C8 alquinilo sustituido conteniendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N; -C3-C12 cicloalquilo, -C3-C12 cicloalquilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquilo, -C -Ci2 alquilcicloalquilo sustituido; -C3-C12 cicloalquenilo, -C3-C 2 cicloalquenilo sustituido; -C4-C12 alquilcicloalquenilo, o -C4-C12 alquilcicloalquenilo sustituido; (ii) arilo; arilo sustituido; heteroarilo; o heteroarilo sustituido; (¡ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y (iv) hidrógeno; o deuterio; R" se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, y alilo.
7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque (§) es C3-Ci2 cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^-Ca alquilo o C2-C8 alquenilo.
8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque (§) es un C3-C6 cicloalquilo no aromático o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros no aromático y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, d-Ce alquilo o C2-C6 alquenilo.
9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque (§) es C4-C6 cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros saturado y es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, Ci-C8 alquilo o C2-C8 alquenilo.
10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque (B) se selecciona de:
11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque (a) R , R2 , R3 y R son hidrógeno; (b) R1 y R4 son hidrógeno; y uno de R2 y R3 es hidrógeno, y el otro es seleccionado de halo, metilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, o -O-metilo opcionalmente sustituido con uno o más halo; (c) R1 y R2 , o R2 y R3 , o R4 y R4 , tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y el resto de R1 , R2 , R3 y R son hidrógeno.
12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es
13. El compuesto tal como se describ reivindicación 6, caracterizado porque R' es
14. El compuesto tal como se describ reivindicación 6, caracterizado porque R es
15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en donde: (a) o difluorometilo F V ), RR (b) , , o difluorometilo ( F )i' R R3, e ess R3' es -O-metilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, y R1 , R2 , y R4 son hidrógeno. (c) ® eess oo difluorometilo ( F ), R3 es R1', R2 , y R4' son hidrógeno; o difluorometilo es halo, y R , R , y R son hidrógeno; o (e) (§) es Y R' es vinilo o difluorometilo \? y R es \ , R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren forman fenilo, y R1 y R2 son hidrógeno.
16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad inhibidora de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un método para tratar una infección viral en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad inhibidora de la composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16.
18. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la infección viral es virus de hepatitis C.
19. Un método para inhibir la réplica del virus de hepatitis C, en donde el método comprende suministrar una cantidad inhibidora de proteasa NS3 de hepatitis C viral de la composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16.
20. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque comprende además suministrar en forma concurrente un agente adicional antivirus hepatitis C.
21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el agente adicional antivirus hepatitis C se selecciona del grupo que consiste en a-interferón , ß-interferón, ribavarina, y adamantina.
22. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el agente adicional antivirus hepatitis C es un inhibidor de helicasa, polimerasa, metaloproteasa, o I ES del virus de hepatitis C.
23. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque comprende otro agente antiVHC.
24. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque comprende un agente seleccionado de interferón, ribavirina, amantadina, otro inhibidor de proteasa de VHC, un inhibidor de polimerasa VHC, un inhibidor de helicasa de VHC, o un inhibidor del sitio de entrada del ribosoma interno.
25. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque además interferón pegilado.
26. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además otro agente antiviral, antibacteriano, antifúngico o agente anticáncer, o un modulador inmune.
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