CN106413736A - 晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于化合物I的晶型。在一个实施方案中，化合物I的晶型具有如图1‑图4任一个所示的PXRD图谱中的特征峰。

Description

晶型
相关申请
本申请要求2014年6月6日提交的美国临时专利申请序列第62/008,786号的优先权的权益。
技术领域
本发明涉及化合物I的结晶多晶型物、包含其的药物组合物以及使用其制备药物组合物的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有在单个的、不间断的开放阅读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白的正链RNA基因组。所述开放阅读框包含约9500个核苷酸，并编码约3000个氨基酸的单个的、大的多聚蛋白。所述多聚蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和包膜蛋白E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝病理，包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以采用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林组合来治疗。由于许多使用者遭受副作用，并且病毒从体内消除通常是不充分的，因此仍然存在对功效和耐受性的显著限制。因此，需要新的药物来治疗HCV感染。
附图说明
提供附图用于说明，而不是限制。
图1示出了化合物I的晶型I的实验性PXRD图谱。
图2描绘了化合物I三甲醇溶剂化物的实验性PXRD图谱。
图3描述了化合物I二甲醇单水合物的实验性PXRD。
图4示出了化合物I去溶剂化物的实验性PXRD。
具体实施方式
本发明的特征在于化合物I()的结晶多晶型物。化合物I是有效的HCV蛋白酶抑制剂，并且描述于美国专利申请公开第2012/0070416号中，其通过引用整体并入本文。
化合物I的晶型可用于调节/改进化合物的物理化学性质，包括但不限于固态性质(例如结晶度、吸湿性、熔点或水合)、药学性质(例如溶解度/溶解速率、稳定性或相容性)以及结晶特征(例如纯度、产率或形态)。
在一个方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图1所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表1a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
尽管晶型相同，表1a、表2a、表3a和表4a以及图1-图4中的每个峰的相对强度以及2θ值可以在某些条件下改变或移位。本领域普通技术人员应当能够通过比较其PXRD数据容易地确定给定的晶型是否是如图1-图4或表1a、表2a、表3a和表4a之一中所述的相同晶型。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、11.1、12.2、14.5、15、15.9、17.4、17.8和22.2 的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、19.6、19.9、21.1、22.2、22.7和23.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、8.9、9.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、18.1、18.9、19、19.6、19.9、21.1、21.8、22.2、22.7、22.8、23.2、23.9、24.6和25.1的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图2所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表2a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、10.9、14.1、14.3、14.9、15.5、15.8、17.5、21.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、8.7、10.9、14.1、14.3、14.6、14.9、15.5、15.8、17.3、17.5、18.7、19.7、20.7、21.4、21.8、22.2、22.8、23.5和23.7的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.4、8.2、8.7、10.1、10.9、12、12.3、13、13.4、14.1、14.3、14.6、14.9、15.2、15.5、15.8、17.3、17.5、18、18.7、19.4、19.7、20.2、20.7、20.9、21.4、21.8、22.2、22.8、23.1、23.5、23.7、24.2、25、25.4、26.5和26.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图3所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表3a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、11.1、14.4、15、15.8、17.4、17.7、22.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、10.2、11.1、12.2、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.8、19.8、21、22.2、22.7、23.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.6、8.4、8.8、9.8、10.2、11.1、12.2、12.4、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.1、18.8、19.5、19.8、20.7、21、21.7、22.2、22.7、23.2、23.8、24.5、25、26.8和27.4的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图4所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表4a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、11.2、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17.5和17.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、10.2、11.2、12.3、13.3、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、21.2和24的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在又一方面，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、9.1、9.6、9.9、10.2、11.2、12.3、13.3、13.7、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、20.9、21.2、21.9、22.4、22.8、23.3、24、24.6、25.1、25.6、27和27.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
如本文所使用的，PXRD数据可以使用配备有弯曲位置敏感检测器和平行光束光学器件的G3000衍射仪(Inel Corp.，Artenay，France)来收集。该衍射仪在40kV和30mA下采用铜阳极管(1.5kW细焦点)操作。入射光束锗单色仪提供具有1.54178Å的波长的单色Cu-Kα辐射。该衍射仪使用衰减的直接光束以一度的间隔进行校准。使用硅粉线位置参考标准(NIST640c)检查校准。使用Symphonix软件(Inel Corp.，Artenay，France)对仪器进行计算机控制，并使用Jade软件(9.0版，Materials Data，Inc.，Livermore，CA)分析数据。可以将样品装载到铝样品保持器上并使用载玻片校平。PXRD峰位置测量误差通常为±0.2度2θ(°2θ)。
在另一方面，本发明的特征在于基本上纯的如上所述的晶型。如本文所用，当用于提及给定的晶型时，术语“基本上纯的”是指至少约90%纯的晶型。这意味着所述晶型不含大于约10%的化合物I的任何其他形式。更优选地，术语“基本上纯的”是指至少约95%纯的化合物I的晶型。这意味着所述化合物I的晶型不含大于约5%的化合物I的任何其他形式。甚至更优选地，术语“基本上纯的”是指至少约97%纯的化合物I的晶型。这意味着所述化合物I的晶型不含大于约3%的化合物I的任何其他形式。
在一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图1所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表1a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、11.1、12.2、14.5、15、15.9、17.4、17.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、19.6、19.9、21.1、22.2、22.7和23.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、8.9、9.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、18.1、18.9、19、19.6、19.9、21.1、21.8、22.2、22.7、22.8、23.2、23.9、24.6和25.1的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图2所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表2a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、10.9、14.1、14.3、14.9、15.5、15.8、17.5、21.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、8.7、10.9、14.1、14.3、14.6、14.9、15.5、15.8、17.3、17.5、18.7、19.7、20.7、21.4、21.8、22.2、22.8、23.5和23.7的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在 6.4、8.2、8.7、10.1、10.9、12、12.3、13、13.4、14.1、14.3、14.6、14.9、15.2、15.5、15.8、17.3、17.5、18、18.7、19.4、19.7、20.2、20.7、20.9、21.4、21.8、22.2、22.8、23.1、23.5、23.7、24.2、25、25.4、26.5和26.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图3所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表3a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、11.1、14.4、15、15.8、17.4、17.7、22.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、10.2、11.1、12.2、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.8、19.8、21、22.2、22.7、23.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.6、8.4、8.8、9.8、10.2、11.1、12.2、12.4、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.1、18.8、19.5、19.8、20.7、21、21.7、22.2、22.7、23.2、23.8、24.5、25、26.8和27.4以及32.45的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其具有如图4所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表4a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、11.2、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17.5和17.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、10.2、11.2、12.3、13.3、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、21.2和24的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、9.1、9.6、9.9、10.2、11.2、12.3、13.3、13.7、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、20.9、21.2、21.9、22.4、22.8、23.3、24、24.6、25.1、25.6、27和27.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一方面，本发明的特征在于使用本发明的晶型制备包含化合物I的组合物的方法。所述方法包括将本发明的晶型溶解在溶剂中。
本文所述的任何晶型，包括在本申请的任意方面、实施方案或实例中描述的任何晶型可用于本文所述的本发明的任何方法中。
在一个实施方案中，所述溶剂是挥发性溶剂，例如乙醇或甲醇。还可以将合适的赋形剂，如下文所属的亲水性聚合物或糖醇溶解在所述溶剂中。然后可以将由此产生的溶液干燥以除去所述溶剂，例如经由喷雾干燥、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术，从而产生包含化合物I和赋形剂的固体分散体。优选地，化合物I在所述固体分散体中为无定形形式。更优选地，所述固体分散体是固溶体或玻璃溶液。在许多情况下，在除去溶剂之前还可以将下述药学上可接受的表面活性剂添加到所述溶液中；因此，根据本实施方案制备的所述固体分散体/固溶体/玻璃溶液还包含所述表面活性剂。
在另一个实施方案中，所述溶剂是处于熔融或橡胶状态的赋形剂，例如下述亲水性聚合物或糖醇。化合物I的晶型溶解在熔融或橡胶状赋形剂中。加热可以用于促进所述化合物I的晶型在所述熔融或橡胶状赋形剂中的溶解和混合。优选地，熔体挤出用于使所述化合物I的晶型溶解和混合在所述赋形剂中。可以将由此产生的溶液或熔体冷却和固化以形成包含化合物I和赋形剂的固体分散体。优选地，化合物I在所述固体分散体中为无定形形式。更优选地，所述固体分散体是固溶体或玻璃溶液。可以将所述固体分散体、固溶体或玻璃溶液碾磨、研磨或粒化，然后压制成具有或不具有其他添加剂的片剂或另一种合适的固体剂型。还可以将所述固体分散体、固溶体或玻璃溶液直接成形或配置成片剂或另一种合适的固体剂型。在许多情况下，在固化之前可将下述药学上可接受的表面活性剂添加到所述溶液或熔体中；因此，根据本实施方案制备的固体分散体/固溶体/玻璃溶液还包含所述表面活性剂。
在又一个实施方案中，加热和挥发性溶剂两者都用于使化合物I的晶型溶解在包含合适的赋形剂的溶液中。
如本文所使用的，术语“固体分散体”定义为包含至少两种组分的固体状态(与液体或气体状态相反)的体系，其中一种组分分散在整个另外一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在由一种或多种药学上可接受的亲水性聚合物和一种或多种药学上可接受的表面活性剂组成的基质中。术语“固体分散体”涵盖具有分散在另一相中的一个相的小颗粒的体系。当所述组分的固体分散体使得该体系整个在化学和物理上是均匀或匀质的，或者由一个相组成(如在热力学中所定义的)时，这样的固体分散体被称为“固溶体”。玻璃溶液是其中溶质溶解在玻璃溶剂中的固溶体。
适用于本发明的方法中的赋形剂的非限制性实例包括多种亲水性聚合物。优选地，本发明的方法中使用的亲水性聚合物具有至少50℃、更优选至少60℃、且高度优选至少80℃的Tg，包括但不限于80℃-180℃或100℃-150℃。用于确定有机聚合物的Tg值的方法描述在INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(L. H. Sperling，第2版，由JohnWiley＆Sons，Inc.，1992年出版)中。所述Tg值可以作为由各单独的单体衍生的均聚物的Tg值的加权和来计算，即所述聚合物Tg =Σ Wi•Xi，其中Wi是单体i在有机聚合物中的重量百分比，Xi是由单体i衍生的均聚物的Tg值。所述均聚物的Tg值可取自POLYMER HANDBOOK(J.Brandrup和E. H. Immergut编者，第2版，由John Wiley＆Sons，Inc.，1975年出版)。具有如上所述的Tg的亲水性聚合物可以允许制备机械稳定并且在常温范围内足够温度稳定的固体分散体，从而使得所述固体分散体可以在没有进一步加工的情况下用作剂型，或者采用仅少量的压片助剂压制成片剂。还可以使用具有低于50℃的Tg的亲水性聚合物。
优选地，本发明中使用的亲水性聚合物是水溶性的。本发明的固体组合物还可以包含一种或多种水溶性差或水不溶性聚合物，例如交联聚合物。包含在本发明的固体组合物中的亲水性聚合物当在20℃下以2%(w/v)溶解在水溶液中时优选具有1-5000mPa·s、更优选1-700mPa·s、最优选5-100mPa·s的表观粘度。
适用于本发明的方法中的亲水性聚合物包括但不限于N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纤维素酯或纤维素醚，例如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)和纤维素邻苯二甲酸酯或纤维素琥珀酸酯(例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)；高分子聚环氧烷，例如聚环氧乙烷，聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共​​聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，例如角叉菜胶，半乳甘露聚糖和黄原胶；聚羟烷基丙烯酸酯；聚羟烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs)；或其任意混合物。
用于本发明的方法中的优选的亲水性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMCE6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸琥珀酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMCAS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
其中，优选N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。优选的聚合物的非限制性实例是60重量%的N-乙烯基吡咯烷酮和40重量%的乙酸乙烯酯的共聚物。其他优选的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC，在USP中也称为羟丙甲纤维素)，例如羟丙基甲基纤维素E5级(HPMC-E5)；和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。
本发明的方法中使用的药学上可接受的表面活性剂优选是非离子表面活性剂。更优选地，所述非离子表面活性剂具有2-20的HLB值。所述HLB系统(Fiedler，H.B.，ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))将数值归因于表面活性剂，其中亲脂性物质具有较低的HLB值并且亲水性物质具有较高的HLB值。
适用于本发明的方法中的药学上可接受的表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor®EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor®RH 40，也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH 60)；或聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween® 80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween® 60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween® 40)，或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween® 20)。合适的表面活性剂的其他非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚，聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚，聚氧乙烯(2)硬脂基醚，聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧乙烯(4)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol®)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸单酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span® 20)，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span® 40)或脱水山梨糖醇硬脂酸酯。其他合适的表面活性剂包括但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如Poloxamer® 124、Poloxamer® 188、Poloxamer® 237、Poloxamer® 388或Poloxamer® 407(BASFWyandotte Corp.)。
用于本发明的方法中的优选的表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
本文所用的药学上可接受的表面活性剂可以是药学上可接受的表面活性剂的混合物，例如具有低于10的HLB值的一种表面活性剂和具有不小于10的HLB值的另一种表面活性剂的组合。
在一个实施方案中，具有至少10的HLB值的表面活性剂用于本发明的方法中。在另一个实施方案中，具有低于10的HLB值的表面活性剂用于本发明的方法中。在又一个实施方案中，两种或更多种表面活性剂的混合物(例如，具有至少10的HLB值的一种表面活性剂和具有低于10的HLB值的另一种表面活性剂的组合)用于本发明的方法中。
在一个实施方案中，本发明的方法包括将本发明的晶型、上述亲水性聚合物和上述表面活性剂溶解以形成溶液(例如熔体)。所述亲水性聚合物可以选自例如N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺、纤维素酯、纤维素醚的共聚物、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限制性实例，所述亲水性聚合物选自N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。优选地，所述亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸琥珀酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。更优选地，所述亲水性聚合物选自乙烯基吡咯烷酮的均聚物(例如具有12-100的Fikentscher K值的PVP或具有17-30的Fikentscher K值的PVP)，或30-70重量%的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30重量%的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60重量%VP和40重量%VA的共聚物)。所述表面活性剂可以选自例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酸单酯。作为非限制性实例，所述表面活性剂选自聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40，也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH60 )、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween® 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween® 40)或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween®20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇硬脂酸酯。优选地，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。更优选地，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括将本发明的晶型、上述亲水性聚合物和上述表面活性剂溶解以形成溶液(例如熔体)。所述亲水性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如共聚维酮)。药学上可接受的表面活性剂可以是例如维生素E TPGS或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
本发明的熔融挤出法通常包括由(1)本发明的晶型、(2)上述亲水性聚合物(或另一种合适的粘合剂)和(3)优选上述的表面活性剂制备熔体。然后可以将所述熔体冷却直至其固化。最初使用的化合物I的晶型将在所述熔体形成时消失。所述熔体还可以包含其他添加剂。“熔融”是指转变为液体或橡胶状态，其中一种组分可以嵌入、优选均匀地嵌入另外一种或多种组分中。在许多情况下，所述聚合物组分将熔融，并且包括化合物I的晶型和表面活性剂的其他组分将溶解在所述熔体中，从而形成溶液。熔融通常包括加热至高于所述聚合物的软化点。所述熔体的制备可以多种方式进行。可以在所述熔体形成之前、期间或之后进行组分的混合。例如，可以首先将组分混合，然后熔融，或将组分同时混合和熔融。也可以使所述熔体均化以有效地分散化合物I。此外，可以方便地首先将聚合物熔融，然后混合并使化合物I均化。在一个实例中，将除了表面活性剂以外的所有材料共混并进料到挤出机中，同时将表面活性剂外部熔融并在挤出期间泵入。
在另一个实例中，熔体包含化合物I和上述亲水性聚合物，并且所述熔体温度为100-170℃，优选120-150℃，并且高度优选135-140℃。所述熔体还可以包含上述药学上可接受的表面活性剂。
在又一个实例中，熔体包含化合物I、至少另一种抗HCV剂(例如HCV聚合酶抑制剂，或NS5A抑制剂，或HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的组合)和上述亲水性聚合物。所述熔体还可以包含上述药学上可接受的表面活性剂。
为了开始熔融挤出工艺，化合物I以本发明的晶型使用，例如在本申请的任意方面、实施方案或实例中描述的任何晶型。也可以首先将本发明的晶型溶解在合适的液体溶剂中，例如醇、脂族烃、酯或在一些情况下液体二氧化碳；可以在制备熔体时除去(例如蒸发)所述溶剂。
所述熔体中还可以包含各种添加剂，例如流动调节剂(例如胶体二氧化硅)、润滑剂、填料、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和抗微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在通常用于该目的的装置中进行。特别合适的装置是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是同向旋转或异向旋转的，并且任选地配备有捏合盘。应当理解，工作温度将由挤出机的类型或所使用的挤出机内的配置的类型来确定。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的能量的一部分可以通过加热元件来提供。然而，挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以向所述混合物提供大量的能量并且有助于所述组分的均匀熔体的形成。
熔体可以是从稀的至糊状的至粘稠的。挤出物的成形可以通过具有两个反向旋转辊的压延机来方便地进行，所述辊在其表面上具有相互匹配的凹陷。可以将挤出物冷却并且允许固化。还可以将所述挤出物在固化之前(热切割)或在固化之后(冷切割)切割成片。
可以将固化的挤出产物进一步碾磨、研磨或以其他方式减少成颗粒物。固化的挤出物以及产生的每个颗粒物包含在由亲水性聚合物和任选的药学上可接受的表面活性剂组成的基质中的化合物I的固体分散体，优选固溶体。当所述颗粒物不含任何表面活性剂时，可将上述药学上可接受的表面活性剂添加到所述颗粒物并与其共混。还可以将所述挤出产物在被碾磨或研磨成颗粒物之前与其他一种或多种活性成分(例如利托那韦)和/或一种或多种添加剂共混。可以将所述颗粒物进一步加工成合适的固体口服剂型。
在一个实例中，将共聚维酮和上述表面活性剂混合并粒化，随后添加气溶胶和本发明的化合物I的晶型。混合物还可以含有利托那韦。然后将可以含有例如5重量%的化合物I的混合物研磨。然后将所述混合物挤出，并且可以将由此产生的挤出物研磨并过筛用于进一步加工以制备胶囊或片剂。还可以将该实例中使用的表面活性剂在挤出期间通过液体定量给料(dosing)来添加。
如果需要，溶剂蒸发，例如经由喷雾干燥的方法提供了在较低温度下实现可加工性的优点，并且允许对该方法进行其他修改以进一步改进粉末特性。如果需要，然后可以进一步配制喷雾干燥的粉末，并且无论期望胶囊、片剂或任何其他固体剂型，最终的药物产品是易适应的(flexible)。
在K.Masters，SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press，New York，第4版，1985)中描述了示例性喷雾干燥法和喷雾干燥设备。适用于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc.，Buchi Labortechnik AG和SprayDrying Systems，Inc.制造的喷雾干燥器。喷雾干燥法通常涉及将液体混合物破碎成小液滴并在容器(喷雾干燥装置)中快速地从液滴中除去溶剂，在所述容器中存在用于从液滴中蒸发溶剂的强驱动力。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴，或旋转雾化器。可以例如通过将喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持在远低于干燥液滴的温度下所述溶剂的蒸气压来提供用于溶剂蒸发的强驱动力。这可以通过(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空下；(2)将液滴与温热的干燥气体(例如，经加热的氮气)混合；或(3)两者来实现。
可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器的设计，从而使得液滴在其到达装置壁的时候是足够干燥的。这有助于确保干燥的液滴基本上时固体并可以形成细粉末且不粘在装置壁上。喷雾干燥的产物可以通过手动、气动、机械或通过其他合适的手段除去材料来收集。实现优选的干燥水平的实际时间长度取决于液滴的尺寸、制剂和喷雾干燥器操作。在固化之后，固体粉末可以在喷雾干燥室中停留额外的时间(例如5-60秒)，以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当固态分散体离开干燥器时，其中的最终溶剂含量优选在足够低的水平下，从而改进最终产品的稳定性。例如，喷雾干燥的粉末的残留溶剂含量可以小于2重量%。高度优选地，所述残留溶剂含量在International Conference on Harmonization(ICH) Guidelines中所规定的限值内。此外，将喷雾干燥的组合物进行进一步干燥以将残余溶剂降低至甚至更低的水平可能是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于流化床干燥、红外线干燥、滚筒干燥、真空干燥以及这些和其他方法的组合。
与上述固体挤出物类似，喷雾干燥的产物包含在由上述亲水性聚合物和任选的上述药学上可接受的表面活性剂组成的基质中的化合物I的固体分散体，优选固溶体。当喷雾干燥的产物不含任何表面活性剂时，可以在进一步加工之前将上述药学上可接受的表面活性剂添加到所述喷雾干燥的产物中并与其共混。
在进料到喷雾干燥器中之前，可以将本发明的化合物I的晶型、上述亲水性聚合物以及其他任选的活性成分或赋形剂(例如上述药学上可接受的表面活性剂)溶解在溶剂中。合适的溶剂包括但不限于烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其组合。还可以在进料到喷雾干燥器中之前将所述溶液预热。在许多情况下，利托那韦与所述化合物I的晶型一起溶解。
可以将通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术产生的固体分散体制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施方案中，可以将通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术制备的固体分散体(例如，挤出物或喷雾干燥的粉末)压缩成片剂。可以将固体分散体直接压缩、或在压缩之前碾磨或研磨成颗粒物或粉末。压缩可以在压片机中完成，例如在两个移动冲头之间的钢模中。当固体组合物包含化合物I和另一种抗HCV剂时，可以分别地制备各单独的活性成分的固体分散体，然后在压制之前将任选碾磨或研磨的固体分散体共混。也可以将化合物I和另一种抗HCV剂在相同的固体分散体中制备，任选研磨和/或与其他添加剂共混，然后压缩成片剂。同样地，当固体组合物包含化合物I和利托那韦时，可以分别地制备各单独的活性成分的固体分散体，然后在压制之前将任选碾磨或研磨的固体分散体共混。也可以将化合物I和利托那韦在相同的固体分散体中制备，任选研磨和/或与其他添加剂共混，然后压缩成片剂。
至少一种添加剂，例如选自流动调节剂、润滑剂、填料、崩解剂或增塑剂中的一种可用于压缩所述固体分散体。这些添加剂可以在压制之前与碾磨或研磨的固体分散体混合。崩解剂促进压制物在胃中的快速崩解，并保持释放的颗粒物彼此分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠。合适的填料(也称为填充剂)的非限制性实例是乳糖一水合物、磷酸氢钙、微晶纤维素(例如Avicell)、硅酸盐、特别是二氧化硅、氧化镁、滑石、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括高度分散的二氧化硅(例如胶体二氧化硅，如Aerosil)和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇(例如，具有1000-6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等。
各种其他添加剂也可用于制备根据本发明的方法制备的固体组合物，例如染料，如偶氮染料、有机或无机颜料，如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、抗微生物攻击的稳定剂。
在一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其具有如图1所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表1a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、11.1、12.2、14.5、15、15.9、17.4、17.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、19.6、19.9、21.1、22.2、22.7和23.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、8.9、9.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、18.1、18.9、19、19.6、19.9、21.1、21.8、22.2、22.7、22.8、23.2、23.9、24.6和25.1的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其具有如图2所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表2a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、10.9、14.1、14.3、14.9、15.5、15.8、17.5、21.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.2、8.7、10.9、14.1、14.3、14.6、14.9、15.5、15.8、17.3、17.5、18.7、19.7、20.7、21.4、21.8、22.2、22.8、23.5和23.7的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.4、8.2、8.7、10.1、10.9、12、12.3、13、13.4、14.1、14.3、14.6、14.9、15.2、15.5、15.8、17.3、17.5、18、18.7、19.4、19.7、20.2、20.7、20.9、21.4、21.8、22.2、22.8、23.1、23.5、23.7、24.2、25、25.4、26.5和26.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其具有如图3所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表3a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、11.1、14.4、15、15.8、17.4、17.7、22.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、8.8、10.2、11.1、12.2、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.8、19.8、21、22.2、22.7、23.2和23.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.6、8.4、8.8、9.8、10.2、11.1、12.2、12.4、13.2、13.6、14.4、15、15.4、15.8、17.4、17.7、18.1、18.8、19.5、19.8、20.7、21、21.7、22.2、22.7、23.2、23.8、24.5、25、26.8和27.4的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其具有如图4所示的粉末X射线衍射(PXRD)图谱中的特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在如表4a所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、11.2、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17.5和17.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在8.4、9.1、10.2、11.2、12.3、13.3、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、21.2和24的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在另一个实施方案中，上述本发明的方法(包括在任意方面、实施方案、实例或优选中描述的任何方法)使用了化合物I的晶型，其在粉末X射线衍射(PXRD)图谱中在6.7、8.4、9.1、9.6、9.9、10.2、11.2、12.3、13.3、13.7、14.5、15.1、15.6、16、16.3、17、17.5、17.9、18.2、19、19.4、20、20.9、21.2、21.9、22.4、22.8、23.3、24、24.6、25.1、25.6、27和27.8的2θ值(°2θ)处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，使用的所述晶型可以是至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。
在又一方面，本发明的特征在于包含本发明的化合物I的晶型的组合物。本文所述的任何晶型(包括任意方面、实施方案或实例中描述的任何晶型)可用于制备本发明的组合物。优选地，所述晶型是基本上纯的，例如至少90%纯的，优选至少95%纯的，或更优选至少97%纯的。在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少5重量%的基本上纯的本发明的晶型。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少10重量%的基本上纯的本发明的晶型。在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少5重量%的一种或多种本发明的晶型。在又一个实施方案中，本发明的组合物包含至少10重量%的一种或多种本发明的晶型。
实施例1. 晶型I(水合物)的制备
将粗化合物I和甲醇(12体积)装入反应器并加热至55±10℃以使固体溶解。在保持温度> 50℃的速率下向溶液中添加水(12体积)。将产物以约10℃/小时冷却至室温(RT)，并在RT下混合30分钟。通过过滤分离产物，并用1:2(v/v)的甲醇：水(2体积)洗涤湿滤饼。在具有加湿氮气(约30-90%相对湿度)炉(oven)的真空烘箱中在50℃下干燥产物。
由此制备的晶型的粉末X射线衍射图谱和具有相对强度的PXRD峰分别示于图1和表1a中。所述晶型的结晶学轮廓(crystallographic profile)总结于表1b中。
表1a. 形式I的PXRD峰列表
2θ 相对峰高度(%)
6.7 3.2
8.4 100.0
8.9 10.3
9.9 2.1
10.2 7.0
11.1 16.4
12.2 8.2
12.5 4.1
13.2 4.3
13.7 5.8
14.5 22.9
15.0 32.0
15.5 6.0
15.9 37.0
17.4 12.7
17.8 24.9
18.1 2.6
18.9 2.5
19.0 3.3
19.6 5.2
19.9 4.5
21.1 4.5
21.8 3.6
22.2 8.2
22.7 4.7
22.8 2.5
23.2 3.8
23.9 8.1
24.6 3.7
25.1 2.0
表1b. 形式I的结晶学轮廓
水合物
空间群 P212121
温度(K) 100
a 12.354(7)
b 17.432(10)
c 20.819 (12)
α ( O ) 90
β ( O ) 90
γ ( O ) 90
V (Å 3 ) 4483.47
Z 4
R 7.28
实施例2. 化合物I三甲醇溶剂化物的制备
在约55℃下将532mg化合物I溶解在7.67g的MeOH中。将所得溶液自然冷却至室温。通过过滤分离由所述溶液形成晶体和产物。
由此制备的晶型的粉末X射线衍射图谱和具有相对强度的PXRD峰分别示于图2和表2a中。所述晶型的结晶学轮廓总结于表2b中。
表2a. 化合物I三甲醇溶剂化物的PXRD峰列表
2θ 相对峰高度(%)
6.4 2.9
8.2 100
8.7 9.9
10.1 3.8
10.9 20.8
12.0 3.9
12.3 2.1
13.0 4.3
13.4 3
14.1 63.4
14.3 42.1
14.6 6.9
14.9 27.9
15.2 5.1
15.5 19.4
15.8 53.7
17.3 14.7
17.5 66.9
18.0 4
18.7 6.2
19.4 5.6
19.7 6.3
20.2 2
20.7 6.1
20.9 4.8
21.4 7.5
21.8 19
22.2 23.7
22.8 9.7
23.1 3.7
23.5 8.3
23.7 5.9
24.2 2.3
25.0 4.7
25.4 4.1
26.5 4.3
26.8 3.6
表2b. 化合物I三甲醇溶剂化物的结晶学轮廓
TriMeOH 溶剂化物
空间群 P212121
温度(K) 296
a 12.3883(17)
b 17.475(2)
c 21.099 (3)
α ( O ) 90
β ( O ) 90
γ ( O ) 90
V (Å 3 ) 4567.63
Z 4
R 4.27
实施例3. 化合物I二甲醇单水合物的制备
将粗化合物I和甲醇(12体积)装入反应器并加热至55±10℃以使固体溶解。在保持温度> 50℃的速率下向溶液中添加水(12体积)。将产物以约10℃/小时冷却至室温，并在RT下混合30分钟。通过过滤分离产物，并用1:2(v/v)的甲醇：水(2体积)洗涤湿滤饼。
由此制备的晶型的粉末X射线衍射图谱和具有相对强度的PXRD峰分别示于图3和表3a中。所述晶型的结晶学轮廓总结于表3b中。
表3a. 化合物I二甲醇单水合物的PXRD峰列表
2θ 相对峰高度(%)
6.6 2.6
8.4 100.0
8.8 12.3
9.8 1.3
10.2 5.5
11.1 15.3
12.2 3.4
12.4 3.2
13.2 4.8
13.6 4.0
14.4 26.0
15.0 15.9
15.4 4.0
15.8 23.9
17.4 13.1
17.7 19.3
18.1 2.2
18.8 3.6
19.5 3.4
19.8 5.2
20.7 2.9
21.0 4.7
21.7 3.2
22.2 7.6
22.7 4.2
23.2 4.4
23.8 5.7
24.5 2.4
25.0 3.3
26.8 2.5
27.4 3.0
表3b. 化合物I二甲醇单水合物的结晶学轮廓
DiMeOH单水合物
空间群 P212121
温度(K) 100
a 12.288(5)
b 17.482(7)
c 21.170 (9)
α ( O ) 90
β ( O ) 90
γ ( O ) 90
V (Å 3 ) 4547.7
Z 4
R 4.86
实施例4. 化合物I去溶剂化物的制备
将粗化合物I和甲醇(12体积)装入反应器并加热至55±10℃以使固体溶解。在保持温度>50℃的速率下向溶液中添加水(12体积)。将产物以约10℃/小时冷却至室温，并在RT下混合30分钟。通过过滤分离产物，并用1:2(v/v)的甲醇：水(2体积)洗涤湿滤饼。在真空烘箱中在50℃下用干燥的氮气吹扫来干燥产物。
由此制备的晶型的粉末X射线衍射图谱和具有相对强度的PXRD峰分别示于图4和表4a中。所述晶型的结晶学轮廓总结在表4b中。
表4a. 化合物I去溶剂化物的PXRD峰列表
2θ 相对峰高度(%)
6.7 11.2
8.4 93.1
9.1 30.1
9.6 5.2
9.9 5.3
10.2 19.6
11.2 37.3
12.3 17.2
13.3 23.3
13.7 10.3
14.5 42
15.1 63.4
15.6 28.5
16.0 100
16.3 46.9
17.0 20
17.5 38.8
17.9 69.4
18.2 22.8
19.0 27.1
19.4 20.1
20.0 19.3
20.9 12.6
21.2 17.6
21.9 7.5
22.4 13.8
22.8 11.7
23.3 9.6
24.0 23.6
24.6 6.2
25.1 6
25.6 5.9
27.0 10.1
27.8 5.9
表4b. 化合物I去溶剂化物的结晶学轮廓
去溶剂化物
空间群 P212121
温度(K) 296
a 11.779(5)
b 17.484(7)
c 21.383 (9)
α ( O ) 90
β ( O ) 90
γ ( O ) 90
V (Å 3 ) 4403.7
Z 4
R 5.38
本发明的先前描述提供了举例说明和描述，但是并不旨在是穷举的或将本发明限于所公开的确切内容。根据上述教导，修改和改变是可能的，或者可以从本发明的实践中获得。因此，应注意的是本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (8)

1.化合物I的晶型，其中所述晶型在PXRD图谱中在如表1a、表2a、表3a和表4a任一个所述的2θ值处具有特征峰。
2.化合物I的晶型，其中所述晶型具有如图1-图4任一个所述的PXRD图谱中的特征峰。
3.化合物I的晶型，其中所述晶型具有如说明书中所述的PXRD图谱中的特征峰。
4.化合物I的晶型，其中所述晶型在PXRD图谱中在8.4、8.9、11.1、12.2、14.5、15、15.9、17.4、17.8和22.2的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
5.化合物I的晶型，其中所述晶型在PXRD图谱中在8.4、8.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、19.6、19.9、21.1、22.2、22.7和23.9的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
6.化合物I的晶型，其中所述晶型在PXRD图谱中在6.7、8.4、8.9、9.9、10.2、11.1、12.2、12.5、13.2、13.7、14.5、15、15.5、15.9、17.4、17.8、18.1、18.9、19、19.6、19.9、21.1、21.8、22.2、22.7、22.8、23.2、23.9、24.6和25.1的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
7.组合物，其包含根据权利要求1-6任一项的晶型。
8.用于制备包含化合物I的药物组合物的方法，所述方法包括溶解根据权利要求1-6任一项的晶型。
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